KR20000076420A - 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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레스 세쿠트
아담 카터
타리크 가이유어
수브하시스 바네르지
다니엘 이. 트레이시
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스타르크, 카르크
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Abstract

본 발명은 피검자에게서 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는, 피검자에게서 IFN-γ의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제는 코르티코스테로이드와 함께 투여되어, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 조절된다. 한 가지 구체예에서, 길항제는 IL-18 길항제이다. 또 다른 구체예에서, 길항제는 인터루킨-12(IL-12) 길항제이다. 또 다른 구체예에서, 길항제는 NK 세포 길항제이다. 바람직한 구체예에서, 길항제는 카스파제족 프로테아제의 억제인자, 바람직하게는 ICE 억제인자이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 길항제는 항-IL-12 단클론성 항체이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 길항제는 항-아시알로-CM1 항체 또는 NK1.1 항체이다. 다른 바람직한 길항제로는 포스포디에스테라제 IV 억제인자 및 베타-2 효능제가 포함된다. 본 발명의 방법은 염증 및 면역학적 질환 및 질병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 피검자에게서의 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조절하는 표적물을 억제하는 길항제길항제길항제코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 ICE 억제인자, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

Description

코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING RESPONSIVENESS TO CORTICOSTEROIDS}
발명의 배경
여러 가지 면역 및 염증 질환에 대한 표준 치료법은 면역 및 염증 반응을 억제하는 능력이 있는 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다. 코르티코스테로이드는 천식, 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스) 및 이식 거부와 같은 질환의 치료에 사용된다(코르티코스테로이드에 대한 고찰을 위해 하기 문헌을 참조한다)[참고문헌: Truhan, A.P. et al. (1989) Annals of Allergy 62:375-391; Baxter, J.D. (1992) Hospital Practice 27:111-134; Kimberly, R.P. (1992) Curr. Opin. Rheumatol. 4:325-331; Weisman, M.H. (1995) Curr. Opin. Rheumatol. 7:183-190]. 코르티코스테로이드는 또한 보편적으로 접촉 피부염, 심상성 건선, 편평 태선, 켈로이드 및 색소성 두드러기와 같은 여러 가지 피부 질환의 치료에 사용된다 [참고문헌: Sterry, W. (1992) Arch. Dermatol. Res. 284 (Suppl.):S27-S29].
코르티코스테로이드의 사용은, 치료학적으로 유용한 반면에, 영향이 적은 정도에서부터 생명을 위협할 수 있는 정도까지의 수많은 부작용과 관련된다. 연장되고/거나 높은 투여량의 스테로이드 사용과 관련된 합병증은 근골격 영향(예를 들어, 골다공증, 근질환, 무균성 골괴사증), 안과 영향(예를 들어, 후낭하백내장), 위장 영향(예를 들어, 궤양, 췌장염, 메스꺼움, 구토), 심혈관 영향(예를 들어, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증), 중추신경계 영향(예를 들어, 가성뇌종양, 정신 질환), 피부 영향(예를 들어, 다모증, 피하 지방의 재분포, 손상된 창상치유, 피부의 비박화) 및 시상하부-뇌하수체-부신 축의 억제를 포함한다 [참고문헌: Truhan, A.P. et al. (1989) Annals of Allergy 62:375-391]. 코르티코스테로이드 사용으로 인한 많은 부작용은 투여량에 의존하는 것으로 나타났다 [참고문헌: Kimberly, r.P. (1992) Curr. Opin. Rheumatol. 4:325-331]. 따라서, 적은 양의 유효 투여량으로의 코르티코스테로이드의 사용("스테로이드 회피 효과"라고 말한다)을 가능케하는 방법 및 조성물이 원하지 않는 부작용을 피하는데 매우 요구되고 있다.
코르티코스테로이드의 유용성을 제한하는 또 다른 문제점은 스테로이드 내성 현상이다. 일부 염증 또는 면역 질환은 스테로이드 치료에 대한 불응성을 나타낸다. 예를 들어, 사람에게서 패혈성 쇼크를 치료하기 위해 코르티코스테로이드 치료법을 이용하려는 시도는 결과가 좋지 않아, 코르티코스테로이드는 일반적으로 심각한 패혈증 또는 패혈성 쇼크에서 보조 치료법으로서 추천되지 않는다 [참고문헌: Putterman, C. (1989) Israel J. Med. Sci. 25:332-338; Bone, R.C. 및 Brown, R.C. (1990) in Vincent, J.L. (ed.) "Update in Intensive Care and Emergency Medicine 10", Heidelberg: Springer Verlag, p.121]. 코르티코스테로이드 치료에 대해 종종 내성을 나타내는 다른 질환으로는 염증성 장 질환[참고문헌: Hibi, T. et al. (1995) J. Gastroenterol. 30:121-123] 및 이식조직에 대한 숙주 질환[참고문헌: Antin, J.H. et al. (1994) Blood 84:1342-1348; Racadot, E. et al. (1995) Bone Marrow Transplantation 15:669-677]이 포함된다. 이와 같이, 염증 및 면역 질환에 있어서 코르티코스테로이드 내성을 해소하거나 반전시키는데 사용될 수 있는 방법 및 조성물이 여전히 요구되고 있다.
코르티코스테로이드 치료법의 또 다른 단점은 코르티코스테로이드 투여가 불연속적인 경우에 "스테로이드 반동 효과"가 일어나는 점이다. 스테로이드 반동 효과는 스테로이드 치료의 중단시에 치료하려는 염증 질환(들)이 악화되는 점이다. 스테로이드 반동 효과를 개선하는데 사용될 수 있는 방법 및 조성물이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법 및 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 피검자의 스테로이드 내성을 반전시키는데 사용되어, 피검자가 코르티코스테로이드로 치료될 수 있게 할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 피검자의 스테로이드 감도를 증가시켜, 낮은 투여량(예를 들어, 높은 투여량의 코르티코스테로이드로 인한 유해한 부작용을 피하거나 낮은 투여량으로 스테로이드 의존성 질환의 치료를 가능하게 하기 위함)으로 코르티코스테로이드 치료의 치료학적 유효성을 달성하게 할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 코르티코스테로이드 치료를 받은 피검자에게서 코르티코스테로이드를 제거하는 경우에, 스테로이드 반동 효과를 개선시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조절 방법에서는, 피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제가 코르티코스테로이드와 함께 피검자에게 투여되어 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드 자체만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 조절된다. 길항제가 작용된 표적물은 예를 들어, IFN-γ 생성을 조정하는 시토킨 또는 효소, 또는 IFN-γ 생성을 조정하는 세포일 수 있다. 길항제는 피검자에게서의 IFN-γ 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. 여러 가지 구체예에서, 길항제 및 코르티코스테로이드는 동시에 투여되고, 길항제가 먼저 투여된 다음, 코르티코스테로이드가 투여되거나, 코르티코스테로이드가 먼저 투여된 다음, 길항체가 투여된다. 본 발명의 방법은 코르티코스테로이드 치료의 예방 및 치료적 섭생법에 적용될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 방법은 IL-18 길항제의 투여를 포함한다. IL-18 길항제는 피검자에게서의 IL-18 활성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. IL-18 길항제는 예를 들어 IL-18 합성, IL-18 시토킨 활성 또는 IL-18 수용체와의 IL-18 상호작용의 수준에서 작용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, IL-18 길항제는 카스파제(caspase)족 프로테아제의 억제인자, 바람직하게는 인터루킨-1β 전환 효소(ICE) 억제인자이다. 또 다른 구체예에서, IL-18 길항제는 IL-18 또는 IL-18 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 인터루킨-12(IL-12) 길항제의 투여를 포함한다. IL-12 길항제는 피검자에게서의 IL-12 활성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. IL-12 길항제는 예를 들어 IL-12 합성, IL-12 시토킨 활성 또는 IL-12 수용체와의 IL-12 상호작용의 수준에서 작용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, IL-12 길항제는 IL-12 또는 IL-12 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IL-12 길항제는 IL-12를 생성하는 세포에서의 고리형 AMP(cAMP)의 생성을 자극하는 제제이다. cAMP를 자극하는데 사용될 수 있는 제제의 예로는 포스포디에스테라아제 IV 억제인자 및 베타-2 효능제가 포함된다. 또 다른 구체예에서, IL-12 길항제는 STAT4 억제인자이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 NK 세포 및 NK형 세포(본원에서는 "NK 세포 길항제"로 언급한다)를 소모시키거나 제거하는 제제를 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. NK 세포 길항제는 피검자에게서 IFN-γ 생성을 억제시키기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. 바람직한 NK 세포 길항제는 생체내에서의 NK/NK형 세포를 소모시키는 이들 세포에 특이적인 항체이다. NK 세포 길항제로서 사용하기에 바람직한 항체의 예로는 항-아시알로(asialo)-GM1 항체 및 NK1.1 항체가 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법으로서, 카스파제족 프로테아제, 바람직하게는 ICE 억제인자가 코르티코스테로이드와 함께 피검자에게 투여되어, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드 자체만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 조절되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법으로서, IL-12 길항제가 코르티코스테로이드와 함께 피검자에게 투여되어, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드 자체만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 조절되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법으로서, NK 세포 길항제(예를 들어, 항-NK/NK형 세포 항체)가 코르티코스테로이드와 함께 피검자에게 투여되어, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드 자체만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 조절되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법으로서, 코르티코스테로이드에 대한 반응성의 조절이 필요한 피검자가 선택되고, 이 피검자에게서의 IFN-γ의 생성이 조정되는 표적물을 억제하는 길항제가 피검자에게 투여되어, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성이 코르티코스테로이드 자체만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 조절되는 방법에 관한 것이다. 길항제는 피검자에게서의 IFN-γ 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. 선택되는 피검자는 예를 들어, 치료 이전에 스테로이드 내성이 있는 피검자, 스테로이드 감도가 증가되어야 하는 스테로이드 반응 피검자 또는 스테로이드가 제거되었을 때 스테로이드 반동 효과가 개선되어야 하는 피검자일 수 있다.
본 발명은 또한 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 약제 조성물을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 피검자에게서의 IFN-γ 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 IL-18 길항제(예를 들어, IL-18 수용체 단클론성 항체), 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 IL-12 길항제(예를 들어, 항-IL-12 또는 항-IL-12 수용체 단클론성 항체, 포스포디에스테라제 IV 억제인자, 베타-2 효능제, STAT4 억제인자), 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 NK 세포 길항제(예를 들어, 항-NK/NK 세포 항체), 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 바람직한 투여 방식을 통해 투여되도록 제형화될 수 있다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 국소 투여되도록 제형화된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 흡입에 투여되도록 제형화된다. 다른 바람직한 투여 방식으로는 경구 및 직장내 투여가 포함된다.
본 발명의 방법 및 조성물은 스테로이드 반응성의 조절이 요구되는 질환 도는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 패혈성 쇼크를 앓고 있는 피검자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 자가면역 질환 또는 질병을 앓고 있는 피검자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 이식조직에 대한 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있는 피검자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 급성 염증 질환을 앓고 있는 피검자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 만성 염증 질환을 앓고 있는 피검자를 치료하는데 사용된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델에서 LPS 후 30분째에 야생형 마우스 및 비이클 단독 또는 덱사메타손(4mg/kg)으로 처리한 ICE 결핍(ICE KO) 마우스의 혈청 TNFα 수준(ng/ml)을 도시한 막대 그래프로서, ICE 결핍 마우스는 TNFα 생성의 억제를 나타내어 스테로이드에 반응하지만, 야생형 마우스는 그렇지 않는 것을 증명하고 있다.
도 2는 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델에서 LPS 후 30분째에 야생형 마우스(솔리드 막대) 및 비이클 단독 또는 감소시킨 양의 덱사메타손(0.05, 0.005 또는 0.0005mg/kg)으로 사전 처리한 ICE 결핍(해치 막대) 마우스의 혈청 TNFα 수준(ng/ml)을 도시한 막대 그래프로서, ICE 결핍 마우스가 야생형 마우스와는 대조적으로 감소한 스테로이드 용량에 대해 스테로이드 반응성을 유지한 것을 증명하고 있다.
도 3은 비이클 단독 또는 포스포디에스테라제 IV 억제인자로 사전 처리된 B6 마우스의 LPS 유도 혈청 IL-12(pg/ml)를 나타내는 막대 그래프로서, 포스포디에스테라제 IV 억제인자로의 처리가 IL-12의 생성을 억제하는 것을 증명하고 있다.
도 4는 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델에서, 덱소메타손과 함께, 비이클 단독(식염수) 또는 ICE 억제인자(Ac-YVAD-CHO)로 처리된 B6 마우스중의 혈청 TNFα 수준(ng/ml)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 5는 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델에서, 덱소메타손과 함께, 비이클 단독(식염수) 또는 ICE 억제인자(Ac-YVAD-CHO)로 처리된 B6 마우스중의 혈청 IL-6 수준(ng/ml)을 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델에서, 덱소메타손과 함께, 비이클 단독(식염수) 또는 ICE 억제인자(Ac-YVAD-CHO)로 처리된 B6 마우스중의 혈청 IL-1β 수준(ng/ml)을 나타내는 막대 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일부 또는 전체적으로, 야생형 대조 마우스와 대조적으로, ICE 결핍 마우스가 패혈성 쇼크 모델에서의 LPS 자극 후에 코르티코스테로이드에 반응한다(실시예 1 참조)는 발견을 기초로 하는 것이다. 또한, 코르티코스테로이드 치료가 패혈성 쇼크 모델에서 LPS 자극 전에 수행되는 경우, ICE 결핍 마우스는 야생형 대조 마우스에 비해, 코르티코스테로이드의 낮은 투여량에 대한 감도가 증가한다(실시예 2 참조). 본 발명은 또한 일부 또는 전체적으로, LPS 자극된 야생형 마우스중의 NK/NK형 세포의 소모가 (처리되지 않은 대조 마우스에 비해) IFN-γ생성을 상당히 감소시키고, 생존률을 상당히 증가시킨다는 발견을 기초로 한다(실시예 10 참조).
인터페론-γ(IFN-γ)의 투여가 뮤린 거대파지에 의한 TNFα 생합성의 코르티코스테로이드 억제를 해소할 수 있음은 이미 기재되어 있다 [참고문헌: Leudke, C.E. and Cerami, A. (1990) J. Clin. Invest. 86:1234-1240]. 또한, ICE 및 다른 카스파제족 프로테아제는 IL-18의 전구체 형태를 이것의 성숙 형태, 활성 형태로 분할할 수 있다(실시예 4 참조). 메카니즘에 의해 제한되는 것을 고려하지 않을 지라도, 본 발명에 따라, 피검자에게서의 ICE 활성을 억제함으로써 코르티코스테로이드 반응성을 제공하는 능력은 ICE에 의해 IL-18 처리가 억제되어 숙성 IL-18의 생성이 억제됨으로써, 피검자에게서의 IFN-γ 생성을 감소시킴으로써 얻어지는 것으로 고려된다. 또한, IL-12와 함께 IL-18은 NK/NK형 세포를 자극하여 많은 IFN-γ를 제조한다. 이와 같이, NK/NK형 세포는 NK/NK형 세포의 소모 또는 제거에 의해 하향 조절될 수 있는 IFN-γ의 생성에서 포지티브 피브백 루프를 형성하는 것으로 고려되고 있다.
이상과 같은 점에서, 본 발명은 광범위하게 IFN-γ의 생성을 조정하는 표적물을 피검자에게서 저해시키는, 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하는 방법 및 조성물을 제공한다. IFN-γ의 생성을 조정하고 저해되는 상기 표적물은 IL-18(이것은 예를 들어, 간접적으로 ICE 활성을 억제시키거나, 직접적으로 항-IL-18 항체를 사용함으로써 저해될 수 있다)일 수 있다. 대안적으로, IL-12와 같은 IFN-γ의 생성을 조정하는 또 다른 요소가 저해됨으로서 피검자에게서 코르티코스테로이드 반응성을 조절할 수 있다. 또한, NK/NK형 세포를 소모시키거나 제거함으로써 IFN-γ 생성을 억제하는 작용제는 피검자에게서 코르티코스테로이드 반응성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록, 여러 가지 용어를 먼저 정의한다.
