EA024173B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA024173B1
EA024173B1 EA201391717A EA201391717A EA024173B1 EA 024173 B1 EA024173 B1 EA 024173B1 EA 201391717 A EA201391717 A EA 201391717A EA 201391717 A EA201391717 A EA 201391717A EA 024173 B1 EA024173 B1 EA 024173B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
nmr
mhz
term
Prior art date
Application number
EA201391717A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391717A1 (ru
Inventor
Рамкумар Раджамани
Кишоре В. Редучинтала
Кандхасами Саркунам
Пуличарла Нагалакшми
Николас А. Минвелл
Пол Майкл Скола
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201391717A1 publication Critical patent/EA201391717A1/ru
Publication of EA024173B1 publication Critical patent/EA024173B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Описаны ингибиторы вируса гепатита С, имеющие общую формулу (I)Также описаны композиции, содержащие соединения и способы применения этих соединений для ингибирования HCV.

Description

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/497141, поданной 15 июня 2011 г.
Настоящее изобретение в целом относится к противовирусным соединениям и, более конкретно, к соединениям, которые могут ингибировать функцию протеазы N83 (также называемой в данном документе как сериновая протеаза), кодируемой вирусом гепатита С (НСУ), к композициям, содержащим указанные соединения, и к способам ингибирования функции протеазы N83.
НСУ является самым распространенным патогеном человека, которым инфицировано приблизительно 170 млн человек во всем мире, что примерно в пять раз превышает количество инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1. У существенной части НСУ-инфицированных индивидуумов в дальнейшем развивается тяжелое прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз печени и гепатоклеточную карциному.
В настоящее время в наиболее эффективной терапии НСУ используется комбинация альфаинтерферона и рибавирина, что приводит к устойчивой эффективности у 40% пациентов. Последние клинические результаты показывают, что пегилированный альфа-интерферон превосходит немодифицированный альфа-интерферон в качестве монотерапии. Однако, даже при экспериментальных терапевтических режимах с использованием комбинаций пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, значительная часть пациентов не имеет устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и давно ощущаемая необходимость разработки эффективных терапевтических средств для лечения НСУ-инфекции. НСУ относится к вирусам, содержащим одноцепочечную (+)РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и значительного сходства в нетранслируемой 5'-области РНК НСУ относят к отдельному роду семейства флавивирусов (Πανίνίηάαο). Вирусные частицы всех членов семейства флавивирусов представляют собой покрытые оболочкой вирионы, геном которых состоит из одноцепочечной (+)РНК, которая кодирует все известные специфичные вирусные белки и транслируется как одна непрерывная открытая рамка считывания.
Обнаруживается значительная гетерогенность нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности в различных областях генома НСУ. Было охарактеризовано шесть основных генотипов и описано более 50 подтипов. Основные генотипы НСУ различаются в их распределении по всему миру, и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и терапию. Геном НСУ, представляющий собой одноцепочечную РНК, содержит приблизительно 9500 нуклеотидов и имеет единственную открытую рамку считывания (ОКТ), кодирующую один большой полипротеин, состоящий приблизительно из 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный полипротеин расщепляется на нескольких сайтах клеточными и вирусными протеазами, что приводит к образованию структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ образование зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) зависит от двух вирусных протеаз. Первая протеаза расщепляет по соединению N82^83, вторая является сериновой протеазой, содержащейся в ^концевом домене N83, и опосредует все последующие расщепления в направлении N83, как в цис- на сайте расщепления ^3-Л84А, так и в транс- на оставшихся сайтах №4А-Л84В, №4В-Л85А, №5А-Л85В. Белок №4А, по-видимому, является многофункциональным белком, играет роль кофактора протеазы N83 и участвует в мембранной локализации N83 и других компонентов репликации вируса. Образование комплекса белка N83 с №4А является существенным для эффективного процессинга полипротеина, повышая протеолитическое расщепление на всех сайтах. Белок N83 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК геликазную активности. Белок №5В является РНК-зависимой РНК-полимеразой, которая вовлекается в репликацию НСУ.
В настоящем изобретении предложены пептидные соединения, которые могут ингибировать функционирование протеазы N83, например, в комбинации с протеазой №4А. Кроме того, в настоящем изобретении описывается введение комбинированной терапии пациенту, согласно которой соединение в соответствии с настоящим изобретением, являющееся эффективным для ингибирования протеазы N83 НСУ, может быть введено совместно с дополнительными соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении НСУ. Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
- 1 024173 где с.| имеет значения 1 или 2;
представляет собой одинарную или двойную связь; Кр выбран из
где Кр присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом углерода в группе;
п имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Х0 выбран из СН и Ν;
X1 выбран из СН и Ν;
X2 и X3 независимо выбраны из СН, С(Ка) и Ν, при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 является отличным от Ν;
каждый К3 независимо выбран из алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкила, бензодиоксанила, карбоксамидо, карбокси, карбоксиалкокси, циано, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, дейтероалкокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, галоалкоксикарбонила, гидрокси, морфолинила, фенила, пиперазинила, пиразолила, пиридинила и пирролидинила, где указанные морфолинил, фенил, пиперазинил, пиридинил и пирролидинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкилсульфонила, гало, галоалкокси, галоалкила и морфолинила; и где две соседние группы Ка совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут необязательно образовывать кольцо, выбранное из диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиранила и фенила, где данное кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
Кь представляет собой алкил;
Кх выбран из метила и этила;
Ку и Κζ независимо выбраны из водорода и гидрокси при условии что, когда представляет собой двойную связь, Ку и Κζ, каждый, представляют собой водород;
К2 выбран из водорода, алкила, гало, галоалкокси, галоалкила и гидроксиалкила;
К3 выбран из водорода, алкоксиалкоксикарбонила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкилкарбонила, циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилоксикарбонила, дейтероалкоксикарбонила, дейтерогалоалкоксикарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкиламинокарбонила, галоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, фенилкарбонила и фенилоксикарбонила, где циклоалкильная часть указанных циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила и циклоалкилоксикарбонила, гетероциклильная часть указанных гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила и фенильная часть указанных фенилкарбонила и фенилоксикарбонила необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкиламино, алкилкарбонила, циклоалкила, диалкиламино, гало, галоалкокси и галоалкила.
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
с.| имеет значение 1;
представляет собой двойную связь;
Кх представляет собой метил;
Ку и Κζ, каждый, представляют собой водород.
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Кр представляет собой:
Согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
Кр представляет собой п имеет значения 0, 1, 2 или 3;
каждый Ка независимо выбран из алкокси и гало;
К3 выбран из алкоксикарбонила и галоалкоксикарбонила.
- 2 024173
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый К1 независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси и фенила, где данный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
К2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила;
К3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где данный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель. Согласно второму варианту осуществления по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту осуществления указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель, в которой по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, имиквимода (!т1ци1тоб). рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. Согласно пятому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель, в которой по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений является эффективным ингибитором функции мишени, выбранной из металлопротеазы НСУ, сериновой протеазы НСУ, полимеразы НСУ, хеликазы НСУ, белка Ν84Β НСУ, проникновения НСУ в клетку, сборки вирионов НСУ, выхода вирионов НСУ из клетки, белка Ν85Α НСУ и ИМРОН (инозинмонофосфат-дегидрогеназы), для лечения НСУ-инфекции.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения НСУ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта изобретения данный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении НСУ, до введения, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно второму варианту осуществления четвертого аспекта изобретения по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту осуществления указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения НСУ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении НСУ, до введения, после указанного введения или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из указанных дополнительных
- 3 024173 соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. Согласно пятому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения НСУинфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении НСУ, до, после указанного введения или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений является эффективным ингибитором функции мишени, выбранной из металлопротеазы НСУ, сериновой протеазы НСУ, полимеразы НСУ, хеликазы НСУ, белка Νδ4Β НСУ, проникновения НСУ в клетку, сборки вирионов НСУ, выхода вирионов НСУ из клетки, белка Νδ 5А НСУ и 1МРИН для лечения НСУ-инфекции.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления, раскрытых в данном описании. В то же время другие аспекты и варианты осуществления изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может быть необходимым удалить атом водорода для того, чтобы поместить заместитель в любом данном положении.
Необходимо понимать, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для их использования в качестве фармацевтического вещества.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в любых других положениях в данной молекуле. Например, когда η равно 2, каждая из двух К1 групп может быть одинаковой или различаться.
Все патенты, заявки на патенты и литературные публикации, цитированные в описании изобретения, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. В случае несоответствия настоящее описание, включая определения, имеет преимущественную силу.
Термин алкенил в контексте данного описания относится к группе из 2-6 атомов углерода с нормальной неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь.
Термин алкенилокси в контексте данного описания относится к алкенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин алкокси в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин алкоксиалкокси в контексте данного описания относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин алкоксиалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к алкоксиалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин алкоксиалкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами.
Термин алкоксикарбонил в контексте данного описания относится к алкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин алкил в контексте данного описания относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода.
Термин алкилкарбонил в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин алкиламино в контексте данного описания относится к -ИНК4, где К4 представляет собой алкил.
Термин алкиламинокарбонил в контексте данного описания относится к алкиламиногруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин алкилсульфонил в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин карбонил в контексте данного описания относится к -С(О))-.
Термин карбоксамидо в контексте данного описания относится к -^Ο)ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин карбокси в контексте данного описания относится к -СО2Н.
Термин карбоксиалкокси в контексте данного описания относится к карбоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин карбоксиалкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя карбоксильными группами.
Термин циано в контексте данного описания относится к -ΟΝ.
Термин циклоалкил в контексте данного описания относится к насыщенной моноциклической
- 4 024173 или бициклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от 3 до 7 атомов углерода и не имеющей гетероатомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин циклоалкилалкокси в контексте данного описания относится к (циклоалкил)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин циклоалкилалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к циклоалкилалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин (циклоалкил)алкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами.
Термин циклоалкилкарбонил в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин циклоалкилокси в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода
Термин циклоалкилоксикарбонил в контексте данного описания относится к циклоалкилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин дейтероалкокси в контексте данного описания относится к алкоксигруппе, где по меньшей мере один из атомов водорода замещен атомом дейтерия.
Термин дейтероалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к дейтероалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин дейтерогалоалкокси в контексте данного описания относится к галоалкоксигруппе, где по меньшей мере один из атомов водорода замещен атомом дейтерия.
