CN1269722A - 调节对皮质类固醇反应的方法及组合物 - Google Patents

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Abstract

提供调节患者对皮质类固醇反应的方法。在本发明的调节方法中,调节患者IFN－γ生成的靶体拮抗剂与皮质类固醇联合用药,这样,与单独使用皮质类固醇的患者相比,患者对皮质类固醇的反应得到调整。在一种实施方案中,拮抗剂是IL－18。在另一种实施方案中,拮抗剂是白细胞介素－12(IL－12)。再一种实施方案中,拮抗剂是NK细胞拮抗剂。一种优选的实施方案中,拮抗剂抑制caspase家族蛋白酶,并优选ICE抑制剂。另一种优选的实施方案中,拮抗剂是抗－IL－12的单克隆抗体。又一种优选的实施方案中,拮抗剂是抗－asialo－GM1抗体或NK1.1抗体。其它优选的拮抗剂是磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂和β－2激动剂。本发明的方法可用于治疗多种炎症性和免疫性疾病或失调。本发明还给出由调节患者IFN－γ生成的靶体拮抗剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体组成的药用组合物。优选的药用组合物中包含ICE抑制剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体。

Description

调节对皮质类固醇反应的方法及组合物
发明背景
各种免疫和炎症疾病的标准治疗方法包括给予皮质类固醇，皮质类固醇具有抑制免疫和炎症反应的能力。皮质类固醇被用于治疗诸如哮喘、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮)及移植排斥反应等疾病(例见关于皮质类固醇的综述，Truhan，A.P.等(1989)Annals of allergy 62：375-391；Baxter，J.D.(1992)HospitalPractice 27：111-134；Kimberly，R.P.(1992)Curr.Opin.Rheumatol.4：325-331；Weisman，M.H.(1995)Curr.Opin.Rheumatol.7：183-190)。皮质类固醇也用于局部治疗各种皮肤病，诸如接触性皮炎、寻常性牛皮癣、扁平胎癣、瘢痕疙瘩和着色性荨麻疹(参见综述，Sterry，W.(1992)Arch.Dermatol.Res.284(增刊)：S27-S29)。
在有治疗效用的同时，使用皮质类固醇伴有诸多从中等程度直至威胁生命的副作用。与长期和/或高剂量使用类固醇相关的并发症包括肌肉骨骼影响(例如，骨质疏松症、肌病、骨无菌性坏死)、眼影响(例如，后囊下内障)、胃肠道影响(例如，溃疡、胰腺炎、恶心、呕吐)、心血管影响(例如，高血压、动脉粥样硬化)、中枢神经系统影响(例如，假性脑瘤、精神性反应)、皮肤病学影响(例如，多毛症、皮下脂肪再分布、妨碍伤口痊愈、皮肤变薄)及下丘脑-垂体-肾上腺功能轴抑制(hypothalamus-pituitary-adrenal axis)(例见，Truhan，A.P.等(1989)Annals of allergy 62：375-391)。使用皮质类固醇的许多副作用呈现出剂量依赖性(Kimberly，R.P.(1992)Curr.Opin.Rheumatol.4：325-331)。因此，使用低有效剂量的皮质类固醇的方法和组合物[称为“类固醇节约疗法(steroid sparing effect)”]可能是避免有害副作用的很有希望的方法。
限制皮质类固醇有效性的另一个问题是类固醇抗药性现象。某些炎症和免疫性疾病对类固醇治疗呈现出不应性。例如，使用皮质类固醇治疗人类脓毒性休克的尝试已遇到令人失望的结果，并因此一般不推荐将皮质类固醇作为辅助治疗用于严重的败血症或脓毒性休克中(例见，Putterman，C.(1989)Israel J.Med.Sci.255：332-338；Bone，R.C.和Brown，R.C.(1990)见Vincent，J.L.主编“Update in Intensive Careand Emergency Medicine 10”，Heidelberg：Springer Verlag，121页)。其它对皮质类固醇治疗呈现出抗药性的疾病包括炎性肠道疾病(例见，Hibi，T.等(1995)J.Gastroenterol.30：121-123)和移植物-对-宿主疾病(graft-versus-host disease)(Antin，J，H，等(1994)Blood 84：1342-1348：Racadot，E.等(1995)Bone Marrow Transplantation 15：669-677)。因此，仍然需要在炎症和免疫性疾病中可用于克服和逆转对皮质类固醇抗药性的方法和组合物。
皮质类固醇治疗的另一个缺点是停止给予皮质类固醇时，会出现“类固醇反弹效应”。类固醇反弹效应的特征是停止类固醇治疗时，受治疗的炎性疾病会恶化。仍然需要可用于改善类固醇反弹效应的方法和组合物。
发明概述
本发明给出调节患者对皮质类固醇反应的方法及组合物。例如，本发明的方法和组合物可用于逆转患者对类固醇的抗药性，因此使患者可接受皮质类固醇治疗。本发明的方法和组合物还可提高患者对类固醇的敏感性，因此低剂量的皮质类固醇治疗即可达到治疗效果(例如，避免高剂量皮质类固醇的有害副作用或使低剂量皮质类固醇治疗类固醇依赖性疾病成为可能)。此外，当接受皮质类固醇治疗的患者停用皮质类固醇时，本发明的方法和组合物还可用于改善类固醇反弹作用。
在本发明的调节方法中，调节患者IFN-γ生成的靶体拮抗剂与皮质类固醇联合用药，因此，与单独使用皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。被拮抗的靶体可以是，例如，调节IFN-γ生成的细胞因子或酶，或调节IFN-γ生成的细胞。以能充分抑制患者IFN-γ生成的剂量和途径用药。在各种实施方案中，所述药物和皮质类固醇可以同时给予，也可以先给予药物，然后给予皮质类固醇，或者先给予皮质类固醇，然后给予药物。该方法可应用于预防或治疗情况下的皮质类固醇给药方案。
在该方法的一种实施方案中，涉及以IL-18拮抗剂给药。IL-18拮抗剂以能充分抑制患者的IL-18活性的剂量和途径用药。IL-18拮抗剂可作用于，例如，IL-18的合成水平、IL-18细胞因子活性或IL-18与IL-18受体的相互作用。在一种优选的实施方案中，IL-18拮抗剂是一种caspase家族蛋白酶的抑制剂，优选白细胞介素-1β转移酶(ICE)抑制剂。在另一种实施方案中，IL-18拮抗剂是结合IL-18或IL-18受体的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。
在另一种实施方案中，该方法涉及以白细胞介素-12(IL-12)拮抗剂给药。IL-12拮抗剂以能充分抑制患者的IL-12活性的剂量和途径用药。IL-12拮抗剂可作用于，例如，IL-12的合成水平、IL-12细胞因子活性或IL-12与IL-12受体的相互作用。在一种优选的实施方案中，IL-12是结合IL-12或IL-12受体的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。在另一种优选的实施方案中，IL-12拮抗剂是刺激IL-12产生的细胞内环AMP(cAMP)生成。可用作cAMP刺激剂的实例包括磷酸二酯酶IV抑制剂和β-2激动剂。再一种实施方案中，IL-12拮抗剂是STAT4抑制剂。
在再一种实施方案中，该方法涉及给予耗竭或消除NK细胞和NK-样细胞的药物(这里称为“NK细胞拮抗剂”)。NK细胞拮抗剂以能充分抑制患者的IFN-γ生成的剂量和途径用药。优选的NK细胞拮抗剂为对NK/HK-样细胞特异的抗体，其能在体内耗竭这些细胞。该方法可应用于预防或治疗情况下的皮质类固醇给药方案。用作NK细胞拮抗剂的优选抗体实例是抗-asialo-GM1抗体和NK1.1抗体。
本发明的另一个方面是关于调节患者对皮质类固醇反应的方法，其中caspase家族蛋白酶抑制剂(优选ICE)与皮质类固醇联合使用，由此，与单独使用皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
本发明的又一个方面是关于调节患者对皮质类固醇反应的方法，其中IL-12拮抗剂与皮质类固醇联合使用，由此，与单独使用皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
本发明的再一个方面是关于调节患者对皮质类固醇反应的方法，其中NK细胞拮抗剂(例如，一种抗-NK细胞/NK-样细胞抗体)与皮质类固醇联合使用，由此，与单独使用皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
本发明的还一个方面是关于调节患者对皮质类固醇反应的方法，其中选择需要调节对皮质类固醇反应的患者，并给予患者调节其IFN-γ生成的靶体拮抗剂，由此，与单独使用皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。拮抗剂以能充分抑制患者IFN-γ生成的剂量和途径用药。患者可选择，例如，用药前对类固醇抗药者、类固醇敏感性需要增加者或将要停用类固醇并需改善类固醇反弹作用者。
本发明还提供调节患者对皮质类固醇反应的药用组合物。在一种实施方案中，本发明组合物由调节患者IFN-γ生成的靶体拮抗剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体组成。在另一种实施方案中，本发明组合物由IL-18拮抗剂(例如caspase家族蛋白酶抑制剂，优选ICE抑制剂，抗-IL-18或抗-IL-18受体的单克隆抗体)、皮质类固醇和药学上可接受的载体组成。在再一种实施方案中，本发明组合物由IL-12拮抗剂(例如，抗-IL-12或抗-IL-12受体的单克隆抗体、磷酸二酯酶IV抑制剂、β-2激动剂、STAT4抑制剂)、皮质类固醇和药学上可接受的载体组成。在又一种实施方案中，本发明组合物由NK细胞拮抗剂(例如，抗-NK/NK-样细胞抗体)、皮质类固醇和药学上可接受的载体组成。本发明的药用组合物根据优选的给药途径进行制剂以使达到期望的治疗效果。在一种优选的实施方案中，可将药用组合物配制成便于局部给药。在另一种优选的实施方案中，可将药用组合物配制成便于吸入给药。其它优选的给药途径包括口服和静脉给药。
本发明的方法和组合物可以用于治疗任何需要调节类固醇反应的疾病和紊乱。在一种优选的实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗脓毒性休克患者。在另一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗克罗恩氏病(Crohn’disease)患者。在另一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗哮喘病患者。在另一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗自身免疫性疾病或紊乱患者。再一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗移植-对-宿主疾病或排斥反应患者。在又一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗急性炎症患者。在还一种实施方案中，本发明的方法和组合物用于治疗慢性炎症患者。
图示简述
图1是表示在野生型和ICE缺乏(ICE KO)小鼠的LPS/P.acnes脓毒性休克模型中，LPS给药30分钟后单独以载体或地塞米松(4mg/kg)处理的血清TNFα水平(ng/ml)的条形图，证明ICE缺乏小鼠，而非野生型小鼠，显示出TNFα生成被抑制，因而是类固醇反应的。
图2是表示在野生型(实线)和ICE缺乏小鼠(虚线)的LPS/P.acnes脓毒性休克模型中单独以载体或递减剂量的地塞米松(0.05、0.005或0.0005mg/kg)预处理的血清TNFα水平(ng/ml)条形图，表明：与野生型小鼠相比，ICE缺乏小鼠保持了对递减剂量的类固醇的反应性。
图3是表示单独以载体或磷酸二酯酶IV抑制剂，环戊苯吡酮，预处理后LPS诱导的B6小鼠血清IL-12(pg/ml)的条形图，表明用磷酸二酯酶IV抑制剂处理可抑制IL-12生成。
图4是表示在B6小鼠的LPS/P.acnes脓毒性休克模型中单独使用溶媒(盐水)或ICE抑制剂(Ac-YVAD-CHO)与地塞米松联合处理B6小鼠的血清TNFα水平(ng/ml)的条形图。
图5是表示在B6小鼠的LPS/P.acnes脓毒性休克模型中单独使用溶媒(盐水)或ICE抑制剂(Ac-YVAD-CHO)与地塞米松联合处理B6小鼠的血清IL-6水平(ng/ml)的条形图。
图6是表示在B6小鼠的LPS/P.acnes脓毒性休克模型中单独使用溶媒(盐水)或ICE抑制剂(Ac-YVAD-CHO)与地塞米松联合处理B6小鼠的血清IL-1β水平(ng/ml)的条形图。
发明祥述
本发明以(至少部分地以)发现ICE缺乏小鼠(与野生型对照小鼠相反)在LPS攻击后对皮质类固醇的反应为基础(见实施例1)。而且，在脓毒性休克模型中，当在LPS攻击前给予皮质类固醇时，与野生型对照小鼠相比，ICE缺乏小鼠显示出对低剂量皮质类固醇的反应增强(见实施例2)。本发明还以(至少部分地以)发现LPS攻击的野生型小鼠中减少NK/NK-样细胞能导致IFN-γ生成量显著降低(与未给药的对照小鼠相比)和存活率显著增加为基础(见实施例10)。
干扰素-γ(IFN-γ)给药能逆转皮质类固醇抑制小鼠巨嗜细胞合成TNFα已被报道(Leudke，C.E.和Cerami，A.(1990)J.Clin.Invest 86：1234-1240)。而且，ICE及其它caspase家族蛋白酶可将IL-18前体形式裂解为天然活性形式(见实施例4)。尽管不打算被机理局限，根据本发明，患者因ICE活性抑制而获得的对皮质类固醇的反应能力，被认为是由于因为ICE加工IL-18被抑制，即天然IL-18的生成被抑制，因此导致患者的IFN-γ生成减少。而且，IL-18与IL-12联合使用可刺激NK/NK-样细胞产生更多的IFN-γ。因此，NK/NK-样细胞被认为在IFN-γ生成中形成正反馈环。后者因为NK/NK-样细胞减少或清除而下调。
从这个观点出发，本发明广泛给出调节皮质类固醇反应的方法和组合物，其中患者的调节IFN-γ生成的靶体被拮抗。被拮抗的调节IFN-γ生成的靶体可以是IL-18(它可被拮抗，例如，间接地通过抑制ICE活性或直接通过使用抗-IL-18-抗体)。此外，可拮抗其它调节IFN-γ生成的因子，例如IL-12，以调节患者对皮质类固醇反应。进一步地，可使用NK/NK-样细胞耗竭或清除剂，由此抑制IFN-γ的生成而调节患者对皮质类固醇反应。
首先定义一些术语可能会使本发明更容易被理解。
本说明使用的术语“皮质类固醇”是指一类用于治疗炎性疾病(包括感染引起的炎性疾病、移植排斥反应和自身免疫性疾病)的治疗药。皮质类固醇包括那些源于天然产生的、合成的、或半合成的，并以存在四环稠合的类固醇母核(例如见于胆固醇、二氢胆固醇、麦角固醇、及羊毛甾醇等结构)为特征。皮质类固醇药物包括可的松、考的索、氢化可的松(11β，17-二羟基-21-(磷酰氧基)-孕-4-烯-3，20-二酮二钠)、二羟基可的松、地塞米松(21-(乙氧基)-9-氟-11β，17-二羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮)以及高级衍生的类固醇药物如二丙酸氯地米松(氯地米松二丙酸酯，即9-氯-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯)。皮质类固醇的其它实例包括去氟肤轻松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、醋噁唑龙和倍他米松。
术语“调节IFN-γ生成的靶体”其意包括直接或间接控制患者IFN-γ合成的化学因子(例如，细胞因子、酶等)和细胞。调节IFN-γ生成的因子实例包括IL-18(例见，Okamura，H.等(1995)Nature 378：88-91；Ushio，S等(1996)J.Immunol.156：4274-4279)和白细胞介素-12(IL-12)(例见，Schoenhaut，D等(1992)J.Immunol.148：3433；PCT说明书WO 90/05147；欧洲专利申请EP433 827 A2)。调节IFN-γ生成的细胞实例包括NK/NK-样细胞。
本说明使用的“拮抗”因子的药物意思是包括抑制因子活性的药物和下调(例如，抑制)因子生成或合成的药物。
术语“IL-18”是指Okamura，H.等(1995)在Nature 378：88-91(小鼠)和Ushio，S等(1996)在J.Immunol.156：4274-4279(人类)中公开的具有一定氨基酸序列的细胞因子，以及其它哺乳动物的同类物质。本领域中细胞因子IL-18还用于指称干扰素γ包括因子IGIF和IL-1γ。
术语“IL-18拮抗剂”意思包括抑制IL-18合成或产生的药剂、抑制已合成的IL-18活性的药剂、抑制IL-18与IL-18受体相互作用的药剂和抑制IL-18受体活性的药剂。IL-18拮抗剂的实例包括caspase家族蛋白酶抑制剂(例如，ICE抑制剂)和结合IL-18或IL-18受体的抗体、抗体片段及工程结合蛋白。
术语“白细胞介素-12(IL-12)”是指在Schoenhaut，D等(1992)J.Immunol.148：3433、PCT说明书WO90/05147、欧洲专利申请EP433827 A2中公开的具有一定氨基酸序列的细胞因子，以及其它哺乳动物中的同类物质。
术语“IL-12拮抗剂”意思包括抑制IL-12合成或生成的药剂、抑制已合成的IL-12活性的药剂、抑制IL-12与IL-12受体相互作用的药剂和抑制IL-12受体活性的药剂。IL-12拮抗剂的实例包括结合IL-12或IL-12受体的抗体、抗体片段及工程结合蛋白、刺激细胞内cAMP生成从而影响IL-12产生的的药剂(如磷酸二酯酶IV抑制剂或β-2激动剂)和抑制STAT的试剂。
术语“caspase家族蛋白酶”意思是包括Alnemri，E.等(1996)在Cell 87：171中描述的大量caspase蛋白酶，包括caspase-1(ICE)、caspase-2(ICH-1)、caspase-3(CPP32，Yama，apopain)、caspase-4(TX，ICH-2，ICErel-II)、caspase-5(ICErel-III，TY)、caspase-6(Mch2)、caspase-7(Mch3，ICE-LAP3，CMH-1)、caspase-8(MACH，FLICE，Mch5)、caspase-9(ICE-LAP6，Mch6)和caspase-9(Mch4)。此外，“caspase家族蛋白酶”意思还包括与ICE蛋白酶活性区(例如，ICE的p10和p20亚单位活性区)有20％以上同源氨基酸序列、含有谷氨酰胺基-丙氨酸-半胱氨酸-X-甘氨酸(QACXG)肽序列(其中半胱氨酸(C)是有催化活性的半胱氨酸残基而X是任何氨基酸供体)并含有位于QACXG基序N端的丝氨酸-组氨酸-甘氨酸(SHG)序列(其中组氨酸(H)是有催化活性的组氨酸残基)的所有蛋白。caspase家族蛋白酶典型地表现出很强的优先水解紧随酸性氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸)后的肽键的特性。
已知caspase家族蛋白酶存在于人体和其它有机体包括小鼠和Caenorhabditis elegans中。Caspase家族蛋白酶的实例包括，例如，Ich-1(Wang，L.等(1994)Cell 78：739-750)；ICH-2(Kamens，J等，(1994)J.Biol.Chem.270：15250-15256)；Mch2(Fernandes-Alnemri，T.等(1995)Cancer Res.55：2737-2742)；CPP32(Fernandes-Alnemri，T.等(1994)J.Biol.Chem.269：30761-30764)；Yama/CPP32β(Tewari，M.等，(1995)Cell 81：801-809)；小鼠基因产物Nedd2(kumar，S.等(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.185：1155-1161；Kumar，S.等(1994)Genes Dev.8：1613-1626)；C.Elegans基因产物，ced-3(Yuan，J.等(1993)Cell75：641-652)；人类蛋白TX(Faucheu，C.等(1995)EMBO J.14：1914-1922)；ICErelII和ICErel III(Murnday，N.A.等(1995)J.Biol.Chem.270：15870-15876).