본원에서 사용되는 용어 "코르티코스테로이드"는 감염, 이식 거부 및 자가면역 질환으로 인한 질병들을 포함하는 염증 질병들의 치료에 유용한 치료제군을 말한다. 코르티코스테로이드는 천연, 합성 또는 반합성 기원이며, 예를 들어, 콜레스테롤, 디히드록시콜레스테롤, 스티그마스테롤 및 라노스테롤 구조에서 발견되는 4개의 융합 고리의 스테로이드 핵의 존재에 의해 특징지어지는 것들을 포함한다. 코르티코스테로이드 약물은 코르티손, 코르티솔, 히드로코르티손(11β17-디히드록시-21-(포스포노옥시)-프레근-4-엔 3,20-디온 디소듐), 디히드록시코르티손, 덱사메타손(21-(아세틸옥시)-9-플루오로-11β, 17-디히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 및 베코나제(9-클로로-11β,17,21, 트리히드록시-16β-메틸프레그나-1,4 디엔-3,20-디온 17,21-디프로피오네이트인 베클로메타손 디프로피오네이트)와 같이 고도로 유도된 스테로이드 약물을 포함한다. 코르티코스테로이드의 다른 예로는 플루니솔리드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코트 및 베타메타손이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "IFN-γ"의 생성을 조정하는 표적물"은 화학 요소(예를 들어, 시코킨, 효소 등) 및 피검자에게서의 IFN-γ의 합성을 직접 또는 간접적으로 조절하는 세포를 포함하는 것이다. IFN-γ의 생성을 조정하는 요소의 예로는 IL-18[참고문헌: Okamura, H. et al. (1995) Nature 378:88-91; Ushio, S. et al. (1996) J. Immunol. 156:4274-4279] 및 인터루킨-12(IL-12)[참고문헌: Schoenhaut, D. et al. (1992) J. Immunol. 148:3433; PCT Publication WO 90/05147; 유럽 특허 출원 EP 433 827 A2호]가 포함된다. IFN-γ 생성을 조정하는 세포의 예로는 NK 및 NK형 세포가 포함된다.
본원에서 사용되는 요소를 "저해시키는" 제제는 요소의 활성을 억제하는 제제 및 요소의 합성 또는 생성을 하향 조정(즉, 억제)하는 제제를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "IL-18"은 문헌[Okamura, H. et al. (1995) Nature 378:88-91 (마우스) 또는 Ushio, S. et al. (1996) J. Immunol. 156:4274-4279 (사람)]에 기재되어 있는 아미노산 서열을 갖는 시토킨 및 이것의 다른 포유류 상동체를 말한다. 시토킨 IL-18은 또한 인터페론 γ 유도 인자(IGIF) 및 IL-1γ로서 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "IL-18 길항제"는 IL-18의 합성 또는 생성을 억제하는 제제, 일단 합성된 경우 IL-18의 활성을 억제하는 제제, IL-18과 IL-18 수용체와의 상호작용을 억제하는 제제 및 IL-18 수용체의 활성을 억제하는 제제를 포함하는 것을 의미한다. IL-18 길항제의 예로는 카스파제족 프로테아제(예를 들어, ICE 억제인자), 항체, 항체 단편 및 IL-18 또는 IL-18 수용체에 결합하는 처리된 결합 단백질이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "인터루킨-12(IL-12)"은 문헌[Schoenhaut, D. et al. (1992) J. Immunol. 148:3433, PCT 공보 WO 90/05147호; 및 유럽 특허 출원 EP 433 827 A2호]에 기재된 아미노산 서열을 갖는 시토킨 및 이것의 다른 포유류 상동체를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "IL-12 길항제"는 IL-12의 합성 또는 생성을 억제하는 제제, 일단 합성된 경우 IL-12의 활성을 억제하는 제제, IL-12와 IL-12 수용체와의 상호작용을 억제하는 제제 및 IL-12 수용체의 활성을 억제하는 제제를 포함하는 것을 의미한다. IL-12 길항제의 예로는 항체, 항체 단편, IL-12 또는 IL-12 수용체에 결합하는 처리된 결합 단백질, IL-12를 생성하는 세포중의 cAMP의 세포내 생성을 자극하는 제제(예컨대, 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제) 및 STAT4를 억제하는 제제가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "카스파제족 프로테아제"는 카스파제-1 (ICE), 카스파제-2(ICH-1), 카스파제-3(CPP32, Yama, apopain), 카스파제-4(TX, ICH-2, ICErel-II), 카스파제-5(ICErel-III, TY), 카스파제-6(Mch2), 카스파제-7(Mch3, ICE-LAP3, CMH-1), 카스파제-8(MACH, FLICE, Mch5), 카스파제-9(ICE-LAP6, Mch6) 및 카스파제-10(Mch4)를 포함하여, 문헌[Alnermri, E. et al. (1996) Cell 87:171]에 기재된 카스파제 프로테아제의 성분들을 포함하는 것을 의미한다. 또한, "카스파제족 프로테아제"는 프로테아제의 활성 영역(즉, ICE의 p10 및 p20 서브유닛의 활성 영역에서 ICE와의 아미노산 서열 동일성이 20% 보다 크고, 글루타민-알라닌-시스테인-X-글리신(QACXG)(여기에서, 시스테인(C)는 촉매적으로 활성인 시스테인 잔기이며, X는 아미노산을 나타내는 것이다)의 펩티드 서열을 함유하며, QACXG 모티프에 대해 N 말단에 정위한 세린-히스티딘-글리신(SHG)(여기에서, 히스티딘(H)는 촉매적으로 필수적인 히스티딘 잔기이다) 서열을 함유하는 단백질을 포함하는 것을 의미한다. 카스파제족 프로테아제는 보편적으로 산성 아미노산(즉, 아스파르산 또는 글루탐산) 바로 뒤의 펩티드 결합의 가수분해에 대해 강한 선택도를 나타낸다.
카스파제족 프로테아제는 사람 및, 마우스 및 카에노르하브디티스 엘레강스 (Caenorhabditis elegans)를 포함하는 다른 유기체에 공지되어 있다. 카스파제족 프로테아제의 예로는 예를 들어 Ich-1(Wang, L. et al. (1994) Cell 78:739-750); ICH-2(Kamens, J. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:15250-15256); Mch2(Fernandes-Alnemri, T. et al. (1995) Cancer Res. 55:2737-2742); CPP32(Fernandes-Alnemri, T. et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:30761-30764); Yama/CPP32β(Tewari, M. et al. (1995) Cell 81:801-809); 마우스 유전자 Nedd2의 생성물(Kumar, S. et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 185:1155-1161; Kumar, S. et al. (1994) Genes Dev. 8:1613-1626); C. elegans 유전자, ced-3의 생성물(Yuan, J. et al. (1993) Cell 75:641-652); 사람 단백질 TX(Faucheu, C., et al., (1995) EMBO J. 14:1914-1922); ICErelII 및 ICErelIII(Munday, N.A. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:15870-15876)이 포함된다.
본원에서 사용되고 있는 용어 "인터루킨-1β 전환 효소(ICE)"는 문헌[Cerretti, D.P. et al. (1992) Science 256:97-100(사람) 또는 Nett, M.A. et al. (1992) J. Immunol. 149:3254-3259(마우스)]에 기재되어 있는 아미노산 서열을 갖는 프로테아제 및 이것의 다른 포유류 상동체를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "ICE 억제인자"는 ICE의 단백질 가수분해 활성을 억제하는 화학 제제를 포함하는 것이다. 당해분야에 공지된 ICE 억제인자의 예로는 U.S. 특허 제 5,585,357호(피라졸릴 유도체), U.S. 특허 제 5,677,283호(피라졸릴 유도체); U.S. 특허 제 5,656,627호(수소 결합기, 소수성기 및 전기음성기를 포함하는 억제인자); U.S. 특허 제 5,411,985호(감마-피론-3-아세트산 화합물); U.S. 특허 제 5,430,128호(트리펩티딜 유도체), U.S. 특허 제 5,434,248호(트리펩티딜 화합물); U.S. 특허 제 5,565,430호(N,N'-디아실히드라지노아세트산 화합물); U.S. 특허 제 5,416,013호(펩티딜 유도체); PCT 공보 WO 94/21673호(알파-케토아미드 유도체); PCT 공보 WO 97/22619호(N-아실아미노 화합물); PCT 공보 WO 97/22618호(아미노산 또는 디- 또는 트리펩티드 아미드 유도체); PCT 공보 WO 95/35308호(수소 결합기, 소수성기 및 전기음성기를 포함하는 억제인자); PCT 공보 WO 93/14777호(펩티딜 유도체); PCT 공보 WO 93/16710호(펩티딜 유도체); PCT 공보 WO 95/05152호 (치환된 케톤 유도체); PCT 공보 WO 94/03480호(펩티딜 4-아미노-2,2-디플루오로-3-옥소-1,6-헥산디오산 유도체); PCT 공보 WO 94/00154호(펩티딜 유도체); PCT 공보 WO 93/05071호(펩티딜 유도체); 유럽 출원 EP 519 748호(펩티딜 유도체); 유럽 출원 EP 590 650호(시클로프로펜 유도체); 유럽 출원 EP 628 550호(피페라진); 유럽 출원 EP 644 198호(알파-헤테로아릴옥시메틸 케톤); 유럽 출원 EP 644 197호(펩티드성 포스피닐옥시메틸 케톤); 유럽 특허 출원 EP 547 699호(펩티딜 유도체); 영국 출원 GB 2,278,276호(감마-피론-3-아세트산 화합물) 및 캐나다 출원 2,109,646호(파라-니트로아닐라이드 펩티드)의 제제가 포함된다. 본 발명은 본원에 기재되는 방법에, 상기 문헌 중 어느 하나에 기재된 ICE 억제인자를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 추가의 바람직한 ICE 억제인자는 화학식(I)의 술폰아미드 치환된 아스파르트산 ICE 억제인자, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함한다:
(I)
상기식에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질이고;
R2는 -CHO, -CORa, 또는 -CN 이고;
Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
X는 결합, CH2, CHR5, NH, NR5또는 O 이고;
R3는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리이고;
Y는 부재하거나, NR5, CO, S, O, SO2, -O(CHR5)n-, CHR5, NR5CO, NCR5, CONR5, OCHR5, CHR5O, SCHR5, CHR5S, SO2NR5, C1-C6-알킬, NR5SO2, CH2CHR5, CHR5CH2, COCH2, 또는 CH2CO 이고;
R4는 부재하거나, 아릴, 치환된 아릴, C1-C8알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, C1-C6-알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n시클로알킬이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 5이며;
m은 1 또는 2 이다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, R2는 CHO이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ra는 수소이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, X는 결합이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본발명의 또 다른 구체예에서, Y는 결합이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Y는 O 이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Y는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R4은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R2은 CHO이고, Ra는 H 이고, R1은 수소이고, X는 결합이며, R3및 R4는 페닐 또는 치환된 페닐이며, Y는 결합, CH2, 또는 O 이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, m은 1이고, R5은 수소이다.
다른 바람직한 술폰아미드 치환된 ICE 억제인자는 하기 화학식(II)를 갖는 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물이다:
(II)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질이고;
R2는 -CHO, -CORa, 또는 -CN 이고;
Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
X는 결합, CH2, CHR5, NH, NR5또는 O 이고;
Y는 결합, NR5, CO, S, O, SO2, CHR5, NR5CO, CONR5, OCHR5, CHR5O, -O(CHR5)n-, SCHR5, CHR5S, SO2NR5, NR5SO2, CH2CHR5, CHR5CH2, COCH2, 또는 CH2CO 이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 또는 -(CH2)n아릴이고;
n은 각각 0 내지 5 이고;
m은 1 또는 2 이고;
Z는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리, 또는 치환기로서 Z를 함유하는 페닐기에 융합되는 치환된 헤테로고리기이고;
Rb,Rc, Rd및 Re는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -OH, C1-C6티오알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디알킬아미노, -NO2, -CN, -CF3, -CO2-알킬, -SO3H, -CHO, -CO-알킬, -CONH-알킬, -CONHRq, -CON(알킬)2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-알킬, -NHRq, -NHCORq, -(CH2)nOH, -(CH2)nCONH2또는 -(CH2)nCO2H 이며,
Rq는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, R2는 CHO이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Ra는 수소이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, X는 결합이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Y는 결합, O 또는 CH2이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Rb및 Rc는 수소이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Rb, Rc및 Rd는 수소이고, Re는 C1-C6-알킬이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Rb또는 Rc는 X에 대하여 페닐 고리의 파라 위치에 있으며, Rb또는 Rc는 -OCH3이다.
화학식(II)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, m은 1이고, R5는 수소이다.
바람직한 화합물로는 하기가 포함된다:
3-(비페닐-2-술포아미노)-4-옥소-부티르산;
3-(2-벤질-벤젠술포닐아미노)-4-옥소-부티르산;
4-옥소-3-(2-페녹시-벤젠술포닐아미노)-부티르산;
4-옥소-3-(2-p-톨릴옥시-벤젠술포닐아미노)-부티르산;
3-[2-(4-이소프로필-페녹시)-벤젠술포닐아미노)-부티르산;
4-옥소-3-(2-m-톨릴옥시-벤젠술포닐아미노)-부티르산;
3-[2-(3-이소프로필-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-4-옥소-부티르산; 및
3-(4'-메틸-비페닐-2-술포닐아미노)-4-옥소-부티르산.
다른 ICE 억제인자는 하기 화학식(III)의 화합물 및, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함한다:
(III)
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬 또는 벤질이고;
R2는 -CHO, -CORa, 또는 -CN 이고;
Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
X는 결합, CH2, CHR5, NH, NR5또는 O 이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 아릴, 또는 -(CH2)n아릴이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 5 이고;
m은 1 또는 2 이고;
Z는 부재이거나, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리, 또는 치환기로서 Z를 함유하는 페닐기에 융합되는 치환된 헤테로고리기이고;
Rf,Rg는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디알킬아미노, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2-알킬, -SO3H, -CHO, -CO-알킬, -CONH2, -CONH(CH2)n아릴, -CONH(CH2)n-치환된 아릴, -CONH-알킬, -CONHRq, -CON(알킬)2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-알킬, -NHRq, -NHCORq, -ORq, -SRq또는 -(CH2)n아릴,
Rq는 수소 또는 C1-C8알킬이다.
화학식(III)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Rf은 페닐 고리상의 X에 대해 오르토 위치이고, Rg는 수소이다.
화학식(III)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, Z는 수소이고, m은 1이고, R5는 수소이며, Ra는 수소이다.
화학식(III)의 화합물에 관한 또 다른 구체예에서, 화합물은 3-벤젠술포닐아미노-4-옥소-부티르산이다.
앞서 기술한 술폰아미드 치환된 아스파르트산 ICE 억제인자는 일반적으로 다음과 같이 제조될 수 있다:
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 술폰아미드 ICE 억제인자는 하기4 화학식(IV)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물이다:
(IV)
상기 식에서,
R1은이고;
R3은 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
R4는 C1-C6-알킬, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, -(CH2)n-아릴, 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
R7은 C1-C6알킬, -(CH2)n아릴, 또는 -(CH2)n헤테로아릴이고;
n은 각각 0 내지 6 이고;
m은 각각 0, 1, 2 또는 3 이고;
A는 알라닌, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 글리신, 티로신, 세린, 트레오닌, 트립토판, 시스테인, 메티오닌, 발린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 리신, 글루탐산, 아르기닌, 또는 히스티딘이고;
R2는 -(CH2)n-Z 이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, C1-C6알킬, , 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 시클로알킬이다.
화학식(IV)의 바람직한 구체예에서, R1은이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은이고, m은 0이며, R7은 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은이고, m은 0이며, R7은 -CH2-아릴이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는 -(CH2)n-시클로알킬이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은또는 -SO2-페닐이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는이다.
화학식(IV)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R2는이다.
다른 술폰아미드 ICE 억제인자는 화학식(V)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함한다:
(V)
상기 식에서,
R2는 -CH2CH2-아릴, -CH2-시클로아킬, -CH2CH2-시클로알킬 또는 -CH2CH2-헤테로아릴이고;
R1은이고;
Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH)n-헤테로아릴이고;
Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rc는 -CH2-아릴 또는 아릴이고;
Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Re는 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이다.
화학식(V)의 바람직한 구체예에서, R1은이다.
화학식(V)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은이다.
화학식(V)의 또 다른 바람직한 구체예에서, Re는 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(V)의 또 다른 바람직한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식(V)의 또 다른 바람직한 구체예에서, Rb는 아릴이다.
바람직한 화합물로는 하기가 포함된다:
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-페녹시-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-프로판-1-술포닐아미노)-펜탄산;
3-벤젠술포닐아미노-4-옥소-5-(2-페닐에탄-1-술포닐아미노)-펜탄산;
5-벤젠술포닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메탄술포닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥실-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-에탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-(R)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(인단-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(9-플루오로-9H-플루오렌-9-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-프로필아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-(S)-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세타니노-5-벤젠술포닐아미노-4-히드록시-펜탄산;
(S)-5-(비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
(S)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-펜탄산; 및
4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-5-페닐메탄술포닐아미노-펜탄산.
다른 술폰아미드 ICE 억제인자는 하기 화학식(VI)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함한다:
(VI)
상기 식에서,
R1은이고;
Ra는 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH)n-헤테로아릴이고;
Rb는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rc는 -CH2-아릴 또는 아릴이고;
Rd는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Re는 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이다.
화학식(VI)의 바람직한 구체예에서, R1은이다.
화학식(VI)의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은이다.