Термин дейтерогалоалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к дейтерогалоалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин диалкиламино в контексте данного описания относится к -ΝΚΡΚ4, где Кр и К4 представляют собой алкильные группы. Алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин диалкиламинокарбонил в контексте данного описания относится к диалкиламино группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин диалкиламинокарбонилкарбонил в контексте данного описания относится к диалкиламинокарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термины гало и галоген в контексте данного описания относятся к Р, С1, Вг и I.
Термин галоалкокси в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода.
Термин галоалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к галоалкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин галоалкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин галоалкилкарбонил в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин галоалкиламино в контексте данного описания относится к -ΝΗΚ4, где К4 представляет собой галоалкильную группу.
Термин галоалкиламинокарбонил в контексте данного описания относится к галоалкиламиногруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин галоалкилкарбонил в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин гетероциклил в контексте данного описания относится к 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 5-членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей, и 6- и 7-членное кольца имеют от нуля до трех двойных связей.
Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с фенильной группой, моноциклической циклоалкенильной группой, моноциклической циклоалкильной группой или другой моноциклической гетероциклильной группой; и трициклические группы, в которых бициклическая система конденсирована с фенильной группой, моноциклической циклоалкенильной группой, моноциклической циклоалкильной группой или другой моноциклической гетероциклильной группой. Данные гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил и тиоморфолинил.
- 5 024173
Термин гетероциклилкарбонил в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин гетероциклилокси в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин гетероциклилоксикарбонил в контексте данного описания относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин гидрокси в контексте данного описания относится к -ОН.
Термин гидроксиалкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидроксигруппами.
Термин фенилкарбонил в контексте данного описания относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин фенилокси в контексте данного описания относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин фенилоксикарбонил в контексте данного описания относится к фенилоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Термин сульфонил в контексте данного описания относится к -§О2.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания означает соли или цвиттер-ионные формы соединений согласно настоящему изобретению, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле, являются, по результатам медицинской оценки, пригодными для использования в контакте с тканями пациентов, не обладают чрезмерной токсичностью, не вызывают чрезмерного раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением пользы и риска, и являются эффективными, если используются по назначению. Данные соли могут быть получены на заключительной стадии выделения и очистки соединений или отдельно в результате взаимодействия подходящей функциональной группы основания с подходящей кислотой. Типичные соли присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, глицерофосфат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, формат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глютамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Соли присоединения оснований могут быть получены на заключительных стадиях выделения и очистки соединений в результате взаимодействия кислотной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают катионы лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, которые могут быть использованы для получения солей присоединения оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
В контексте данного описания термин противовирусная активность в отношении НСУ означает, что такое соединение является эффективным для лечения вируса НСУ.
Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где контекст позволяет это сделать.
Термин пациент включает и человека и других млекопитающих.
Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим носителем, т.е. адъювантом, вспомогательным веществом или наполнителем лекарственной формы, такими как разбавители, консерванты, наполнители, вещества, регулирующие расход, разрыхлители, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, смазывающие вещества и диспергирующие вещества в зависимости от характера способа введения форм дозирования.
Могут, например, применяться ингредиенты, перечисленные в ВепипдЮп'х РЬагтасеийса1 8с1спес5. 18* еб., Маек РиЪккЫид Сотрапу, Еа81оп, РА (1999).
- 6 024173
Фраза фармацевтически приемлемый в контексте данного описания относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по результатам медицинской оценки, подходят для использования в контакте с тканями пациентов, т.е. не проявляют чрезмерной токсичности, не вызывают раздражения, аллергической реакции или других расстройств или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин терапевтически эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента, которое является достаточным, чтобы оказать существенную пользу пациенту, например, устойчивое снижение вирусной нагрузки. Применительно к единичному активному ингредиенту, вводимому в чистом виде, термин означает, что этот ингредиент единственный. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
Термины лечить и лечение относятся к (ί) предотвращению заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не установлено, что таковое имеется; (ίί) ингибированию заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. прекращению его развития; и/или (ίίί) облегчению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е., вызывать регрессию заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
В случае использования в наименовании соединений по настоящему изобретению обозначения Р1', Р1, Р2, Р2*, Р3 и Р4 в контексте данного описания отображают относительные положения аминокислотных остатков связывания ингибитора протеазы по отношению к связыванию природного пептидного субстрата расщепления. Расщепление происходит в природном субстрате между Р1 и Р1', где неосновные положения обозначают аминокислоты, начиная с С-конца пептидного природного сайта расщепления, в направлении Ν-конца, тогда как основные положения исходят из Ν-конца обозначения сайта расщепления и продолжаются по направлению к С-концу. Например, Р1' относится к первому положению от правого конца С-конца сайта расщепления (т.е. первой позиции Ν-конца), тогда как с Р1 начинается нумерация с левой стороны С-концевого сайта расщепления, Р2: второе положение от С-конца и т.д.). (См. Вегдег А. & ЗсНесЫег I., ТгаикасОоик о£ Иге Коуа1 δοείβίγ Ьоийои кепек (1970), В257, 249-264]. В соединениях по настоящему изобретению существуют центры асимметрии. Например, соединения могут включать циклопропильный элемент Р1 формулы в2
Р1 где каждый С1 и С2 представляет собой асимметричный атом углерода в позициях 1 и 2 циклопропильного кольца.
Следует понимать, что настоящее описание охватывает все стереохимические формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать протеазу НСУ. Некоторые соединения по настоящему
- 7 024173 изобретению также могут существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия в связи с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца, может позволить разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму этих соединений и их смесей.
Когда является возможным, что для использования в терапии могут быть введены терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей в виде исходного химического продукта, то можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещество(а) должны быть приемлемыми, в смысле быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции, включающей смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозирования от около 0,01 до около 150 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки соединений по настоящему изобретению являются типичными при монотерапии предупреждения и лечения НСУ опосредованного заболевания. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению вводятся от 1 до 5 раз в сутки или в виде альтернативы как непрерывная инфузия. Такое введение может применяться в качестве терапии хронического или острого состояния. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести состояния, времени введения, способа введения, скорости выведения принимаемого соединения, продолжительности лечения и возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительные единичные дозировки композиций представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы так, как изложено здесь выше, или подходящую часть ее как активного ингредиента. Как правило, лечение может начинаться с маленьких доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими порциями до тех пор, пока при данных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. В общем, соединение, наиболее желательно, вводится при уровне концентрации, который, как правило, окажет эффективные противовирусные воздействия, не вызывая никаких вредных или разрушительных побочных эффектов.
Когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических и/или профилактических средств, тогда как соединение, так и дополнительное средство могут присутствовать в дозе, которая меньше или равна дозе, обычно вводимой при режиме монотерапии. Композиции по данному изобретению могут быть объединены с одним или более дополнительными терапевтическими или профилактическими веществами, например, в виде монолитной и/или би/многослойной таблетки или могут вводиться отдельно от терапевтического или профилактического средства (средств). Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим способом, например, перорально (в том числе буккально или сублингвально), ректально, назально, местно (в том числе буккально, сублингвально или трансдермально), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутрисуставно, надчревно, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожно посредством инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например, путем введения в композицию активного ингредиента с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (веществами).
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий масло-вводе или эмульсий вода-в-масле. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до соответствующего тонкого размера частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее и окрашивающее вещества.
- 8 024173
Капсулы изготавливаются путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею сформированных желатиновых оболочек. К порошковой смеси до заправки капсул могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Также может быть добавлено дезинтегрирующее или растворяющее вещество, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсула проглатывается.
Кроме того, при желании или необходимости, в смесь также могут быть введены подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие вещества. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую смолу и т.п. Таблетки изготавливаются, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования с добавлением скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковая смесь готовится путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бетонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, клейкое вещество на основе камеди, или с растворами целлюлозных или полимерных материалов и пропускания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и образовывать не полностью сформированные заготовки, измельчаемые в гранулы. Гранулы могут быть смазаны, чтобы предотвратить прилипание к формирующему таблетки штампу, путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, минуя стадии гранулирования или получения заготовок. Могут применяться прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и полирующее покрытие воском. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, чтобы сделать различия между лекарственными формами.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в форме единицы дозирования, так что данная величина содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовятся с использованием нетоксичных носителей. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и т.п.
В случае необходимости, единица дозирования композиций для перорального введения может находиться в форме микрокапсул. Композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы продлить или замедлить высвобождение, например, посредством покрытия или закладывания дисперсного материала в полимеры, воск и т.п. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител как отдельных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, как наводимым на цель носителям лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный группами палитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с биологически разлагаемыми полимерами, полезными в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимерами молочной кислоты, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-(орто)-сложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатичными блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, которые предназначены оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионтофореза, как, в общем, описано в РЬагтасеиДса1 Кекеатсй, 3(6), 318 (1986).
- 9 024173
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве наружной мази или крема. Когда композиция приготовлена в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть введен в крем с основой для крема масло-в-воде или вода в масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, главным образом, в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают таблетки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде свечей или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, включают порошок для курсового приема, который вводят посредством вдыхания через нос, т.е. посредством быстрого вдоха через носовой проход из контейнера с порошком, который удерживается вплотную к носу.
Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают частицы в виде мелкой пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных типов дозирующих, нагнетающих аэрозоли ингаляторов, небулайзеров или инсуфляторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых составов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворы, которые переводят композицию в состояние, изотоническое с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекций, непосредственно перед применением.
Изготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции могут включать другие вещества, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
В табл. 1 приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут вводиться с другими соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении НСУ, в комбинированной терапии либо совместно, либо отдельно, либо путем объединения соединений в композицию.