术语“白细胞介素-1β转换酶(ICE)”意思是指含有Cerretti，D.P.等(1992)在Science 256：97-100(人类)或Nett，M.A.等(1992)在J.Immunol.149：3254-3259(小鼠)中公开的氨基酸序列的蛋白酶，和其它哺乳动物中的同类物。
术语“ICE抑制剂”意恩是指抑制ICE水解蛋白活性的化学药剂。本领域中已知的ICE抑制剂包括，例如，下述文献中公开的药剂：美国专利No.5,585,357(吡唑基衍生物)；美国专利No.5,677,283(吡唑基衍生物)；美国专利No.5,656,627(含有氢原子结合基团、疏水性基团和负电性基团的抑制剂)；美国专利No.5,411.985(γ-吡喃酮-3-乙酸化合物)；美国专利No.5,430,128(三肽衍生物)；美国专利No.5,434,248(三肽化合物)；美国专利No.5,565,430(N，N’-二酰肼乙酸化合物)；美国专利No.5,416.013(肽衍生物)；PCT申请WO94/21673(α-酮酰胺衍生物)；PCT申请WO 97/22619 (N-酰胺基化合物)；PCT申请书WO 97/22618(氨基酸或二或三肽酰胺衍生物)；PCT说明书WO 95/35308(含有氢原子结合基团、疏水性基团和负电性基团的抑制剂)；PCT申请WO 93/14777(肽基衍生物)；PCT申请WO 93/16710(肽基衍生物)；PCT申请WO 95/05152(取代酮衍生物)；PCT申请WO 94/03480(肽基4-氨基-2，2-二氟-3-氧代-1，6-己二酸衍生物)；PCT申请WO 94/00154(肽基衍生物)；PCT申请WO 93/05071(肽基衍生物)；欧洲专利申请EP 519,748(肽基衍生物)；欧洲专利申请EP 590650(环丙烯衍生物)；欧洲专利申请EP 628,550(哒嗪类)；欧洲专利申请EP 644,198(α-杂芳氧基甲基酮类)；欧洲专利申请EP 644,197(肽酸膦氧甲基酮类)；欧洲专利申请EP 547,699(肽基衍生物)；英国专利申请GB 2,278,276(γ-吡喃酮-3-乙酸化合物)；和加拿大专利申请2,109,646(对-硝基苯胺肽)。本发明在此描述的方法中包括使用任何上述专利申请公开的ICE抑制剂。
本发明方法中其它优选ICE抑制剂包括具有结构式I的磺胺取代的天冬氨酸ICE抑制剂及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：其中R1是氢原子、C1-C6烷基、或苄基；R2是-CHO、-CORa、或-CN；各Ra独立是氢或C1-C6烷基；X是键、CH2、CHR5、NH、NR5、或O；R3是芳基、取代芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或取代的杂环；Y不出现或是NR5、CO、S、O、SO2、-O(CHR5)n-、CHR5、NR5CO、NCR5、CONR5、OCHR5、CHR5O、SCHR5、CHR5S、SO2NR5、C1-C6烷基、NR5SO2、CH2CHR5、CHR5CH2、COCH2或CH2CO；R4不出现或是芳基、取代的芳基、C1-C8烷基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、C1-C6烷基、取代的环烷基、杂环烷基、或取代的杂环烷基；各R5独立是氢、C1-C6烷基、芳基、-(CH2)n芳基、或-(CH2)n环烷基；n分别是独立的0-5，m是1或2。
本发明的一种实施方案中，R2是CHO；
本发明的另一种实施方案中，R1是氢；
本发明的另一种实施方案中，Ra是氢；
本发明的另一种实施方案中，X是键；
本发明的另一种实施方案中，R3是苯基或取代的苯基；
本发明的另一种实施方案中，Y是键；
本发明的另一种实施方案中，Y是O；
本发明的另一种实施方案中，Y是CH2；
本发明的另一种实施方案中，R4是苯基或取代的苯基；
本发明的另一种实施方案中，R2是CHO、Ra是H、R1是氢、X是键、R3和R4是苯基或取代的苯基、Y是键、CH2或O。
本发明的另一种实施方案中，m是1而R5是氢；
其它优选的具有结构式II的磺胺取代的ICE抑制剂及其药学上可接受的盐、酯、酰胺及前药
Figure A9880512400211
其中R1是氢、C1-C6烷基或苄基；R2是-CHO、-CORa、或-CN；各Ra独立是氢或C1-C6烷基；X是键、CH2、CHR5、NH、NR5、或O；Y是键、NR5、CO、S、O、SO2、CHR5、NR5CO、CONR5、OCHR5、CHR5O，-O(CHR5)n-、SCHR5、CHR5S、SO2NR5、NR5SO2、CH2CHR5、CHR5CH2、COCH2、或CH2CO；各R5独立是氢、C1-C6烷基、芳基或-(CH2)n芳基；各n独立是0-5；m是1或2；各Z独立是氢，或芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环或含有取代基Z的与苯环稠合的取代的杂环基团。Rb、Rc、Rd和Re各自独立是氢、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、-OH、C1-C6硫代烷氧基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、-NO2、-CN、-CF3、-CO2烷基、-SO3H、-CHO、-CO烷基、-CONH-烷基、--CONHRq、-CON(烷基)2、-(CH2)n-NH2，-(CH2)n-NH-烷基、-NHRq、-NHCORq、-(CH2)nOH、-(CH2)nCONH2、或-(CH2)nCO2H；和Rq是氢或C1-C6烷基。
与结构式II化合物相关的一种实施方案中，R1是氢。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，R2是CHO。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，Ra是氢。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，X是键。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，Y是键、O或CH2。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，Rb和Rc是氢。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，其中Rb、Rc和Rd是氢而Re是C1-C6烷基。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，苯环中的Rb或Rc位于X的对位并且Rb或Rc是-OCH3。
与结构式II化合物相关的另一种实施方案中，m是1而R5是氢。
优选的化合物包括：
3-(联苯基-2-磺胺基)-4-氧代-丁酸；
3-(2-苄基-苯磺胺基)-4-氧代-丁酸；
4-氧代-3-(2-苯氧基-苯磺酰胺基)-丁酸；
4-氧代-3-(2-对-甲苯氧基-苯磺酰胺基)-丁酸；
3-[2-(4-异丙基-苯氧基)-苯磺酰胺基]-4-氧代-丁酸；
4-氧代-3-(2-间-甲苯氧基-苯磺酰胺基)-丁酸；
3-[2-(3-异丙基-苯氧基)-苯磺酰胺基]-4-氧代-丁酸；和
3-(4’-甲基-联苯基-2-磺酰胺基)-4-氧代-丁酸；
其它ICE抑制剂包括结构式III化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药
Figure A9880512400231
其中R1是氢、C1-C6烷基或苄基；R2是-CHO、-CORa、或-CN；各Ra独立是氢或C1-C6烷基；X是键、CH2、CHR5、NH、NR5、或O；R5是氢原子、C1-C6烷基、芳基、或-(CH2)n芳基；各n独立是0-5；m是1或2；Z不出现或是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、或含有Z取代基并与苯环稠合的取代的杂环基团；Rf，Rg相互独立是氢、C1-C6烷基、羟基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2烷基、-SO3H、-CHO、-CO烷基、-CONH2、-CONH(CH2)n烷基、-CONH(CH2)n-取代的芳基、-CONH-烷基、-CONHRq、-CON(烷基)2、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH-烷基、-NHRq、-NHCORq、-ORq、-SRq、或-(CH2)n芳基；和Rq是氢或C1-C8烷基。
结构式III化合物的一种优选实施方案中，Rf在苯环上为X的邻位，而且Rg是氢。
结构式III化合物的一种优选实施方案中，Z是氢，m是1，R5是氢，而且Ra是氢。
结构式III化合物的一种优选实施方案中，化合物是3-苯磺酰胺基-4-氧代-丁酸。
上述磺胺取代的天冬氨酸ICE抑制剂一般可如下制备：
Figure A9880512400241
在本发明中可使用的其它磺胺类ICE抑制剂是结构式IV化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：其中R1是
Figure A9880512400252
或 R3是氢、
C1-C6烷基、
-(CH2)n芳基、或
-(CH2)n杂芳基；R4是C1-C6烷基、
-(CH2)n芳基、或
-(CH2)n杂芳基；R5和R6各自独立是氢、
C1-C6烷基、
-(CH2)n芳基、或
-(CH2)n杂芳基；R7是C1-C6烷基、
-(CH2)n芳基、或
-(CH2)n杂芳基；各n是0-6；各m是0，1，2或3；A是丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、赖氨酸、谷氨酸、精氨酸或组氨酸；R2是-(CH2)n-Z；和Z是芳基、杂芳基、环烷基、C1-C6烷基、芴基、取代的芴基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的环烷基。
结构式IV化合物的优选实施方案中，R1是
Figure A9880512400262
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R1是m是0并且R7是-(CH2)n芳基。
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R1是
Figure A9880512400264
m是0并且R7是-CH2芳基。
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R2是-(CH2)n芳基。
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，芳基是苯基或萘基。
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R2是-(CH2)n-环烷基。
结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R1是-苯基或-SO2-苯基。结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R2是结构式IV化合物的另一个优选实施方案中，R2是
Figure A9880512400273
其它磺胺ICE抑制剂包括结构式V化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药
Figure A9880512400274
其中R2是-CH2CH2-芳基、-CH2-环烷基、-CH2CH2-环烷基或-
CH2CH2-杂芳基；R1是
Figure A9880512400281
Figure A9880512400282
或
Figure A9880512400283
Ra是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n杂芳基；Rb是芳基或杂芳基；Rc是-CH2芳基或芳基；Rd是氢或C1-C6烷基；Re是-CH2芳基或-CH2杂芳基。
结构式V化合物的优选实施方案中，R1是结构式V化合物的另一种优选实施方案中，R1是结构式V化合物的另一种优选实施方案中，Re是-(CH2)n芳基。结构式V化合物的另一种优选实施方案中，芳基是苯基或萘基。结构式V化合物的另一种优选实施方案中，Rb是芳基。优选化合物包括：3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(2-苯氧基-乙烷磺酰胺基)-戊酸；3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-丙烷-1-磺酰胺基)-戊酸；3-苯磺酰胺基-4-氧代-5-(2-苯基乙烷-1-磺酰胺基)-戊酸；5-苯磺酰胺基-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；3-苄氧基羰基氨基-5-甲磺酰胺基-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(萘-1-磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2-环己基-乙磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2-萘-1-基-乙磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-(R)-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(茚满-1-基(indan-1-yl)甲烷磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(9-氟-9H-芴-9-基甲烷磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-(S)-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-4-氧代-5-(2-苯基-乙磺酰胺基)-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-4-羧基-丁酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-4-氧代-5-(2-苯基-乙磺酰胺基)-戊酸；
3-{2-[4-羧基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基]-3-甲基-丁酰胺基}-4-氧代-5-(2-苯基-乙磺酰胺基)-戊酸；
3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺基}-3-甲基-丁酰胺基)-4-氧代-5-(2-苯基-乙烷磺酰胺基)-戊酸；
3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-(S)-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-(2-乙酰胺基-3-丙酰胺基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-(S)-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-{2-[4-羧基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基]-3-甲基-丁酰胺}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺}-3-甲基-丁酰胺基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-4-羧基-丁酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-5-(7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚-1-(S)-基甲磺酰胺基)-4-氧代-戊酸；
3-(1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉-2-基)-5-苯磺酰胺基-4-氧代-戊酸；
(S)-5-(双环[2.2.1]庚-1-基甲磺酰胺基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰胺基]-戊酸；
(S)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰胺基]-5-(2-苯基-乙磺酰胺基)-戊酸；和
4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰胺基]-5-苯基甲磺酰胺基-戊酸。
其它磺胺ICE抑制剂包括结构式VI化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药
Figure A9880512400301
其中R1是
Figure A9880512400302
或
Figure A9880512400304
Ra是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n杂芳基；Rb是芳基或杂芳基；Rc是-CH2芳基或芳基；Rd是氢或C1-C6烷基；Re是-CH2芳基或-CH2杂芳基。
结构式VI化合物的优选实施方案中，R1是结构式VI化合物的另一种优选实施方案中，R1是
Figure A9880512400312
结构式VI化合物的另一种优选实施方案中，Re是-(CH2)n芳基。
结构式VI化合物的另一种优选实施方案中，芳基是苯基或萘基。
结构式VI化合物的另一种优选实施方案中，Rb是芳基。
上述结构式IV、V或VI化合物通常可以这样制备：使用诸如二碳酸叔丁酯等试剂使适当的原料磺胺1转变为Boc-磺胺2。Boc-磺胺2在碱存在下再与适当取代的天冬氨酸溴甲基酮β叔丁基醚3反应，接着以酸处理得到所需产物4。图解1
Figure A9880512400321
此外，上述结构式IV、V或VI化合物通常还可这样制备：在碱(如叔丁氧钾)存在时使适当取代的天冬氨酸醛1与硝基甲烷反应得到硝基醇2。还原2成胺3，接着与适当的磺酰氯反应得到4，后者可被试剂如Dess Martin高碘酸盐或通过Swern氧化反应氧化成酮5。以盐酸或三氟乙酸去叔丁基醚的酸保护得到希望的产物6。图解2
Figure A9880512400331
还有一类可被本发明采用的ICE抑制剂化合物包括羟肟酸酯化合物，包括结构式VII化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：其中R1为
Figure A9880512400341
或
Figure A9880512400342
各R独立为氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)p-X-芳基、-(CH2)p-X-杂芳基；R4是C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)j-X-芳基或-(CH2)j-X-杂芳基；R5和R6各自独立是氢、C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)j-X-芳基或-(CH2)j-X-杂芳基；R7是C1-C6烷基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂芳基、-(CH2)j-X-芳基、-(CH2)j-X-杂芳基；各n独立为0-6；各p独立为1-6；各j独立为2-6；各m是0-2；A是丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或α-氨基丁酸；Ra是氢、C1-C6烷基、或-(CH2)n苯基；X是O或S；和Q是C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基。
结构式VII化合物的一种优选实施方案中，各R是氢。
结构式VII的另一种优选实施方案中，R1是而m是0；
结构式VII化合物的另一种优选实施方案中，R1是
Figure A9880512400352
而m是0、R7是-(CH2)n芳基；
结构式VII化合物的另一种优选实施方案中，Q是-(CH2)n苯基或-(CH2)n萘基；
结构式VII化合物的另一种优选实施方案中，Ra是氢或甲基；
结构式VII化合物的另一种优选实施方案中，Q是-CH2-苯基、-CH2-萘基、-CH2-CH2-苯基或-CH2-CH2-萘基。
其它羟肟酸酯ICE抑制剂化合物包括具有式VIII的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：其中Z是
Figure A9880512400361
Figure A9880512400362
或 各g独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)nCO2R、-(CH2)n芳基、-芳基、-(CH2)n杂芳基或-杂芳基；U是O或CH2；R1是
Figure A9880512400364
或 各R独立为氢和C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)p-X-芳基或-(CH2)p-X-杂芳基；R4是C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)j-X-芳基、或-(CH2)j-X-杂芳基；R5和R6各自独立是氢、C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基、-(CH2)j-X-芳基、或-(CH2)j-X-杂芳基；R7是C1-C6烷基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂芳基、-(CH2)j-X-芳基、或-(CH2)j-X-杂芳基；各n独立为0-6；各p独立为1-6；各j独立为2-6；各m是0-2；A是丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺或α-氨基丁酸；和X是O或S。