화학식(VI)의 또 다른 바람직한 구체예에서, Re는 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(VI)의 또 다른 바람직한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
화학식(VI)의 또 다른 바람직한 구체예에서, Rb는 아릴이다.
상기 기재된 화학식(IV), (V) 또는 (VI)의 화합물은 일반적으로 디-3차-부틸 디카르보네이트와 같은 시약을 사용하여 적당한 출발 술폰아미드 1을 Boc 술폰아미드 2로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, Boc 술폰아미드 2를 염기의 존재하에서 적당히 치환된 아스파르트산 브로모메틸케톤 β 3차-부틸 에스테르 3과 반응시킨 다음, 산으로 처리하여 원하는 생성물 4를 수득할 수 있다.
반응식 1
대안적으로, 화학식(IV), (V) 또는 (VI)의 화합물은 일반적으로 칼륨 3차-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 적당히 치환된 아스파르트산 알데히드 1을 니트로메탄과 반응시켜 니트로 알코올 2를 수득함으로써 제조될 수 있다. 2를 3으로 환원시킨 다음, 4를 수득하고, 이를 적당한 염화 술포닐과 반응시켜 데스 마르틴 페리오디난(Dess Martin periodinanne)과 같은 시약을 사용하거나 스원(Swern) 산화 반응에 의해 케톤 5로 산화시킬 수 있다. t-부틸 에스테르를 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 산성 탈보호시켜 원하는 생성물 6을 수득한다.
반응식 2
본 발명에 사용될 수 있는 다른 ICE 억제인자 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 아세테르, 아미드 및 전구약물을 포함한다:
(VII)
상기 식에서,
R1은이고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)p-X-아릴, 또는 -(CH2)p-X-헤테로아릴이고;
R4는 C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
R7은 C1-C6알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 6 이고;
p는 각각 독립적으로 1 내지 6 이고;
j는 각각 독립적으로 2 내지 6 이고;
m은 각각 독립적으로 0 내지 2 이고;
A는 알라닌, 발린, 세린, 트레오닌, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민 또는 알파 아미노 부티르산이고;
Ra는 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고;
X는 O 또는 S 이며;
Q는 C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴이다.
화학식(VII)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R은 각각 수소이다.
화학식(VII)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은이고, m은 0 이다.
화학식(VII)의 또 다른 구체예에서, R1은이고, m은 0 이며, R7은 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(VII)의 또 다른 구체예에서, Q는 -(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-나프틸이다.
화학식(VII)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 수소 또는 메틸이다.
화학식(VII)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 -CH2-페닐, -CH2-나프틸, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2CH2-나프틸이다.
다른 히드록사메이트 ICE 억제인자 화합물은 하기 화학식(VIII)를 갖는 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함한다:
(VIII)
상기 식에서,
Z는이고;
g는 각각 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)nCO2R, -(CH2)n-아릴, -아릴, -(CH2)n헤테로아릴 또는 헤테로아릴이고;
U는 O 또는 CH2이고;
R1은이고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)p-X-아릴, 또는 -(CH2)p-X-헤테로아릴이고;
R4는 C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
R7은 C1-C6알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)j-X-아릴, 또는 -(CH2)j-X-헤테로아릴이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 6 이고;
p는 각각 독립적으로 1 내지 6 이고;
j는 각각 독립적으로 2 내지 6 이고;
m은 각각 독립적으로 0 내지 2 이고;
A는 알라닌, 발린, 세린, 트레오닌, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루타민 또는 알파 아미노 부티르산이며;
X는 O 또는 S 이다.
화학식(VIII)의 화합물의 한 가지 구체예에서, Z는이며, 여기에서 g는 각각 수소이다.
화학식(VIII)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은이고, m은 0 이다.
화학식(VIII)의 한 가지 구체예에서, R1은이고, m은 0 이며, R7은 -(CH2)n-아릴이다.
화학식(VIII)의 한 가지 구체예에서, R7은 -(CH2)n-페닐이다.
화학식(VIII)의 화합물의 한 가지 구체예에서, Z는이며, 여기에서 g는 각각 수소이다.
바람직한 히드록사메이트 ICE 억제인자는 하기를 포함한다:
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세틸아미노옥시-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,5-디옥소-10-옥사-4-아자-트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2,2,3-트리메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(1,3-디옥소-옥타히드로-이소인돌-2-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[3-(4-브로모-페닐)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,5-디옥소-4-아자-트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2,4-디옥소-3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일옥시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-비페닐-4-일-5-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-4-옥소-3-(2-프로페닐-펜타-2,4-디에닐옥시카르보닐 아미노)-펜탄산;
5-벤조일아미노옥시-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-프로피오닐-아미노옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-아세틸-아미노옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3-나프탈렌-1-일-프로피오닐아미노옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[메틸-(3-페닐-프로피오닐)-아미노옥시]-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조일-메틸-아미노옥시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[메틸-(3-나프탈렌-1-일-프로피오닐)-아미노옥시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[메틸-(나프탈렌-1-일-아세틸)-아미노옥시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[벤질-(3-페닐-프로피오닐)-아미노옥시]-4-옥소-펜탄산;
5-[벤질-(3-나프탈렌-1-일-프로피오닐)-아미노옥시]-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-21-펜탄산;
5-(3-벤질-2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-4-옥소-3-(2-프로페닐-펜타-2,4-디에닐옥시카르보닐아미노)-펜탄산;
5-(3-메틸-2-옥소-피놀리딘-1-일옥시)-4-옥소-3-(2-프로페닐-펜타-2,4-디에닐옥시카르보닐아미노)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[메틸-(페닐아세틸)-아미노옥시]-펜탄산; 또는
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시]-펜탄산.
앞서 기재된 히드록사메이트 ICE 억제인자는 예를 들어, 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 유형의 ICE 억제인자는 하기 화학식(IX)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구 약물을 포함하여, 아스파르테이트 에스테르 억제인자를 포함한다:
(IX)
상기 식에서,
R1은 R3OC(O)-,
R3CO-,
R3SO2-,
R5N(Ra)CHR6CO-,
이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)n아릴이고;
R2는 -(CRR)n-아릴,
-(CRR)n-X-아릴,
-(CRR)n-헤테로아릴,
-(CRR)n-X-헤테로아릴,
-(CRR)n-(치환된 헤테로아릴),
-(CRR)n-(치환된 아릴),
-(CRR)n-X-(치환된 아릴),
-(CRR)n-아릴-아릴,
-(CRR)n-아릴-헤테로아릴,
-(CRR)n-아릴-(CH2)n-아릴,
-(CRR)n-CH(아릴)2,
-(CRR)n-시클로알킬,
-(CRR)n-X-시클로알킬,
-(CRR)n-헤테로고리,
-(CRR)n-X-헤테로고리,
-(CRR)n-치환된 헤테로고리,
이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
X는 O 또는 S 이고;
R는 C1-C6알킬,
아릴,
헤테로아릴,
-(CHR)n-아릴,
-(CHR)n-헤테로아릴,
-(CHR)n-치환된 헤테로아릴,
-(CHR)n-치환된 아릴,
-(CRR)nC(O)ORa,
-(CRR)nS(CH2)n-아릴,
시클로알킬,
치환된 시클로알킬,
헤테로고리,
치화된 헤테로고리,
-(CRR)nC(O)NRaRa,
-(CRR)nSO2-(CH2)n-아릴,
-(CRR)nSO2-C1-C6-알킬,
J-CH2C(Ra)H-,
-CHR6C(O)-헤테로아릴,
-(CRR)nS(CH2)nC(O)ORa,
-(CRR)nSO2-(CH2)nC(O)ORa,
-(CRR)nS(CH2)n-아릴,
-(CRR)nSO2-(CH2)n-아릴,
-(CRR)nSC(O)C1-C6-알킬,
-(CRR)nS(O)(CH2)n-아릴,
이고;
R'는 각각 독립적으로, C1-C6알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴 또는 수소이고;
J는 각각 독립적으로 -CO2Rb, -CONRbRb, -SO2NRbRb또는 -SORb이고;
Rb는 각각 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, CH3OC(O)-, -페닐, 또는 C1-C6알킬 C(O)- 이고;
R5는 C1-C6알킬 C(O)-,
-(CH2)n-아릴,
C1-C6-알킬-OC(O)-,
C1-C6-알킬-X-(CH2)nCO-,
C1-C6-알킬-X-(CH2)nOC(O)-,
-C(O)(CRR)n아릴-,
-C(O)NRaRa,
-SO2-C1-C6알킬,
-C(O)(CH2)nC(O)NRaRa,
-C(O)(CH2)n아릴,
-C(O)(CH2)n치환된 아릴,
-C(O)(CRR)nNHC(O)O(CH2)n-아릴,
,
-(CH2)nX(CH2)n-아릴,
-C1-C6알킬X-C1-C6알킬아릴, 또는
이고;
R5a는 C(O)C1-C6알킬,
-C(O)OC1-C6알킬,
C(O)O(CH2)n아릴,
C(O)(CH2)n아릴, 또는
이고;
R6는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)n아릴, (CH2)nCO2Ra, 히드록실 치환된 C1-C6알킬, 또는 이다졸 치환된 C1-C6알킬이며;
n은 각각 독립적으로 0 내지 3 이다.
화학식(IX)의 화합물의 한 가지 구체예에서, R1은 페닐-CH2-OC(O)- 이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은 페닐-SO2- 이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은 페닐-CH3-OC(O)- 이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은 페닐-CH2CH2-CO- 이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은 페닐-CH2-CO- 이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 각각 수소이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-페닐이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-나프틸이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-O-페닐이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-O-나프틸이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-S-페닐이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)n-CH(페닐)2이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 각각 수소이고, R1은 벤질옥시카르보닐이고, R2는 아릴-X(CRR)n-, 아릴-(CRR)n-, 헤테로아릴-(CRR)n-, 또는 시클로알킬-(CRR)n-이고, n은 1, 2 또는 3 이고, X는 O 또는 S 이며, R은 수소, 메틸 또는 벤질이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 각각 수소이고, R1은 벤질옥시카르보닐이며, R2는 -(CH2)n-나프틸, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)nO(CH2)n-나프틸, (CH2)nO(CH2)n-페닐 또는 (CH2)nS(CH2)n-페닐이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 각각 수소이고, R1은 벤질옥시카르보닐이며, R2는 -CH2-나프틸이다.
화학식(IX)의 화합물의 또 다른 구체예에서, Ra는 각각 수소이며,
R2는 벤질옥시카르보닐,
이다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 아스파르테이트 에스테르 ICE 억제인자는 하기 화학식(X)의 화합물, 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함한다:
(X)
상기 식에서,
R1은R1은이고;
이며;
R2는 -CH2CH2-페닐,
-CH2-나프틸,
-CH2CH2-시클로헥실
-CH2O-나프틸,
-CH2O-페닐,
-CH2S-페닐,
-CH2-치환된 나프틸,
-CH2CH(페닐)2,
-CH2-이미다졸,
-(CH2)3-페닐,
-C(CH3)H-나프틸,
-CH[CH2페닐]2,
-C(OH)H-나프틸,
-CH2-NH-페닐,
-CH2-나프틸-페닐,
-CH2-플루오레닐,
-CH2-나프틸-티에닐,
이며;
n은 각각 독립적으로 0 내지 3 이다.
바람직한 아스파르테이트 에스테르 ICE 억제인자 화합물은 하기를 포함한다:
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-프로피오닐옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3-시클로헥실-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(나프탈렌-1-일-옥시)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페녹시아세톡시-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐술파닐아세톡시-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(6-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-2-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3-나프탈렌-2일- 프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(1H-인돌-3-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(인돌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-나프탈렌-1-일-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(2-옥소-피롤리딘-1-일-아세톡시]-펜탄산;
5-[(아세틸-페닐-아미노)-아세톡시]-3-벤질옥시카르보닐-아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(히드록시-나프탈렌-1-일)-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(페닐-아미노)-아세톡시]-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(6-히드록시-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[3-(4-히드록시-페닐)-2-나프탈렌-1-일-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세톡시-펜탄산;
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(4-페닐-부티릴옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(4-페닐-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(4-메틸-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(4-티오펜-2-일-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(2-메틸-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(2-플루오로-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조푸란-4-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조[b]티오펜-7-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조[b]티오펜-4-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
5-[4-벤질-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,4-디페닐-부티릴옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-3-페닐아미노프로피오닐옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-아세톡시-]-펜탄산;
5-(벤조티아졸-4-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조푸란-3-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
5-(벤조[b]티오펜-3-일-아세톡시)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-3-피리딘-2-일-프로피오닐옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(2,3-디클로로-페닐)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(5-메틸-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(2-요도-페닐)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-피리딘-3-일-프로피오닐옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(5-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(8-메틸-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(9H-플루오렌-9-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
5-옥소-1-(톨루엔-4-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-2-옥소-부틸 에스테르;
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질에스테르 2-(3벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-2-옥소-부틸) 에스테르;
1-벤조일-피롤리딘-2-카르복실산 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-2-옥소-부틸 에스테르;
피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-2-옥소-부틸) 에스테르;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[(5-시아노-나프탈렌-1-일)-아세톡시]-4-옥소-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-3-피리딘-3-일-프로피오닐옥시)-펜탄산;
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(3-페닐-3-피리딘-4-일-프로피오닐옥시)-펜탄산; 및
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-[(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세톡시]-펜탄산.
3-벤젠술포닐아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-메톡시카르보닐아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-펜탄산;
3-메톡시카르보닐아미노-4-옥소-5-페녹시아세톡시-펜탄산; 및
3-(2-메탄술포닐-1-메틸-에틸술파닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산.
[S-(R*,R*)]-3-(2-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
트랜스-3-[(3-카르바모일-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[(티오펜-3-카르보닐)-아미노]-펜탄산;
3-[(푸란-3-카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(4-페닐-부티릴아미노)-프로필아미노]-펜탄산;
3-(2-메탄술포닐아미노-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-아세틸아미노-4-페닐-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(4-카르바모일-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-(2-우레이도-프로피오닐아미노)-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(1-아세틸-피로리딘-2-카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-메틸-3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-아세틸아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-아세틸아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
3-[2-(3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(1-아세틸-4-벤질옥시-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(4-카르바모일-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산; 및
3-[2-(1-메틸-1H-아미다졸-4-일)-아세틸아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산.
(S)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-펜탄산;
(S)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산;
3-[(2-카르바모일-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(3-카르바모일-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-메탄술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-벤젤술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-부티릴아미노-5-(나프탈렌-2-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-아세틸아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-메탄술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-메틸-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르바모일-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
[S-(R*,R*)-3-(3-아세틸술파닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산; 및
3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린-2-일)-아세트아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-메틸-3-펜에틸카르바모일-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-2-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
3-[3-메틸-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-옥소-5-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-펜탄산;
5-(나프탈렌-2-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-6-페닐-피페리딘-1-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-2-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
3-[4-(1-벤젠술포닐-1H-피롤-2-일)-4-옥소-부티릴아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
4-옥소-3-[2-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로피오닐아미노]-5-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-펜탄산;
3-[4-(1-벤젠술포닐-1H-피롤-2-일)-4-옥소-부티릴아미노]-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
4-옥소-5-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-3-[2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐-테트라히드로피리미딘-1-일)-프로피오닐아미노]-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-[2-(2-옥소-3-페닐-테트라히드로피리미딘-1-일)-아세틸아미노]-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(3-벤질-4-페닐-부티릴옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(4-벤질-5-페닐-펜타노일옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-4-옥소-5-[(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세톡시]-펜탄산;
5-(3-벤질-4-페닐-부티릴옥시)-3-[3-메틸-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산; 및
3-[2-(3-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세틸아미노]-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산.
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-4-옥소-펜탄산;
3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-아세틸아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산; 및
5-(3,3-디페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3-[2-4-페닐-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-펜탄산.