- 10 024173
Таблица 1
Торговая марка Физиологический класс Тип Ингибитора или Мишень Фирма-поставщик
ΝΙΜ811 Ингибиторы циклофилина ΝοναΠίΒ
Задаксин Иммуномодулятор 8с1с!опе
δυνιΐδ Метиленовый синий Βίοβηνίϊίοη
Αοίίΐοη (СРОЮ101) ΤΙ.Κ9 агонист Со1еу
Еагабулин (Т67) Противораковый Ингибитор р- тубулина Ти1апк 1пс., 8ои1Ь 8ап Ргапсъсо, СА
1518 14803 Противовирусный Антисмысловой 1818 РйаппасеийсаЕ 1пс, СайаЬаб, СА/Е1ап РНатасеи11са151пс., Νβ\ν Уогк, ΝΥ
5шпте1ге1 Противовирусный Противовирусный Εηύο РЬаттасеийсаЬ Ηοΐάίηββ 1пс., СЬаЗбз Гогб, РА
С8-9132 (АСН-806) Противовирусный Ингибитор НСУ АсЬиНоп! Ойеай
- 11 024173
Пиразолопиримидкн. соединения и соли Из \\'О 2005/047288 26 Мая 2005 Противовирусный Ингибиторы НСУ Απτήν ТЬегареийсз Ш
Левовирин Противовирусный Ингибитор 1МРИН КзЬарЬагт 1пс., Со5(а Мева, СА
Меримеподиб (УХ-497) Противовирусный Ингибитор 1МРИН Уег1ех РйагтасеийсаЬ 1пс,, СатЬпбре, МА
ХТЬ-6865 (ХТЬ-002) Противовирусный Моноклональное антитело ХТЬ ВюрЬагтасеиНсак Нс1, ΚβΗονοΙ, 15геа1
Телапревир (УХ-950, ίΥ-570310) Противовирусный Ингибитор N83 серин-протеазы УеИех РЬагтасеиПсаЬ 1пс., СатЬпбде. МА/ ЕН ЬШу и Со. 1пс., ЬкНапароПз. ΙΝ
НСУ-796 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы \Ууе1Ь / УйорЬагта
ΝΜ-283 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Ιάβηίχ / Νονβτΰδ
ОЬ-59728 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Оепе ЬаЬ.ч / Νονβτύί
ОЬ-60667 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Оепе ЬаЬг / ΝονβτΡδ
2'С МеА Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы ОЙеаб
Ρ5Ι6130 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы КосЬе
«1626 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы КосЬе
- 12 024173
2'С Метиладенозин Противовирусный Ингибитор Ν55Β репликазы Мегск
ТГК-ООЗ Противовирусный Ингибитор ΚύΚρ крап ТоЬассо 1пс., Токуо, крап
Левовирин Противовирусный Рибавирин ΙΟΝ РЬаппасеийсаЬ, Сона Меза, СА
Рибавирин Противовирусный Рибавирин 8сЬегт§-Р1ои811 Согрогайоп, ΚβηίΙν,οπΗ, N1
Вирамидин Противовирусный Рибавирин пролекарство ГйЬарЬагт 1пс., СозГа Меза, СА
Гептазим Противовирусный Рибозим Κί Богуше РЬагтасеийсак 1пс., Воикег, СО
ΒΙίΝ-2061 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы Воейппцег 1п§е1Ье]т РЬагта КО, Ьщекенп. Оеппапу
8СН 503034 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы ЗсЬепп§ РкидЬ
Задазим Иммуно- модулятор Иммуномодулятор ЗсЮопе РЬагтасеийсаВ 1пс., Зап МаГео, СА
Цеплен Иммуно- модулягор Иммуномодулятор Мах1т РЬагтасеийсак 1пс.( Зап Οιε^ο, СА
Селлсепт Иммуно- депрессант 1§с иммунодепрессант НСУ Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе!, 3№Йгег1апс1
Цивацир Иммуно- депрессант ΙβΟ иммунодепрессант НСУ ИаЫ ВюрЬагтасеийсаЬ 1пс., Воса КаГоп, ГЬ
- 13 024173
Альбуферон-о. Интерферон Альбумин ΙΡΝ-Ο26 Ншпан Оепоте Збепсез 1пс, КоскуШе, Μϋ
Инферген А Интерферон ΙΡΝ альфакон-1 ГтегМипе РЬагтасеибсаЕ 1пс., ВпзЬапе, СА
Омега ΙΡΝ Интерферон ΙΡΝ-ω 1п1агс1а ТЬегареибсз
ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 Интерферон ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 ТгапзНюп ТЬегареипсз 1пс., ОШапо, Сапаба
Ребиф Интерферон ΙΓΝ-βΗ 8егопо, Оепега, Зтукгебапб
Роферон А Интерферон 1ПЧ-а2а Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе1, Зйиебапб
Интрон А Интерферон ΙΡΝ-026 8сЬеппе-Р1ои§Ь Согрогабоп, КешПоПб, N1
Интрон А к Задаксин Интерферон ΙΡΝ-α26/α1- тимозин Ке§епеКх ВюрЬагта. Шс., ВеШезба, МО/ ЗсЮопе Рбагтасеибсак 1пс, 8ап Ма1ео, СА
Ребетрон Интерферон 1Ш-о2Ь/ рибавирин 8сЬегт§-Р1ои§Ь СогрогаНоп, КепПгуопб, КЦ
Актиммун Интерферон ΙΝΡ-γ 1п1егМипе 1пс., ВпзЬапе, СА
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β-1 а 8егопо
Мультиферон Интерферон Пролонгировании й ΙΓΝ Уна§еп/ Уа1епбз
- 14 024173
Вэллферон Интерферон Лимфобластный ΙΡΝ-οηΙ СйахоЗтйЬКИпе р!с, ихЪйбзе, ик
Омниферон Интерферон Натуральный ΤΡΝ- а ХЧга^еп 1пс., Р1ап(айоп, РЬ
Пегасис Интерферон ПегилированныЙ ΙΡΝ-«23 Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе!, Зхсйгейгвп]
Пегасис и Цеплен Интерферон ПегилированныЙ ΙΡΝ-α2β/ Иммуномодулятор Матт РЬагтасеийсаЕ 1пс., 8ап ϋιβ§ο, СА
Пегасис и Рибавирин Интерферон ПегилированныЙ 1РИ-«2а/ рибавирин Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе!, 8г\т(гег1ап0
ПегИнтрон Интерферон ПегилированныЙ ΙΡΝ-α26 ΞοΗοηΜ’-ΡΙοικφ СогрогаНоп, Кеп]1и'ог1Ь, N1
ПегИнтрон / Рибавирин Интерферон ПегилированныЙ 1ГИ-о2Ь/ рибавирин 8сЬепП8-Р1оивЬ СогрогаНоп, Кепйи'ойЬ, N1
ΙΡ-501 Защита печени Противо- фиброзный Ιηάβνιιβ РЬагтасеиНсаЬ 1пс., Ьехт§Юп. МА
ЮЫ-6556 Защита печени Ингибитор каспазы Мип РЬагтасеиНсак 1пс., 8ап Οίβ£θ. С А
ΙΤΜΝ-191 (Р-7227) Противовирусный Ингибитор серинпротеазы ЬнегМипе РЬагтасеиНса1й 1пс., ВлаЪапе, СА
СЬ-59728 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Оепе1аЬз
ΑΝΑ-971 Противовирусный ТЬК-7 агонист Апайув
Боцепревир Противовирусный Ингибитор протеазы серина 8сЬепп§ Р1ои§Ь
- 15 024173
ТМС-435 Противовирусный Ингибитор протеазы серина ТПхНес ВУВА, МесЬе1еп, Ββίβίιιιη
ВТ-201335 Противовирусный Ингибитор протеазы серина ВоеНпп§ег 1п§е1Ье1т РЬагта КО, 1пде1Ье1т, Оегтапу
МК-7009 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Мегск
РР-00868554 Противовирусный Ингибитор репликазы РП/ег
ΑΝΑ598 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор Ν85Β полимеразы Апайуз РЬагтасеийсак, 1пс., Зап Οίβ§ο, СА, иЗА
ГОХ375 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор репликазы 1йетх РЬагтасеийса1з, СатЬпйре, МА, иЗА
В1ЬВ 1941 Противовирусный Ингибитор Ν55Β полимеразы ВоеЬпп§ег 1п@е1Ье1т Сапайа Ый Κ,&ϋ, Ьауа], <ЗС, Сапайа
Р31-7851 Противовирусный Нуклеозидный ингибитор полимеразы РЬагтаззеГ Рппсейп. N1, иЗА
Ρ5Ι-7977 Прсггивовиру сный Нуклеотид ингибитор Ν35Β полимеразы РЬагтавзеС Рппсейп, N3, изд
УСН-759 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы УйоСЬет РЬагта
УСН-916 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы УпоСЬет РЬагта
08-9190 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы ОПеай
Пегинтерферон лямбда Противовирусный Интерферон 2утоОепейс5/Вп8Со1- Муегз ЗцшЬЬ
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут играть важную роль в обеспечении исследовательских инструментов при разработке анализов вирусной репликации, проверки правильности животных тест-систем и структурных биологических исследований для дальнейшего расширения знаний о механизмах заболевания вирусным гепатитом С. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для обработки или предупреждения вирусного загрязнения материалов и, следовательно, снижать риск вирусного заражения лабораторных или медицинских работников и пациентов, которые вступают в контакт с такими материалами, например, с кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой, и аппаратами и материалами для сбора или переливания крови.
Это изобретение предназначено охватить соединения, имеющие формулу (I), при получении синтетическим способом или в процессах обмена веществ, включая те, которые происходят в организме человека или животного (ίη νίνο), или в процессах, происходящих ίη νίίτο.
Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми вариантами осуществления изобретения, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем изобрете- 16 024173 ния. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно применение на практике настоящего изобретения при том понимании, что примеры приводятся для целей иллюстрации конкретных вариантов осуществления и представлены для того, чтобы предложить то, что считается наиболее полезным и легко понимаемым описанием приемов и концептуальных аспектов.
Сокращения, применяемые в настоящем описании, включая, в частности, иллюстративные примеры, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области.
Некоторые из используемых сокращений представляют собой следующие:
Εΐ2Θ - диэтиловый простой эфир;
Ь, или Ьг, или Ьг8 - часы;
Ш1п или Ш1П8 - минуты;
ТНР - тетрагидрофуран;
ТВМЕ - метил-трет-бутиловый простой эфир;
ΌΜΑΡ - Ν,Ν-диметиламинопиридин;
ЬтНМИЗ - гексаметилдисилазида лития;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΓΡΕΑ - диизопропилэтиламин;
Вос - трет-бутоксикарбонил; петролейный эфир - петролейный эфир;
ЭМСО - диметилсульфоксид;
й, или КТ, или Κΐ - комнатная температура или время удерживания (в соответствии с контекстом);
ΓΡΆ - изопропиловый спирт; ΐ-ВиО - трет-бутокси;
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат;
ЕЮЛс - этилацетат;
ТМС - триметилсилил;
ΌΡΡΑ - дифенилфосфорилазид;
Ме - метил;
ОАс - ацетат; п-Ви - н-бутил;
ИА8Т - (диэтиламино)трифторид серы;
ТРА - трифторуксусная кислота.
Исходные материалы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области и могут быть легко приготовлены или являются коммерчески доступными.
Следующие нижеизложенные методы приведены с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения. Следует иметь в виду, что может быть необходимо для получения такого соединения, в котором функциональная группа защищена с использованием общепринятой защитной группы, затем удалить эту защитную группу для получения соединения по настоящему изобретению. Особенности, касающиеся применения защитных групп по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области.