结构式VIII化合物的一种实施方案中，Z是
Figure A9880512400371
而各g是氢原子。
结构式VIII化合物的另一种实施方案中，R1是
Figure A9880512400372
而m是0。
结构式VIII化合物的另一种实施方案中，R1是
Figure A9880512400373
m是0、而R7是-(CH2)n芳基；
结构式VIII化合物的另一种实施方案中，R7是-(CH2)n苯基；结构式VIII化合物的一种优选实施方案中，Z是
Figure A9880512400381
而各g是氢。
优选的羟肟酸酯ICE抑制剂化合物包括：
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-苯乙酰胺基氧基-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(3，5，-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]葵-8-烯-4-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(7-甲氧羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(7-甲氧羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-[2-(2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-4-氧代-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，3-三甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(1，3-二氧代-八氢-异吲哚-2-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-[3-(4-溴-苯基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基氧基]-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(3，5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]葵-8-烯-4-基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2，4-二氧代-3-氮杂-螺[5.5]十一-3-基氧基)-4-氧代-戊酸；
5-(2-联苯基-4-基-5-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-4-氧代-3-(2-丙烯基-戊-2，4-二烯氧基羰基氨基)-戊酸；
5-苯甲酰胺基氧基-3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-丙酰基-氨基氧基)-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(2-萘-1-基-乙酰基-氨基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-(3-萘-1-基-丙酰基氨基氧基)-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-[甲基-(3-苯基-丙酰基)-氨基氧基]-4-氧代-戊酸；
5-(苯甲酰基-甲基-氨基氧基)-3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-[甲基-(3-萘-1-基-丙酰基)-氨基氧基]-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-[甲基-(萘-1-基-乙酰基)-氨基氧基]-4-氧代-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-5-[苄基-(3-苯基-丙酰基)-氨基氧基]-4-氧代-戊酸；
5-[苄基-(3-萘-1-基-丙酰基)-氨基氧基]-3-苄氧基羰基氨基-4-21-戊酸；
5-(3-苄基-2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-4-氧代-3-(2-丙烯基-戊-2，4-二烯基氧基甲酰胺基)-戊酸；
5-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-4-氧代-3-(2-丙烯基-戊-2，4-二烯基氧基甲酰胺基)-戊酸；
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-[甲基-(苯乙酰基)-氨基氧基]-戊酸；或
3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-戊酸。
上述羟肟酸酯ICE抑制剂的制备可按照，例如，实施例12中的叙述进行。
还有一类可被本发明采用的ICE抑制剂包括天冬氨酸酯抑制剂，包括具有式IX的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：
Figure A9880512400401
其中R1是R3OC(O)，
R3CO-，
R3SO2-，
R5N(Ra)CHR6CO-，
Figure A9880512400402
Figure A9880512400403
或 各Ra独立为氢、C1-C6烷基、或-(CH2)n芳基；R2是-(CRR)n芳基，
-(CRR)n-X-芳基，
-(CRR)n-杂芳基，-(CRR)n-X-杂芳基，-(CRR)n-(取代的杂芳基)，-(CRR)n-(取代的芳基)，-(CRR)n-X-(取代的芳基)，-(CRR)n-芳基-芳基，-(CRR)n-芳基-杂芳基，-(CRR)n-芳基-(CH2)n-芳基，-(CRR)n-CH(芳基)2，-(CRR)n-环烷基，-(CRR)n-X-环烷基，-(CRR)n-杂环基，-(CRR)n-X-杂环基，-(CRR)n-取代的杂环基， 或
Figure A9880512400432
或
Figure A9880512400433
各R独立为氢、C1-C6烷基、卤素或羟基；X是O或S；R3是C1-C6烷基，
芳基，
杂芳基，
-(CH2)n芳基，
-(CH2)n杂芳基，
-(CH2)n-取代的杂芳基，
-(CH2)n-取代的芳基，
-(CRR)n-C(O)ORa，
-(CRR)nS(CH2)n-芳基，
环烷基，
取代的环烷基，
杂环，
取代的杂环，
-(CRR)nC(O)NRaRa，
-(CRR)n-SO2-(CH2)n芳基，
-(CRR)n-SO2-C1-C6烷基，
J-CH2C(Ra)H-，-CHR6C(O)-杂芳基，-(CRR)nS(CH2)nC(O)ORa，-(CRR)n-SO2-(CH2)nC(O)ORa，-(CRR)nS(CH2)n-芳基，-(CRR)n-SO2-(CH2)n-芳基，-(CRR)nC(O)C1-C6烷基，-(CRR)nS(O)(CH2)n芳基，-(CRR)nS(O)(CH2)nCO2Ra，
Figure A9880512400441
-(CH2)nNHC(O)C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NRbRb、各R′独立为C1-C6烷基，
C1-C6烷基芳基，
芳基，或
氢；各J独立为
-CO2Rb，
-CONRbRb，
-SO2NRbRb，或
-SO2Rb；各Rb独立为氢、C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、杂芳基
烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基；R4是氢原子，-C1-C6烷基，-CH3OC(O)-，苯基，或C1-C6烷基C(O)-；R5是C1-C6烷基-C(O)-，-(CH2)n芳基，C1-C6-烷基OC(O)-，C1-C6-烷基-X-(CH2)nCO，C1-C6-烷基-X-(CH2)nOCO-，-C(O)(CRR)n芳基，-CONRaRa，-SO2-C1-C6烷基，-C(O)(CH2)nC(O)NRaRa，-C(O)O(CH2)n芳基，-C(O)O(CH2)n取代的芳基，-C(O)(CRR)nNHC(O)O(CH2)n-芳基，
Figure A9880512400461
-(CH2)nX(CH2)n-芳基，-C1-C6烷基X-C1-C6-烷基芳基，或R5a是C(O)C1-C6烷基，-C(O)OC1-C6烷基，C(O)O(CH2)n芳基，C(O)(CH2)n芳基，或
Figure A9880512400472
R6是氢、C1-C6烷基、-(CH2)n芳基、-(CH2)nCH2Ra、羟基取代的
C1-C6烷基或咪唑取代的C1-C6烷基；各n独立为0-3。
式IX化合物的一种实施方案中，R1是苯基-CH2-OC(O)-。
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是苯基-SO2-。
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是CH3-OC(O)-。
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是苯基-CH2CH2-CO-。
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是式IX化合物的另一种实施方案中，R1是
Figure A9880512400474
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是苯基-CH2-CO-。
式IX化合物的另一种实施方案中，R1是
Figure A9880512400481
式IX化合物的另一种实施方案中，各Ra是氢。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-苯基。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-萘基。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-O-苯基。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-O-萘基。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-S-苯基。
式IX化合物的另一种实施方案中，R2是-(CH2)n-CH(苯基)2。
式IX化合物的另一种实施方案中，各Ra是氢；R1是苄氧基羰基；R2是芳基-X(CRR)n-、芳基-(CRR)n-、杂芳基-(CRR)n-或环烷基-(CRR)n-；n是1、2、或3；X是O或S；而R是氢原子、甲基或苄基。
式IX化合物的另一种实施方案中，各Ra是氢；
R1是苄氧基羰基；和
R2是
-(CH2)n-萘基、
-(CH2)n-苯基、
-(CH2)n-环烷基、
-(CH2)nO(CH2)n-萘基、
-(CH2)nO(CH2)n-苯基、或
-(CH2)nS(CH2)n-苯基。
式IX化合物的另一种实施方案中，各Ra是氢；
R1是苄氧基羰基；和
R2是-CH2-萘基。
式IX化合物的另一种实施方案中，各Ra是氢；
R2是苄氧基羰基、
Figure A9880512400491
可被本发明采用的其它天冬氨酸酯ICE抑制剂包括结构式X所示的化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药：其中R1是
-C(O)OCH2苯基，
-SO2-苯基，
-C(O)OCH3，C(O)OCH2CH2苯基，
Figure A9880512400501
-C(O)CH2噻吩基，-C(O)C1-C6烷基，-(CH2)3苯基，
Figure A9880512400541
Figure A9880512400551
Figure A9880512400561
Figure A9880512400571
Figure A9880512400581
和R2是-CH2CH2苯基，-CH2萘基，-CH2CH2环己基，-CH2O萘基，-CH2O苯基，-CH2S-苯基，-CH2-取代的萘基，-CH2CH(苯基)2，-CH2咪唑，-(CH2)3-苯基，-C(CH3)H-萘基，
Figure A9880512400582
-CH[CH2苯基]2，-C(OH)H-萘基，-CH2-NH苯基，-CH2-萘基-苯基，-CH2-芴基，-CH2-萘基-噻吩基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯并噻唑基，-CH2-萘基-CH2-苯基，-CH2-取代的苯基，
Figure A9880512400592
-CH2-取代的吲哚基，-(CH2)2-吡啶基，或
各n独立为0-3。
优选的天冬氨酸酯类ICE抑制剂包括化合物：3-苄氧羰基氨基-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(3-环己基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(萘-1-基-氧基)-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧乙酰氧基-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯硫烷基乙酰氧基-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(6-甲氧基-萘-1-基)-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(萘-2-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(3-萘-2-基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(吲哚-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(2-萘-1-基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酰氧基]-戊酸；5-[(乙酰基-苯基-氨基)-乙酰氧基]-3-苄氧基羰基-氨基-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(羟基-萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(苯基-氨基)-乙酰氧基]-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(6-羟基-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[3-(4-羟基-苯基)-2-萘-1-基-丙酰氧基]-4-氧代-戊酸；(S)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯基乙酰氧基-戊酸；(S)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(4-苯基-丁酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(4-苯基-萘-1-基)-乙酰氧基]-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(4-甲基-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(4-噻吩-2-基-萘-1-基)-乙酰氧基]-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(4-氟-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(2-甲基-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(2-氟-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；5-(苯并呋喃-4-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；5-(苯并[b]噻吩-7-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；5-(苯并[b]噻吩-4-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；5-[(4-苄基-萘-1-基)-乙酰氧基]-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(3，4-二氢-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(3，4-联苯基-丁酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-3-苯基氨基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰氧基]-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(2，3，5，6-四甲基-苯基)-乙酰氧基]-戊酸；5-(苯并噻唑-4-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；5-(苯并呋喃-3-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；5-(苯并[b]噻吩-3-基-乙酰氧基)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-3-吡啶-2-基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(2，3-二氯-苯基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(5-甲基-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(2-碘-苯基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-吡啶-3-基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(5-甲基-萘基-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(8-甲基-萘基-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(9H-芴-9-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-[(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚-5-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸3-苄氧羰基氨基-4-羧基-2-氧代-丁酯；5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-(3-苄氧羰基氨基-4-羧基-2-氧代-丁基)酯；1-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸3-苄氧羰基氨基-4-羧基-2-氧代-丁酯；吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-(3-苄氧羰基氨基-4-羧基-2-氧代-丁基)酯；3-苄氧羰基氨基-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-5-(5-氰基-萘-1-基)-乙酰氧基]-4-氧代-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-3-吡啶-3-基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(3-苯基-3-吡啶-4-基-丙酰氧基)-戊酸；3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-[(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰氧基]-戊酸；3-苯磺酰胺基-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-甲氧羰基氨基-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-(3-苯基-丙酰胺基)-戊酸；3-甲氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧乙酰氧基-戊酸；3-(2-甲磺酰基-1-甲基-乙基硫烷基(sulfanyl)氨基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；[S-(R*，R*)]-3-(2-乙酰胺基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-戊酸；3-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(4-苯基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