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산; 및
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시-부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(2-카르복시-시클로헥산카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(2-메톡시카르보닐-시클로헥산카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(2-카르바모일-시클로헥산카르보닐)-아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-벤질술파닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-메틸-3-페닐메탄술포닐-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[3-(2-카르복시-에탄술파닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[3-(2-카르복시-에탄술포닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[3-(3-카르복시-프로판-1-술피닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-(2-페닐메탄술파닐-프로피오닐아미노)-펜탄산;
3-(2-메틸-3-페닐술파닐-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(2-메틸-3-페닐술파닐-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-(2-메틸-3-페닐에틸술파닐-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(2-메틸-3-페닐에틸술파닐-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(3-벤질술파닐-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(2-벤질술파닐-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-[2-메틸-3-(3-페닐-프로필술파닐)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-벤젠술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-벤젠술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[2-메틸-3-(2-페닐-에탄술포닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-[2-메틸-3-(2-페닐-에탄술포닐)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-3-(2-페닐메탄술포닐-프로피오닐아미노))-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(2-메틸-3-페닐메탄술포닐-프로피오닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-3-(2-페닐메탄술포닐-프로피오닐아미노))-펜탄산;
3-[2-메틸-3-(3-페닐-프로판-1-술포닐)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[2-메틸-3-(3-페닐-프로판-1-술포닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[3-(2-카르복시-에틸술파닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-[3-(3-카르복시-프로필술파닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[3-(3-카르복시-프로필술파닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르복시메틸술파닐-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(3-카르복시메틸술파닐-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
3-[3-(2-카르복시-에탄술포닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[3-(3-카르복시-프로판-1-술포닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르복시메탄술포닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[3-(3-카르복시-프로판-1-술포닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-(3-카르복시메탄술포닐-2-메틸-프로피오닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[3-(3-카르복시-프로판-1-술피닐)-2-메틸-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-메틸-3-(3-페닐-프로판-1-술포닐)-프로피오닐아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-3-[2-메틸-3-(3-페닐-프로판-1-일-술피닐)-프로피오닐아미노)-4-옥소-펜탄산;
3-[3-메틸-2-(페닐에틸카르바모일-메틸)-부티릴아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르복시-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-메틸-3-술파모일-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르바모일-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-카르바모일-시클로펜탄카르보닐-아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[(1-카르바모일-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-{2-[2-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-카르복시부티릴아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-카르바모일-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(2-카르바모일-3-메틸-부티릴아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-(3-벤질옥시-2-우레이도-프로피오닐아미노)-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산;
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸부티릴아미노]-5-(2-벤질-3-페닐-프로피오닐옥시)-4-옥소-펜탄산;
3-{2-[4-카르복시-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산; 및
3-[2-(2-아세틸아미노-4-카르복시-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴아미노]-5-(나프탈렌-1-일-아세톡시)-4-옥소-펜탄산.
앞서 기재된 아스파르테이트 에스테르 ICE 억제인자는 하기 반응식 1 내지 11에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
3-벤질옥시칼보닐아미노-5-브로모-4-옥소-펜토조산 3차-부틸 에스테르(이것은 또한 Z-Asp(OtBu)-브로모메틸 케톤으로 공지되어 있다)를 상업적으로 입수할 수 있거나 문헌[Dolle, et al., J. Med. Chem., 1994;37: 563-564]의 공정에 따라 제조할 수 있다. 이러한 메틸브로모 케톤은 적당히 치환된 카르복실산 및 칼륨 플루오라이드와 같은 염기로 처리한다. 대안적으로, 탄산 칼슘, 탄산 세슘 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 다른 염기가 사용될 수 있다. 시약은 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴 또는 다른 적당한 용매중에서 혼합되고, 8 내지 24 시간 동안 실온에서 교반되어야 한다. t-부틸 에스테르 보호기를 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산중에서 제거하여 반응식(1)에 도시된 카르보벤즈옥시 아스파르틸 에스테르를 생성할 수 있다.
반응식 2
카르보벤즈옥시 아스파르틸 t-부틸 에스테르의 적당히 치환된 아실옥시메틸 케톤의 혼합물을 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 일정 당량의 염산 또는 다른 산으로 수소화시켜 아민 염을 수득한다. 이 염은 적당히 치환된 이소시아네이트, 염화 술포닐, 클로로포름메이트 또는 염화 페닐프로피오닐로 아실화시켜 N-치환된 유도체를 수득할 수 있다. 이들 이소시아네이트, 염화 술포닐, 또는 클로로포름메이트는 상업적으로 입수하거나 화학 문헌에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. t-부틸 에스테르 보호기는 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용하여 최종 단계에서 제거하여, 반응식(2)에 도시된 아실옥시 메틸케톤을 생성할 수 있다.
반응식 3
Z-Asp(Ot-Bu)OH의 아실옥시메틸 케톤의 아민 염은 합성 된 다음, 정당히 치화된 카르복실산 및 커플링제로 처리한다. 커플링제의 예로는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 1,1'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨)트리플레이트(CBMIT), 이소부틸클로로포름메이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU), 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)와 같은 시약을 들 수 있으나, 이들에 국한되지는 않는다. 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트를 반응에 첨가하여 수율을 개선시키고 이성질체화를 제한하여야 하며, 염기, 바람직하게는 트리메틸 아민 또는 메틸 모르폴린과 같은 아민이 산 스캐빈저로서 첨가되어야 한다. 생성된 아미드 생성물을 산 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여, t-부틸 에스테르를 제거하고 반응식(3)에 기재된 바와 같은 최종 생성물을 생성한다.
반응식 4
Cbz-Asp(OtBu)OH의 아실옥시메틸 케톤의 아민염을 합성된 다음, 적당히 치환된 산 염화물 또는 산 불소화물로 처리하여 아미드 생성물을 생성한다. 산 염화물은 상업적으로 입수하거나 카르복실산을 염화 티오닐, 인 트리브로마이드 또는 염화 옥살릴/DMF와 같은 제제로 처리함으로써 제조된다. 산 불소화물은 카르복실산을 시아누르 플루오라이드로 처리함으로써 제조된다. 피널티메이트(penultimate) 아미드 생성물을 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t-부틸 에스테르를 제거함으로써 반응식(4)에 기재된 최종 생성물을 수득한다.
반응식 5
H-Asp(OtBu)OMe의 염산 염을 적당히 치환된 카르복실산 및 커플링제로 처리한다. 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트를 반응에 첨가하여 수율을 개선시키고, 이성질화를 제한하여야 하며, 염기, 바람직하게는 트리메틸 아민 또는 메틸 모르폴린과 같은 아민을 산 스캐빈저로서 첨가하여야 한다. 생성된 아미드 생성물을 수산화나트륨과 같은 알칼리성 시약으로 처리하여 메틸 에스테르를 카르복실산으로 가수분해한다. 생성된 산을 이소부틸클로로포름메이트와 같은 클로로포름메이트, 이어서 디아조메탄, 및 그 다음 브롬화수소산으로 처리하여, 메틸 브로모 케톤을 수득한다. 메틸 브로모 케톤을 적당히 치환된 카르복실산 및 칼륨 플루오라이드로 처리하여 원하는 아실옥시메틸 케톤을 생성한 다음, 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 반응식(5)에 기재된 최종 화합물을 수득한다.
반응식 6
H-Asp(OtBu)OMe의 염산 염을 적당히 치환된 아미노산 및 커플링제로 처리한다. 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트를 반응에 첨가하여 수율을 개선시키고 이성질체화를 제한하여야 하며, 염기, 바람직하게는 트리메틸 아민 또는 메틸 모르폴린과 같은 아민을 산 스캐빈저로서 첨가하여야 한다. 생성된 아미드 생성물을 수산화나트륨과 같은 알칼리성 시약으로 처리하여 메틸 에스테르를 카르복실산으로 가수분해한다. Cbz-아민 보호기를 표준 촉매 수소화반응 조건을 사용하여 제거하고, 또 다른 보호된 아미노산을 앞서 기재된 바와 같이 커플링시킬 수 있다. 이러한 공정을 펩티드가 원하는 길이로 될 때까지 반복한다. 생성된 펩티드 생성물을 수산화나트륨과 같은 알칼리성 시약으로 처리하여 메틸 에스테르를 카르복실산으로 가수분해한다. 이어서, 생성된 산을 이소부틸클로로포름메이트와 같은 클로로포름메이트, 이어서 디아조메탄, 및 그 다음 브롬화수소산으로 처리하여 메틸브로모 케톤을 수득한다. 메틸브로모 케톤을 적당히 치환된 카르복실산 및 칼륨 플루오라이드와 같은 염기로 처리하여 원하는 아실옥시메틸 케톤을 생성하고, 이것을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 반응식(6)에 기재된 최종 화합물을 수득한다.
반응식 7
보호된 아미노산의 적당히 치환된 아실옥시메틸 케톤을 합성한다. Cbz-아민 보호기를 표준 수소화 반응 조건을 사용하여 제거하고, 아민 생성물을 적당히 치환된 카르복실산 및 커플링제로 처리한다. 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트를 반응에 첨가하여 수율을 개선시키고 이성질체화를 제한하여야 하며, 염기, 바람직하게는 트리메틸 아민 또는 메틸 모르폴린과 같은 아민을 산 스캐빈저로서 첨가하여야 한다. 피널티메이트 아미드 생성물을 산 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t-부틸 에스테르를 제거함으로써 반응식(7)에 기재된 최종 생성물을 수득한다.
반응식 8
피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에서, 트랜스-1,2-시클로헥산디카르복실산 무수물을 아스파르틸 t-부틸 에스테르의 적당히 치환된 아실옥시메틸 케톤의 아민 염으로 처리하여 아미드 생성물을 수득한다. 카르복실산을 적당히 치환된 아민 또는 알코올 및 표준 커플링제로 작용화시켜 아민 및 에스테르 생성물을 수득할 수 있다. 피널티메이트 생성물을 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리하여, t-부틸 에스테르를 제거함으로써, 반응식(8)에 기재된 최종 생성물을 수득한다.
반응식 9
메틸 메타크릴레이트를 적당히 치환된 황화물의 음이온으로 처리하여 미카엘 부가물을 수득하고, 이것을 수산화나트륨과 같은 염기성 매질에서 가수분해하여 카르복실산을 수득한다. 이 산ㅇ르 아스파르틸 t-부틸 에스테르의 아실옥시메틸 케톤의 아민 염 및 커플링제와 배합하여 아미드 생성물을 수득한다. 황화물(n=0 인 경우)이 원하는 생성물인 경우에, 산화 단계가 전혀 사용되지 않으며, 아미드 t-부틸 에스테르는 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산에서 탈보호되어 최종 생성물을 수득한다. 대안적으로, 술폭사이드(n=1 인 경우) 또는 술폰(n=2 인 경우)이 최종 생성물인 경우에, 아미드 중간체는 m-클로로퍼벤조산, 칼륨 모노퍼옥시술페이트 또는 나트륨 퍼보레이트일 수 있으나, 이에 국한되지 않는 산화제로 처리되어, 원하는 산화된 생성물을 수득한다. 피널티메이트 중간체의 t-부틸 에스테르는 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산중에서 탈보호되어 반응식(9)에 기재된 최종 생성물을 수득한다.
반응식 10
문헌[Evans, et al., J. Org. Chem., 1985; 50:1830]에 기재된 4-치환된-2-옥사졸리디논 키랄 보조제를 n-부틸 리튬과 같은 염기와 혼합한 다음, 적당히 치환된 산 염화물 또는 다른 활성화된 카르복실산으로 처리하여, N-아실화된 생성물을 수득한다. 이어서, 이 생성물을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 t-부틸 브로모아세테이트와 같은 염기로 처리하여 알킬화된 키랄 생성물을 수득한다. 수산화리튬 및 과산화수소를 사용하여 키랄 보조제를 제거하여 키랄 산을 수득한다. 키랄 산을 H-Asp(OBz)O-알릴의 아민 염 및 커플링제로 처리하여 숙시닐 아미드 생성물을 수득한다.
상기 공정 단계에서, 생성물은 2가지 방식 중 하나로 제조될 수 있다. 첫째, t-부틸 에스테르를 산성 매질, 바람직하게는 트리플로오로아세트산중에서 제거하고, 생성된 산을 커플링제의 존재하에서 적당히 치환된 아민으로 커플링시켜 새로운 아미드 생성물을 형성한다. 알릴 에스테르를 페닐실란 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 또는 다른 Pd(0) 촉매로 제거하여 카르복실산을 수득한 다음, 이 산을 메틸브로모 케톤 및 이어서 아실옥시메틸 케톤으로 전환시킨다. 피널티메이트 중간체를 촉매 수소화시켜 벤질 에스테르를 제거함으로써 반응식(10)에 기재된 최종 아미드 생성물을 수득한다.
대안적으로, 최종 생성물의 제 2 방식에서, 알릴 에스테르는 페닐실란 및 테트라키스테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 다른 Pd(0) 촉매를 사용하여 제거한 카르복실산을 수득한다. 이 산을 메틸브로모 케톤 및 이어서 아실옥시메틸 케톤으로 전환시킨다. 아실옥시메틸 케톤의 t-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 제거한 후, 생성된 카르복실산을 에스테르로 전환시켜, 새로운 에스테르 생성물을 생성한다. 커플링제의 존재하에서 카르복실산을 적당히 치환된 알코올로 처리하는 것을 포함하는 여러 가지 기존의 기술을 사용하여 에스테르화 반응을 수행한다. 피널티메이트 중간체를 촉매적으로 수소화시켜 벤질 에스테르를 제거함으로써 반응식(10)에 기재된 최종 에스테르 생성물을 수득한다.
반응식 11
적당히 치환된 S-아세틸 메르캅토 카르복실산을 벤질 브로마이드 및 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)로 처리하여 벤질 에스테르를 생성한 후, 벤질 에스테르를 염소 기체와 반응시켜 염화 술포닐을 수득한다. 염화 술포닐을 N-N-비스(p-메톡시벤질)아민으로 처리하여 술폰아미드를 수득한 후, 술폰아미드를 촉매적으로 수소화시켜 중간체 카르복실산을 수득한다. 이 산을 시우란 플루오라이드를 사용하여 활성화시킨 다음, H-Asp(Ot-Bu)OMe의 아민염과 혼합하여 아미드 생성물을 수득한다. 메틸 에스테르를 수산화나트륨으로 가수분해시키고, 카르복실산을 아실옥시메틸 케톤으로 전환시킨다. 술폰아미드의 p-메틸옥시벤질 보호기를 산화반응 조건, 바람직하게는 세륨 암모늄 니트레이트를 사용하여 제거하고, t-부틸 에스테르 보호기를 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산중에서 제거하여 반응식(11)에 기재된 원하는 술폰아미드 생성물을 수득한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, 3차-부틸, 2차-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 3차-부톡시, 프로폭시 및 이소부톡시가 포함된다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "헤테로 원자"는 산소, 질소, 황 및 인을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조푸란, 인돌, 쿠마린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 나프티리딘이 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 고리형 알킬기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산이 포함된다.
용어 "헤테로고리"는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로고리의 예로는 피페라진, 모르폴린 및 피페리딘이 포함된다.
아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2알킬, -SO3H, -CHO, -CO알킬, -CONH2, -CONH-알킬, -CONHRq, -CON(알킬)2, -(CH2)n-NH2, -OH, -CF3, -OC1-C6알킬, -(CH2)n-NH-알킬, -NHRq, -NHCORq, 페닐, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)NH2, 또는 -(CH2)nCO2H가 포함되며, 여기에서, n은 1 내지 5 이고, Rq는 수소 또는 알킬이다.
"-" 표시는 결합을 의미한다.
본 발명에의 사용에 고려되는 다른 카스파제족 억제인자의 예로는 PCT 공보 제 97/27220호에 기재된 것과 같은 Ich-1 억제인자가 포함된다.
용어 "포스포디에스테라제 IV 억제인자"는 효소 포스포디에스테라제 IV의 활성을 억제하는 인자에 관한 것이다. 포스포디에스테라제 IV 억제인자의 예는 당해 분야에 공지되어 있으며, 4-아릴피롤리디논, 예컨대 롤리프람[참조: Sekut, L. et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 100:126-132], 니트라쿠아존[참조: Van Wauwe, J. et al. (1995) Inflamm. Res. 44:400-405], 덴부필린, 티베넬라스트[참조: Banner, K.H. et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 119:1255-1261], CP-80633[참조: Cohan, V.L. et al. (1996) J. Pharmacol. Exp. Therap. 278:1356-1361], 및 퀴나졸린디온, 예컨대 CP-77059[참조: Sekut, L. et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 100:126-132]가 포함된다.
용어 "베타-2 효능제"는 베타-2 아드레날린 수용체를 자극하는 제제에 관한 것이다. 베타-2 효능제의 예는 당해 분야에 공지되어 있으며, 살메테롤[참조: Sekut, L. et al. (1995) Clin. Exp. Immunol. 99:461-466], 페노테롤 및 이소프로테레놀[참조: Severn, A. et al. (1995) J. Immunol. 148:3441-3445].