Стадия 1. Получение этил 3-метилпент-4-еноата
К раствору (Е)-бут-2-ен-1-ола (50 г, 693 ммоль) в 1,1,1-триэтоксиэтане (890 мл, 4854 ммоль) добав- 17 024173 ляли уксусную кислоту (5 г, 83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 4 ч. Побочный продукт этанол перегоняли путем нормальной дистилляции с получением сырого соединения этил 3-метилпент-4-еноат (70 г, 71.0%) в виде бесцветного масла Его переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СМСО-Т.): 8ррщ 5.82-5.73 (т, 1Н), 5.03-4.92 (т, 2Н), 4.08-4.02 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.312.26 (т, 2Н), 1.17 (1, 1=8 Гц, 3Н), 1.00 (ά, 1=8 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение 3-метилпент-4-еноевой кислоты
К раствору этил 3-метилпент-4-еноата (70 г, 492 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли КОН (41.4 г, 738 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную массу дистиллировали при пониженном давлении. К остатку добавляли эфир (750 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x350 мл). Объединенный водный слой подкисляли концентрированной НС1 (250 мл), экстрагировали ΌΟΜ (500 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения 3-метилпент-4-еноевая кислота (52 г, 93%) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (СМСО-ά..): δ ррт 12.04 (5, Ьг, 1Н), 5.84-5.75 (т, 1Н), 5.03-4.92 (т, 2Н), 2.56-2.50 (т, 1Н), 2.28-2.22 (т, 2Н), 1.00 (ά, 1=8 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение 3-метилпент-4-ен-1-ола
К суспензии алюмогидрида лития (6.03 г, 0.159 моль) в 150 мл сухого Е12О при 0°С добавляли по каплям раствор 3-метилпент-4-еноевой кислоты (17.4 г, 0.122 моль) в 100 мл сухого Е12О. После завершения добавления реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выливали в а 1 л химический стакан. Осторожно добавляли воду (6.03 мл) и 15% ЫаОН (6.03 мл) при хорошем перемешивании на протяжении 30 мин. Выделившееся белое твердое вещество удаляли путем фильтрации и хорошо промывали Е12О. Объединенные фильтраты высушивали и концентрировали перегонкой при атмосферном давлении. Остаток перегоняли с получением целевого соединения 9.04 г (74%).
Ή ЯМР (СБС13): δ ррт 5.65 (т, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.30 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 1.50 (ф 1=7 Гц, 2Н), 1.00 (ά, 1=7 Гц, 3Н).
Стадия 4. Получение 5-бром-3-метилпент-1-ена
К перемешанному раствору 4.504 г (44.97 ммоль) 3-метилпент-4-ен-1-ола в 100 мл дихлорметана при 0°С последовательно добавляли 3.8 мл (49.1 ммоль) метансульфонилхлорида и 6.91 мл (49.6 ммоль) триэтиламина и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем выливали в 100 мл насыщенного водного №НС'О3,. и полученную в результате смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли, высушивали (Ыа28О4), и затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого мезилатного соединения. Сырое соединение растворяли в 130 мл сухого ТНР и к раствору добавляли 5.87 г (67.6 ммоль) безводного бромида лития. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 300 мл пентана. Органическую фазу промывали двумя 100-мл порциями насыщенного ЫаНСОз и пятью 100-мл порциями воды, и затем высушивали (Ыа28О4). Растворитель удаляли путем перегонки через 30-см колонку Ущгеих при атмосферном давлении. Выпарной дистилляцией остатка (70°С, 80 мм Нд) получали 6.28 г (86%) бромида.
Ή ЯМР (СБС13): δррт 1.01 (ά, 1=5 Гц, 3Н), 1.80 (ά1, 1=Т=5 Гц, 2Н), 2.35 (т, 1=5 Гц, 1Н), 3.36 (1, 1=5 Гц, 2Н), 5.02 (т, 2Н), 5.64 (т, 1Н).
Стадия 5. Получение (2К)-6-метилокт-7-ен-2-ола
Магниевую стружку (1.3 г, 55.2 ммоль) суспендировали в сухом ТНР (50 мл) и к смеси добавляли щепотку йода (20 мг) при комнатной температуре. К этой реакционной массе добавляли раствор 5-бром3-метилпент-1-ена (6 г, 36.8 ммоль) в ТНР (200 мл). Реакционную массу нагревали с помощью термофена для инициирования реакции. Когда реакция, по оценке, завершилась, раствор канюлировали к раствору (8)-пропиленоксида (3.21 г, 55.2 ммоль) и бромида меди (0.528 г, 3.68 ммоль) в ТНР (50 мл) при -78°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную массу быстро охлаждали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали
- 18 024173 диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и концентрировали при комнатной температуре с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% ТВМЕ в петролейном эфире) с получением (2К)-6-метилокт-7-ен-2-ола (12.4 г, 92%) в виде маслянистой жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 5.82-5.69 (т, 1Н), 4.98-4.91 (т, 2Н), 4.27-4.26 (т, 1Н), 3.65-3.39 (т, 1Н), 2.15-1.98 (т, 1Н), 1.36-1.19 (т, 5Н), 1.18-1.1 (т, 1Н), 1.08-0.95 (т, 5Н), 0.89-0.78 (т, 1Н).
Стадия 6. Получение (2К)-6-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсульфоната
К раствору (2К)-6-метилокт-7-ен-2-ола (12 г, 84 ммоль) в пиридине (16 мл) добавляли ΌΜΑΡ (0.51 г, 4.22 ммоль), и раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли паратолуолсульфонилхлорид (18.5 г, 97 ммоль) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Пиридин удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический раствор промывали водным 1.5н. раствором НС1, насыщенным раствором бикарбоната, концентрированным соляным раствором, высушивали над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (14.5 г, 32%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (3К)-этил 2-(дифенилметиленамино)-3,7-диметилнон-8-еноата
К раствору (2К)-6-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсульфоната (15 г, 50.6 ммоль) и ^(дифенилметилен)глицинат этилового эфира (13.53 г, 50.6 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли ЫНМЭ8 (60.7 мл, 60.7 ммоль, 1М раствор в ТНР) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры, нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (14.5 г). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 392.1 (М++1).
Стадия 8. Получение (3К)-этил 2-амино-3,7-диметилнон-8-еноата
К раствору (3К)-этил 2-(дифенилметиленамино)-3,7 диметилнон-8-еноата (14.5 г, 37 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) добавляли водный 1.5н. раствор НС1 (125 мл) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную массу промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор ощелачивали, применяя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (2.1 г, 23%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 5.85-5.60 (т, 1Н), 4.98-4.85 (бб, 1=1.6, 2.8 Гц, 2Н), 4.10-4.06 (т, 2Н), 3.15-3.14 (т, 1Н), 2.15-2.02 (т, 1Н), 1.94-1.75 (т, 3Н), 1.32-1.17 (т, 9Н), 0.95-0.93 (т, 3Н), 0.84-0.74 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 227.7 (Μ++1).
Стадия 9. Получение 3К-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноата н X /
Раствор (3К)-этил 2-амино-3,7-диметилнон-8-еноата (2.0 г, 8.8 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (1.7 г, 13.2 ммоль) с последующим добавлением (Вос)2О (2.4 г, 11.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2.7 г (84%) (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноата в виде маслянистой жидкости.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 5.85-5.60 (т, 1Н), 4.98-4.85 (бб, 1=1.6, 2.8 Гц, 2Н), 4.10-4.06 (т, 2Н), 2.15-2.02 (т, 1Н), 1.55-1.44 (т, 8Н), 1.39-1.30 (к, 9Н), 1.27-1.21 (т, 4Н), 0.95-0.93 (т, 3Н), 0.84-0.74 (т, 3Н).
- 19 024173
Стадия 10. Получение (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноевой кислоты
К раствору (ЗК)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноата (2.7 г, 8.25 ммоль) в ТНР/вода (40 мл, 1:1) добавляли метанол (20 мл) с последующим добавлением ЫОН (0.987 г, 41.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (100 мл). Водный раствор подкисляли водным 1.5н. раствором НС1 до рН~3 и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3% метанола в ЭСМ) с получением 2.1 г (85%) целевого соединения в виде клейкой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-й6): δ ррт 12.2-12.02 (Ьк, 1Н), 6.92-6.85 (т, 1Н), 5.72-5.66 (т, 1Н), 4.984.85 (йй, 1=1.6, 2.8 Гц, 2Н), 4.03-3.95 (т, 1Н), 2,58-2.56 (т, 1Н), 2.15-2.02 (т, 1Н), 1.45-1.36 (т, 10Н), 1.271.21 (т, 5Н), 0.95-0.93 (т, 3Н), 0.84-0.74 (т, 3Н).
Стадия 1. Получение (2§,4К)-метил 1-((2§,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата
К кашице (3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,7-диметилнон-8-еноевой кислоты (6.5 г, 21.7ммоль), Ь-4-гидроксипролин метилового эфира гидрохлорида (3.9 г, 21.7 ммоль) и о-(7азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфата (8.36 г, 21.7 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при 0°С добавляли по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (11.5 мл, 66.6 ммоль). Полученную в результате светло-желтую смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, промывали 1 М НС1 (35 мл) и концентрированным соляным раствором, высушивали над №ь8О4. фильтровали, концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло (12 г) очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (60-120 г силикагельная колонка), элюировали 4%-8% ΙΡΑ-гексан с получением целевого продукта (2§,4К)-метил 1-((2§,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилат (9а, 4.3 г, выход 46%) в виде белой пены и нецелевого диастереомера (2§,4К)-метил 1-((2К,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (9Ь, 1.9 г, выход 20%) в виде вязкого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 5.73-5.64 (т, 1Н), 5.19-5.17 (т, 1Н), 4.97-4.88 (т, 2Н), 4.70-4.66 (1, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.53 (Ьк, 1Н), 4.29-4.25 (т, 1Н), 3.99-3.96 (й, 1=10.8 Гц, 3Н), 3.72 (к, 3Н), 3.70-3.66 (т, 1Н),
- 20 024173
2.34-2.11 (т, 1Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.85-1.81 (т, 1Н), 1.49-1.41 (т, 9Н), 1.39-1.14 (т, 3Н), 0.98-0.86 (т, 7Н).
МС: МС т/ζ 427.2 (М++1).