-戊酸；3-(2-甲磺酰胺基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-乙酰胺基-4-苯基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(4-氨基甲酰基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-苄氧羰基氨基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-(2-脲基-丙酰胺基)-戊酸；3-(2-乙酰胺基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(1-乙酰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-甲基-3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-丙酰胺基)-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-乙酰胺基-4-羧基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(3-苯基-丙酰胺基)-丙酰胺基]-戊酸；3-[2-(3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(1-乙酰基-4-苄氧基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(4-氨基甲酰基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；和3-[2-(甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；(S)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-苯基乙酰胺基-戊酸；(S)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-(2-噻吩-2-基-乙酰胺基)-戊酸；3-[(2-氨基甲酰基-环戊烷羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(3-氨基甲酰基-环[2.2.1]戊烷-2-羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-甲烷磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-苯磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-丁酰胺基-5-(萘-2-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-乙酰胺基-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-氨基甲酰基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；[S-(R*，R*)]-3-(3-乙酰硫烷基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；反式-3-[(3-氨基甲酰基-环戊烷羰基)-氨基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(1，2，3，4-四氢-1-氧-异喹啉-2-基)-乙酰胺基-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-2-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-6-苯基-哌啶-1-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-6-苯基-哌啶-1-基)-乙酰胺基]-戊酸；3-[3-甲基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基]-4-氧代-5-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰氧基]-戊酸；5-(萘-2-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-6-苯基-哌啶-1-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺基]-戊酸；5-(萘-2-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺基]-戊酸；3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代-丁酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰胺基]-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺基]-戊酸；4-氧代-3-[2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺基]-5-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰氧基]-戊酸；3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代-丁酰胺基]-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；4-氧代-5-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰氧基]-3-[2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰胺基)-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-丙酰胺基]-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-3-苯基-四氢-嘧啶-1-基)-丙酰胺基]-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(2-氧代-3-苯基-四氢-嘧啶-1-基)-乙酰胺基]-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(3-苄基-4-苯基-丁酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(4-苄基-5-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-4-氧代-5-[(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酰氧基]-戊酸；5-(3-苄基-4-苯基-丁酰氧基)-3-[3-甲基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(3-乙酰胺基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺基]-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(3-乙酰胺基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺基]-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-羧基-丁酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-{2-[4-羧基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基]-3-甲基-丙酰胺基}-4-氧代-戊酸；3-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-羟基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-乙酰胺基-3-羟基-丁酰胺基)-5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺基}-3-甲基-丁酰胺基)-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(3，3-联苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-[2-(4-苯基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-戊酸；3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺基}-3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺基}-3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(2-羧基-环己烷羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(2-甲氧羰基-环己烷羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(2-氨基甲酰基-环己烷羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-苄磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-甲基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[3-(2-羧基-乙硫烷基)-2-甲基-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[3-(2-羧基-乙磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[3-(3-羧基-丙烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-(2-苯基甲硫烷基-丙酰胺基)-戊酸；3-(2-甲基-3-苯基硫烷基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(2-甲基-3-苯基硫烷基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；3-(2-甲基-3-苯基硫烷基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(2-甲基-3-苯乙基硫烷基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(3-苄基硫烷基-2-甲基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(2-苄基硫烷基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；3-[2-甲基-3-(3-苯基-丙基硫烷基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-苯磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-苯磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[2-甲基-3-(2-苯基-乙磺胺酰)-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；3-[2-甲基-3-(2-苯基-乙磺胺酰)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-3-(2-苯基甲磺酰基-丙酰胺基)-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(2-甲基-3-苯基甲磺酰基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-3-(2-苯基甲磺酰基-丙酰胺基)-戊酸；3-[2-甲基-3-(3-苯基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[2-甲基-3-(3-苯基-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[3-(2-羧基-乙基硫烷基)-2-甲基-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；3-[3-(3-羧基-丙基硫烷基)-2-甲基-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[3-(3-羧基-丙基硫烷基)-2-甲基-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；3-(3-羧基甲基硫烷基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(3-羧基甲基硫烷基-2-甲基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；3-[3-(2-羧基-乙磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[3-(3-羧基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-羧基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[3-(3-羧基-丙烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-(3-羧基甲磺酰基-2-甲基-丙酰胺基)-4-氧代-戊酸；3-[3-(3-羧基-丙烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-甲基-3-(3-苯基-丙烷-1-亚磺酰基)-丙酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-3-[2-甲基-3-(3-苯基-丙烷-1-亚磺酰基)-丙酰胺基]-4-氧代-戊酸；3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-羧基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-甲基-3-氨基磺酰基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-氨基甲酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(2-氨基甲酰基-环戊烷羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[(1-氨基甲酰基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-{2-[2-乙酰胺基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺基]-4-羧基-丁酰胺基}-3-甲基-丁酰胺基)-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-氨基甲酰基-2-甲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-(3-苄氧基-2-脲基-丙酰胺基)-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-羧基-丁酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-5-(2-苄基-3-苯基-丙酰氧基)-4-氧代-戊酸；3-{2-[4-羧基-2-(3-苯基-丙酰胺基)-丁酰胺基]-3-甲基-丁基胺基}-5-(萘基-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸；和3-[2-(2-乙酰胺基-4-羧基-丁酰胺基)-3-甲基-丁酰胺基]-5-(萘-1-基-乙酰氧基)-4-氧代-戊酸。
上述天冬氨酸酯类ICE抑制剂可按照下述流程图1至11制备：
流程1
Figure A9880512400731
3-苄氧羰基氨基-5-溴-4-氧代-戊酸叔丁酯，亦称Z-Asp(OtBu)-溴甲基酮，可从商业途径购得或按Dolle等(J.Med.Chem.，1994；37：563-564)的方法制备。以适当的取代羧酸和碱如氟化钾处理此甲基溴代酮。另外，也可使用其它的碱如碳酸钾、碳酸铯、叔丁氧钾。这些试剂在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、乙氰或其它适当的溶剂中混合并于室温下搅拌8至24小时。所述叔丁酯保护基团可在酸性介质(优选三氟乙酸)中除去，而得到流程1中所示的苯酯基天冬氨酸酯。
流程2
Figure A9880512400732
在催化剂如钯/碳存在下，以等当量的盐酸或其它酸氢化苯酯基天冬氨酰叔-丁酯的适当取代的酰氧基甲基酮混合物得到胺盐。该盐可以被适当的取代异氰酸盐、磺酰氯、氯甲酸酯或苯基丙酰氯酰化得到N-取代衍生物。这些异氰酸盐、磺酰氯或氯甲酸酯可从商业途径购得或按照化学文献中记述的方法制备。可在最后步骤中采用酸性介质(优选三氟乙酸)除去其叔丁酯保护基团，得到流程图2所示的酰氧基甲基酮衍生物。
流程3
合成Z-Asp(Ot-Bu)OH的酰氧基甲基酮的胺盐并用适当取代的羧酸和偶合试剂处理。这些偶合试剂可以是，但不限于诸如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1，1’-羰基咪唑(CDI)、1，1’-羰基双(3-甲基咪唑鎓)三氟甲磺酸酯(CBMIT)、异丁基氯甲酸酯苯丙三唑-1-基氧基(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸酯(BOP)、2-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TDBTU)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等试剂。反应中应加入水合1-羟基苯并三唑以增加产量并限制异构化，加入碱，优选胺如三甲胺或甲基吗啉，作为酸清除剂。所得酰胺产物以酸性介质，优选三氟乙酸，处理以除去叔丁酯并产生流程3所示的终产物。
流程4
Figure A9880512400751
合成Cbz-Asp(OtBu)OH的酰氧基甲基酮的胺盐并以适当取代的酰氯或酰氟处理得到酰胺产物。该酰氯可从商业途径购得或以诸如亚硫酰氯、三溴化磷、或草酰氟/DMF等试剂处理羧酸而制备。酰氟通过氰脲酰氟处理羧酸制备。末前级(penultimate)酰胺产物以酸性介质(优选三氟乙酸)处理脱去叔丁酯而得到流程4所述的终产物。
流程5
Figure A9880512400752
用适当的取代羧酸和偶合试剂处理H-Asp(OtBu)OMe的盐酸盐。反应中加入水合1-羟基苯并三唑以增加产量并限制异构化，加入碱，优选胺如三甲胺或甲基吗啉，作为酸清除剂。所得酰胺产物用碱如氢氧化钾水解甲酯为羧酸。所得酸先以氯甲酸酯如异丁基氯甲酸酯处理，再以重氮甲烷、然后以氢溴酸处理获得甲基溴酮。以适当的取代羧酸和碱(如氟化钾)处理甲基溴酮产生所需的酰氧基甲基酮，后者以三氟乙酸去保护而得到流程5所示的终产物。
流程6
Figure A9880512400761
以适当保护的氨基酸和偶合试剂处理H-Asp(OtBu)OMe的盐酸盐。反应中加入水合1-羟基苯并三唑以增加产量并限制异构化，加入碱，优选胺如三甲胺或甲基吗啉，作为酸清除剂。所得酰胺产物以碱试剂如氢氧化钠处理将甲基酯水解为羧酸。以标准催化氢化反应条件脱去该Cbz-胺保护基并以前述方法与其它保护的氨基酸偶合。重复该步骤直至肽链达到所希望的长度。所得肽产物用碱如氢氧化钠水解甲基酯为羧酸。接着用氯甲酸酯如异丁基氯甲酸酯、再以重氮甲烷、后以氢溴酸处理所得酸而获得甲基溴酮。以适当的取代羧酸和碱(如氟化钾)处理甲基溴酮产生希望的酰氧基甲基酮，后者以三氟乙酸去保护而得到流程6所示的终产物。
流程7
Figure A9880512400771
合成保护的氨基酸的适当取代的酰氧基甲基酮。用标准的催化氢化反应条件脱去Cbz-胺保护基，并以适当取代的羧酸及偶合试剂处理该胺产物。反应中应加入水合1-羟基苯并三唑以增加产量并限制异构化，加入碱，优选胺如三甲胺或甲基吗啉，作为酸清除剂。末前级酰胺产物以酸性介质(优选三氟乙酸)处理脱去叔丁酯而得到流程7所述的终产物。
流程8
Figure A9880512400781
在吡啶和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，以适当取代的酰氧基甲基酮的天冬氨酸叔丁基酯的胺盐处理反式-1，2-环己烷二羧酸酐得到酰胺产物。该羧酸与适当的取代胺或醇及标准偶合试剂作用得到酯及酰胺产物。该末前级产物以酸性介质(优选三氟乙酸)处理脱去叔丁酯而得到流程8所述的终产物。
流程9
Figure A9880512400791
用适当取代的硫化物阴离子处理甲基丙烯酸甲酯得到Michael加合物，后者在碱性介质(如氢氧化钠)中水解生成羧酸。该羧酸与酰氧基甲基酮的天冬氨酸叔丁基酯及偶合试剂联合作用得到酰胺产物。如果硫化物(此处n＝0)为所希望的产物，则可省去氧化步骤，而酰胺叔丁酯在酸性介质(优选三氟乙酸)中脱保护而得到终产物。此外，如果终产物是亚砜(n＝1)或砜(n＝2)，则此酰胺中间产物以氧化剂处理，后者可以是但不限于为间-氯代过苯甲酸、单过氧硫酸钾、或过硼酸钠，由此得到希望的氧化产物。末前级中间产物叔丁酯在酸性介质(优选三氟乙酸)中脱保护而得到流程9所述的终产物。