용어 "STAT4"는 IL-12 반응에 관련된 전사 인자에 관한 것이다 [참조: Thierfelder, W.E. et al. (1996) Nature 382:171-174; Kaplan, M.H. et al. (1996) Nature 382:174-177]. 용어 "STAT4 억제인자"는 IL-12에 대한 반응이 억제되도록 STAT4 전사 인자의 활성을 억제시키는 제제에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 면역글로불린 분자, 즉 항원이 특이적으로 결합하는(면역 반응하는) 항원 결합 부위를 함유하는 분자의 면역학적 활성 결정인자 및 면역글로불린 분자에 관한 것이다. 용어 "항체"는 항체 분자로부터 유도된 하나 이상의 항원 결합 결정인자를 갖는 이특이적 및 키메라 분자를 추가로 포함한다. 또한, Fv 단편의 H 및 L 사슬이 별도의 유전자에 의해 코드화될지라도, 합성 결합체가 상기 사슬들을 재조합 방법에 의해 단일 단백질 사슬(단일 사슬 항체, sAb로서 공지되어 있다: 참조 - Bird et al. 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al. 1988 PNAS 85:5879-5883)로서 작용할 수 있게 하도록 제조될 수 있다. 상기 단일 사슬 항체는 또한 상기에 정의한 용어 "항체"에 포함되며, 다중 특이적인 결합 분자의 설계 및 처리에서 결합 결정인자로서 이용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체 단편"은 항원에 결합하는(면역반응하는) 능력을 보유하는 항체의 활성 단편에 관한 것이다. 항체 단편의 예로는 VL, VH, CL및 CH1도메인으로 이루어진 Fab 단편; VH및 CH1도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL및 VH도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 단리된 상보성 결정 영역(CDR); 및 F(ab')2단편, 힌지 영역에서 이황화물 다리에 의해 결합되는 2개의 Fab' 단편을 포함하는 2가 단편이 포함된다. 이들 항체 단편은 당업자들에게 널리 알려진 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 손상되지 않은 항체와 같은 방식으로 이용하기 위해서 스크리닝된다.
본원에서 사용된 용어 "처리된 결합 단백질"은 원하는 결합 특이성을 보유하지만 재조합 DNA 기술에 의해 처리되고/거나 재조합 DNA 기술을 사용하여 표현되는 항체 또는 다른 결합 분자(예를 들어, 수용체 또는 리간드)로부터 유도되는 분자를 포함하는 것이다. 처리된 결합 단백질의 예로는 수용체의 가용성 및 절단된 형태, 수용체의 이량체(예를 들어, p40 IL-12 수용체 이량체), 및 항체의 개질 또는 돌연변이 형태, 리간드 또는 조합 라이브러리(예를 들어, 파지 전시 라이브러리 기술)를 사용하여 선택된 수용체가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "NK 세포 길항제"는 피검자에게 투여되는 경우 NK/NK형 세포를 소모시킬 수 있는 처리된 결합 단백질, 항체 및 항체 단편을 포함하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "스테로이드 내성 질환" 및 "스테로이드 내성 피검자"는 본 발명의 방법에 따라 치료하기 전에 코르티코스테로이드 치료법에 그다지 반응하지 않는 질환 및 피검자를 말한다. 스테로이드 내성은 또한 스테로이드 불응이라고도 한다.
용어 "면역염증 질환 또는 질병"은 면역 세포 및/또는 시토킨이 상기 질환 또는 질병의 병인에 관련된 염증 질환 및 질병을 포함한다. 용어 "급성 염증 질환"은 염증 반응과 관련된 증상 및 비교적 단기간의 증상이 빠르게 개시되는 질환 및 발작 질환을 포함하는 한편, "만성 염증 질환"은 염증 반응과 관련된 증상 및 진행중인 증상이 계속 존재하는 질환을 포함하는 것이다.
I. 본 발명의 방법
한 가지 구체예에서, 본 발명은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서, 피검자에게
피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제(이 길항제는 IFN-γ 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다); 및
코르티코스테로이드를 투여하여, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응을, 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 조절시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 방법은 IL-18 길항제의 투여를 포함한다. IL-18 길항제는 피검자에게서의 IL-18 활성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여된다. IL-18 길항제는 예를 들어 피검자에게서 IL-18 합성, IL-18 시토킨 활성, 또는 IL-18 수용체와 IL-18의 상호작용을 억제시킴으로써 작용할 수 있다.
바람직한 구체예에서, IL-18 길항제는 카스파제족 프로테아제의 억제인자이다. 카스파제족 프로테아제, 특히 ICE는 IL-18의 전구체 형태를 이것의 성숙(즉, 활성) 형태로 처리한다(실시예 4 참조). 따라서, 메카니즘에 의해 제한되는 것을 고려하지 않을 지라도, 카스파제족 프로테아제 억제인자는 IL-18을 전구 형태로부터 숙성(즉, 활성) 형태로 되게 하는 것을 억제함으로서 IL-18 활성을 억제하는 것으로 고려된다. 본 발명의 방법에 사용되기에 바람직한 카스파제족 프로테아제 억제인자는 ICE 억제인자이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 전구체 IL-18을 숙성 IL-18(예컨대, Ich-2(카스파제-4) 및 ICErelIII(카스파제 5))로 분할할 수 있는 다른 카스파제족 프로테아제가 억제될 수 있다. ICE의 활성을 억제할 수 있는 화학 제제 및 다른 카스파제족 프로테아제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 펩티딜 유도체, 아자아스파르트산 유사체 및 감마-피론-3-아세트산이 포함된다[참조: U.S. 특허 제 5,411,985호; U.S. 특허 제 5,430,128호, U.S. 특허 제 5,434,248호; U.S. 특허 제 5,565,430호; U.S. 특허 제 5,416,013호; PCT 공보 WO 94/00154호; PCT 공보 WO 93/16710호; PCT 공보 WO 93/14777호; PCT 공보 WO 93/05071호; PCT 공보 WO 95/35308호; 유럽 출원 EP 547 699호; 및 유럽 출원 EP 519 748호]. ICE의 또 다른 적합한 억제인자 및 다른 카스파제족 억제인자가 U.S. 출원 제 08/700,716호 및 U.S. 임시 출원 제 60/028,322호, 제 60/028,322호, 제 60/028,324호, 제 60/028,313호 및 제 60/028,323호에 기재되어 있다. ICE의 억제인자 및 ICE족 프로테아제를 투여하기 위한 정확한 투여량 및 섭생법은 치료하려는 피검자, 치료 유형, 화합물의 효능 및 피검자의 질환 심각 정도에 따라 좌우될 것이다. 그러나, ICE의 억제인자 및 다른 카스파제족 프로테아제에 대한 투여량 범위는 하루에 약 0.05 내지 약 150mg/체중(kg) 이며, 이에 국한되지는 않는다.
다른 구체예에서, IL-18 길항제는 IL-18 또는 IL-18 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질이다. 이러한 결합제는 다클론성 항체, 단클론성 항체 및 재조합 결합 단백질을 제조하는, 당해 분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또한 예를 들어, 유럽 특허 출원 692 536호, 유럽 특허 출원 712 931호, PCT 공보 WO 97/24441 및 PCT 공보 WO 97/44468호에 기재되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 IL-12 길항제의 투여를 포함한다. IL-12 길항제는 피검자에게서의 IL-12 활성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여된다. IL-12 길항제는 예를 들어, 피검자에게서 IL-12 합성, IL-12 시토킨 활성, 또는 IL-12 수용체와 IL-12의 상호작용을 억제함으로써 작용할 수 있다.
한 가지 구체예에서, IL-12 길항제는 IL-12 또는 IL-12 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질이다. 바람직한 IL-12 길항제는 항-IL-12 단클론성 항체이다. 이러한 항체는 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Chizzonite, R, et al. (1991) J. Immunol. 147:1548-1556]. 또한, 질환 반응을 억제하는 항-IL-12 단클론성 항체의 능력은 당해 분야에 공지되어 있다 [참조: Leonard, J.P. et al. (1995) J. Exp. Med. 181:381-386; Neurath, M.F. et al. (1995) J. Exp. Med. 182:1281-1290]. 또 다른 유형의 IL-12 길항제는 p40 단독 이량체이다 [참조: Gillessen, S. et al. (1995) Eur. J. Immunol. 25:200-206; Gately, M.K. et al. (1996) Ann. NY Acad. Sci. 795:1-12; Ling, P. et al. (1995) J. Immunol. 154:116-127]. 또 다른 유형의 IL-12 길항제는 유럽 특허 출원 EP 제 638,644호 및 U.S. 특허 제 5,536,657호에 기재된 바와 같이, IL-12 수용체의 저친화 형태이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 IL-12의 예로는 비제한적으로 단클론성 및 다클론성 항체 및 이것의 단편, 키메라 항체 및 이것의 단편, 가용성 IL-12 수용체 및 이것의 단편, 반응성 펩티드 또는 이것의 단편, 화학적 또는 유전적으로 변형된 IL-12의 펩티드, IL-12의 서브유닛 및 이것의 단편, IL-12 서브유닛의 단독 중합체 및 이것의 단편, 및 IL-12 또는 IL-12 수용체의 생물 활성을 억제하도록 고안된 소형 유기 분자가 포함된다. (i) IL-12에 결합하는 물질 또는 이것의 생물학적으로 활성인 단편, 및 (ii) 수용체에 IL-12의 결합을 간섭하는 물질 또는 다른 결합 단백질을 포함하는, IL-12 길항제의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있다 [참조: PCT 공보 WO 95/24918호(Leonard et al.), 내용이 본원에서 참고문헌으로서 인용되고 있다; 및 Presky, D.H. et al. (1995) Res. Immunol. 146:439-445].
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 IL-12 길항제는 IL-12를 생성하는 세포에서의 고리형 AMP(cAMP)의 생성을 자극하는 제제이다. IL-12의 생성은 cAMP의 세포내 생성의 증가에 의해 억제되는 것으로 제시되었다 [참조: van der Pouw Kraan et al. (1995) J. Exp. Med. 181:775-779]. 세포내 cAMP 생성을 자극하는데 사용될 수 있는 제제의 예로는 포스포디에스테라아제 IV 억제인자 및 베타-2 효능제가 포함된다. 실시예 3에 예시된 바와 같이, 패혈성 쇼크 모델에서 포스포디에스테라제 IV 억제인자의 투여는 LPS 유도된 IL-12 생성을 억제한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 포스포디에스테라제 IV 억제인자의 예로는 롤리프람, 덴부필린, 티베넬라스트, 니트라쿠아존 및 CP-80633이 포함된다. 본 발명의 방법에 사용되는 베타-2 효능제의 예로는 살메테롤, 페노테롤 및 이소프로테레놀이 포함된다. 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제를 투여하기 위한 정확한 투여량 및 섭생법은 치료하려는 피검자, 치료 유형, 화합물의 효능 및 피검자의 질환 심각 정도에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제에 대한 투여량 범위는 하루에 약 0.05 내지 약 150mg/체중(kg)이며, 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 고리형 AMP(cAMP) 생성을 자극하는 제제(예를 들어, 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제)는 전신으로(예를 들어, 경구 또는 정맥내) 투여되어, 단핵 세포 및 거대 파지에 의해 전신으로 IL-12의 생성을 억제한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 IL-12 길항제는 STAT4 억제인자이다. STAT4는 IL-12 반응에 관련된 것으로 제시된 전사 인자이다 [참조: Thierfelder, W.E. et al. (1996) Nature 382:171-174; Kaplan, M.H. et al. (1996) Nature 382:174-177]. 따라서, 피검자에게서의 IL-12 반응은 STAT4 억제인자의 투여를 통해 억제될 수 있다.
또한, 당해 분야에 공지된 IL-12 활성의 다른 억제인자가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 96/40093호에는 IL-12 유도된 면역 반응을 억제하기 위한 비페닐 유도체가 기재되어 있다. 이러한 비페닐 유도체는 본 발명의 방법에서 IL-12 길항제로서 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 NK 세포 길항제를 피검자에게 투여하는 것을 포함한다. NK 세포 길항제는 피검자에게서 IFN-γ 생성을 억제시키기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여된다. 바람직하게, NK 세포 길항제는 NK/NK형 세포에 특이적으로 결합하여, 이들 세포가 피검자에게서 소모되거나 제거되는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질이다. 따라서, 바람직한 NK 세포 길항제는 NK/NK형 세포상에 존재하는 특이적 표면 표지에 결합한다. 특히 바람직한 NK 세포 길항제는 항-아시알로-GM1 항체 및 NK1.1 항체이며, 이들은 피검자로부터 NK/NK형 활성을 소모시키는데 유효한 것으로 나타났다 [참조: 실시예 10; Axelsson, L-G. et al. (1996) Inflamm. Res. 45: 181-191; Heremans, H. et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24: 1155-1160].
NK/NK형 세포를 확인하는 표면 표지를 표적으로 하는 다른 항체는 Fc-IgG 수용체 B73.1 및 Leu 11 (CD16)[참조: Lancer, L.L. et al. (1983) J. Immunol. 131:1789-1796; Perussia, B. et al. (1983) J. Immunol. 130:2133-2141], Leu 7(항-HNK1, NK 세포의 40 내지 60%를 확인한다)[참조: Abo, T. and Balch, C.M. (1981) J. Immunol. 127:1024-1029], 및 OKT11(CD2, NK형 세포의 50% 이상을 확인한다)[참조: Lancer, L.L. et al. supra; Perussia, B. et al. supra]와 반응하는 항체들이 포함된다. 기재된 다른 NK 세포 특이적 표면 항원 및 이것의 항체로는 DX1 항원(참조: PCT 공보 WO 95/02611호), PEN5-알파 및 PEN5-베타 글리코 단백질쌍(참조: PCT 공보 WO 95/06247호) 및 NKB1 항원(참조: PCT 공보 WO 95/20604호)가 포함된다.
NK 세포 길항제를 투여하기 위한 정확한 투여량 및 섭생법은 치료하려는 피검자, 치료 유형, 화합물의 효능 및 피검자의 질환 심각 정도에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 항-NK/NK형 세포 항체의 투여량 범위는 하루에 약 0.01 내지 약 150mg/체중(kg)이며, 이에 국한되지는 않는다. 항체의 단일 투여가 NK/NK형 세포 활성을 충분히 소모시키거나 제거할 수 있거나, 대안적으로, 다중 투여가 NK/NK형 세포 활성을 소모시키거나 제거하는데 요구될 수 있다. 바람직하게, NK 길항제는 정맥내 또는 복막내 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 방법에서, 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제가 하나 이상의 코르티코스테로이드와 함께 피검자에게 투여된다. 용어 코르티코스테로이드와 "함께"는 상기 길항제와 코르티코스테로이드의 동시 투여, 먼저 길항제를 투여한 다음, 코르티코스테로이드를 투여하는 것, 및 코르티코스테로이드를 먼저 투여한 다음, 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 당해 분야에 공지된 치료학적으로 유용한 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 보편적으로 이들의 조직 효과 기간에 의해, 단기간 작용 화합물(예를 들어, 베클로메타손, 플루니솔리드, 히드로코르티손, 코르티손), 중간 작용 화합물(예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코트) 및 장기간 작용 화합물(예를 들어, 덱사메타손, 베타 메타손)으로 분류된다. 하나 이상의 코르티코스테로이드는 원하는 치료학적 결과를 달성하는데 유효한 방식 및 투여량으로 피검자에게 투여될 수 있다. 적당한 전달 방식의 예로는 정맥내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 흡입(예를 들어, 기관지 투여) 및 국부 주사(예를 들어, 관절내 주사)에 의한 투여가 포함된다. 피검자에게 코르티코스테로이드를 투여하기 위한 정확한 투여량 및 섭생법은 치료하려는 피검자, 치료 유형, 화합물의 효능 및 피검자의 질환 심각 정도에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 코르티코스테로이드의 투여량 범위는 사용되는 특정 코르티코스테로이드에 따라, 하루에 약 0.05 내지 약 150mg/체중(kg)이며, 이에 국한되지는 않는다. 일부 바람직한 투여 섭생법은 2일에 한번 투여(예를 들어, 고용량 정맥내 맥박 치료)하는 것이다.
투여에 적합한 코르티코스테로이드 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 시판되고 있다. 예를 들어, 덱사메타손 아세테이트, 16mg/ml 수성 현탁액은 류마티스, 피부병, 안과 질환, 위장 질환, 혈액 질환, 종양성 질환, 알레르기 질환 및 결장 질환의 치료에서 근육내 주입에 적합하다. 주사 1회당 덱사메타손의 투여량으로 0.8mg, 1.6mg, 4mg 및 16mg이 포함되며, 이에 국한되지는 않는다.
히드록시코르티손은 정맥내, 근육내 및 피하 주사용의 살균 수성 용액으로서 이용될 수 있으며, 골관절염, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 급성 및 만성 점액낭염과 같은 질환에 대해 효능있는 항염증 제제이다. 바람직한 초기 투여량은 하루에 피검자 한 사람당 15 내지 250mg 일 수 있다. 바람직한 투여 방식은 경구 또는 비경구 방식이며, 매일 투여량의 절반으로 투여되거나, 하루에 2번 또는 다수로 투여될 수 있다. 히드로코티손 주입은 염화나트륨 주입 또는 덱스트로스 주입에 부가될 수 있으며, 정맥내 점적에 의해 투여될 수 있다. 히드로코르티손 발레이트 0.2 중량%가 웨스트코트(Westcort)의 명칭으로 국소 사용을 위한 크림으로서 제형화된다. 바람직한 투여는 감염된 영역에 얇은 막으로서 매일 여러회 투여하는 것을 포함한다.