Стадия 2. Получение (28,4К)-1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (28,4К)-метил 1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилата (4.3 г, 10 ммоль) в ТНР/вода (30 мл, 1:1) добавляли метанол (10 мл) с последующим добавлением ЫОН (1.3 г, 0.030 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (100 мл). Водный раствор подкисляли водным 1.5н. раствором НС1 до рН~3 и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (28,4К)-1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (3.2 г, выход 78 %) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ ррт 5.70-5.61 (т, 1Н), 5.14-5.12 (б, 6=8.8 Гц, 1Н), 4.96-4.88 (т, 2Н), 4.82-4.78 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.52 (Ьз, 1Н), 4.27-4.23 (т, 1Н), 3.57-3.53 (т, 3Н), 2.48-2.42 (т, 1Н), 2.33-2.28 (т, 1Н), 1.88-1.82 (т, 2Н), 1.45-1.42 (з, 9Н), 1.29-1.21 (т, 3Н), 0.98-0.93 (т, 7Н);
МС: МС т/ζ 411.2 (М++1).
Стадия 3. Получение (28,4К)-1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,7-диметилнон-8-еноил)4-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1.5 г, 3.6 ммоль) в ИМСО добавляли 1-хлор-4метоксиизохинолин (840 мг, 4.4 ммоль) с последующим добавлением ΐ-ВиОК (1 М раствор в ТНР, 18 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью комбифлэш-хроматографии (СотЬШазЬ) с получением целевого продукта (800 мг, 40%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ ррт 8.11-8.09 (т, 2Н), 7.70-7.66 (ΐ, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.56-7.51 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (з, 1Н), 5.78 (Ьз, 1Н), 5.69-5.65 (т, 1Н), 5.14-5.11 (т, 1Н), 4.96-4.88 (т, 3Н), 4.43-4.41 (т, 1Н), 4.27-4.24 (т, 1Н), 3.99 (з, 4Н), 2.75-2.73 (т, 1Н), 2.67-2.65 (т, 1Н), 2.10 (Ьз, 1Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.31 (з, 9Н), 1.24 (з, 2Н), 0.98-0.96 (т, 4Н), 0.91-0.86 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 568.2 (М++1).
Стадия 4. Получение трет-бутил (28,3К)-1-((28,4К)-2-((1К,28)-1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-метоксиизохинолин-1илокси)пирролидин-1 -ил) -3,7-диметил-1 -оксонон-8-ен-2 -илкарбамата
К раствору (28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4-((4- 21 024173 метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты (800 мг, 1.4 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли ОГРЕЛ (0.73 мл, 4.2 ммоль), НАТИ (530 мг, 1.4 ммоль) с последующим добавлением (1К,2§)-1-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида гидрохлорида (полученного в соответствии с методикой, описанной в \УО 03/099274, стр. Νο. 53-59, 74-76) (600 мг, 1.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли ОСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью комбифлэш-хроматографии с получением целевого продукта (900 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.13-8.07 (т, 2Н), 7.72-7.67 (1, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.57-7.53 (1, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 6.80 (Ь5, 1Н), 5.84-5.79 (т, 2Н), 5.73-5.64 (т, 1Н), 5.39-5.38 (т, 1Н), 5.28-5.23 (ά, 1=17.2 Гц, 1Н), 5.15-5.12 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.97-4.88 (т, 2Н), 4.49-4.45 (т, 2Н), 4.19-4.17 (т, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 2.90-2.81 (т, 1Н), 2.54-2.48 (т, 1Н), 2.23-2.07 (т, 2Н), 2.05-1.99 (т, 2Н), 1.49-1.42 (т, 1Н), 1.33 (5, 12Н), 1.22-1.15 (т, 2Н), 1.07-1.02 (т, 2Н), 0.98-0.96 (ά, 1=6.8 Гц, 4Н), 0.86-0.81 (ά, 1=6.8 Гц, 4Н);
МС: МС т/ζ 782.2 (М++1).
Стадия 5. Получение соединения 1 и соединения 2
К дегазированному раствору трет-бутил (2δ,3Κ)-1-((2δ,4Κ)-2-((1Κ,2δ)-1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-метоксиизохинолин-1илокси)пирролидин-1-ил)-3,7-диметил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (900 мг, 0.3 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли Катализатор Граббса II поколения (24 мг, 10% массовая доля) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°С на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью комбифлэш-хроматографии с получением (500 мг, 58%) целевого продукта в виде смеси диастереомеров. Смесь диастереомеров отделяли, используя препаративную ВЭЖХ, с получением Соединения 1 (12 мг, 8%) и соединения 2 (8 мг, 3%).
Соединение 1. трет-Бутил (2Β.65>.7Β.11Β.13;·ιδ.14;·ιΒ.16;·ι5>.Ζ)-14;·ι(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, С03О0): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1=8.4Гц, 1Н), 8.13-8.11 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 7.30-7.28 (ά, 7=7.6 Гц, 1Н), 5.83 (Ь5, 1Н), 5.37-5.32 (1, 1=11.2 Гц, 1Н), 5.055.01 (т, 1Н), 4.77-4.74 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.67-4.63 (т, 1Н), 4.04-4.02 (т, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 3.87-3.83 (т, 1Н), 2.97-2.96 (т, 1Н), 2.76-2.65 (т, 3Н), 2.45-2.38 (т, 1Н), 1.82-1.81 (т, 1Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.64-1.61 (т, 3Н), 1.45-1.32 (т, 5Н), 1.13-1.11 (т, 13Н), 0.99-0.98 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.95-0.93 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 754.4 (М++1).
Соединение 2. трет-Бутил (2К,6§,7К,11§,13а8,14аК,16а8^)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.13-8.10 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (ά1, 1=6.8 & 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 5.83 (т, 1Н), 5.38-5.33 (1, 1=10.4 Гц, 1Н), 5.06-5.04 (т, 1Н), 4.744.71 (ά,.7=11.2 Гц, 1Н), 4.69-4.64 (т, 1Н), 4.03-4.01 (т, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 3.89-3.84 (1,.7=9.6 Гц, 1Н), 3.283.18 (т, 1Н), 2.96-2.88 (т, 1Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.35-2.32 (т, 1Н), 1.98-1.95 (т, 1Н), 1.75-1.69 (т, 2Н), 1.64-1.61 (т, 3Н), 1.40-1.38 (т, 1Н), 1.30-1.26 (т, 3Н), 1.19-1.12 (т, 3Н), 1.07 (5, 9Н), 0.99-0.91 (т, 6Н);
МС: МС т/ζ 752.4 (М+-1).
- 22 024173
Получение соединения 3 и соединения 4
Получение (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазацикпопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата (500 мг, 0.66 ммоль) в диоксане, НС1, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (350 мг, 77%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 652.2 (М+-1).
Получение пиридин-2-ил-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил карбоната
К кашице КаН (1.03 г, 25.8 ммоль) в ТНР (70 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол (3 г, 23.42 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор дипиридин-2-ил карбоната (5.06 г, 23.42 ммоль) в ТНР (30 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Отфильтровывали полученные в результате твердые побочные продукты и промывали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате белый пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбонат (1.24 г, 21%) применяли непосредственно в качестве реагента.
Получение соединения 3 и соединения 4.
К раствору (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (350 мг, 0.53 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0.3 мл, 1.8 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил-2,2,2-трифтор-1,1-диметил этилового эфира углекислоты (180 мг, 0.72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ыа28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения в виде смеси диастереомеров. Смесь диастереомеров отделяли, используя препаративную ВЭЖХ, с получением соединения 3 (50 мг, 12%) и соединения 4 (30 мг, 7%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 3. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.17-8 15 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.13-8.11 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 7.30-7.28 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.82 (т, 1Н), 5.38-5.32 (1, 1=10.4 Гц, 1Н), 5.044.98 (т, 1Н), 4.79-4.77 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 4.79-4.77 (т, 1Н), 4.02 (5, 3Н), 4.00-3.99 (т, 1Н), 3.85-3.79 (т, 1Н), 3.98-2.94 (т, 1Н), 2.77-2.66 (т, 3Н), 2.42-2.38 (т, 1Н), 1.88-1.82 (т, 1Н), 1.74-1.71 (т, 1Н), 1.64-1.57 (т, 3Н), 1.44-1.40 (т, 1Н), 1.36-1.31 (т, 6Н), 1.17-1.11 (т, 4Н), 0.99-0.93 (т, 9Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.12 (3Р);
- 23 024173
МС: МС т/ζ 808.1 (М++1).
Соединение 4. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
МС: МС т/ζ 808.3 (М++1).
Получение соединения 5 и соединения 6
Стадия 1. Получение трет-бутил (28,3К)-1-((28,4К)-2-((1К,28)-1циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,7диметил-1 -оксонон-8-ен-2-илкарбамата
К раствору (28,4К)-1-((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,7-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2 г, 4.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли НАТИ (1.86 г, 4.9 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (4.2 мл, 24.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1К,28)-1-амино-^(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид гидрохлорид (полученный в соответствии с методикой, описанной в \УО 03/099274, с. 53-59, 74-76) (2 г, 5.3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью комбифлэш-хроматографии (3% МеОН в СНС13) с получением 1.9 г (62%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 623.5 (М+-1).
Стадия 2. Получение трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-гидрокси-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата
К дегазированному раствору трет-бутил (28,3К)-1-((28,4К)-2-((1К,28)-1циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,7- 24 024173 диметил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (0.9 г, 1.4 ммоль) в дихлорэтане (150 мл) добавляли катализатор Граббса II поколения (90 мг, 10% массовые доли) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°С на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью 18СО с получением целевого соединения (600 мг, 69%).
МС: МС т/ζ 595.2 (М+-1).
Стадия 3. Получение трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата
К раствору трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2гидрокси-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопрош[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (500 мг, 0.8 ммоль) и 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина (230 мг, 1.0 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли 1-ВиОК (1М раствор в ТНР, 450 мг, 4.0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой, концентрированным соляным раствором, высушивали над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения в виде смеси диастереомеров.
МС: МС т/ζ 789.3 (М++1).
Стадия 4. Получение соединения 5 и соединения 6.
Диастереомерную смесь (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения 5 и соединения 6.
Соединение 5. трет-Бутил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат (230 мг, 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.78-7.76 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.48-7.44 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.67-6.64 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.83 (Ьз, 1Н), 5.37-5.32 (1, 1=11.2 Гц, 1Н), 5.055.01 (т, 1Н), 4.77-4.74 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.67-4.63 (т, 1Н), 4.04-4.02 (т, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 3.87-3.83 (т, 1Н), 2.97-2.96 (т, 1Н), 2.76-2.65 (т, 3Н), 2.45-2.38 (т, 1Н), 1.82-1.81 (т, 1Н), 1.78-1.72 (т, 1Н), 1.64-1.61 (т, 3Н), 1.45-1.32 (т, 5Н), 1.13-1.11 (т, 13Н), 0.99-0.98 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.95-0.93 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 789.2 (М++1).