流程10
将Evans等(J.Org.Chem.，1985；50：1830)所述的4-取代的-2-噁唑烷酮手性助剂与碱(例如但不限于正丁基锂)混合后，以适当的取代酰氯或其它活性羧酸处理得到N-酰化产物。该产物随即以碱[例如但不限于双(三甲基硅烷基)氨基钠]和溴乙酸叔丁酯处理生成烷基化手性产物。采用氢氧化锂和过氧化氢脱去手性助剂而得到手性酸。用H-Asp(OBz)O-烯丙基胺盐及偶合试剂处理该酸得到琥珀酰基酰胺产物。
在流程的这个步骤，所获产物可经两条途径之一精制。首先是在酸性介质(优选三氟乙酸)中脱去叔丁酯，所得酸在偶合试剂存在下与适当的取代胺偶合成新的酰胺产物。以苯基硅烷和四(三苯基-膦)钯或其它Pd(O)催化剂脱去烯丙基酯得到羧酸，该酸被转变为甲基溴代酮进而转化为酰氧基甲基酮。此末前级中间体经催化氢化反应脱去苄基酯而得到如流程10所示酰胺终产物。
此外，在得到终产物的第二条途径中，用苯基硅烷和四(三苯基膦)钯或其它Pd(O)催化剂脱去烯丙基酯得到羧酸。该酸被转变为甲基溴代酮进而转化为酰氧基甲基酮。用三氟乙酸脱去酰氧基甲基酮的叔丁基酯并进而将所得羧酸转化为新的酯产物。可采用多种文献技术实施酯化反应，包括(但不限于)在偶合试剂存在下以适当的取代醇处理羧酸。此末前级中间体经催化氢化反应脱去苄基酯而得到如流程10所示的酯的终产物。流程11
Figure A9880512400821
适当取代的S-酰基巯基羧酸用苄基溴和1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理生成苄基酯，后者随即与氯气反应产生磺酰氯。以N，N-双(对-甲氧苄基)胺处理该磺酰氯获得磺胺，后者经氢化催化反应得到中间体羧酸。采用氰尿酰氟活化该酸后再与H-Asp(OtBu)-OMe的胺盐混合生成酰胺产物。以氢氧化钠水解甲基酯，所得羧酸被精制为酰氧基甲基酮。采用氧化条件(优选但不限于硝酸高铈铵)脱去磺胺的对-甲氧苄基保护基，并于酸性介质(优选三氟乙酸)中脱去叔丁酯保护基从而得到如流程图11所示的磺胺产物。
此处所用术语“烷基”意指直链或支链烃。烷基团的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。
术语“烷氧基”意指连接于氧原子的烷基。烷氧基团的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。
术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
术语“芳基”意指芳烃基团。芳基的代表性实例包括苯基和萘基。
术语“杂原子”包括氧、氮、硫和磷。
术语“杂芳基”意指芳烃中的一个或多个碳原子被杂原子取代的芳基。杂芳基实例包括呋喃基、噻吩、吡咯、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、吲哚、香豆素、喹啉、异喹啉和萘啶。
术语“环烷基”意指环烷基。环烷基的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语“杂环”意指环烷基中的一个或多个碳原子被杂原子取代。杂环的实例包括哌嗪、吗啉和哌啶。
芳基、杂芳基或环烷基团可被一个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同。适当的取代基实例包括烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2烷基、-SO3H、-CHO、-CO烷基、-CONH2、-CONH-烷基、-CONHRq、-CON(烷基)2、-(CH2)n-NH2、-OH、-CF3、-OC1-C6烷基、-(CH2)n-NH-烷基、-NHRq、-NHCORq、苯基、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NH2、或-(CH2)nCO2H，其中n为1-5且Rq是氢或烷基。
符号“-”意思是键。
希望用于本发明的其它caspase家族抑制剂的实例包括Ich-1抑制剂，诸如PCT申请NO.97/27220中描述的那些。
术语“磷酸二酯酶IV抑制剂”意指抑制磷酸二酯酶IV酶活性的试剂。磷酸二酯酶IV抑制剂的实例为本领域已知并包括4-芳基吡咯烷酮，例如rolipram(例见，Sekut，L.等(1995)clin.Exp.Immunol.100：126-132)，nitraquazone(例见，Van Wauwe，J.等(1995)IFNlamm.Res.4：400-405)，denbufylline，tibenelast(例见，Banner，K.H.等(1996)Br.J.Pharmacol.119：1255-1261)，CP-80633(例见，Cohan，V.L.等(1196)J.Pharmacol.Exp.Therap.278：1356-1361)和喹唑啉二酮，例如CP-77059(例见，Sekut，L.等(1995)Clin.Exp.Immunol.100：126-132)。
术语“β-2激动剂”意指刺激β-2肾上腺素能受体的试剂。β-2激动剂的实例为本领域已知并包括salmeterol(例见，Skut，L.等(1995)Clin.Exp.Immunol.99：461-466)，酚间羟异丙肾上腺素和异丙肾上腺素(例见，Severn，A.等(1992)J.Immunol.148：3441-3445)。
术语“STAT4”意指涉及IL-12应答中的一种转录因子(例见，Thierfelder，W.E.等(1996)Nature 382：171-174；Kaplan，M.H.等(1996)Nature 382：174-177)。术语“STAT4抑制剂”意指抑制STAT4转录因子活性并因此抑制IL-12应答的试剂。
本发明使用的术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性决定簇，即，含有与抗原特异性结合(免疫反应)的抗原结合位点的分子。术语“抗体”进一步地包括具有至少一个由抗体分子衍生的抗原结合决定簇的双特异性的和嵌合的分子。而且，尽管Fv片段的H和L链由各自的基因编码，但可建立合成链接程序以重组的方法使它们形成一条蛋白链(认为是单一链状抗体，例见，sAb；Bird等，1988 Science.242：423-426；和Huston等，1988 PNAS.85：5879-5883)。该单一链状抗体也包含于术语“抗体”中，并可以在设计和制备多特异性结合分子中用作结合决定簇。
本发明使用的术语“抗体片段”意指保留与抗原结合(免疫反应)能力的抗体活性片段。抗体片段的实例包括：由VL、VH、CL和CH1功能区(domains)组成的Fab片段；由VH和CH1功能区组成的Fd片段；由单臂(arm)抗体的VL和VH功能区组成的FV片段；含有VH功能区的dAb片段(Ward等，1989 Nature 341：544-546)；独立的补体决定区(CDR)；和F(ab’)2片段、含有两条由链接区域的二硫键桥连接的Fab’片段的二价片段。采用该领域专业人员熟知的常规技术可获得这些抗体片段，并且在应用中以筛选完整抗体的相同方法筛选抗体片段。
本发明使用的术语“工程结合蛋白”意思包括由抗体或其它结合分子(例如，受体或配基)衍生的但由重组DNA技术制备和/或以重组DNA技术表达的并保留需要的结合特异性的分子。工程结合蛋白的实例包括可溶和截短形式的受体、受体二聚体(例如，p40 IL-12受体二聚体)、和采用组合基因库(libraries)(例如噬菌体表达(display)基因库技术)选择的改进或突变形式的抗体、配基或受体。
本发明所使用的术语“NK细胞拮抗剂”意思包括患者用药后可以清除NK/NK-样细胞的抗体、抗体片段和工程结合蛋白。NK细胞拮抗剂的实例包括抗-asialo-GM1抗体和NK1.1抗体。
本发明所使用的术语“类固醇抗药性疾病”和“类固醇抗药性患者”意思是指在按照本发明方法治疗前对皮质类固醇无显著反应的疾病和患者。类固醇抗药性也指类固醇不应性。
术语“免疫炎性疾病和紊乱”意思包括炎性疾病和紊乱，其中免疫细胞和/或细胞因子与疾病或紊乱的病理生理学相关。术语“急性炎性疾病”意思指以与炎症反应相关的症状急性发作和症状持续期相对过短为特征的疾病和疾病的发作，而“慢性炎性疾病”意思包括以与炎症反应相关症状持续存在和症状持续期长为特征的疾病。
I.本发明方法
在一种实施方案中，本发明给出调节患者对类固醇反应的方法，包括给予患者：
药物，它拮抗调节患者干扰素-γ(IFN-γ)产生的靶体，药物以有效抑制患者干扰素-γ产生的剂量和途径给药，和
皮质类固醇，这样，与单独给予皮质类固醇相比，患者对皮质类固醇的反应性得到了调整。
在一种实施方案中，该方法涉及以IL-18拮抗剂用药。这些IL-18抑制剂以有效抑制患者IL-18活性的剂量和途径给药。IL-18拮抗剂可通过，例如，抑制患者IL-18的合成、抑制患者IL-18活性、抑制IL-18与IL-18受体相互作用或抑制IL-18受体活性而起作用。
在一种优选实施方案中，IL-18拮抗剂是一种caspase家族蛋白酶抑制剂。Caspase家族蛋白酶，尤其是ICE，将IL-18前体形式加工为成熟(即活性)形式(例见，实施例4)。因此，尽管并不意味着受机理限制，caspase家族蛋白酶抑制剂被认为通过抑制IL-18从其前体形式到成熟(即，活性)形式的加工过程而拮抗IL-18活性。本方法采用的优选caspase家族蛋白酶抑制剂是ICE抑制剂。此外，可抑制其它Caspase家族蛋白酶从而阻断从IL-18前体到成熟IL-18(诸如Ich-2(caspase-4)和ICErel(caspase-5))的过程。抑制ICE和其它caspase家族蛋白酶的化学药剂为本领域已知，包括肽基衍生物、氮杂天冬氨酸和γ-吡喃酮-3-乙酸类似物(例见，美国专利No.5,411,985、美国专利No.5,430,128、美国专利No.5,434,248、美国专利No.5,565,430、美国专利No.5,416,013、PCT公开WO 94/00154、PCT公开WO 93/16710、PCT公开WO93/14777、PCT公开WO 93/05071、PCT公开WO 95/35308、欧洲专利申请EP 547 699和欧洲专利申请EP 519 748)。其它合适的ICE抑制剂和其它caspase家族抑制剂公开于美国申请序号No.08/700,716和美国临时申请序号No.60/028,322、60/028,324、60/028,313和60/028,323中。ICE或ICE家族蛋白酶抑制剂给药的准确剂量和方案必须取决于治疗对象的需要、治疗类型、化合物效力和患者疾病的严重程度。然而ICE和其它caspase家族蛋白酶抑制剂的非限制性的剂量范围实例是从约0.05至约150mg/kg体重/天。
在另一实施方案中，IL-18拮抗剂是结合IL-18或IL-18受体的抗体、抗体片断或工程结合蛋白。这些结合剂可通过本领域制备多-和单克隆抗体和重组结合蛋白的的已知标准方法制备并进一步见于，例如，欧洲专利申请692 536，欧洲专利申请712 931，PCT公开WO97/24441和PCT公开WO 97/44468。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及给予IL-12拮抗剂药物。患者以充分抑制患者IL-12活性的剂量和途径给予患者IL-12拮抗剂。该IL-12拮抗剂通过，例如，抑制患者IL-12合成、抑制患者IL-12细胞因子活性、抑制IL-12与IL-12受体的相互作用或抑制IL-12受体活性而起作用。
在另一实施方案中，这些IL-12拮抗剂是结合IL-12或IL-12受体的抗体、抗体片断或工程结合蛋白。一种优选的IL-12拮抗剂是抗-IL-12单克隆抗体。这些抗体在本领域中已有报道(例见，Chizzonite，R.等(1991)J.immunol.147：1548-1556)。抗-IL-12单克隆抗体抑制疾病反应的能力也已有文献报道(例见，Leonard，J.P.等(1995)J.Exp.Med.181：381-386；Neurath，M.F.等(1995)J.Exp.Med.182：1281-1290)。另一种IL-12拮抗剂是P40均二聚体(例见，Gillessen，S.等(1995)Eur.J.Immunol.25：200-206；Gately，M.K.等(1996)Ann.NY Acad.Sci.795：1-12；Ling，P.等(1995)J.Immunol.154：116-127)。再一种IL-12拮抗剂是IL-12受体的低亲和性形式，如欧洲专利申请EP 638 644和美国专利No.5,536,657中所述。
本发明方法中采用的IL-12拮抗剂的非限制性实例包括单-和多克隆抗体和它们的片断、嵌合抗体和它们的片断、可溶的IL-12受体和它们的片断、活性肽或它们的片断、化学或遗传修饰的IL-12肽、IL-12亚基和它们的片断、IL-12亚单位的均聚体和它们的片断、设计的抑制IL-12或IL-12受体生物活性的有机小分子。IL-12拮抗剂的制备已见于文献描述，包括：(i)结合IL-12或其生物活性片断的种类，和(ii)干扰IL-12与受体或其它结合蛋白结合的种类(例见，Leonard等PCT公开WO 95/24918，其表达的内容通过引用结合于本文中；也见于Presky，D.H等(1995)Res.Immunol.146：439-445)。
在另一实施方案中，本发明方法采用的IL-12拮抗剂是刺激细胞内环AMP(cAMP)生成而影响IL-12产生的药物。已证明细胞内cAMP产生的增加可抑制IL-12的生成(例见，van der Pouw Kraan等(1995)J.Exp.Med.181：775-779)。可用于刺激细胞内cAMP生成的药物包括磷酸二酯酶IV抑制剂和β-2激动剂。如实施例3所示，在脓毒性休克模型中给予磷酸二酯酶IV抑制剂可抑制LPS诱导的IL-12生成。用于本发明方法的合适的磷酸二酯酶IV抑制剂包括环戊苯吡酮、旦布茶碱、替贝拉特、nitraqazone和CP-80633。用于本发明方法的合适的β-2激动剂包括salmeterol、酚间羟异丙肾上腺素和异丙肾上腺素。给予磷酸二酯酶IV抑制剂和β-2激动剂的准确剂量和方案须取决于治疗对象的需要、治疗类型、化合物效力和患者疾病的严重程度。然而，磷酸二酯酶IV抑制剂和β-2激动剂的非限制性实例的剂量范围是从约0.05至约150mg/kg体重/天。在优选实施方案中，刺激环AMP(cAMP)产生的药物(例如，磷酸二酯酶IV抑制剂或β-2激动剂)被全身给药(例如，口服或静脉内给药)以抑制全身单核细胞和巨噬细胞产生IL-12。
在另一实施方案中，本发明方法采用的IL-12拮抗剂是STAT4抑制剂。STAT4是一种转录因子并被证明与IL-12反应有关(例见，Thierfelder，W.E.等(1996)Nature 382：171-174；Kaplan，M.H.等(1996)Nature 382：174-177)。相应地，通过给予STAT4抑制剂可抑制患者对IL-12的反应。
本领域已知的另一种STAT4活性抑制剂也可以用于本发明方法。例如，PCT公开WO 96/40093公开了拮抗IL-12诱导的免疫反应的联苯基衍生物。在本发明方法中，这些联苯基衍生物可用作IL-12拮抗剂。
在另一实施方案中，本发明的方法涉及给予NK细胞拮抗剂类药物。以能有效地抑制患者IFN-γ活性的剂量和途径给予患者NK细胞拮抗剂。优选的NK细胞拮抗剂是与NK/NK-样细胞特异性结合的抗体、抗体片断或工程结合蛋白，由此耗竭或清除患者的这些细胞。相应地，优选的NK细胞拮抗剂与存在于NK/NK-样细胞的表面特异性标志相结合。特别优选的NK细胞拮抗剂是抗-asialo-GM1抗体和NK1.1.抗体，它们已被证明可有效清除患者NK/NK-样活性(见实施例10；Axelsson，L-G.等(1996)Inflamm.Res.45：181-191；Heremans，H.等(1994)Eur.J.Immunol.24：1155-1160)。
其它定向识别NK/NK-样细胞表面标志的抗体包括与Fc-IgG受体B73.1和Leu 11(CD16)(Lancer，L.L.等(1983)J.Immunol.131：1789-1796；Perussia，B.等(1983)J.Immumol.130：2133-2141)、Leu 7(抗-HNK1，识别40-60％的NK细胞；Abo，T.和Balch，C.M.(1981)J.Immunol.127：1024-1029)和OKT11(CD2，识别50％或以上的NK细胞；Lancer，L.L.等supra；Perussia，B.等supra)作用的抗体。已见于报道的其它NK细胞特异性表面抗原及其抗体包括DX1抗原(见PCT公开WO 95/02611)、PEN5-α和PEN5-β糖蛋白对(见PCT公开WO 95/06247)和NKB1抗原(见PCT公开WO 95/20604)。
NK细胞拮抗剂的准确给药剂量和方案必须取决于治疗对象的需要、治疗类型、化合物效力和患者疾病的严重程度。然而抗-NK/NK-样细胞抗体的非限制性实例的剂量范围是从约0.01至约150mg/kg体重/天。单剂量的抗体应能充分减少或清除NK/NK-样细胞活性或，选择性地可以给予需要的多剂量的抗体以减少或清除NK/NK-样细胞活性。优选NK拮抗剂通过静脉内或腹腔内途径给药。
在本发明的方法中，患者联合使用调节干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体拮抗剂和一种或多种皮质类固醇。术语“联合使用”皮质类固醇意思包括同时服用所述药物和皮质类固醇、先服用药物再服用皮质类固醇和先服用皮质类固醇再服用药物。所有见于文献且临床有用的皮质类固醇均可用于本发明的方法。皮质类固醇按其组织药效长短通常分类为：短效化合物(例如，倍氯米松、9-去氟肤轻松、氢化可的松、可的松、)，中效化合物(例如，强的松、强的松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、醋噁唑龙)和长效化合物(例如，地塞米松、倍他米松)。一个或多个皮质类固醇可通过达到有效治疗效果的途径和剂量给予患者。适当给药途径的实例包括静脉内给药、口服给药、局部给药、吸入给药(例如，支气管内给药)、局部注射(例如，关节内注射)。患者使用皮质内固醇的准确用药剂量和方案必须取决于治疗对象的需要、治疗类型、化合物效力和患者疾病的严重程度。然而皮质类固醇的非限制性实例的剂量范围是，根据所使用的特殊皮质类固醇，从约0.05mg/天至约1gm/天，一些优选的剂量方案实行隔日服药(例如，静脉内高剂量补充治疗)。
适于给药的皮质内固醇制剂为本领域所熟知并可从商业途径获得。例如，在类风湿、皮肤病、眼病、肠胃道病、血液病、肿瘤、过敏性疾病和胶原疾病的治疗中，醋酸去炎松(16mg/ml的水悬液)适于肌肉注射。非限制性实例的剂量包括每次注射去炎松0.8mg、1.6mg、4mg和16mg。
羟基可的松可作为用于静脉内、肌内、和皮下注射的灭菌水溶液而获得并且是治疗诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、急性和慢性滑囊炎等病症的强效抗炎药。优选的初始剂量可以是每人每天从约15mg至约250mg。优选的用药方法是经口服或胃肠外途径，且可每日给药2次，每次给予日剂量的一半，或多次给药。可将氢化可的松注射液加入氯化钠注射液或葡萄糖液注射液中和通过静脉滴注给药。0.2％(重量)的戊酸氢化可的松可制成品名为Westcort的适于局部用药的乳膏剂。优选的用药方法包括每日数次将药物以薄膜状敷于损伤部位。
鼻可灵(倍氯米松)可用治疗于鼻道和鼻窦炎症，例如，含200次定量喷雾剂量的8.4mg 0.042％的水悬液，定量给药剂量100mg中含有每次42μg的定量给药量。由此，优选的每日鼻腔给药包括每只鼻孔42μg、每只鼻孔84μg、每只鼻孔168μg、每只鼻孔336μg、每只鼻孔672μg、或每只鼻孔1344μg。优选，例如，以含有微晶纤维素、羧基纤维素钠、葡萄糖、苯扎氯胺、聚山梨醇酯80、和0.25％v/w苯乙基醇的有水介质给药。其它抛射剂和介质存在于某些制剂中。
在某些实施方案中，本发明的药物与皮质类固醇联合给药，药物作全身给药以调节IFN-γ的生成量而皮质类固醇作局部或全身给药。例如，在某些实施方案中，当磷酸二脂酶IV抑制剂或β-2激动剂与皮质类固醇共同给药时，磷酸二脂酶IV抑制剂或β-2激动剂作全身给药，诸如静脉内或口服给药，而皮质类固醇作全身给药或局部给药。此外，在本发明方法的某些实施方案中，采用磷酸二脂酶IV抑制剂或β-2激动剂与皮质类固醇联合用药治疗哮喘被特别地排除在本发明的范围之外。
本发明的方法可以用于治疗多种炎性或免疫学上的疾病。例如，在一种优选的实施方案中，治疗对象患有脓毒性休克(即，本发明的方法允许使用皮质类固醇治疗脓毒性休克)。在另一种优选的实施方案中，治疗对象患有克罗恩(Crohn)氏病。还一种优选的实施方案中，治疗对象患有哮喘病。再一种优选的实施方案中，治疗对象患有移植物-对-宿主反应疾病。再一种优选的实施方案中，治疗对象患有自身免疫性疾病。
在另一种实施方案中，患者患有免疫炎性疾病或失调。可以按照本发明进行治疗的免疫炎性疾病或失调的非限制性实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、炎性肠道疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性关节炎(包括类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎)、肺炎综合征、慢性天疱疮、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑膜炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括特异反应性皮炎和湿疹性皮炎)、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征(包括继发于斯耶格伦氏综合征的干燥性角膜结膜炎)、局限性脱发、虫咬反应所致的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹(例如，斯-约二氏综合征)、麻风反转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格内氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、格雷夫斯氏眼病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