코 통과 및 누의 염증에 이용될 수 있는 베코나제(베클로메타손)의 양은 예를 들어, 0.042% 수성 현탁액중의 200회 계량된 분무 용량에 대해 8.4mg으로서, 계량된 용량 당 42㎍을 함유하는 100mg의 계량 용량으로 전달되어, 매일 코에 전달되는 양은 바람직하게 콧구멍당 42㎍, 84㎍, 168㎍, 336㎍, 672㎍ 또는 1,344㎍ 이다. 예를 들어, 미소결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트로스, 염화 벤잘코늄, 폴리소르베이트 80, 및 0.25% v/w 페닐에틸 알코올이 있는 현탁액중의 수성 매질중에서 전달되는 것이 바람직하다.
본 발명의 길항제가 코르티코스테로이드와 함께 동시 투여되는 일부 구체예에서, 상기 제제는 전신으로 투여되어 전신의 IFN-γ 생성을 조정하는 한편, 코르티코스테로이드는 국부 또는 전신으로 투여된다. 예를 들어, 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제가 코르티코스테로이드와 함께 투여되는 일부 구체예에서, 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제는 정맥내 또는 경구적으로 전신 투여되고, 코르티코스테로이드는 전신 또는 국부 투여된다. 또한, 본 발명의 방법의 일부 구체예에서, 천신 치료에 포스포디에스테라제 IV 억제인자 또는 베타-2 효능제를 코르티코스테로이드와 함께 사용하는 것은 본 발명의 범위로부터 특이적으로 배제된다.
본 발명의 방법은 여러 가지 염증 및 면역학적 질환의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 패혈성 쇼크를 앓고 있다(즉, 본 발명의 방법은 코르티코스테로이드를 패혈성 쇼크의 치료에 사용될 수 있게 한다). 또 다른 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 크론병을 앓고 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 천식을 앓고 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 이식편 대 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 자가면역 질환을 앓고 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 치료하려는 피검자는 면역염증 질환 또는 질병을 앓고 있다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 면역염증 질환 또는 질병의 예로는 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 관절염(류마티스성 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 건선성 관절염 포함), 폐 염증 증후군, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 뇌막염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염, 피부병(아토프성 피부병 및 부종성 피부병 포함), 건선, 쇼그렌증 증후군(쇼그렌증 증후군에 대해 이차적인 건성 각결막염 포함), 원형 탈모증, 절지동물에 물린 반응으로 인한 알레르기 반응, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 피부 홍반성 루프스, 경피증, 질염, 직장염, 약진(예컨대, 스티븐스-존슨 증후군), 나성 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 폴리콘드리티스, 베게너 육아종증, 만성 활동성 감염, 중안병증, 원발 당료성 간경변, 후포도막염 및 간질성 폐섬유증이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 치료하려는 피검자는 급성 염증 질환을 앓고 있다. 급성 염증 질환의 예로는 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 라임 관절염, 전염성 뇌막염(예를 들어, 바이러스, 박테리아, 라임 질환 관련), 급성 천식 발작 및 급성 자가면역 질환 발작이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 치료하려는 피검자는 만성 염증 질환을 앓고 있다. 치료할 수 있는 만성 염증 질환의 예로는 천식, 풍진 관절염, 및 만성 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반 루프스, 건선, 장염증 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염이 포함된다.
일부 경우에, 피검자에게서 IFN-γ를 조정하는 특정 표적물을 억제하는 길항제는 특정 질환의 치료에 바람직할 수 있다. 예를 들어, 메카니즘에 의해 제한되는 것을 고려하지 않을 지라도, IFN-γ가 NK 세포에 의해 우선적으로 또는 우월하게 생성되는 질환은 IL-18(예컨대, ICE 억제인자)를 억제하거나 NK 세포(즉, NK 세포 길항제, 예컨대, 항-NK/NK형 세포 항체)를 직접 억제하는 제제를 코르티코스테로이드와 함께 사용하여 치료되는 것이 바람직하다. 대안적으로, IFN-γ가 T 세포에 의해 우선적으로 또는 우월하게 생성되는 질환은 IL-12(예컨대, cAMP의 세포내 생성을 자극하는 항-IL-12 항체 또는 제제)를 억제하는 제제를 코르티코스테로이드와 함께 사용하여 치료된다. 다른 상황에서는, (예를 들어, IFN-γ 생성이 T 세포 및 NK 세포 2가지 모두에 의한 질환의 치료에서) IL-18 길항제 및 IL-12 길항제 2가지 모두를 사용하는 것이 유용할 수 있다.
본 발명의 길항제 및 코르티코스테로이드는 당해 분야에 널리 공지된 표준 약물 전달 방식에 따른 치료를 요하는 피검자에게 투여되며, 제제의 특정 투여 방식, 투여량 및 코르티코스테로이드는 치료하려는 피검자의 요구, 치료 유형, 화합물의 효능 및 피검자의 질환 심각도에 따라 선택된다. 본 발명의 길항제 및 코르티코스테로이드는 "치료학적 유효량"으로 투여되며, 치료학적 유효량은 피검자에게 투여되었때, 약물이 투여되지 않은 피검자에 비해 질환을 개선되는 치료학적 조성물의 양을 의미한다. 당업자는 요구되는 제제 및 코르티코스테로이드의 치료학적 유효량을 결정하고 규정할 수 있다. 본 발명의 길항제 및 코르티코스테로이드는 생체내 약제 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로 피검자에게 투여되어 원하는 치료학적 반응을 일으킨다. "생체내 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태"는 어떠한 독성 효과 및 부작용이 조성물의 치료학적 효과에 의해 가중되어지는 투여 약물의 형태를 의미한다. 또한, 피검자에게서 IFN-γ의 생성을 조절하는 표적물을 억제하는 본 발명의 길항제는 피검자에게서의 IFN-γ 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여된다. 유사하게, 본 발명의 IL-12 길항제 및 IL-18 길항제는 피검자에게서 각각 IL-12 활성 또는 IL-18 활성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여된다.
사람 질환의 모델로서 당해 분야에서 허용되고 있는 동물의 염증 및 면역학적 질환 모델이 본 발명의 다양한 치료학적 섭생법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 실시예에 기재된 패혈성 쇼크의 P.acnes/LPS 모델은 패혈성 쇼크의 치료를 위한 치료학적 섭생법의 효능을 측정하는데 사용될 수 있다. 자가면역 질환의 수많은 동물 모델은 당해 분야에 공지되어 있으며, 치료학적 섭생법의 효능을 측정하기 위한 본원의 발명에 적용될 수 있고, 그 예로는 실험용 대장염[참조: Neurath, M.F. et al. (1995) J. Exp. Med. 182:1281-1290], 실험용 알레르기성 뇌척수염[참조: Leonard, J.P. et al. (1995) J. Exp. Med. 181:381-386], 결장 유도된 관절염[참조: Banerjee, S. et al. (1989) J. Immunol. 142:2237-2243] 및 다발성 관절염의 사람 TNFα 유전자 전이 모델[참조: Keffer, J. et al. EMBO J (1991) 10:4025-4031]이 포함된다. ICE 활성의 억제를 포함하는 치료학적 섭생법을 위해서, ICE 결핍 마우스를 ICE 활성의 완전한 억제 모델로서 사용할 수 있다. 이러한 ICE-/-마우스는 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Li, P., et al. (1995) Cell 80:401-411 및 PCT 공보 제 WO 96/12025호].
본 발명의 방법은 여러 가지 임상 설정에서 코르티코스테로이드 반응성을 조절하는데 유용하다. 예를 들어, 한 가지 구체예에서, 본 발명의 방법은 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여되는 경우와 비교하여, 피검자에게서의 스테로이드 내성을 반전시키는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여되는 경우와 비교하여, 피검자에게서의 스테로이드 감도를 증가시키는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 코르티코스테로이드는 시간에 대한 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 계획표에 따라 피검자에게 투여되며, 이 방법은 용량이 감소된 코르티코스테로이드의 투여와 관련된 스테로이드 반동 효과를 개선시킨다. 그러므로, 스테로이드 감도를 증가시키는(즉, "스테로이드 회피 효과"를 갖는) 본 발명의 방법의 능력은 상기 치료법이 이전에 금기되어 왔던 임상 상황에서 코르티코스테로이드 치료의 사용에 고려될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법의 사용은 영아(예를 들어, 연소성 류마티스양 관절염), 조절되지 않은 당뇨병이 있는 환자 및 고혈압 환자와 같이, 코르티코스테로이드 치료의 해로운 부작용으로 인해 이전까지 치료될 수 없었던 환자의 코르티코스테로이드 치료를 위해 고려될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서,
코르티코스테로이드에 대한 반응성의 조절을 요하는 피검자를 선택하는 단계; 및
피검자에게서 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제를 피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여하여, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 조절하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 치료를 위해 선택되는 피검자는 예를 들어, 제제의 투여 이전에 코르티코스테로이드에 대한 내성이 있는 피검자일 수 있다. 대안적으로, 치료를 위해 선택되는 피검자는 제제의 투여 이전에 코르티코스테로이드에 대해 반응성이 있지만, 제제의 투여 후에 코르티코스테로이드에 대한 감도가 증가한 피검자일 수 있다. 이러한 피검자 중 하나는 스테로이드 의존성 질환을 앓고 있으며, 이러한 질환은 본 발명의 방법에 따라 치료하는 경우 낮은 투여량의 코르티코스테로이드로 치료될 수 있다. 상기 피검자의 또 다른 예는 코르티코스테로이드만이 투여되었을 때의 부작용으로 인해 스테로이드 치료가 감기되어 왔으나, 본 발명의 방법에 따라 코르티코스테로이드가 투여된 경우 낮은 투여량의 코르티코스테로이드를 참을 수 있는 환자이다. 또한, 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 선택되는 피검자는 코르티코스테로이드 치료를 거쳤으나, 코르티코스테로이드 치료가 중단된 환자일 수 있으며, 본 발명의 길항제의 투여는 피검자에게서 스테로이드 반동 효과를 개선시킨다. 피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제는 앞서 기재된 바와 같다.
II. 약제 조성물
본 발명의 또 다른 일면은 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 약제 조성물을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 피검자에게서의 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조절하는 표적물을 억제하는 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 앞서 언급된 바와 같이, 억제되는 표적물은 예를 들어, IL -18, IL-12 또는 NK 세포일 수 있다(즉, 약제 조성물은 앞서 설명된 바와 같이, IL-18 길항제, IL-12 길항제 또는 NK 세포 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 카스파제족 프로테아제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 억제인자를 포함한다. 카스파제족 프로테아제의 억제인자의 예 및 투여 용량은 앞에 기재되어 있다. 바람직한 구체예에서, 카스파제족 프로테아제의 억제인자는 ICE 억제인자이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 IL-12 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 상기 IL-12 길항제의 예는 앞에 기재되어 있다. 바람직한 구체예에서, IL-12 길항제는 항-IL-12 단클론성 항체이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IL-12 길항제는 포스포디에스테라제 IV 억제인자이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, IL-12 길항제는 베타-2 효능제이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 NK 세포 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. NK 세포 길항제의 예는 앞에 기재되어 있다. 바람직한 구체예에서, 항-NK 세포 길항제는 항-Nk/NK형 세포 항체, 바람직하게는 항-아시알로-GM1 항체 또는 NK1.1 항체이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 투여될 수 있는 모든 용매, 분산 매질, 코팅액, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함하는 것이다. 약제학적 활성 물질용의 상기 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 지금까지의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립할 수 없었던 것을 제외하고는, 조성물중에의 사용이 고려된다. 또한, 보충 활성 화합물이 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 의도된 투여 방식에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 비경구, 피내, 피하 주사에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 살균 희석액; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 이황화나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 도는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장 조정제. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수 투여 유리병에 넣어질 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 약제 조성물은 살균 수성 용액(수용성) 또는 분산액 및 주사가능한 살균 용액 또는 분산액의 임시 제조를 위한 살균 분말을 포함한다. 정맥내 투여에 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) ELTM(뉴저지 파시파니에 소재한 바스프사 제품) 또는 인 완충염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 살균되어야 하고 주사놓기가 용이하도록 유체이어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 감염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이것의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유체도는 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅액의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로잘 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 설탕, 만니톨, 소르비톨과 같은 알코올, 염화나트륨을 조성물중에 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루니늄 모노스테아레이트 및 겔라틴을 조성물중에 포함시킴으로써 연장될 수 있다.
주사가능한 살균 용액은 앞서 열거한 성분 중 하나 또는 혼합물을 갖는 적당한 용매중에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입시킨 다음, 살균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 앞서 열거한 것들로부터 필요한 다른 성분 및 기본 분산 매질을 함유하는 살균 비이클내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 주사가능한 살균 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 살균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 다른 추가의 원하는 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 냉동 건조이다.
일반적으로 경구 조성물은 불활성 희석액 또는 식용성 담체를 포함한다. 경구 조성물은 겔라틴 캡슐에 넣어지거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해서, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 정제, 알약 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 양치질약으로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조할 수 있는 반면에, 유체 담체중의 화합물은 경구 적용되고, 스위쉬되고 거담되거나 삼겨진다. 약제학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 보조제는 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 알약 등은 하기 성분들, 또는 유사한 특징의 화합물을 함유할 수 있다: 미소결정 셀룰로오스와 같은 결합제, 검 트래거캔쓰 또는 겔라틴; 녹말 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 녹말과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 글리던트; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미제.
한 가지 구체예에서, 활성 화합물은 이식 및 마이크로캡슐화 운반계를 포함하는 조절된 방출 제형 같이, 화합물이 신체로부터 급격하게 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께 제조된다. 생분해가능하고, 생체 적합가능한 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자들에게 자명할 것이다. 또한, 물질들은 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마세티칼스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 단클론성 항체를 사용하여 감염된 세포에 표적화되는 리포솜 포함)은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 U.S. 특허 제 4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 특정 투여 방식, 예컨대 경구, 투여, 정맥내 투여, 안구 투여 등에 의해 투여되도록 제형화될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 국소 투여를 위해 제형화된다. 따라서, 피검자에게서의 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체가 피부에 도포하기에 적합한 크림, 고약, 연고 등으로 제형화될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물은 흡입에 의해 투여되도록 제형화된다. 따라서, 피검자에게서의 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체는 치료 제제의 흡입에 의해 코, 누 통과 또는 폐(예를 들어, 기관지 통과)로의 운반을 허용하도록 코분무제 또는 흡입제로 제형화될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이 실시예로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원의 전반에 걸쳐 언급된 모든 참고문헌, 공고된 특허 및 특허 출원의 내용은 본원에 참조적으로 인용되고 있다.
실시예 1: 패혈성 쇼크 모델에서의 ICE 활성의 억제
스테로이드 반응의 결과
본 실시예에서는, 패혈성 쇼크중의 스테로이드 반응에 대한 ICE 활성 억제 효과를 시험하였다. 패혈성 쇼크 모델을 ICE 결핍(ICE -/-) 및 야생형(ICE +/+) 마우스로부터 유도하고, 코르티코스테로이드로 치료하였다. ICE -/- 마우스를 ICE 활성의 완전한 억제 모델로 하였다[ICE 결핍 마우스의 설명을 위해 하기 문헌을 참조한다: Li, P., et al. (1995) Cell 80:401-411]. 코르티코스테로이드 치료에 대한 동물의 반응성을 마우스의 혈청중의 염증 시토킨 TNFα의 수준을 측정함으로써 결정하였다.
먼저 ICE 결핍 마우스 및 야생형 마우스를 프로피오니박테리움 여드름 (Propionibacterium acnes) 세포 벽 물질(마우스 1마리당 1mg)로 감작시켜 낮은 정도의 염증을 유도하였으며, 6일 후에 리포폴리사카라이드(LPS)(마우스 1마리당 염수 0.1ml중의 1㎍, i.v.)를 적용시켰다. LPS 투여 후 30분 경과시에, 마우스에게 코르티코스테로이드 덱사메타손(마우스 1마리당 95% 염수/0.5% 에탄올 0.5ml중의 4mg/kg, i.p.)을 투여하였다. 대조군 마우스는 비이클만으로 처리하였다. 모든 마우스를 LPS 투여 후 90분 경과시에 방혈시키고, 혈청 샘플을 표준 ELISA에 의해 TNFα의 존재에 대해서 분석하였다.
그 결과를 도 1에 도시하였다. 비이클만을 처리한 ICE 결핍 마우스 및 야생형 마우스는 유사한 수준의 혈청 TNFα을 가졌다. 덱사메타손을 처리한 야생형 마우스는 혈청 TNFα 수준에 그다지 영향을 미치지 않았으며, 이것은 패혈성 쇼크 모델에서의 스테로이드 처리에 대한 내성을 증명하는 것이다. 대조적으로, 덱사메타손으로 처리한 ICE 결핍 마우스의 혈청 TNFα 수준은 74%(p〈0.002)까지 억제되었다. 이러한 자료는 ICE 활성의 억제가 패혈성 쇼크 모델에서의 스테로이드 치료에 대한 내성을 반전시키는 것을 나타내는 것이다.