Соединение 6. трет-Бутил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.76-7.74 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.48-7.44 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н 6.59-6.57 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.83 (Ьз, 1Н), 5.38-5.33 (1, 1=10.4 Гц, 1Н), 5.065.04 (т, 1Н), 4.74-4.71 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.69-4.64 (т, 1Н), 4.03-4.01 (т, 1Н), 3.96 (з, 3Н), 3.89-3.84 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.28-3.18 (т, 1Н), 2.96-2.88 (т, 1Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.35-2.32 (т, 1Н), 1.98-1.95 (т, 1Н),
- 25 024173
1.75-1.69 (т, 2Н), 1.64-1.61 (т, 3Н), 1.40-1.38 (т, 1Н), 1.30-1.26 (т, 3Н), 1.19-1.12 (т, 3Н), 1.07 (5, 9Н), 0.99-0.91 (т, 6Н);
МС: МС т/ζ 787.8 (М+-1).
Получение соединения 7 и соединения 8
Получение (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы(циклопропилсульфонил)-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата (300 мг, 3.3 ммоль) в диоксане.НС1 перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (250 мг, 96%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 688.2 (М+-36).
Соединение 7 и соединение 8 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3. Диастереомерную смесь отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Соединение 7. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.18-8.15 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.78-7.76 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.49-7.45 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.81 (т, 1Н), 5.37-5.35 (1, 1=10.8 Гц, 1Н), 5.04-4.94 (т, 1Н), 4.78-4.75 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.70-4.66 (т, 1Н), 4.01-3.97 (т, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 3.80-3.77 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 2.98-2.94 (т, 1Н), 2.77-2.64 (т, 3Н), 2.45-2.38 (т, 1Н), 1.84-1.82 (т, 1Н), 1.74-1.71 (т, 1Н), 1.65-1.60 (т, 3Н), 1.43-1.29 (т, 8Н), 1.17-1.05 (т, 4Н), 0.98-0.91 (т, 9Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3Р);
МС: МС т/ζ 843.1 (М++1).
Соединение 8. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
МС: МС т/ζ 843.3 (М++1).
- 26 024173
Получение соединения 9 и соединения 10
Соединения 9 и 10 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
Соединение 9. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.10-8.08 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.92-7.91 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.26-7.25(й, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.23 (Ьк, 1Н), 7.20 (к, 1Н), 7.12-7.11 (йй, 1=2.4 и 6.4 Гц, 1Н), 5.88-5.87 (т, 1Н), 5.39-5.33 (1, 1=10.8 Гц, 1Н), 5.04-5.00 (т, 1Н), 4.74-4.68 (т, 2Н), 4.02-3.99 (т, 1Н), 3.99 (к, 3Н), 3.88-3.84 (т, 1Н), 3.233.21 (т, 1Н), 2.96-2.90 (т, 1Н), 2.72-2.58 (т, 2Н), 2.37-2.34 (т, 1Н), 1.80-1.76 (т, 1Н), 1.72-1.68 (т, 1Н), 1.65-1.57 (т, 3Н), 1.40-1.28 (т, 6Н), 1.21-1.02 (т, 5Н), 0.99-0.89 (т, 10Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.15 (3Р);
МС: МС т/ζ 806.2 (М+-1).
Соединение 10. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
МС: МС т/ζ 806.2 (М++1).
Получение 1-фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (5.0 г, 27.8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли ТМСдиазометан (12.73 г, 111.2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.5 г, 46.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.29-8.17 (т, 2Н), 7.97 (к, 1Н), 7.91-7.82 (т, 2Н), 4.05 (к, 3Н);
МС: МС т/ζ 194.7 (М++1).
Стадия 2. Получение 1-фтор-4-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.5 г, 12.91 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (4.01 г, 25.82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (700 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.10 (т, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.78-7.75 (т, 1Н), 7.69-7.65 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 4.04 (к, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -78.66 (1Р);
МС: МС т/ζ 178.1 (М++1).
- 27 024173
Получение 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(2-хлорфенил)акрилоил азида.
К раствору (Е)-3-(2-хлорфенил) акриловой кислоты (13 г, 71.2 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (14.4 г, 141 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΆ (19.5 г, 71.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 ме1Н) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (14 г, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.19-8.15 (б, 6=16 Гц, 1Η), 7.63-7.61 (б, 1=8 Гц, 1Η), 7.44-7.42 (т, 1Η), 7.36-7.26 (т, 2Η), 6.44-6.40 (б, 1=16 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 5-хлоризохинолин-1(2Н)-она.
К горячему (125°С) дифениловому эфиру (10 мл) добавляли порциями (Е)-3-(2-хлорфенил)акрилоил азид (2 г, 9.63 ммоль). Реакцию нагревали при 250°С в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.1 г, 63.6%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΘΌ): δ ррт 8.29-8.27 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.84-7.82 (б, 1=8 Гц, 1Η), 7.49 (1, 1=8 Гц, 1Η), 7.32-7.30 (б, 1=8 Гц, 1Η), 6.98-6.96 (б, 1=8 Гц, 1Η);
МС: МС т/ζ 180.7 (М++1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-4-метоксиизохинолш-1-(2Н)-она.
К раствору 5-хлоризохинолин-1(2Н)-она (3.8 г, 21.2 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (7.5 г, 23.4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (2.45 г, 25.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (3.9 г, 88%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.06-8.03 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.60-7.57 (б, 1=12 Гц, 1Η), 7.42 (б, 1=8 Гц, 1Η), 7.01-6.99 (Ьг 5, 1Η), 3.51 (5, 3Η);
МС: МС т/ζ 209.1 (М++1).
Стадия 4. Получение 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина.
Раствор 5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-(2Н)-она (6.4 г, 30.5 ммоль) в РОС13 (45 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, 57.4%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.28-8.25 (б, 1=12 Гц, 1Η), 7.87 (5, 1Η), 7.79-7.76 (б, 1=12 Гц, 1Η), 7.58-7.54 (т, 1Η), 4.03 (5, 3Η);
МС: МС т/ζ 228.0 (М++1).
Получение 1,7-дифтор-4,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она.
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (6.3 г, 32.6 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли йодозобензолдиацетат (10.5 г, 32.6 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (3.76 г, 39.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в
- 28 024173 течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (6.6 г, 91%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
МС: МС т/ζ 224.0 (М++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина.
Раствор 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (7.6 г, 34.1 ммоль) в РОС13 (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2 г, 24.3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.88-7.85 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.54-7.52 (б, 1=8 Гц, 1Н), 4.05 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 242.0 (М++1).
Стадия 3. Получение 1,7-дифтор-4,6-диметоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина (2 г, 8.28 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли фторид цезия (2.51 г, 16.55 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (475 мг, 25.5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.69-7.67 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.53-7.51 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.45-7.44 (т, 1Н), 4.05 (5, 3Н), 4.03 (5, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -129.58 (1Р), -79.2 (1Р);
МС: МС т/ζ 226.0 (М++1).
Получение 1 -фтор-4,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-метоксифенил) акрилового азида.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил) акриловой кислоты (20 г, 112 ммоль) в бензоле (200 мл) добавляли триэтиламин (22.72 г, 224 ммоль) с последующим добавлением ЭРРА (30.9 г, 112 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (18 г, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.73-7.69 (б, 1=16 Гц, 1Н), 7.33-7.29 (ί, 1=8 Гц, 1Н), 7.26 (5, 1Н), 7.14-7.12 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 6.98-6.96 (б, 1=4 Гц, 1Н), 6.43-6.39 (б, 1=16 Гц, 1Н), 3.86 (5, 3Н).
Стадия 2. Получение 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоил азида (7 г, 34.4 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (70 мл) добавляли ацетат ртути (0.11 г, 0.34 ммоль). Реакцию нагревали при 150°С в течение 10 мин и температуру повышали до 180°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.5 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 8.09-8.06 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.14-7.11 (т, 2Н), 7.05-7.03 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6.48-6.46 (б, 1=4 Гц, 1Н), 3.86 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 176.0 (М++1).
- 29 024173
Стадия 3. Получение 4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она.
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (7 г, 40.0 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (14.16 г, 40.0 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (11.52 г, 120 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, 48.8%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
'II ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 8.11-8.09 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 7.13-7.11 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6.72-6.71 (б, 1=12 Гц, 1Н), 3.89 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н);
МС: МС т/ζ 206.1 (М++1).
Стадия 4. Получение 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина.
Раствор 4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (4 г, 19.49 ммоль) в РОС13 (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.2 г, 27.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.16-8.13 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.44-7.43 (б, 1=4 Гц, 1Н), 7.30-7.27 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.26 (к, 1Н), 4.05 (к, 3Н), 3.97 (к, 3Н);
МС: МС т/ζ 224.2 (М++1).
Стадия 5. Получение 1-фтор-4,6-диметоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина (1.5 г, 6.71 ммоль) в ЭМСО (15 мл) добавляли фторид цезия (4 г, 26.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №-ь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (280 мг, 20.15%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.99-7.97 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.44-7.39 (т, 2Н), 7.27-7.11 (т, 1Н), 4.03 (к, 3Н), 3.97 (к, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -79.32 (1Р);
МС: МС т/ζ 208.0 (М++1).
Получение 1 -хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(4-фторфенил)акрилоил азида.
К раствору (Е)-3-(4-фторфенил) акриловой кислоты (25 г, 150 ммоль) в бензоле (120 мл) добавляли триэтиламин (30.5 г, 301 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΑ (41.4 г, 150 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (26 г, 90%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.73-7.69 (б, 1=16 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.11-7.07 (т, 2Н), 6.36-6.32 (б, 1=16 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 7-фторизохинолин-1(2Н)-она.
К горячему (125°С) дифениловому эфиру (25 мл) добавляли порциями (Е)-3-(4-фторфенил)акрилоил азид (5 г, 26.2 ммоль). Реакцию нагревали при 250°С в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (2.45 г, 57%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
- 30 024173
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.76-7.72 (т, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.18-7.16 (т, 1Н), 6.72-6.70 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 164.1 (М++1).
Стадия 3. Получение 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2Н)-она.
К раствору 7-фторизохинолин-1(2Н)-она (11 г, 67.4 ммоль) в метаноле добавляли йодозобензолдиацетат (21.7 г, 67 4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (7.78 г, 81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением сырого соединения (11 г, 84%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.62-7.54 (т, 2Н), 6.74 (5, 1Н), 3.89 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 194.1 (М++1).
Стадия 4. Получение 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина.
Раствор 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (11 г, 56.9 ммоль) в РОС13 (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.9 г, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.36-8.32 (т, 1Н), 7.93-7.90 (т, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 4.11 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 212.1 (М++1).