在另一实施方案中，治疗对象患有急性炎性病症。急性炎性病症的实例包括移植物对宿主疾病、移植排斥反应、脓毒性休克、内毒素血症、Lyme关节炎、感染性脑膜炎(例如，病毒性的、细菌性的、Lyme病相关的脑膜炎)、哮喘的急性发作和自身免疫性疾病的急性发作。
还一个实施方案中，治疗对象患有慢性炎性疾病。可治疗的慢性炎性疾病的非限制性的实例包括哮喘、风疹关节炎、和慢性免疫性疾病如全身性红斑狼疮、牛皮癣、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化和类风湿性关节炎。在某些情况下，调节IFN-γ的拮抗特殊靶体的药物被优选用于治疗特殊病症。例如，尽管认为不受机理的限制，对主要和优势地由NK细胞产生IFN-γ的病症，优选采用拮抗IL-18(诸如ICE抑制剂)或直接拮抗NK细胞(即，NK细胞拮抗剂，诸如抗-NK/NK-样细胞抗体)的药物与皮质类固醇联合用药。此外，对主要和优势地由T细胞产生IFN-γ的病症，优选采用拮抗IL-12的药物(例如，抗-IL-12抗体或刺激细胞内cAMP生成的药物)与皮质类固醇联合用药。在其它情况下，同时使用IL-18拮抗剂和IL-12拮抗剂可能有利(例如，治疗由T细胞和NK细胞共同生成IFN-γ的疾病)。
以本领域所熟知的药物传递常用的途径给需要治疗的对象服用药物和皮质类固醇，按照治疗对象的需要、治疗类型、化合物效力和对象疾病的严重程度选择药物和皮质类固醇的特殊用药途径和剂量。所述药物和皮质类固醇以“有效治疗剂量”给药，这意味着与未给药的患者相比，一定量的治疗组合物给药后病情得到改善。本领域的常规技术可以决定和预测需要的治疗药和皮质类固醇的有效剂量。本发明的药物和皮质类固醇以能产生所需治疗反应的适于活体给药的生物学相容形式给予治疗对象。“适于活体给药的生物学相容形式”意思是组合物的治疗作用超过其毒副作用的药物形式给予。调节患者IFN-γ生成量的本发明的靶体拮抗剂药物以充分抑制患者IFN-γ生成的途径和剂量给予治疗对象。类似地，本发明的IL-12拮抗剂或IL-18拮抗剂分别以充分抑制患者IL-12活性或IL-18活性的途径和剂量给予治疗对象。
作为人类疾病模型的本领域接受的炎症和免疫性疾病的动物模型被用来评价本发明的各种治疗方案。例如，实施例中叙述的P.acnes/LPS的脓毒性休克模型可用于评价治疗脓毒性休克方案的治疗效果。本领域所知的众多自身免疫性疾病的动物模型可被本发明用来评价治疗方案的效果，非限制性的实例包括实验性结肠炎(例见，Neurath，M.F.等(1995)J.Exp.Med.182：1281-1290)、实验性变态反应性脑脊髓膜炎(例见，Leonard，J.P.等(1995)J.Exp.Med.181：381-386)、胶原诱导的关节炎(例见，Banerjee，S.等(1989)J.Immunol.142：2237-2243)和人类TNFα转基因的多关节炎模型(例见，Keffer，J.等EMBO J(1991)10：4025-4031)。对于抑制ICE活性相关的治疗方案，ICE缺乏小鼠可被用作ICE活性完全抑制的模型。此ICE-/-小鼠已见于文献叙述(例见，Li，P.等(1995)Cell 80：401-411和PCT公开No.WO96/12025)。
本发明的多种形式的临床方法有用于调节皮质类固醇反应。例如，在一种实施方案中，与单独使用皮质类固醇的患者相比，本发明的方法用于逆转患者对类固醇的抗药性。在另一种实施方案中，与单独使用皮质类固醇的患者相比，本发明的方法用于增加患者对类固醇的敏感性。还一种实施方案中，按照随用药时间延长而减少皮质类固醇剂量的治疗方案给患者用药，并且同时减少皮质类固醇用药剂量，该方法改善了类固醇的反弹作用。增加类固醇敏感性(即，具有“类固醇节约作用”)的本发明方法能够因此允许使用皮质类固醇治疗那些先前在临床情况下为治疗禁忌的患者，例如，使用本发明的方法可以允许使用皮质类固醇治疗那些先前因皮质类固醇治疗的有害副作用而不能接受皮质类固醇治疗的患者，例如儿童(例如，少年类风湿性关节炎)、非控制性糖尿病患者及高血压患者。
属于调节患者皮质类固醇反应的方法的本发明的另一个方面包括：
选择需要调节对皮质类固醇反应的患者；和
给予患者调节干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体拮抗剂，并以充分抑制患者IFN-γ生成的剂量和途径给药，因此，与单独使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
被选择按照本发明方法治疗的患者可以是，例如，使用该药前对皮质类固醇抗药的患者。此外，被选择按照本发明方法治疗的患者可以是在使用本发明药物后较使用本发明药物前对皮质类固醇的敏感性增加的患者。这类患者的一个实例是患有类固醇依赖性疾病的患者，他们在按照本发明的方法治疗后，可采用低剂量的类固醇治疗其病症。这类患者另一个实例是由于副作用而禁忌单独使用类固醇治疗的患者，在按照本发明方法给予皮质类固醇时他们能够承受低剂量的皮质类固醇。进一步地，被选择按照本发明方法治疗的患者是经过皮质类固醇治疗并即将停止皮质类固醇治疗的患者，这样用药可改善患者的类固醇反弹效应。调节患者IFN-γ生成的靶体拮抗剂如前所述。II.药用组合物
本发明的另一个方面是关于调节皮质类固醇反应的药用组合物。在一种实施方案中，本发明的药用组合物包含因拮抗靶体而调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的药物、皮质类固醇和药学上可接受的载体。如前讨论的，被拮抗的靶体可以是，例如，IL-18、IL-12、或NK细胞(即，药用组合物可包含如前所述的IL-18拮抗剂、IL-12拮抗剂或NK细胞拮抗剂，皮质类固醇和药学上可接受的载体)。
在优选的实施方案中，本发明的药用组合物包含caspase家族蛋白酶抑制剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体。Caspase家族蛋白酶抑制剂的实例和非限制性的列举剂量如前所述。在优选的实施方案中，caspase家族蛋白酶抑制剂是ICE抑制剂。
在另外的实施方案中，本发明的药用组合物包含IL-12拮抗剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体。这些IL-12拮抗剂的实例如前所述。在优选的实施方案中，IL-12拮抗剂是抗-IL-12单克隆抗体。另一种优选的实施方案中，IL-12拮抗剂是磷酸二酯酶IV抑制剂。再一种优选的实施方案中，IL-12拮抗剂是β-2激动剂。
在另外的实施方案中，本发明的药用组合物包含NK细胞拮抗剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体。这些NK细胞拮抗剂的实例如前所述。在优选的实施方案中，NK细胞拮抗剂是抗-NK/NK-样细胞抗体，并优选抗-asialo-GM1抗体或NK1.1抗体。
本说明书所用术语“药学上可接受的载体”意思包括与给药方法相容的的任何和全部溶剂、分散剂、包衣剂、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。这些溶媒或作为药用活性成分使用的试剂为本领域所熟知。任何与活性化合物不相容的溶媒和试剂被排除在这个范围之外，将它们用于组合物应当慎重考虑。组合物中还可含有辅助活性化合物。
本发明的药用组合物的配制应与预想的给药途径一致。例如，用于胃肠外、皮内、皮下用药的溶液和混悬液可包括下列组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节渗透压的试剂如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱调节pH值，诸如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可封装于安碚瓶、一次性的注射管或多剂量的玻璃或塑料制管中。
适于注射使用的药用组合物包括灭菌水溶液(可溶于水)或分散液和可临时配制成无菌注射液或分散液的灭菌粉针剂。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲液(PBS)。在所有情况下，组合物必须无菌并且具有足够的流动性即存在易注射性。在制造和贮存条件下必须稳定并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散溶媒，其中含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油醇、丙二醇、和液态聚乙二醇等)，和它们的适当混合体。例如，通过使用卵磷脂包裹、通过保持分散液中微粒的所需大小和通过使用表面活性剂可保持其固有的流动性。通过抗菌剂和抗真菌剂达到预防微生物作用的目的，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在多种情况下，优选组合物中含有等渗剂，例如，糖、多元醇如甘露醇和山梨糖醇、氯化钠。延长吸收时间的注射用组合物中可通过加入延缓吸收剂，例如，单硬脂酸铝和明胶制备。
可以将需要量的溶于适当溶剂的活性化合物与(如果需要)的单一或组合的上列组分混合后经过过滤灭菌制备无菌注射液。一般地，可以将活性化合物混入由基本的分散溶媒和需要的其他上列组分组成的无菌载体制备分散液。对用于制备无菌注射液的无菌粉针，优选的制备方法是将经过灭菌过滤的活性成分加必需添加的任何组分的溶液以真空干燥和冷冻干燥制成粉末。
口服组合物一般含有惰性稀释剂或可食载体。它们可被封装于明胶胶囊中或压制成片。为符合口服治疗的用药目的，以片剂、锭剂、或胶囊剂的形式将活性化合物与赋形剂混合。口服组合物的制备也可采用液体载体而用作漱口剂，这时存在于液体载体中的化合物用于经口给药和漱洗并吐出或吞咽。药学上可接受的粘合剂、和/或辅助物质可作为组合物的一部分包含其中。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何下列成分或其性质相似的化合物：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；分散剂如褐藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷、甲基水杨酸、或柑橘调味品。
在一种实施方案中，与活性化合物一同制剂的载体可防止化合物在体内迅速清除，诸如控释剂，包括植入和微胶囊传递系统。可使用生物可降解的、生物体相容的多聚物，诸如聚乙烯乙酸酯、脱水聚合物、多聚羟基乙酸、胶原、聚合原酸酯和聚合乳酸。这些已知的制备方法为本领域技术人员所熟知。材料可由商业途径从Alza公司和Nova制药有限公司获得。脂质体悬液(包括以病毒抗原的单克隆抗体作用于感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。它们的制备可按本领域技术人员所知的方法进行，例如，美国专利No.4 522811中叙述的方法。
本发明的药用组合物可制成适用于特殊给药途径给药的制剂，诸如口服给药、静脉内给药、滴眼给药等。
在一种优选的实施方案中，本发明的药用组合物被制成适于局部用药的制剂。相应地，调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体拮抗剂、皮质类固醇及药学上可接受的载体被制成霜剂、油膏剂、软膏剂及其它类似的适于皮肤用药的剂型。
在另一种优选的实施方案中，本发明组合物被制成适于吸入用药的制剂。相应地，调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体拮抗剂、皮质类固醇及药学上可接受的载体被制成鼻雾剂和吸入剂以允许通过吸入使治疗药物达到鼻腔或鼻窦、肺部呼吸道(如支气管)。
本发明以下列实施例作进一步说明，应当理解实施例是非限制性的。本申请书通篇引用的参考文献和公开的专利及专利申请通过引用结合于本文中。实施例1：脓毒性休克模型中抑制ICE活性影响类固醇反应
在本实施例中，以实验检查抑制ICE活性对类固醇反应的影响。采用ICE缺乏(ICE-/-)和野生型(ICE+/+)小鼠的脓毒性休克模型，随后以皮质类固醇治疗。ICE-/-小鼠被用作ICE活性完全抑制模型(作为ICE缺乏小鼠的又一文献，参见Li，P等(1995)Cell 80：401-411)。通过检测小鼠血清中炎症细胞因子TNFα水平而确定动物对皮质类固醇治疗的反应。
ICE缺乏和野生型小鼠首先以丙酸菌(Propionibacterium acnes)胞壁物质(每只小鼠1mg)致敏以诱导低水平的炎症反应，六天后以脂多糖(LPS)攻击(每只小鼠1μg，以0.1ml生理盐水静注)。LPS给药后30分钟，小鼠以皮质类固醇地塞米松治疗(4mg/kg，以0.5ml 95％生理盐水/0.5％乙醇对每只小鼠作腹腔注射)。对照组小鼠仅以溶媒处理。所有小鼠在LPS给药后90分钟采血，以标准ELISA法分析血样中存在的TNFα。
结果见图1。仅以溶媒处理的野生型和ICE缺乏型小鼠的血清TNFα水平相似。地塞米松治疗对于野生型小鼠的血清TNFα水平无显著影响，表明在此脓毒性休克模型中它们对类固醇的抗药性。相反，地塞米松治疗可使ICE缺乏型小鼠的血清TNFα水平抑制达74％(p＜0.002)。这些数据说明在脓毒性休克模型中抑制ICE活性可逆转对类固醇治疗的抗药性。实施例2：脓毒性休克模型中抑制ICE活性可增强类固醇敏感性
在本实施例中，检测了抑制ICE活性对类固醇敏感性的影响。采用与实施例1相同的LPS/P.acnes脓毒性休克模型，不同的是在LPS攻击前15分钟对ICE缺乏型或野生型小鼠作溶媒或皮质类固醇给药。再次通过检测小鼠血清中炎症细胞因子TNFα水平确定动物对皮质类固醇治疗的反应。
ICE缺乏型和野生型小鼠首先以丙酸菌(Propionibacterium acnes)胞壁物质(每只小鼠1mg)致敏以诱导低水平的炎症反应，六天后以脂多糖(LPS)攻击(每只小鼠1μg，以0.1ml生理盐水静注)。LPS给药前15分钟，动物以递减剂量的皮质类固醇地塞米松治疗(0.05，0.005，或0.0005mg/kg，以0.5ml 95％生理盐水/0.5％乙醇对每只小鼠作腹腔注射)。对照组小鼠仅以溶媒处理。所有小鼠在LPS给药后90分钟采血，以标准ELISA法分析血样中存在的TNFα。
结果见图2。野生型和ICE缺乏型小鼠对0.05mg/kg地塞米松预处理均呈现反应。相反地，仅以0.005或0.0005mg/kg地基米松预处理的ICE缺乏型小鼠的血清TNFα水平分别表现出76％和78％(p＜0.002)的降低率，而被类似处理的野生型小鼠的血清TNFα水平却没有被抑制。这些数据表明在脓毒性休克模型中抑制ICE活性可增加类固醇的敏感性，与野生型小鼠相比，对于ICE缺乏型小鼠1/10-1/100剂量的地塞米松就有治疗作用。实施例3：磷酸二酯酶IV抑制剂减少IL-12的生成
在本实施例中，检测了磷酸二酯酶IV抑制剂，环戊苯吡酮，对LPS诱导的IL-12生成的影响。
B6小鼠在LPS攻击(每只小鼠静注10μg)前15分钟以溶媒或环戊苯吡酮(30mg/kg，在0.5ml 0.1％甲基纤维素中，腹腔注射)预处理。LPS给药后90分钟，采集小鼠血样并以标准ELISA法测定血清中IL-12水平。
结果见图3。与单以溶媒预处理小鼠相比，环戊苯吡酮预处理小鼠的血清IL-12水平降低了70％。这些数据表明磷酸二酯酶IV抑制剂可有效抑制LPS诱导的IL-12生成。实施例4：Caspase家族蛋白酶裂解IL-18
以体外蛋白水解法检测多种重组体(即，E.Coli表达的)caspase家族蛋白酶裂解IL-18前体(proIL-18)成为成熟IL-18的能力。多聚(ADP-核糖)聚合酶的裂解被用作阳性对照。结果概括于表1。
表1重组caspase对proIL-18的水解作用
                               裂解率(％)
Caspase    浓度(μg/ml)  proIL-18    PARPICE       (1)    1.25         100        99ICH-2     (4)    5.00         82         93ICErelIII(5)    20.00        55         90CPP32     (3)    5.00         0a         100Mch2      (6)    10.00        2          96Mch3      (7)    5.00         32b        97ICH-1     (2)    75.00        5          98*括号内caspase的编号为Alnemri等((1996)Cell 87：171)推荐。aCPP32(5μg/ml)裂解proIL-18产生12kDa和10kDa的片段而非预想的18kDa片段。b与其它caspase不同，在E.Coli中表达的Mch3前体不能经自发水解产生活性蛋白。需要加入ICE引发Mch3自发水解产生Mch3活性蛋白酶。Mch3裂解的proIL-18部分由存在于Mch3制剂中的ICE介导。实施例5：治疗脓毒性体克
呈现脓毒性休克症状(例如，同时有感染性擦伤、射伤、或其它原因的全身性菌血症)的患者联合使用选自ICE抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂(如环戊苯吡酮，30mg/kg)和抗-IL-12单克隆抗体的药物与皮质类固醇(如高剂量的甲基强的松龙，1gm/天，静注)。皮质类固醇与药物可同时使用，此外，也可在皮质类固醇用药前或用药后使用药物。患者还以适当的抗生素治疗。实施例6：治疗移植排斥反应
接受肾移植的病人联合使用选自ICE抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂(如环戊苯吡酮，30mg/kg)和抗-IL-12单克隆抗体的药物与皮质类固醇(如口服强的松龙，25-75mg/天)。治疗最好开始于接受肾脏供体之前(例如，于接受肾脏供体之前24小时开始服药)，并根据需要以重复剂量给药(例如，每隔12小时)。皮质类固醇与药物可同时使用，此外，也可在皮质类固醇用药前或用药后使用药物。病人还接受其它的免疫抑制治疗(诸如环胞菌素A治疗或OKT3抗体治疗)以使免疫排斥反应和炎症反应同时受到抑制。实施例7：改善类固醇反弹作用
患有哮喘、变态反应性鼻炎或类风湿性关节炎、并在经过皮质类固醇吸入剂或以全身性皮质类固醇治疗后进入撤消类固醇治疗的阶段的患者，使用选自ICE抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂(如环戊苯吡酮，30mg/kg)和抗-IL-12单克隆抗体的药物。患者优选在递减或不连续地使用皮质类固醇治疗之前开始治疗，以改善因类固醇治疗终止而导致的类固醇反弹作用。必要时，患者可使用其它的非类固醇类抗炎药治疗。实施例8：治疗自身免疫性疾病的急性发作
自身免疫性疾病诸如炎性肠道疾病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)急性发作(flare-up)的患者联合使用选自ICE抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂(如环戊苯吡酮，30mg/kg)和抗-IL-12单克隆抗体的药物与皮质类固醇(如口服强的松龙，25-75mg/天)。皮质类固醇与药物可同时使用，此外，也可在皮质类固醇用药前或用药后使用药物。患者可以采用其它的免疫抑制疗法以控制自身免疫性疾病的急性发作。实施例9：治疗慢性自身免疫性疾病
慢性自身免疫性疾病诸如克罗恩氏病患者联合使用选自ICE抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂(如环戊苯吡酮，30mg/kg)和抗-IL-12单克隆抗体的药物与皮质类固醇(如口服强的松龙，25-75mg/天)。皮质类固醇与药物可同时使用，此外，也可在皮质类固醇用药前或用药后使用药物。患者可以采用其它的免疫抑制疗法以控制自身免疫性疾病。实施例10：通过清除NK细胞抑制IFN-γ生成
在本实施例中，以高剂量LPS处理(静脉内给药LPS 40mg/kg)诱导小鼠休克。通过在LPS给药前10分钟静脉给予抗-asialo-GM1抗体(抗-ASGM1)测定NK细胞耗竭对小鼠各种细胞因子的生产及对死亡率的影响。对照组动物被给予家兔IgG。ASGM1处理对于IL-1β、TNFα和IFN-γ以及死亡率的影响概括于下面表2中：表2
处理    小鼠数       细胞因子生成(pg/ml)      死亡率(30小时)
                 IL-1β     TNFα     IFN-γ    存活率(％)LPS+兔IgG(对照)       6    1946±483 5857±1071 1663±811  0(n＝10)*LPS+ASGM1抗体        6    1647±482 5453±1103 363±108   90(n＝10)*所有动物于15小时内死亡。这些结果表明在LPS休克模型中，高剂量LPS给药后以抗-asialo-GN1抗体给药清除NK细胞可减少IFN-γ生成并且延长存活期。实施例11：脓毒性休克模型中ICE抑制剂和皮质类固醇的作用
在本实施例中，采用与实施例1和2所述相同的LPS/P.acnes脓毒性休克模型以检测ICE抑制剂与皮质类固醇联合用药的作用。B6小鼠在LPS注射前18小时皮下植入含有ICE抑制剂乙酰基-酪氨酸-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-CHO(Ac-YVAD-CHO)(100mg/kg)的渗透泵或溶媒对照物。于0时间静脉注射LPS(0.01μg/鼠或10μg/鼠)。所有小鼠在LPS注射后30分钟后腹膜内注射5mg/kg的地塞米松。通过监测小鼠炎症细胞因子TNFα、以及白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-1β(IL-1β)的血清水平确定动物对皮质类固醇处理的反应。LPS给药后90分钟采集所有小鼠的血样并以标准方法分析血清样品中存在的TNFα、IL-6和IL-1β。