실시예 2: 패혈성 쇼크 모델에서의 ICE 활성의 억제
스테로이드 감도의 증가
본 실시예에서는, 패혈성 쇼크중의 스테로이드 감도에 대한 ICE 활성 억제 효과를 시험하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델을 사용하되, ICE 결핍 마우스 및 야생형 마우스를 LPS를 적용시키기 15분 전에 비이클 또는 코르티코스테로이드로 사전처리하였다. 다시 코르티코스테로이드 치료에 대한 동물의 반응성을 마우스의 혈청중의 염증 시토킨 TNFα의 수준을 측정함으로써 결정하였다.
먼저 ICE 결핍 마우스 및 야생형 마우스를 프로피오니박테리움 여드름 (Propionibacterium acnes) 세포 벽 물질(마우스 1마리당 1mg)로 감작시켜 낮은 정도의 염증을 유도하였으며, 6일 후에 리포폴리사카라이드(LPS)(마우스 1마리당 염수 0.1ml중의 1㎍, i.v.)를 적용시켰다. LPS 적용하기 15분 전에, 동물들을 감소량의 코르티코스테로이드 덱사메타손(마우스 1마리당 95% 염수/0.5% 에탄올 0.5ml중의 0.05, 0.005 또는 0.0005mg/kg, i.p.)으로 처리하였다. 대조군 마우스는 비이클만으로 처리하였다. 모든 마우스를 LPS 투여 후 90분 경과시에 방혈시키고, 혈청 샘플을 표준 ELISA에 의해 TNFα의 존재에 대해서 분석하였다.
그 결과를 도 2에 도시하였다. 야생형 및 ICE 결핍 마우스 모두는 덱사메타손 0.05mg/kg의 사전처리에 대한 반응을 나타냈다. 대조적으로, 단지 0.005 또는 0.0005 mg/kg 덱사메타손을 처리한 ICE 결핍 마우스는 각각 76% 및 78%(p〈0.005)의 낮은 혈청 수준을 나타냈으며, 이는 유사하게 처리된 야생형 마우스중의 TNFα 억제의 결여와 비교되는 것이다. 이러한 자료는 10 내지 100배 감소시킨 덱사메타손의 투여가 야생형 동물에 비해 ICE 결핍 동물에서 치료학적으로 유효하기 때문에, ICE 활성의 억제가 패혈성 쇼크 모델에서의 스테로이드 감도를 증가시키는 것을 나타내는 것이다.
실시예 3: 포스포디에테라제 IV 억제인자는 IL-12 생성을 감소시킨다
본 실시예에서는, LPS 유도 IL-12 생성에 대한 포스포디에테라제 IV 억제인자, 롤리프람(Rolipram)의 효과를 측정하였다. B6 마우스를 LPS(10㎍/마우스, i.v.) 적용하기 15분 전에 비이클 또는 롤리프람(0.1% 메틸 셀룰로오스 0.5%중의 30mg/kg, i.p.)으로 사전처리하였다. LPS 투여 후 90분 경과시에, 마우스를 방혈시켰으며, IL-12의 혈청 수준을 표준 ELISA에 의해 결정하였다.
그 결과를 도 3에 도시하였다. 롤리프람으로 사전처리된 마우스는 비이클만으로 사전처리된 마우스보다 혈청 IL-12 수준이 70% 낮았다. 이러한 자료는 포스포디에테라제 IV 억제인자가 LPS 유도된 IL-12의 생성을 억제하는데 효과적임을 나타내는 것이다.
실시예 4: 카스파제족 프로테아제에 의한 IL-18의 분할
전구체 IL-18(proIL-18)을 성숙한 IL-18로 분할하는 다양한 재조합(즉, 발현된 E.coli) 카스파제족 프로테아제의 능력을 시험관내 단백질 가수분해 검정으로 시험하였다. 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP)의 분할은 양성 대조군으로서 사용하였다. 그 결과를 하기 표(10)에 요약하였다.
표 1: 재조합 카스파제에 의한 proIL-18의 단백질 가수분해
상기 표에서,*카스파제는 문헌[Alnemri et al. (1996) Cell 87:171]에 언급된 바와 같이 괄호안에 번호를 매겼다.
aCPP32(5㎍/ml)는 proIL-18을 분할하지만 예상된 18kDa 단편 대신에 12kDa 및 10kDa을 발생시켰다.
b다른 카스파제와 다르게, E.coli에서 발현된 Mch3 전구체는 활성 프로테아제를 발생시키는 자동촉매화를 거치지 않았다. Mch3 자동 촉매화를 개시하고, 활성 Mch3 프로테아제를 발생시키는데 ICE가 추가로 요구되었다. Mch3에 의한 proIL-18의 부분 분할은 Mch3 제조에서 ICE의 존재에 의해 매개되었다.
실시예 5: 패혈성 쇼크의 치료
패혈성 쇼크(예를 들어, 감염된 염증, 돌출 상처 또는 다른 공급원으로부터의 전신 박테리아가 결부된 패혈성 쇼크)의 임상 설정에 있는 환자에게 ICE 억제인자, 포스포디에테라제 IV 억제인자(예를 들어, 롤리프람, 30mg/kg) 및 항-IL-12 단클론성 항체로부터 선택한 제제를 코르티코스테로이드(예를 들어, 고용량의 메틸프레드니솔론, 1gm/day, i.v.)와 함께 투여하였다. 코르티코스테로이드 및 상기 제제를 동시에 투여하거나, 대안적으로 상기 제제를 코르티코스테로이드 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 환자는 또한 적당한 항생 치료법으로 치료하였다.
실시예 6: 이식 거부의 치료
신장을 이식받은 환자에게 ICE 억제인자, 포스포디에테라제 IV 억제인자(예를 들어, 롤리프람, 30mg/kg) 및 항-IL-12 단클론성 항체로부터 선택한 제제를 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구용 프레드니손, 25-75mg/day)와 함께 투여하였다. 치료는 필요시마다(예를 들어, 12시간 마다) 반복되는 투여량으로, 제공된 신장이 수여되기 전에 시작하는 것(예를 들어, 약물 투여를 제공된 신장을 수여하기 24시간 전에 시작할 수 있다)이 바람직하다. 코르티코스테로이드 및 상기 제제는 동시에 투여하거나, 대안적으로 상기 제제를 코르티코스테로이드 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 환자를 또한 추가 면역억제 치료법(예컨대, 시클로스포린 A 치료법 또는 OKT3 항체 치료법)으로 치료하여, 면역 거부 및 염증 반응을 동시에 억제한다.
실시예 7: 스테로이드 반동 효과의 개선
코르티코스테로이드 흡입 또는 전신 코르티코스테로이드 치료를 받았다가, 스테로이드 치료를 중단한, 천신, 알레르기성 비염 또는 류마티스 관절염이 있는 환자에게 신장을 이식받은 환자에게 ICE 억제인자, 포스포디에테라제 IV 억제인자(예를 들어, 롤리프람, 30mg/kg) 및 항-IL-12 단클론성 항체로부터 선택한 제제를 투여하였다. 스테로이드 치료를 감소시키거나 불연속적으로 치료하기 전에 환자를 치료하여 스테로이드 치료의 중단으로부터 일어날 수 있는 스테로이드 반동 효과를 개선시키는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 환자는 추가의 비스테로이드성 항염증제로 치료할 수 있다.
실시예 8: 자가면역 질환의 급성 발작의 치료
장염증 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병)과 같은 자가면역 질환의 급성 발작을 앓고 있는 환자에게 ICE 억제인자, 포스포디에테라제 IV 억제인자(예를 들어, 롤리프람, 30mg/kg) 및 항-IL-12 단클론성 항체로부터 선택한 제제를 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구용 프레드니손, 25-75mg/day)와 함께 투여하였다. 코르티코스테로이드 및 상기 제제는 동시에 투여하거나, 대안적으로 상기 제제를 코르티코스테로이드 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 환자를 또한 추가 면역억제 치료법으로 치료하여, 자가면역 질환의 급성 발작을 조절할 수 있다.
실시예 9: 만성 자가면역 질환의 치료
크론병과 같은 만성 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 ICE 억제인자, 포스포디에테라제 IV 억제인자(예를 들어, 롤리프람, 30mg/kg) 및 항-IL-12 단클론성 항체로부터 선택한 제제를 코르티코스테로이드(예를 들어, 경구용 프레드니손, 25-75mg/day)와 함께 투여하였다. 코르티코스테로이드 및 상기 제제는 동시에 투여하거나, 대안적으로 상기 제제를 코르티코스테로이드 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 환자를 또한 추가 면역억제 치료법으로 치료하여, 자가면역 질환의 급성 발작을 조절할 수 있다.
실시예 10: NK 세포의 제거에 의한 IFN-α 생성의 억제
본 실시예에서는, 고용량의 LPS 치료(40mg/kg LPS, 정맥내 투여)에 의해 마우스로부터 쇼크를 유발하였다. 마우스에서의 다양한 시토킨의 생성 및 사망률에 대한 NK 세포 소모 효과를 LPS 투여 10분 전에 항-아시알로-GM1 항체(항-ASGM1)를 정맥내 투여함으로써 시험하였다. 토끼 IgG를 대조군 동물로 하였다. IL-1β, 쑬α 및 IFN-γ의 생성에 대한 ASGN1 치료의 효과, 및 사망률을 하기 표(2)에 요약하였다.
표 2
상기 표에서, 모든 동물은 15시간내에 죽었다.
상기 자료는 항-아시알로-GM1 항체 치료에 의한 NK 세포의 제거가 고용량의 LPS 쇼크에서 LPS 투여 후에 IFN-γ 생성을 감소시키고 생존률을 증가시키는 것을 나타내는 것이다.
실시예 11: 패혈성 쇼크 모델에서의 ICE 억제인자 및 코르티코스테로이드의 효과
본 실시예에서는, 실시예 1에 기재된 바와 같은 LPS/P. acnes 패혈성 쇼크 모델을 코르티코스테로이드와 함께 ICE 억제인자의 효과를 시험하는데 사용하였다. B6 마우스에게 LPS 투여 18시간 전에, ICE 억제인자인 아세틸-티로신-발린-알라닌-아스파르트산-CHO (Ac-YVAD-CHO)(100mg/kg) 또는 대조 비이클을 함유하는 24시간 삼투 펌프물을 피하 이식하였다. LPS를 0 시간에서 정맥내 주사하였다(0.01㎍/마우스 또는 10㎍/마우스). 모든 마우스에게 LPS 주입 후 30분 경과시에 덱사메타손 5mg/kg을 복막내 주사하였다. 코르티코스테로이드 치료에 대한 동물의 반응성을 마우스 혈청중의 염증 시토킨 TNFα 외에, 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨 1β(IL-1β) 수준을 측정함으로써 결정하였다. LPS 투여 후 90분 경과시에, 모든 마우스를 방혈시켰으며, 혈청 샘플을 표준 방법에 의해 TNFα, IL-6 및 IL-1β의 존재에 대해 분석하였다.
TNFα, IL-6 및 IL-1β에 대한 결과를 도 4, 5 및 6에 각각 도시하였다. 자료는 LPS 0.01㎍ 또는 10㎍이 패혈성 쇼크를 유도하는데 사용되는 경우, ICE 억제인자 Ac-YVAD-CHO 및 덱사메타손 모두로 처리한 마우스의 TNFα, IL-6 및 IL-1β의 혈청 수준이 상당히 낮음을 증명하는 것이다. 이전에 실시예 1에서 도시된 바와 같이, 덱사메타손 자체만으로 마우스를 처리하는 경우, 패혈성 쇼크 모델에서 스테로이드 치료만에 대한 마우스의 내성을 증명하는 혈청 TNFα 수준이 그다지 영향받지 않았다. 대조적으로, 덱사메타손 및 ICE 억제인자 2가지 모두로 마우스를 처리하는 경우, 억제된 혈청 TNFα 수준이 LPS 0.01㎍으로 처리한 마우스에서는 96%(p〈0.005)까지 억제되었고, LPS 10㎍으로 처리한 마우스에서는 86%(p〈0.005)까지 억제되었다. 또한, 혈청 IL-6 수준은 각각 95%(p〈0.00005) 및 91%(p〈0.00005) 감소하였고, 혈청 IL-1β 수준은 각각 94%(p〈0.001) 및 92%(p〈0.0002) 감소하였다. 이러한 자료는 ICE 억제인자를 사용하여 ICE 활성을 억제시키는 경우 패혈성 쇼크 모델에서 스테로이드 처리에 대한 내성이 반전되는 것을 나타내는 것이다.
실시예 12: 히드록사메이트 ICE 억제인자의 합성
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세틸아미노옥시-펜탄산
단계 A : N-(페닐메톡시)-벤젠아세트아미드(0.760g, 3.15mmol)(문헌[Hearn M.T.W. and Ward A.D. (Aust. J. Chem., 1969; 22:1731)]의 방법으로 제조한다)를 CH3CN 10ml에 넣고 디메틸아미노-피리딘(DMAP)(50mg) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.824g, 3.78mmol)로 처리하였다. 아르곤하에서의 교반시키면서 반응을 12시간 동안 수행한 다음, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석시키고 3M K2S2O5(1×10ml), NaHCO3(1×10ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 9:1 헥산-EtOAc)로 정제하여, 투명한 점성 오일로서 1,1-디메틸에틸(페닐아세틸)페닐-메톡시)카르바메이트 0.910g(84%)를 수득하였다.
단계 B : 1,1-디메틸에틸(페닐아세틸)페닐-메톡시)카르바메이트(810mg, 2.37mmol)을 건조 THF 75ml중에 용해시키고 5% Pd/BaSO490mg를 첨가하였다. 20시간 동안 반응물을 H2(20psi)로 처리하였다. 반응을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축시켜, 오일로서 1,1-디메틸-에틸 히드록시-(페닐아세틸)카르보네이트 588mg(99%)를 수득하였다. 추가 정제는 하지 않았다.
단계 C : (S)-5-브로모-4-옥소-3-[[(페닐메톡시)-카르보닐]아미노]-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(297mg, 0.742mmol)(문헌 [Dolle R.E., et al., (J. Med. Chem., 1994;37:563-4)]의 방법에 따라 제조한다), 1,1-디메틸에틸 히드록시(페닐-아세틸)카르바메이트(187mg, 0.742mmol) 및 KF(104mg, 1.85mmol)을 5ml 디메틸포름아미드(DMF)와 배합하고 12시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(15ml)로 희석시키고 물(3×15ml) 및 소금물(1×15ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO3로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산-EtOAc)로 정제하여, 투명한 점성 오일로서 [[[(1,1-메틸에톡시)-카르보닐](페닐아세틸)아미노]옥시]-4-옥소-3-[[((페닐메톡시)카르보닐]아미노]-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 168mg(40%)를 수득하였다.
단계 D : 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세틸아미노옥시-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(208mg, 0.365mmol)을 1:1 트리플루오로아세트산(TFA) /CH2CH2에 넣고 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아세토니트릴(MeCN)(10ml)로 희석시키고 농축시켰다. 잔여물을 MeCN로부터 5회 증류시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 90:9:1 CH2Cl2-아세톤-포름산)로 정제하여, 백색 기포로서 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세틸아미노옥시-펜탄산(51mg, 34%)를 수득하였다.
하기 물질들을 상기 단계 C 및 단계 D에 기재된 방식으로 (S)-5-브로모-4-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 제조하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산
단계 A : 상기 단계 C에 기재된 방식으로 1-히드록시-2-피롤리디논[Biswas A. 및 Miller M.J. (Heterocycles, 1987; 26:2849)]로부터 제조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(74%)를 수득하였다.
단계 B: 상기 단계 D에 기재된 방식으로 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 제조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일옥시)-펜탄산(72%)를 수득하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,5-디옥소-10-옥사-4-아자-트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일옥시)-4-옥소-펜탄산
단계 A : 상기 단계 C에 기재된 방식으로 3a,4,7,7a-테트라히드로-2-히드록시-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온[Narita M., Teramoto T, Okawara M (Bull. Chem. Soc. Jap., 1971;44:1084)]로부터 제조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,5-디옥소-10-옥사-4-아자-트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일옥시)-4-옥소-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(64%)를 수득하였다.