Получение 1,7-дифтор-4-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (3.7 г, 17.48 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (10.26 г, 69.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (1.7 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.20-8.18 (т, 1Н), 7.69-7.66 (т, 1Н), 7.54-7.47 (т, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 4.04 (5, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт 109.65 (1Р), -78.53 (1Р);
МС: МС т/ζ 196.1 (М++1).
Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 3-хлор-6-метоксихиноксалина
Стадия 1. Получение 6-метоксихиноксалин-2(1Н)-она и 7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она.
К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (5 г, 36.2 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли этил 2оксоацетат (4.06 г, 39.8 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (5.1 г, выход 80%) в виде смеси региоизомеров (твердое вещество черного цвета). Это сырое соединение переносили на следующую стадию без разделения изомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-а6): δ ррт 8.17 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.70-7.68 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.31-7.30 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 6.93-6.90 (т, 1Н), 6.77-6.76 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 177.0 (М++1).
Стадии 2 и 3. Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 3-хлор-6-метоксихиноксалина.
Раствор 6-метоксихиноксалин-2(1Н)-она и 7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она (3 г, 18.28 ммоль) в
РОС13 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пони- 31 024173 женном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров (3.7 г). 2 г вышеуказанной смеси отделяли путем очистки с применением сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) с получением 2-хлор-7метоксихиноксалина (0.7 г, 34.7%) и 2-хлор-7-метоксихиноксалина (0.9 г, 44.6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
2-Хлор-6-метоксихиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, ПМСО-б6): δ ррт 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ ррт 8.71 (5, 1Н), 7.91-7.89 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 3.97 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 194.9 (М++1).
2-Хлор-7-метоксихиноксалин:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.63 (5, 1Н), 7.99-7.96 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.43-7.40 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 3.96 (5, 3Н);
МС: МС т/ζ 194.9 (М++1).
Получение 1 -фтор-4-этоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 5.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли К2СО3 (2.3 г, 16.7 ммоль) с последующим добавлением этилйодида (0.87 мл, 11.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №ь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.7 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 8.26-8.24 (т, 2Н), 7.79 (5, 1Н), 7.76-7.26 (т, 2Н), 4.29-4.24 (ц, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.58-1.54 (ΐ, 1=6.8 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 207.7 (М++1).
Стадия 2. Получение 1-фтор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-этоксиизохинолина (4.8 г, 23.12 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (6.9 г, 46.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (2.6 г, 58.8%) в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 192.3 (М++1).
Получение 1 -метилциклопропан-1 -сульфонамида
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
V (ВосцО Р И V П-Виь. > и V/ НСПЛ-диоксан 0*0 НХ ТЕА Ме1 ''ГГ'М5 ‘ή-χ
Стадия 1. Получение трет-бутилциклопропилсульфонилкарбамата.
К раствору циклопропансульфонамида (100 г, 82.6 ммоль) в ЭСМ (800 мл) добавляли триэтиламин (234 мл, 165 ммоль) с последующим добавлением ОМАР (10.28 г, 82.6 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. К этой реакционной смеси медленно добавляли Вое ангидрид (247 мл, 107 ммоль) в ЭСМ (400 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1.5н. раствором НС1 и 10% NаНСО3 и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (143 г, 65%) в виде твердого вещества. Сырое соединение переносили непосредственно на следующую стадию.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 11.08 (5, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 1.48 (5, 9Н), 1.06 (т, 4Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил (1-метилциклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (4.3 г, 20 ммоль) растворяли в сухом ТНР (100 мл) и охлаждали до -78°С. К этому раствору медленно добавляли п-ВиЫ (17.6 мл, 44 ммоль, 2.5 М в
- 32 024173 гексане). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 1.5 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли раствор п-ВцЫ (20 ммоль, 8 мл, 2.5 М в гексане), перемешивали в течение 1 ч и добавляли чистый раствор метилйодида (5.68 г, 40 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи, быстро охлаждали водным насыщенным ΝΚ-ιΟ (100 мл) при комнатной температуре. Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой промывали концентрированным соляным раствором, высушивали над №-ь8О4. фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое кристаллизовали из гексана с получением продукта в виде слегка желтого твердого вещества. (3.1 г, 81%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 10.97 (з, 1Н), 1.44 (з, 12Н), 1.35-1.33 (т, 2Н), 0.93-0.91 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение 1-метилциклопропан-1-сульфонамида.
Раствор ^трет-бутил-(1-метил)циклопропилсульфонамида (1.91 г, 10 ммоль) растворяли в 4 М НС1 в диоксане (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого масла, которое кристаллизовали из смеси ЕЮАс/гексан (1:4, 40 мл) с выходом 1-метилциклопропилсульфонамида в виде белого твердого вещества (1.25 г, 96%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 6.73 (з, 2Н), 1.43 (з, 3Н), 1.14-1.12 (т, 2Н), 0.75-0.73 (т, 2Н).
Получение 1 -(фторметил)циклопропан-1 -сульфонамида
Стадия 3 НО/1,4-диоксан
Стадия 1. Получение трет-бутил 1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (30 г, 136 ммоль) в 750 мл ТНР добавляли по каплям бутиллитий (16 М в гексане, 212 мл, 339 ммоль) на протяжении 30 мин при -78°С и полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Газообразный формальдегид генерировали из пара-формальдегида (путем нагревания при 180°С) и продували через вышеуказанную реакционную массу в течение 30 мин при -30°С. Реакцию перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой. Полученную в результате массу промывали этилацетатом, водный слой подкисляли до значения рН~2 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (27 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 10.90 (зЬ, 1Н), 4.95 (зЬ, 1Н), 3.75 (з, 2Н), 1.42 (з, 9Н), 1.27 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил (1-гидроксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (10 г, 39.98 ммоль) в ЭСМ (150 мл) при -78°С добавляли по каплям ЭЛ8Т (25.7 г, 159 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали 1н. раствором №ЮН (200 мл), отделяли слой ЭСМ. Слой ЭСМ промывали раствором №ЮН (400 мл), объединенный водный слой подкисляли 1.5н. раствором НС1 (600 мл) и экстрагировали ЭСМ. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (9.8 г, 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 6.97 (Ьг, з, 1Н), 4.74-4 62 (б, 1=48 Гц, 2Н), 1.83-1.80 (т, 2Н), 1.561.44 (т,9Н), 1.20-1.11 (т, 2Н).
Стадия 3. Получение 1-(фторметил) циклопропан-1-сульфонамида.
К раствору трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (19.8 г, 38.7 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли по каплям ТРА (30 мл, 387 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (6 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 4.78-4.66 (б, 1=48 Гц, 2Н), 2.61 (Ьг, з, 1Н), 1.59-1.56 (т, 2Н), 1.131.10 (т, 2Н).
- 33 024173
Получение соединения 11
Соединение 11 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5.
Соединение 11. трет-Бутил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.42 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.14 (άά, 1=9.16, 2.64 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. 5, 1Н), 5.29 (Ьг. 5, 1Н), 4.54-4.65 (т, 2Н), 4.02 (5, 3Н), 3.95 (5, 3Н), 3.033.09 (т, 3Н), 2.67 (ά, 1=17.57 Гц, 2Н), 1.77 (ά, 1=4.77 Гц, 1Н), 1.62 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н), 1.43 (5, 1Н), 1.291.35 (т, 9Н), 1.24 (Ьг. 5., 2Н), 1.12 (5, 9Н), 0.99 (άά, 1=13.05, 6.53 Гц, 6Н), 0.89-0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 816.4 (М++1).
Получение соединения 12 и соединения 13
Соединение 12 и соединение 13 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
Соединение 12. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,11-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.89 (5, 1Н), 8.09 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.45 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.17 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. 5., 1Н), 5.37 (1, 1=9.66 Гц, 1Н), 4.96-5.03 (т, 2Н), 4.67-4.75 (т, 2Н), 4.43-4.61 (т, 1Н), 4.00-4.05 (т, 3Н), 3.96 (5, 3Н), 3.85 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н), 3.23 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.59-2.71 (т, 2Н), 2.29-2.36 (т, 1Н), 1.70-1.82 (т, 2Н), 1.63 (1ά, 1=8.47, 5.40 Гц, 4Н), 1.36 (5, 3Н), 1.31 (5, 3Н), 1.25-1.28 (т, 3Н), 1.15-1.21 (т, 2Н), 0.97 (ά, 1=4.52 Гц, 6Н), 0.87-0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 870.4 (М++1).
Соединение 13. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)цикл опропил)сульфонил)карбамоил)-7,11диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.42 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н), 7.097.16 (т, 1Н), 6.71 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н), 5.80 (5, 1Н), 5.34 (Ьг. 5., 1Н), 4.81-4.81 (т, 1Н), 4.62-4.71 (т, 3Н), 4.02 (5, 4Н), 3.95 (5, 4Н), 2.67-2.75 (т, 3Н), 2.42 (Ьг. 5., 1Н), 1.83 (Ьг. 5., 1Н), 1.66 (ά, 1=7.53 Гц, 6Н), 1.48 (Ьг. 5., 1Н), 1.17 (5, 11Н), 1.00 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.95 (ά, 1=6.27 Гц, 4Н);
МС: МС т/ζ 870.6 (М++1).
Получение соединения 14 ό
- 34 024173
Соединение 14 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 14. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.44 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н), 5.81 (Ъг. 5., 1Н), 5.34-5.40 (т, 1Н), 5.02 (άά, 1=10.42, 7.40 Гц, 1Н), 4.67-4.74 (т, 2Н), 3.98-4.04 (т, 4Н), 3.95 (5, 3Н), 3.84-3.90 (т, 1Н), 3.20 (Ъг. 5., 1Н), 2.58-2.72 (т, 2Н), 2.35 (ц, 1=8.11 Гц, 1Н), 1.79 (ά, 1=7.03 Гц, 1Н), 1.57-1.69 (т, 5Н), 1.54 (5, 3Н), 1.42-1.51 (т, 2Н), 1.37 (5, 3Н), 1.27-1.33 (т, 1Н), 1.17 (άά, 1=14.18, 8.91 Гц, 1Н), 0.96-1.00 (т, 8Н), 0.89-0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 852.5 (М++1).
Получение соединения 15 и соединения 16
Соединение 15 Соединение 16
Соединение 15 и соединение 16 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
Соединение 15. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 7.75 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 5.82 (Ъг. 5., 1Н), 5.33-5.40 (т, 1Н), 5.04 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н), 4.64-4.73 (т, 2Н), 3.97-4.05 (т, 7Н), 3.86 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н), 2.57-2.72 (т, 2Н), 2.34 (ά, 1=6.53 Гц, 1Н), 1.79 (ά, 1=6.78 Гц, 1Н), 1.57-1.70 (т, 5Н), 1.53 (5, 3Н), 1.48 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н), 1.39 (5, 3Н), 1.32 (Ъг. 5., 1Н), 1.12-1.29 (т, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.98 (ά, 1=6.53 Гц, 6Н), 0.87-0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 870.4 (М++1).