图4、5和6分别表示TNFα、IL-6和IL-1β的检测结果。数据表明联合使用ICE抑制剂Ac-YVAD-CHO和地塞米松能够显著降低0.01μg或10μg LPS诱导的脓毒性休克的血清TNFα、IL-6和IL-1β水平。如前实施例1所示，单以地塞米松处理对血清TNFα水平无显著影响，表明在此脓毒性休克模型中小鼠对单独使用类固醇的抗药作用。相反，在地塞米松和ICE抑制剂联合用药的小鼠中，0.01μg PLS处理小鼠的血清TNFα水平的抑制率为96％(p＜0.005)，10μg PLS处理小鼠的血清TNFα水平的抑制率为86％(p＜0.005)。而且血清IL-6水平分别减少95％(p＜0.00005)和91％(p＜0.00005)，血清IL-1β水平分别减少94％(p＜0.001)和92％(p＜0.0002)。这些数据表明在脓毒性休克模型中使用ICE抑制剂抑制ICE活性可逆转对类固醇的抗药性。实施例12：合成羟肟酸酯ICE抑制剂3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯乙酰胺基氧基-戊酸步骤A将N-(苯甲氧基)-苯乙酰胺[(0.760g，3.15mmol)，以Hearn M.T.W.和Ward A.D.(Aust.J.Chem.，1969；22：1731)的方法制备]溶解于10mLCH3CN并以二甲基氨基-吡啶(DMAP)(50mg)和二碳酸二-叔丁酯(0.824g，3,78mmol)处理。氩气中搅拌12小时进行反应，然后以乙酸乙酯(EtOAc)稀释并以3M K2S2O5(1×10ml)、NaHCO3(1×10ml)洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。色谱法纯化(SiO2，9∶1己烷-EtOAc)得到0.910g(84％)清澈粘稠油状的1，1-二甲基乙基(苯乙酰基)苯基-甲氧基)氨基甲酸酯。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.41[m，5H]，7.32[m，2H]，7.24[m，3H]，4.90[s，2H]，4.09[s，2H]，1.48[s，9H]。IR(薄膜)3063，3032，2979，2935，2886，1777，1736，1497，1455，1370，1302cm-1。质谱(MS)(化学电离[CI]-NH3)342(M++H)。元素分析：C20H23NO4-0.051CH2Cl2的计算值：C，69.66；H，6.74；N，4.05。测量值：C，69.66；H，6.83；N，3.99。步骤B将1，1-二甲基乙基(苯乙酰基)(苯基-甲氧基)氨基甲酸酯(810mg，2.37mmol)溶解于75mL无水THF并加入90mg 5％Pd/BaSO4。反应液用H2(20psi)处理20小时。反应液经硅藻土过滤并浓缩得588mg(99％)的油状1，1-二甲基-乙基羟基-(苯乙酰基)氨基甲酸酯。未作进一步纯化。1H NMR(400Hz，CDCl3)：8.22[s，1H]，7.31[m，5H]，4.24[s，2H]，1.55[s，9H]。步骤C(S)-5-溴-4-氧代-3-[[(苯甲氧基)-甲酰基]胺基]-戊酸，1，1-二甲基乙基酯[(297mg，0.742mmol)，按照Dolle R.E.等(J.Med.Chem.1994；37：563-4)的文献步骤制备]，1，1-二甲基乙基羟基-(苯乙酰基)胺基甲酸酯(187mg，0.742mmol)和KF(104mg，1.85mmol)混合于5mL的二甲基甲酰胺(DMF)中并于氩气中搅拌12小时。反应液以EtOAc(15mL)稀释并以水(3×15ml)和盐水(1×15ml)洗涤。有机层以Na2SO3干燥并浓缩。经色谱法纯化(SiO2，4∶1己烷-EtOAc)得到168mg(40％)清澈油状的[[[(1，1-二甲基乙氧基)-羰基](苯乙酰基)-氨基]-氧基]-4-氧代-3-[[((苯甲氧基)羰基]氨基]-戊酸，1，1-二甲基乙基酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.35[m，5H]，5.84[d，J＝9.0Hz，1H]，4.79，[A of AB，J＝15.3Hz，1H]，4.70[m，1H]，4.57[AB的B，J＝15.3Hz，1H]，4.10[s，2H]，3.09[dd，J＝16.8，4.6Hz，1H]，2.79[dd，J＝16.8，4.9Hz，1H]，1.52[s，9H]，13.9[s，9H]。IR(薄膜)3374，2980，1726(br)，1499，1370，1298，1150cm-1。MS(APCI，甲醇(MeOH))571.5(M++H)。元素分析：C30H38N2O9的计算值：C，63.15；H，6.71；N，4.91。测量值：C，67.76；H，6.70；N，4.69。步骤D将3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯基乙酰基氨基氧基-戊酸，1，1-二甲基乙基酯(208mg，0.365mmol)溶解于3mL 1∶1三氟乙酸(TFA)/CH2Cl2并搅拌20小时。反应液用乙氰(MeCN)(10mL)稀释并浓缩。残留物在MeCN中研磨5遍。色谱法纯化(SiO2，90∶9∶1 CH2Cl2-丙酮-甲酸)得白色泡末状的3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-苯基乙酰基氨基氧基-戊酸(51mg，34％)。1H NMR(300Hz，CDCl3)： 8.63[s，1H]，7.34[宽峰(br)s，10H]，5.48[br d，J＝4Hz，1H]，5.08[br dd，J＝16，12Hz，2H]，4.23[m，1H]，3.97[m，2H]，3.58[br s，2H]，2.80[m，1H]，2.64[m，1H]IR(KBr)3305(br)，2928，1791，1772，1717，1699，1685，1674，1654，1521，1455cm-1。MS(APCI，MeOH)415(M++H)。元素分析：C21H22N2O7-0.106CF3CO2H的计算值：C，59.73；H，5.22；N，6.57。测量值：C，59.73；H，5.46；N，6.28。
下列化合物按照前述步骤C和步骤D的方法由(S)-5-溴-4-氧代-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-戊酸，1，1-二甲基乙基酯制备。3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸步骤A  以上述方法，步骤C，由1-羟基-2-吡咯烷[biswas A.和MillerM.J.(Heterocycles，1987；26：2849)]制备得3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸，1，1-二甲基乙基酯(74％)。1H NMR(400Hz，CDCl3)：7.37[m，5H]；5.88[br d，J＝8.9Hz]；5.16[AB的A，J＝12.2Hz，1H]；5.11[AB的B，J＝12.2Hz，1H]；4.95[AB的A，J＝17.1Hz，1H]；4.81[AB的B，J＝17.1Hz，1H]；4.60[m，1H]，3.62[m，2H]，3.01[dd，J＝17.1，4.6Hz，1H]，2.75[dd，J＝17.1，4.8Hz，1H]，2.30[t，J＝7.95Hz，2H]，1.99[q，J＝7.5Hz，2H]，1.41[s，9H]。IR(KBr)3328(br)，2976，2932，1717，1701，1522，1256cm-1。MS(APCI，MeOH)421(M++H)。元素分析：C21H28N2O7-0.096DMF的计算值：C，59.81；H，6.76；N，6.87。测量值：C，59.56；H，7.00；N，6.52。步骤B：以上述方法，步骤D，由3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸，1，1-二甲基乙基酯制备得到3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基氧基)-戊酸(72％)。1HNMR(400Hz，CDCl3)：8.55[br s，1H]，7.36[m，5H]；5.46[br d，J＝9.4Hz，1H]；5.14[AB的A，J＝5.2Hz，1H]；5.11[AB的B，J＝5.2Hz，1H]；4.23[m，1H]；4.19[AB的A，J＝13.3Hz，1H]；3.96[AB的B，J＝13.3Hz，1H]；3.67[m，1H]；3.52[dd，J＝15.1，7.9Hz，1H]；2.84[dd，J＝16.9，8.2Hz，1H]，2.61[dd，J＝16.9，10.9Hz，1H]；2.42[m，2H]；2.11[m，2H]。IR(KBr)3408(br)，2926，1791，1717，1700，1540，1268，1054cm-1。MS(APCI，MeOH)365(M++H)。C17H20N2O7.0.32C3H7OC3H7的元素分析：C，57.27；H，6.24；N，7.04。测量值：C，57.27；H，6.24；N，6.74。3-苄氧羰基氨基-5-(3.5-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]葵-8-烯-4-基氧基)-4-氧代-戊酸步骤A以上述方法，步骤C，由3α，4，7，7α-四氢-2-羟基-4，7-环氧-1H异吲哚-1，3(2H)-二酮[Narita M.，Teramoto T，Okawara M(Bull.Chem.Soc.Jap.1971；44：1084)]制备得3-苄氧羰基氨基-5-(3，5-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]葵-8-烯-4-基氧基)-4-氧代-戊酸，1，1-二甲基乙基酯(64％)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：7.84[d，J＝8.2Hz，1H]；7.34[m，5H]；6.54[s，2H]；5.16[s，2H]；5.07[AB的A，J＝12.5Hz，1H]；5.03[AB的B，J＝12.5Hz，1H]；4.93[AB的A，J＝16.2Hz，1H]；4.87[AB的B，J＝16.2Hz，1H]；4.52[m，1H]，2.87[s，2H]，2.73[dd，J＝16.2，5.8Hz，1H]，2.50[因二甲亚砜(DMSO)谐振而遮蔽]，1.37[s，9H]。IR(KBr)3421，2979，2930，1790，1726，1520，1368cm-1。MS(APCI，MeOH)445(M+-C4H8)。C25H28N2O9的元素分析：C，59.65；H，5.70；N，5.35。测量值：C，59.99；H，5.64；N，5.60。步骤B：以上述方法，步骤C，由3-苄氧羰基氨基-5-(3，5-二氧代-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]葵-8-烯-4-基氧基)-4-氧代-戊酸，1，1-二甲基乙基酯制备得到3-苄氧-羰基氨基-4-氧代-5-苯基乙酰胺基氧基-戊酸(78％)。IR(薄膜)3360，1789，1723，1530，1220cm-1。MS(APCI，MeOH)445(M++H)。元素分析：C21H20N2O9-0.194CF3CO2H的计算值：C，55.06；H，4.36；N，5.96。测量值：C，55.06；H，4.58；N，5.99。3-苄氧羰基氨基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸
由1-羟基oxindole[Kende A.S.和Thurston J.(SyntheticCommunication，1990；20：2133-8)]制备得3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸(24％)，mp 58-70℃(分解)。元素分析：C21H20N2O7的计算值：C，61.16；H，4.89；N，6.79。测量值：C，64.84；H，4.72；N，6.46。3-苄氧羰基氨基-5-(7-甲氧基羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸步骤A使盐酸羟胺(200mmol，13.8g)在吡啶(200mmol，16mL)和甲醇(10mL)中溶解，将该溶液加入溶于200mL MeOH的顺式-2-氧代-1，3-环-己烷二乙酸二甲基酯中[(35mmol，8.5g)按照Grieco P.A.，NoguezJ.A.，Masaki Y.，Hiroi K.，Nishizawa M.，Rosowsky A.，Oppenheim S.，Lazarus H.J.Med.Chem..1977；20：71)中的步骤制备]。用约1小时的时间向该溶液加入NaCNBH4(30mmol，1.9g)并将所得溶液于室温下搅拌4天。反应混合物被浓缩至干，再溶于500mL乙酸乙酯，以3×50mL的饱和NaCl洗涤，NaSO4干燥，过滤，浓缩得粗制固体，该固体主要含所需产物和吡啶。粗制八氢-1-羟基-2-氧代-1H-吲哚-7-乙酸，甲基酯在EtOAc中重结晶得4.05g(51％)的白色固体。1H-NMR：9.26[1H，S]，3.64[1H，dd]，3.59[3H，s]，2.65[1H，dd]，2.49[1H，dd]，2.34[1H，dd]，2.18[1H，m]，2.04[1H，m]，1.79[1H，d]，1.62[1H，m]，1.60[1H，s-br]，1.42[1H，m]，1.25[2H，m]，1.06[1H，m]。MS(CI，NH3)228(M++H)。步骤B按前述步骤C的方法由八氢-1-羟基-2-氧代-1H-吲哚-7-乙酸，甲基酯制得3-苄氧羰基氨基-5-(7-甲氧基羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸，1，1-三甲基乙基酯的玻璃状油(45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，非对映异构体1∶1混合)：7.85[d，J＝5.8Hz，0.5H]，7.83[d，J＝5.8Hz，0.5H]，7.35[m，5H]，5.06[s，2H]，4.94[AB的A，J＝16.9Hz，0.25H]，4.87[AB的A，J＝17.6Hz，0.25H]，4.82[AB的B，J＝17.6Hz，0.25H]，4.74[AB的B，J＝16.9Hz，0.25H]，4.23[m，IH]，3.82[m，0.5H]，3.79[m，0.5H]，3.57[s，1.5H]；3.57[s，1.5H]，2.72[m，0.5H]，2.70[m，0.5H]，2.52[m，由DMSO遮蔽]，2.39[m，2H]，2.22[br m，1H]，2.10[br m，1H]，1.88[br s，0.5H]，1.84[br s，0.5H]，1.61[m，2H]，1.42[m，1H]，1.36[s，9H]，1.25[m，2H]，1.06[m，1H]。IR(薄膜)3418，3344，3017，2979，2934，2860，1725，1506cm-1。MS(APCI，MeOH)547.6(M++H)。步骤C  按照前述步骤D的方法由3-苄氧羰基氨基-5-(7-甲氧基羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸，1，1-三甲基乙基酯制备得到3-苄氧羰基氨基-5-(7-甲氧基羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸(45％)，mp 55-58℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，非对映异构体1∶1混合)：12.4[s，1H]，7.84[m，1H]，7.35[m，5H]，5.05[s，2H]，4.86[m，2H]，4.45[m，1H]，3.83[m，0.5H]，2.79[m，0.5H]，3.59[s，1.5H]，3.58[s，0.5H]，2.57[m，DMSO干扰模糊]，2.41[m复合峰，4H]，2.20[m，2H]，1.88[m，1H]，1.62[m，2H]，1.43[m，2H]，1.23[m，2H]，1.05[m，1H].IR(KBr)3337，2931，1790，1726，15384cm-1.MS(ES，NH4OH)489.5(M++H)。元素分析：C24H30N2O9的计算值：C，58.77；H，6.16；N，5.71。测量值：C，59.19；H，6.40；N，5.34。3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸步骤A使2-环己酮乙酸乙酯(4.28g，23.3mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐与100mL乙醇(EtOH)混合并加入2.59g(25.6mmol，3.55mL)三乙胺(Et3N)。室温下搅拌12小时进行反应并立即真空浓缩。残留物溶解于EtOAc并以1N HCl(2×20mL)洗涤，NaHCO3(1×20ml)饱和，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。色谱法(SiO2，90∶1己烷-EtOAc)纯化得到(2-苄基氧亚氨基-环己基)-乙酸乙酯(4.76g，72％)的肟异构体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，7∶1肟异构体混合物)：7.32[m复合峰，5H]，5.05[s，0.25H]，5.02[s，1.H]，4.05[q，J＝7.2Hz，2H]，3.20[m，1H]，2.73[m复合峰，2H]，2.46[d，J＝8.0Hz，0.125H]，2.21[dd，J＝15.4，6.3Hz，0.875H]，1.92[m，1H]，1.79[m复合峰，3H]，1.43[m，1H]，1.38[m复合峰，2H]，1.22[t，J＝7.2Hz，3H]。IR(薄膜)2931，1735，1638，1451cm-1。MS(Cl，NH3)290(M++H)。C17H23N1O3的计算值：C，70.56；H，8.01；N，4.84。测量值：C，70.47；H，7.92；N，4.78。步骤B使(2-苄氧基亚氨基-环己基)-乙酸乙酯(4.66g，16.1mmol)溶解于15mL乙酸(AcOH)和NaBH3CN中并搅拌72小时。反应液倒入NaHCO3中并以EtOAc(3×30mL)抽提。合并的有机层以盐水洗涤一次，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将澄清油溶解于50mL MeOH，加入K2CO3(5.55g，40.2mmol)并搅拌反应液12小时。浓缩反应液，残留物溶于CHCl3，过滤并浓缩。色谱法(SiO2，4∶1己烷/EtOAc)纯化得到1.72g(43％)的顺式-(2-苄氧基氨基-环己基)-乙酸乙酯和0.441g(11％)的反式-(2-苄氧基氨基-环己基)-乙酸乙酯。顺式异构体数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.44[m复合峰，2H]，7.37[m复合峰，3H]，5.05[AB的A，J＝10.4Hz，1H]，4.94[AB的B，J＝10.4Hz，1H]，3.47[dd，J＝10.6，5.3Hz，1H]，2.33[dd，J＝16.4Hz，1H]，2.20[m，1H]，2.08[dd，J＝16.4，4.6Hz，1H]，1.74[m复合峰，2H]，1.60[m，1H]，1.32[m复合峰，5H]。IR(CHCl3溶液)3031，2932，2856，1717，1453cm-1。MS(Cl，NH3)246(M++H).反式异构体数据：mp 79-82℃.元素分析：C15H19N1O2的计算值：C，73.44；H，7.81；N，5.71.测量值：C，73.38；H，7.89；N，5.63.步骤C按照前述步骤B的方法由顺式-(2-苄氧基氨基-环己基)-乙酸乙酯制备得到顺式-1-羟基-八氢-吲哚-2-酮(85％)，mp 85-86℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.86[br s，1H]，3.75[dd，J＝10.4，4.8Hz，1H]，2.41[dd，J＝16.1，7.7Hz，1H]，2.33[m，1H]，1.97[m，1H]，1.71[m复合峰，2H]，1.54[m，1H]，1.44[m复合峰，2H]，1.31[m复合峰，2H]。IR(KBr)3037，2936，2856，2710，1690，1659，1548cm-1。MS(Cl，NH3)156(M++H).元素分析：C8H13N1O2的计算值：C，61.91；H，8.44；N，9.03.测量值：C，61.94；H，8.49；N，8.96.步骤D按照前述步骤C的方法由顺式-1-羟基-八氢-吲哚-2-酮制备得到3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸，1，1-二甲基乙基酯(41％)。IR(薄膜)2933，1723，1516，1367cm-1。元素分析：C25H134N2O7的计算值：C，63.28；H，7.22；N，5.90.测量值：C，63.03；H，7.36；N，5.65.步骤E按照前述步骤D的方法由3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸，1，1-二甲基乙基酯制备得到3-苄氧羰基氨基-4-氧代-5-(2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸(72％)。IR(KBr)3352(br)，2935，2869，1789，1704，1535cm-1。MS(APCI，MeOH)419.5(M++H)。元素分析：C21H26N2O7-0.12H2O-0.322CH2Cl2的计算值：
C，57.17；H，6.05；N，6.26。测量值：C，57.17；H，6.05；N，5.89.