단계 B: 상기 단계 C에 기재된 방식으로 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(3,5-디옥소-10-옥사-4-아자-트리시클로[5.2.1.02,6]데크-8-엔-4-일옥시)-4-옥소-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 제조하여 3-벤질옥시-카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐아세틸아미노옥시-펜탄산(78%)를 수득하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산
1-히드록시옥신돌[Kende A.S 및 Thurston J. (Synthetic Communications, 1990;20:2133-8)]로부터 제조하여 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산(24%), mp 58-70℃(분해)를 수득하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산
단계 A : 히드록실아민 히드로클로라이드(200mmol, 13.8g)을 피리딘(200mmol, 16ml) 및 메탄올(10ml)중에 용해시키고, 이 용액을 MeOH 200ml 중의 시스-2-옥소-1,3-시클로-헥산디아세트산, 디메틸 에스테르(35mmol, 8.5g) (문헌[Grieco P.A., Noguez J.A., Masaki Y., Hiroi K., Nishizawa M., Rosowsky A., Oppenheim S., Lazarus H. J. Med. Chem., 1977; 20:71]의 방법에 따라 제조한다)의 혼합물에 첨가하였다. 이 용액에 NaCNBH4(30mmol, 1.9g)를 약 1시간에 걸쳐 일정량으로 처가하고 생성된 용액을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트 500ml중에 재용해시키고, 포화된 NaCl(3×50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 고체(대부분 원하는 생성물 및 피리딘이다)를 수득하였다. 미정제 옥타히드로-1-히드록시-2-옥소-1H-인돌-7-아세트산, 메틸 에스테르를 EtOAc로부터 재결정하여 백색 고체 4.05g(51%)를 수득하였다.
단계 B: 상기 단계 C에 기재된 방식으로 1-히드록시-2-옥소-1H-인돌-7-아세트산, 메틸 에스테르로부터 제조하여, 유리질 오일로서 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(45%)를 수득하였다.
단계 C: 상기 단계 D에 기재된 방식으로 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산, 1,1-트리메틸에틸 에스테르로부터 제조하여, 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산(45%, mp 55-58℃)를 수득하였다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산
단계 A : 에틸 2-시클로헥사논아세테이트(4.28g, 23.3mmol) 및 O-벤질 히드록실아민 히드로클로라이드를 에탄올(EtOH) 100ml와 배합하고, 트리에틸 아민(Et3N) 2.59g(25.6mmol, 3.55ml)를 첨가하였다. 반응물이 진공하에 농축되는 지점에서 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 잔여물을 EtOAc에 넣고, 1N NaCl(2×20ml), 포화된 NaHCO(1×20ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 90:1 헥산-EtOAc)로 정제하여, 옥심 이성질체의 혼합물로서 (2-벤질옥시아미노-시클로헥실)-아세트산 에틸 에테르(4.76g, 72%)를 수득하였다.
단계 B : (2-벤질옥시아미노-시클로헥실)-아세트산 에틸 에테르(4.66g, 16.1mmol)을 15ml의 아세트산(AcOH) 및 NaBH3CN에 넣고 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3에 붓고 EtOAc(3×30ml)내로 추출하였다. 배합된 유기층을 소금무로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 투명한 오일을 50ml의 MeOH에 용해시키고, K2CO3(5.55g, 40.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔여물을 CHCl3에 넣고, 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 4:1 헥산-EtOAc)로 정제하여, 시스-(2-벤질옥시아미노-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 1.72g(43%) 및 트랜스-(2-벤질옥시아미노-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 0.441g(11%)를 수득하였다.
단계 C : 상기 단계 B에 기재된 방식으로, 시스-(2-벤질옥시아미노-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르로부터, 시스-1-히드록시-옥타히드로-인돌-2-온(85%, mp 85-86℃)를 수득하였다.
단계 D : 상기 단계 C에 기재된 방식으로, 히드록시-옥타히드로-인돌-2-온으로부터, 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(41%)를 수득하였다.
단계 E : 상기 단계 D에 기재된 방식으로, 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로부터, 3-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-(2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-펜탄산(72%)를 수득하였다.
하기 물질들을 상기 단계 C 및 단계 D에 기재된 방식으로 3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-)-4-옥소-펜탄산, 1,1-디메틸 에스테르[Dolle R.E., et al. (J. Med. Chem., 1994; 37:563-4]로부터 제조하였다.
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-5-(7-메톡시카르보닐메틸-2-옥소-옥타히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산
옥타히드로-1-히드록시-2-옥소-1H-인돌-7-아세트산, 메틸 에스테르(65%, mp 162-167℃, dec.)로부터 제조하였다. 원소 분석:
3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산
1-히드록시인돌[Kende A.S. and Thurston J. (Synthetic Communications, 1990; 20:2133-8)]로부터 제조하여, 3-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-일옥시)-4-옥소-펜탄산(67%, mp 162-167℃, dec.)로부터 제조하였다.
다른 화합물들은 하기와 같이, 자동화된 병행 합성법을 이용하여 제조하였다:
칼륨 플루오라이드 17mg(0.3mmol, 3당량)을 함유하는 7ml 마개 있는 유리병에 DMF중의 0.2M의 적당한 히드록사메이트 용액 500㎕(o.1mmol, 1당량)을 첨가하였다. 반응 유리병을 몇 분 동안 진탕시키며, 칼륨 플루오라이드는 완전히 용해시키지 않았다. 이때, DMF 중의 0.2M의 (S)-5-브로모-4-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에테르 용액 500㎕(0.1mmol, 1당량)을 첨가하였다. 유리병을 막고, 30 내지 40개의 유리병 걸이를 12시간 동안 원형 진탕기 상부에 놓았다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 2ml, 이어서 이온수 2ml로 희석하였다. 액체 2ml를 유리병 중간에서 제거하고, 빠르게 2번 다시 주입하였다. 유리병을 30분 동안 방치하고, 유기층을 유리병의 위쪽 절반부에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 2ml를 2회 더 첨가하고, 혼합하고 분리하였다. 배합된 유기층을 밤새 정류 스팀하에서 증발시켰다.
반응물로부터의 미정제 잔여물을 염화 메틸렌중의 40% TFA 3 내지 4ml에 용해시켰다. 유리병을 진탕시켜 마개가 없는 연기 후드에서 완전히 용해시키도록 하였다. 2시간 후에, 유리병을 다시 밤새 질소 정류 스팀하에 두었다.
미정제 반응 혼합물을 클로로포름 1ml 중에 취하였다(MeOH를 때때로 첨가하여 완전히 용해시켰다). 용액을 500-μ 예비 실리카 겔 TLC 플레이트에 첨가한 다음, 1 내지 2% 아세트산과 함께 염화 메틸렌중의 20% 아세톤으로 용리시켰다. 생성물 밴드를 UV 흡수에 의해 가시화시키고, 플레이트로부터 스크랩시키고, 실리카 겔을 용량을 잰 유리병내에서 메탄올로 세척하였다. 유리병을 밤새 질소 스팀하에 두었다. 그 다음, 중량을 측정한 정제 생성물을 클로로포름중의 25% 메탄올로 10mM로 희석하고, 분석 및 생물학적 평가를 위해 플레이트에 분취하였다. 용액을 72시간 이상 연기 후드에서 증발시켰다.
균등물
당업자들은 일반적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 발명의 특이적 구체예에 대한 많은 균등물을 인지하거나 확인할 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항에 포함된다.

Claims (86)

  1. 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서, 피검자에게
    코르티코스테로이드와
    피검자에게서 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 조절하는 표적물을 억제하는 길항제를 투여하여, 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 잘 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 길항제가 IL-18 길항제이며, 피검자에게서 IL-18 활성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 길항제가 카스파제족 프로테아제의 억제인자임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 길항제가 ICE 억제인자임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 길항제가 IL-18 또는 IL-18 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 길항제가 인터루킨-12(IL-12) 길항제이며, 피검자에게서 IL-12 활성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 길항제가 IL-12 또는 IL-12 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 길항제가 IL-12를 생성하는 세포에서 고리형 AMP 생성을 자극함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 길항제가 포스포디에스테라제 IV 억제인자임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 포스포디에스테라제 IV 억제인자가 4-아릴피롤리디논, 롤리프람, 덴부필린, 티베넬라스트, 니트라쿠아존, CP-80633, 퀴나졸린디온 및 CP-77059로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 길항제가 베타-2 효능제임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 베타-2 효능제가 살메테롤, 페노테롤 및 이소프로테레놀로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 6항에 있어서, 길항제가 STAT4 억제인자임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 길항제가 NK 세포 길항제임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 길항제가 항-NK/NK형 세포 항체임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 항체가 항-아시알로-GM1 항체 또는 NK1.1 항체임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 코르티코스테로이드가 코르티손, 히드로코르티손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코트, 베타메타손 및 덱사메타손으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 피검자가 패혈성 쇼크를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 피검자가 크론병를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 피검자가 천식을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 피검자가 이식편 대 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 피검자가 자가 면역 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 피검자가 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 건선성 관절염, 폐 염증 증후군, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 뇌막염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염, 피부병, 아토프성 피부병, 부종성 피부병, 건선, 쇼그렌증 증후군, 쇼그렌증 증후군에 대해 이차적인 건성 각결막염, 원형 탈모증, 절지동물에 물린 반응으로 인한 알레르기 반응, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 피부 홍반성 루프스, 경피증, 질염, 직장염, 약진, 스티븐스-존슨 증후군, 나성 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 폴리콘드리티스, 베게너 육아종증, 만성 활동성 감염, 중안병증, 원발 당료성 간경변, 후포도막염 및 간질성 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역염증 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 피검자가 급성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 피검자가 만성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 내성이 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 반전됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 감도가 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 증가함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 코르티코스테로이드가 시간에 대한 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 계획표에 따라 피검자에게 투여되어, 용량이 감소된 코르티코스테로이드의 투여와 관련된 스테로이드 반동 효과를 개선시킴을 특징으로 하는 방법.
  29. 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서, 피검자에게
    코르티코스테로이드와
    카스파제족 프로테아제의 억제인자인 길항제를 투여하여, 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 잘 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제 58항에 있어서, 길항제가 ICE 억제인자임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 58항에 있어서, 코르티코스테로이드가 코르티손, 히드로코르티손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코트, 베타메타손 및 덱사메타손으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 58항에 있어서, 피검자가 패혈성 쇼크를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 58항에 있어서, 피검자가 크론병를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 58항에 있어서, 피검자가 천식을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 58항에 있어서, 피검자가 이식편 대 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 58항에 있어서, 피검자가 이식에 대한 자가면역 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 58항에 있어서, 피검자가 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 건선성 관절염, 폐 염증 증후군, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 뇌막염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염, 피부병, 아토프성 피부병, 부종성 피부병, 건선, 쇼그렌증 증후군, 쇼그렌증 증후군에 대해 이차적인 건성 각결막염, 원형 탈모증, 절지동물에 물린 반응으로 인한 알레르기 반응, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 피부 홍반성 루프스, 경피증, 질염, 직장염, 약진, 스티븐스-존슨 증후군, 나성 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 폴리콘드리티스, 베게너 육아종증, 만성 활동성 감염, 중안병증, 원발 당료성 간경변, 후포도막염 및 간질성 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역염증 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 58항에 있어서, 피검자가 급성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 58항에 있어서, 피검자가 만성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 내성이 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 반전됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 감도가 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 증가함을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 39항에 있어서, 코르티코스테로이드가 시간에 대한 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 계획표에 따라 피검자에게 투여되어, 용량이 감소된 코르티코스테로이드의 투여와 관련된 스테로이드 반동 효과를 개선시킴을 특징으로 하는 방법.
  43. 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서, 피검자에게
    코르티코스테로이드와
    피검자에게서 인터루킨-12(IL-12)의 생성을 억제하기에 충분한 투여량 및 투여 경로로, 피검자에게서의 IL-12의 길항제를 투여하여, 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 잘 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 길항제가 IL-12 또는 IL-12 수용체에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 길항제가 항-IL-12 단클론성 항체임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43항에 있어서, 코르티코스테로이드가 코르티손, 히드로코르티손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 데플라자코트, 베타메타손 및 덱사메타손으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 43항에 있어서, 피검자가 패혈성 쇼크를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 43항에 있어서, 피검자가 크론병를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 43항에 있어서, 피검자가 천식을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 43항에 있어서, 피검자가 이식편 대 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 43항에 있어서, 피검자가 이식에 대한 자가면역 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 43항에 있어서, 피검자가 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 건선성 관절염, 폐 염증 증후군, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 뇌막염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염, 피부병, 아토프성 피부병, 부종성 피부병, 건선, 쇼그렌증 증후군, 쇼그렌증 증후군에 대해 이차적인 건성 각결막염, 원형 탈모증, 절지동물에 물린 반응으로 인한 알레르기 반응, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 피부 홍반성 루프스, 경피증, 질염, 직장염, 약진, 스티븐스-존슨 증후군, 나성 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 폴리콘드리티스, 베게너 육아종증, 만성 활동성 감염, 중안병증, 원발 당료성 간경변, 후포도막염 및 간질성 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역염증 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 43항에 있어서, 피검자가 급성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 43항에 있어서, 피검자가 만성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 43항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 내성이 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 반전됨을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 43항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 감도가 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 증가함을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 43항에 있어서, 코르티코스테로이드가 시간에 대한 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 계획표에 따라 피검자에게 투여되어, 용량이 감소된 코르티코스테로이드의 투여와 관련된 스테로이드 반동 효과를 개선시킴을 특징으로 하는 방법.
  58. 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서, 피검자에게
    코르티코스테로이드와
    피검자에게서의 IFN-α의 활성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 NK 세포 길항제를 투여하여, 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 잘 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 길항제가 NK/NK형 세포 표면 표지에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 처리된 결합 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59항에 있어서, 길항제가 항-NK/NK형 세포 항체임을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 항체가 항-아시알로-GM1 항체 또는 NK1.1 항체임을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 58항에 있어서, 피검자가 패혈성 쇼크를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 58항에 있어서, 피검자가 크론병를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 58항에 있어서, 피검자가 천식을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 58항에 있어서, 피검자가 이식편 대 숙주 질환 또는 이식 거부를 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 58항에 있어서, 피검자가 이식에 대한 자가면역 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 58항에 있어서, 피검자가 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 자가면역 관절염, 류마티스성 관절염, 연소성 류마티스양 관절염, 건선성 관절염, 폐 염증 증후군, 심상성 천포창, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 뇌막염, 중증근무력증, 자가면역 갑상선염, 피부병, 아토프성 피부병, 부종성 피부병, 건선, 쇼그렌증 증후군, 쇼그렌증 증후군에 대해 이차적인 건성 각결막염, 원형 탈모증, 절지동물에 물린 반응으로 인한 알레르기 반응, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 피부 홍반성 루프스, 경피증, 질염, 직장염, 약진, 스티븐스-존슨 증후군, 나성 역전 반응, 나성 결절 홍반, 자가면역 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 폴리콘드리티스, 베게너 육아종증, 만성 활동성 감염, 중안병증, 원발 당료성 간경변, 후포도막염 및 간질성 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역염증 질환 또는 질병을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 58항에 있어서, 피검자가 급성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 58항에 있어서, 피검자가 만성 염증 질환을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 58항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 내성이 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 반전됨을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 58항에 있어서, 피검자에게서의 스테로이드 감도가 코르티코스테로이드만이 피검자에게 투여된 경우와 비교하여 증가함을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 58항에 있어서, 코르티코스테로이드가 시간에 대한 코르티코스테로이드의 용량을 감소시키는 계획표에 따라 피검자에게 투여되어, 용량이 감소된 코르티코스테로이드의 투여와 관련된 스테로이드 반동 효과를 개선시킴을 특징으로 하는 방법.
  73. 피검자의 코르티코스테로이드에 대한 반응을 조절하는 방법으로서,
    코르티코스테로이드에 대한 반응성의 조절을 요하는 피검자를 선택하는 단계; 및
    피검자에게서 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조정하는 표적물을 억제하는 길항제를 피검자에게서의 IFN-γ의 생성을 억제하는데 충분한 투여량 및 투여 경로로 피검자에게 투여하여, 코르티코스테로이드에 대한 피검자의 반응성을 코르티코스테로이드만을 피검자에게 투여한 경우와 비교하여 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 피검자가 길항제의 투여 이전에 코르티코스테로이드에 대해 내성이 있음을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 73항에 있어서, 피검자가 길항제의 투여 이전에 코르티코스테로이드에 대해 반응하나, 길항제의 투여 후에 코르티코스테로이드에 대한 감도가 증가함을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 73항에 있어서, 코르티코스테로이드를 이용한 피검자의 치료가 중단되고, 길항제의 투여가 피검자에게서 스테로이드 반동 효과를 개선시킴을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 73항에 있어서, 길항제가 IL-18 길항제이며, 피검자에게서 IL-18 활성을 억제시키기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 73항에 있어서, 길항제가 인터루킨-12(IL-12) 길항제이며, 피검자에게서 IL-12 활성을 억제시키기에 충분한 투여량 및 투여 경로로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  79. 피검자에게서의 인터페론-γ(IFN-γ)의 생성을 조절하는 표적물을 억제하는 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.
  80. 카스파제족 프로테아제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.
  81. 제 80항에 있어서, 억제인자가 ICE 억제인자임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  82. 항-IL-12 단클론성 항체, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.
  83. 제 82항에 있어서, 국소 투여되도록 제형화됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  84. 제 82항에 있어서, 흡입에 의해 투여되도록 제형화됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  85. NK 세포 길항제, 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.
  86. 제 85항에 있어서, NK 세포 길항제가 항-아시알로-GM1 항체 또는 NK1.1 항체임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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