下列物质按照前述步骤C和步骤D的方法由5-溴-3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-)-4-氧代-戊酸，1，1-二甲基酯制备[Dolle R.E.，等(J.Med.Chem.，1994；37：563-4)]。3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-5-(7-甲氧基羰基甲基-2-氧代-八氢-吲哚-1-基氧基)-4-氧代-戊酸
由八氢-1-羟基-2-氧代-1H-吲哚-7-乙酸甲酯制备，收率(65％)，mp162-167℃分解。元素分析：C29H34N4O9·0.75H2O(596.127)的计算值：C，58.43；H，6.00；N，9.40。测量值：C，58.40；H，5.68；N，9.19。3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-4-氧代-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸
由1-羟基oxindole[Kende A.S.和Thurston J.(SventheticCommunications，1990；20：2133-8)]制备得到3-[2-(2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酰胺基)-丙酰胺基]-4-氧代-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基氧基)-戊酸(67％)，mp 162-167℃，分解。元素分析：C29H34N4O9-0.75H2O(596.127)的计算值：C，58.43；H，6.00；N，9.40.测量值：C，58.40；H，5.68；N，9.19。
其它化合物采用如下的自动平行合成法制备：
向含有17mg(0.3mmol，3eq)氟化钾的7mL旋盖玻瓶中加入500μL(0.1mmol，leq)适当的羟肟酸酯的DMF的0.2M溶液。反应瓶振荡数分钟而氟化钾不能完全溶解。此即500μL(0.1mmol，leq)的(S)-5-溴-4-氧代-3-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-戊酸，1，1-二甲基乙基酯的DMF的0.2M溶液。盖上瓶盖并将30至40个反应瓶在旋转振荡器上放置12小时。
反应混合物先后以2ml乙酸乙酯和2mL去离子水稀释。从瓶中央抽取2mL液体并迅速射回，如此来回两次。反应瓶静置30分钟并抽取反应瓶上半部的有机层。二次加入2mL乙酸乙酯，混合，并分离。合并的有机层于稳定的氮气气流中蒸发过夜。
反应液的粗制残留物以3-4mL的4％TFA的二氯甲烷液溶解。在通风橱中敞口振摇反应瓶以确保完全溶解。2小时后反应瓶再次置于氮气稳定气流中过夜。
粗制的反应混合物溶解于1mL氯仿(不时加入MeOH以使完全溶解)中。溶液加样于500-μ制备性TLC硅胶板，然后以含1％-2％乙酸和20％丙酮的二氯甲烷展层。产物带以UV吸收识别并从板上刮下，洗涤硅胶的甲醇入配衡瓶。配衡瓶于稳定的氮气气流中放置过夜。衡重纯化产物以10mM 20％甲醇的氯仿液稀释并被等分后用于分析检测和生物学评价。让溶液在通风橱中蒸发72小时。等同方法
本领域的技术人员凭常规实验即可识别或确定本说明书中描述的本发明具体实施方案的诸多等同方法。这些等同方法将包括在下述权利要求书内。

Claims (86)

1.一种调节患者对皮质类固醇的反应的方法，包括给予患者：
拮抗调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体的药物，该药物以充分抑制IFN-γ生成的剂量和途径给予患者；和
皮质类固醇，
这样，与仅使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
2.权利要求1的方法，其中所述药物为IL-18拮抗剂，该药物以充分抑制IL-18活性的剂量和途径给予患者。
3.权利要求2的方法，其中的药物为caspase家族蛋白酶抑制剂。
4.权利要求3的方法，其中的药物为ICE抑制剂。
5.权利要求2的方法，其中的药物是与IL-18或IL-18受体结合的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。
6.权利要求1的方法，其中的药物为白细胞介素-12(IL-12)拮抗剂，该药物以充分抑制患者IL-12活性的剂量和途径给予。
7.权利要求6的方法，其中的药物是与IL-12或IL-12受体结合的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。
8.权利要求6的方法，其中的药物刺激生成IL-12的细胞内的环AMP产生。
9.权利要求8的方法，其中的药物为磷酸二酯酶IV抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中磷酸二酯酶IV抑制剂选自4-芳基吡咯烷酮、环戊苯吡酮、旦布茶碱、替贝拉特、nitraquazone、CP-80633、喹唑啉二酮和CP-77059。
11.权利要求8的方法，其中的药物为β-2激动剂。
12.权利要求11的方法，其中的β-2激动剂选自沙美特罗、酚间羟异丙肾上腺素和异丙肾上腺素。
13.权利要求6的方法，其中的药物为STAT4抑制剂。
14.权利要求1的方法，其中的药物为NK细胞拮抗剂。
15.权利要求14的方法，其中的药物为抗-NK/NK-样细胞抗体。
16.权利要求15的方法，其中的抗体是抗-asialo-GM1抗体或NK1.1抗体。
17.权利要求1的方法，其中的皮质类固醇选自可的松、氢化可的松、倍氯米松、9-去氟肤轻松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、醋噁唑龙、倍他米松和地塞米松。
18.权利要求1的方法，其中所述患者患有脓毒性休克。
19.权利要求1的方法，其中所述患者患有克罗恩氏病(Crohn’sdisease)。
20.权利要求1的方法，其中所述患者患有哮喘病。
21.权利要求1的方法，其中所述患者患有移植物对宿主疾病或移植排斥反应疾病。
22.权利要求1的方法，其中所述患者患有自身免疫性疾病或失调。
23.权利要求1的方法，其中所述患者患有的免疫炎症性疾病或失调选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、肺炎综合征、慢性天疱疮、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑膜炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、特异反应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、继发于斯耶格伦氏综合征的干燥性角膜结膜炎、局限性脱发、虫咬引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药物性皮疹、斯-约二氏综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、麻风反转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格内氏(Wegener’s)肉芽肿病、慢性活动性肝炎、格雷夫斯氏(Graves)眼病、原发性胆汁性肝硬化、前葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
24.权利要求1的方法，其中所述患者患有急性炎性疾病。
25.权利要求1的方法，其中所述患者患有慢性炎性疾病。
26.权利要求1的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的抗药性被逆转。
27.权利要求1的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的敏感性增加。
28.权利要求1的方法，其中皮质类固醇按照随用药时间延长而减少皮质类固醇剂量的方案给予患者，本方法能改善皮质类固醇减少剂量时的类固醇反弹效应。
29.调节患者对皮质类固醇的反应的方法，包括给予患者：
抑制caspase家族蛋白酶的药物；和
皮质类固醇，
这样，与仅使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
30.权利要求29的方法，其中的药物为ICE抑制剂。
31.权利要求29的方法，其中的皮质类固醇选自可的松、氢化可的松、倍氯米松、9-去氟肤轻松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、醋噁唑龙、倍他米松和地塞米松。
32.权利要求29的方法，其中所述患者患有脓毒性休克。
33.权利要求29的方法，其中所述患者患有克罗恩氏病。
34.权利要求29的方法，其中所述患者患有哮喘病。
35.权利要求29的方法，其中所述患者患有移植物对宿主疾病或移植排斥反应疾病。
36.权利要求29的方法，其中所述患者患有自身免疫性疾病或失调。
37.权利要求29的方法，其中所述患者患有的免疫炎症性疾病或失调选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、肺炎综合征、慢性天疱疮、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑膜炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、特异反应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、继发于斯耶格伦氏综合征的干燥性角膜结膜炎、局限性脱发、虫咬引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药物性皮疹、斯-约二氏综合征、麻风反转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格内氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、格雷夫斯氏眼病、原发性胆汁性肝硬化、前葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
38.权利要求29的方法，其中所述患者患有急性炎性疾病。
39.权利要求29的方法，其中所述患者患有慢性炎性疾病。
40.权利要求39的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的抗药性被逆转。
41.权利要求39的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的敏感性增加。
42.权利要求39的方法，其中皮质类固醇按照随用药时间延长而减少皮质类固醇剂量的方案给予患者，本方法能改善皮质类固醇减少剂量时的类固醇反弹效应。
43.一种调节患者对皮质类固醇的反应的方法，包括给予患者：
拮抗白细胞介素-12(IL-12)的药物，该药物以充分抑制IL-12活性的剂量和途径给予患者；和
皮质类固醇，
这样，与仅使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
44.权利要求43的方法，其中的药物是与IL-12或IL-12受体结合的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。
45.权利要求44的方法，其中的药物是与抗-IL-12的单克隆抗体。
46.权利要求43的方法，其中的皮质类固醇选自可的松、氢化可的松、倍氯米松、9-去氟肤轻松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、醋噁唑龙、倍他米松和地塞米松。
47.权利要求43的方法，其中所述患者患有脓毒性休克。
48.权利要求43的方法，其中所述患者患有克罗恩氏病。
49.权利要求43的方法，其中所述患者患有哮喘病。
50.权利要求43的方法，其中所述患者患有移植物对宿主疾病或移植排斥反应疾病。
51.权利要求43的方法，其中所述患者患有自身免疫性疾病或失调。
52.权利要求43的方法，其中所述患者患有的免疫炎症性疾病或失调选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、肺炎综合征、慢性天疱疮、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑膜炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、特异反应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、继发于斯耶格伦氏综合征的干燥性角膜结膜炎、局限性脱发、虫咬引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药物性皮疹、斯-约二氏综合征、麻风反转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格内氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、格雷夫斯氏眼病、原发性胆汁性肝硬化、前葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
53.权利要求43的方法，其中所述患者患有急性炎性疾病。
54.权利要求43的方法，其中所述患者患有慢性炎性疾病。
55.权利要求43的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的抗药性被逆转。
56.权利要求43的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的敏感性增加。
57.权利要求43的方法，其中皮质类固醇按照随用药时间延长而减少皮质类固醇剂量的给药方案给予患者，本方法能改善皮质类固醇减少剂量时的类固醇反弹效应。
58.调节患者对皮质类固醇的反应的方法，包括给予患者：
NK细胞拮抗剂，所述NK细胞拮抗剂以充分抑制患者IFN-γ活性的剂量和途径给药；和
皮质类固醇，
这样，与仅使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
59.权利要求58的方法，其中的药物是与NK/NK-样细胞表面标志物结合的抗体、抗体片段或工程结合蛋白。
60.权利要求59的方法，其中的药物是抗-NK/NK-样细胞抗体。
61.权利要求60的方法，其中的抗体是抗-asislo-GM1抗体或NK1.1抗体。
62.权利要求58的方法，其中所述患者患有脓毒性休克。
63.权利要求58的方法，其中所述患者患有克罗恩氏病。
64.权利要求58的方法，其中所述患者患有哮喘病。
65.权利要求58的方法，其中所述患者患有移植物对宿主疾病或移植排斥反应疾病。
66.权利要求58的方法，其中所述患者患有自身免疫性疾病或失调。
67.权利要求58的方法，其中所述患者患有的免疫炎症性疾病或失调选自这哮喘、成人呼吸窘迫综合征、全身性红斑狼疮、炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性关节炎、类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、肺炎综合征、慢性天疱疮、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑膜炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、特异反应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、继发于斯耶格伦氏综合征的干燥性角膜结膜炎、局限性脱发、虫咬引起的过敏反应、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药物性皮疹、斯-约二氏综合征、麻风反转反应、麻风性结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、自发性血小板减少症、多发性软骨炎、韦格内氏肉芽肿病、慢性活动性肝炎、格雷夫斯氏眼病、原发性胆汁性肝硬化、前葡萄膜炎和间质性肺纤维化。
68.权利要求58的方法，其中所述患者患有急性炎性疾病。
69.权利要求58的方法，其中所述患者患有慢性炎性疾病。
70.权利要求58的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的抗药性被逆转。
71.权利要求58的方法，其中，与单独以皮质类固醇用药的患者相比，患者对类固醇的敏感性增加。
72.权利要求58的方法，其中皮质类固醇按照随用药时间延长而减少皮质类固醇剂量的方案给予患者，本方法能改善皮质类固醇减少剂量时的类固醇反弹效应。
73.调节患者对皮质类固醇的反应的方法，包括：
选择需要调节对皮质类固醇的反应的患者；和
给予患者拮抗调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体的药物，所述药物以充分抑制IFN-γ生成的剂量和途径给予患者；
这样，与仅使用皮质类固醇的患者相比，患者对皮质类固醇的反应得到调整。
74.权利要求73的方法，其中所述患者在用药前对皮质类固醇具有抗药性。
75.权利要求73的方法，其中所述患者在用药前对皮质类固醇有反应，但在用药后对皮质类固醇的敏感性呈现增强。
76.权利要求73的方法，其中，患者的皮质类固醇治疗终止后服用本药物能改善患者的类固醇反弹效应。
77.权利要求73的方法，其中所述药物是IL-18拮抗剂，该药物以充分抑制IL-18活性的剂量和途径给予患者。
78.权利要求73的方法，其中，该药物是白细胞介素-12(IL-12)拮抗剂，该药物以充分抑制IL-12活性的剂量和途径给予患者。
79.药用组合物，它包含调节患者干扰素-γ(IFN-γ)生成的靶体拮抗剂药物、皮质类固醇和药学上可接受的载体。
80.包含caspase家族蛋白酶抑制剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体的药用组合物。
81.权利要求80的药用组合物，其中的抑制剂是ICE抑制剂。
82.包含抗-IL-12单克隆抗体、皮质类固醇和药学上可接受的载体的药用组合物。
83.权利要求82的药用组合物，其被配制成局部给药制剂。
84.权利要求82的药用组合物，其被配制成吸入给药制剂。
85.包含NK细胞拮抗剂、皮质类固醇和药学上可接受的载体的药用组合物。
86.权利要求85的药用组合物，其中的NK细胞拮抗剂是抗-asialo-GM1抗体或NK1.1抗体。
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