Соединение 16. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 7.75 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 5.81 (Ъг. 5., 1Н), 5.36 (1, 1=10.29 Гц, 1Н), 4.95 (1, 1=10.42 Гц, 1Н), 4.65-4.72 (т, 2Н), 4.03 (ά, 1=2.01 Гц, 7Н), 3.83 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н), 2.73 (ά1, 1=13.93, 6.84 Гц, 3Н), 2.36-2.44 (т, 1Н), 1.85 (Ъг. 5., 1Н), 1.57-1.74 (т, 5Н), 1.54 (5, 3Н), 1.45 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н), 1.41 (5, 3Н), 1.30 (ά, 1=14.05 Гц, 3Н), 1.14 (5, 4Н), 1.01 (ά, 1=6.27 Гц, 3Н), 0.95 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.91 (Ъг. 5., 2Н);
МС: МС т/ζ 868.9 (М+-1).
Получение соединения 17 и соединения 18
Соединение 17 и соединение 18 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
- 35 024173
Соединение 17. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8^)-2-((7метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,11-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.26 (5, 1Н), 7.87 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н), 7.267.30 (т, 1Н), 5.88 (Ьг. 5., 1Н), 5.34 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 1Н), 4.07 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н), 3.99 (5, 3Н), 3.84 (5, 1Н), 2.66 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.27 (Ьг. 5., 1Н), 1.74-1.83 (т, 1Н), 1.69 (Ьг. 5., 1Н), 1.60 (ά, 1=8.03 Гц, 3Н), 1.54 (5, 4Н), 1.40 (ά, 1=6.27 Гц, 3Н), 1.31 (5, 2Н), 1.26 (5, 4Н), 1.20 (5, 3Н), 0.97 (άά, 1=13.68, 6.40 Гц, 7Н), 0.88 (Ьг. 5., 2Н);
МС: МС т/ζ 823.5 (М++1).
Соединение 18. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6§,7К,11§,13а8,14аК,16а8^)-2-((7метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,11-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.27 (5, 1Н), 7.87 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=9.03, 2.76 Гц, 1Н), 5.88 (Ьг. 5., 1Н), 5.32 (1, 1=10.29 Гц, 1Н), 4.73-4.81 (т, 1Н), 4.66 (1, 1=8.41 Гц, 1Н), 4.12 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н), 3.99 (5, 3Н), 3.84 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н), 2.70 (άά, 1=13.93, 7.65 Гц, 3Н), 2.45-2.59 (т, 2Н), 1.98 (5, 2Н), 1.85 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н), 1.70-1.77 (т, 2Н), 1.61 (Ьг. 5., 3Н), 1.54 (5, 3Н), 1.31-1.47 (т, 2Н), 1.28 (5, 4Н), 1.23 (5, 3Н), 0.96 (1, 1=6.90 Гц, 6Н), 0.87 (Ьг. 5., 2Н);
МС: МС т/ζ 823.5 (М++1).
Получение соединения 19 и соединения 20
Соединение 19 Соединение 20
Соединение 19 и соединение 20 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
Соединение 19. 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Ρ.65>.7Ρ.11Ρ.13;·ιδ.14;·ιΡ.16;·ιδ.Ζ)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ): δ ррт 8.16 (1, 1=8.03 Гц, 2Н), 7.74 (1, 1=7.78 Гц, 1Н), 7.54-7.60 (т, 2Н), 5.83 (Ьг. 5., 1Н), 5.37 (1, 1=10.29 Гц, 1Н), 5.00-5.06 (т, 1Н), 4.694.77 (т, 2Н), 4.25 (ц, 1=7.03 Гц, 2Н), 4.02 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н), 3.87 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н), 2.58-2.75 (т, 3Н),
2.35 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н), 1.73- 1.84 (т, 1Н), 1.58-1.70 (т, 5Н), 1.53-1.57 (т, 6Н), 1.40-1.51 (т, 2Н), 1.31-1.37 (т, 4Н), 1.28 (5, 1Н), 1.09-1.21 (т, 1Н), 0 98 (άά, 1=6.27, 5.02 Гц, 6Н), 0.91 (5, 5Н);
МС: МС т/ζ 836.5 (М++1).
Соединение 20. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6§,7К,11§,13а8,14аК,16а8^)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.16 (1, 1=7.40 Гц, 2Н), 7.74 (1, 1=7.78 Гц, 1Н), 7.53-7.59 (т, 2Н), 5.83 (Ьг. 5., 1Н), 5.36 (5, 1Н), 4.93-4.99 (т, 1Н), 4.69-4.79 (т, 2Н), 4.24 (ц, 1=6.94 Гц, 2Н), 4.04 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н), 3.85 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н), 2.63-2.79 (т, 3Н), 2.42 (Ьг. 5., 1Н), 1.85 (ά, 1=9.54 Гц, 1Н), 1.621.77 (т, 3Н), 1.52-1.59 (т, 6Н), 1.39-1.49 (т, 3Н), 1.36 (5, 3Н), 1.27-1.32 (т, 3Н), 1.17 (5, 1Н), 0.89-1.01 (т, 11Н).
МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
- 36 024173
Получение соединения 21
Соединение 21 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5.
Соединение 21. трет-Бутил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.42 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з, 1Н), 5.37 (1, 1=10.16 Гц, 1Н), 5.01 (άά, 1=10.54, 7.28 Гц, 1Н), 4.62-4.69 (т, 2Н), 3.98-4.04 (т, 4Н), 3.89-3.96 (т, 4Н), 3.18-3.25 (т, 1Н), 2.89-2.97 (т, 1Н), 2.55-2.70 (т, 2Н), 2.38 (Я, 1=7.86 Гц, 1Н), 1.77 (1ά, 1=10.54, 6.27 Гц, 1Н), 1.70 (άά, 1=8.28, 5.27 Гц, 1Н), 1.57-1.66 (т, 3Н), 1.35-1.46 (т, 1Н), 1.24-1.34 (т, 3Н), 1.02-1.22 (т, 12 Н), 0.98 (1, 1=6.53 Гц, 6Н), 0.88-0.94 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 784.2 (М++1).
Получение соединения 22
Соединение 22 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для 7.
Соединение 22. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.43 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=9.16, 2.64 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.37 (1, 1=10.04 Гц, 1Н), 5.00-5.06 (т, 1Н), 4.67-4.73 (т, 2Н), 3.97-4.04 (т, 4Н), 3.95 (з, 3Н), 3.83-3.89 (т, 1Н), 3.22 (ά, 1=9.54 Гц, 1Н), 2.94 (з, 1Н), 2.56-2.71 (т, 2Н),
2.36 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н), 1.75-1.84 (т, 1Н), 1.71 (άά, 1=8.03, 5.27 Гц, 1Н), 1.56-1.66 (т, 3Н), 1.39-1.46 (т, 1Н), 1.37 (з, 3Н), 1.24-1.32 (т, 2Н), 1.03-1.22 (т, 4Н), 0.98 (1, 1=7.53 Гц, 9Н), 0.88-0.93 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М++1).
Получение соединения 23
Соединение 23 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5.
Соединение 23. трет-Бутил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ ррт 9.09 (з, 1Н), 8.17 (άά, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1=9.54,
- 37 024173
2.51 Гц, 1Н), 7.49-7.58 (т, 2Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.36 (1, 1=10.67 Гц, 1Н), 5.03 (1, 1=10.67 Гц, 1Н), 4.63-4.78 (т, 2Н), 3.99-4.05 (т, 4Н), 3.85 (й, 1=10.54 Гц, 1Н), 2.97 (11, 1=7.94, 4.86 Гц, 1Н), 2.64-2.78 (т, 3Н), 2.41 (ййй, 1=13.80, 9.66, 4.14 Гц, 1Н), 1.78-1.87 (т, 1Н), 1.73 (йй, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н), 1.56-1.67 (т, 3Н), 1.291.49 (т, 5Н), 1.04-1.21 (т, 12Н), 1.00 (й, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.95 (й, 1=6.27 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 772.4 (М++1).
Получение соединения 24
Соединение 24 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 24. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13аД4,14а,15Д6,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 9.10 (к, 1Н), 8.19 (йй, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н), 7.76 (йй, 1=9.54,
2.51 Гц, 1Н), 7.51-7.61 (т, 2Н), 5.80-5.85 (т, 1Н), 5.36 (1, 1=10.54 Гц, 1Н), 4.99-5.06 (т, 1Н), 4.65-4.77 (т, 2Н), 3.99-4.05 (т, 4Н), 3.81 (й, 1=10.29 Гц, 1Н), 2.94-3.00 (т, 1Н), 2.64-2.79 (т, 3Н), 2.41 (ййй, 1=13.80, 9.79, 4.27 Гц, 1Н), 1.85 (й, 1=6.27 Гц, 1Н), 1.73 (йй, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н), 1.57-1.68 (т, 3Н), 1.44 (й, 1=12.05 Гц, 1Н), 1.29-1.39 (т, 7Н), 1.09-1.20 (т, 3Н), 1.04-1.08 (т, 3Н), 1.00 (й, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.94 (й, 1=6.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 824.2 (М+-М).
Получение соединения 25
Соединение 25 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 25. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.18 (йй, 1=8.41, 1.13 Гц, 1Н), 7.78 (йй, 1=7.53, 1.00 Гц, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 7.48 (1, 1=8.03 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.36 (1, 1=9.91 Гц, 1Н), 5.01-5.07 (т, 1Н), 4.69-4.79 (т, 2Н), 3.96-4.03 (т, 4Н), 3.83 (й, 1=10.79 Гц, 1Н), 3.19 (Ьг. к., 1Н), 2.60-2.74 (т, 3Н), 2.32 (Ьг. к., 1Н), 1.73-1.81 (т, 1Н), 1.56-1.71 (т, 5Н), 1.54 (к, 3Н), 1.46-1.51 (т, 1Н), 1.39 (Ьг. к., 1Н), 1.31-1.35 (т, 3Н), 1.24 (й, 1=7.28 Гц, 2Н), 0.97 (1, 1=6.02 Гц, 6Н), 0.90 (к, 6 Н);
МС: МС т/ζ 856.2 (М++1).
- 38 024173
Получение соединения 26 и соединения 27
Соединение 26 и соединение 27 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5 и соединения 6.
Соединение 26. трет-Бутил (2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 8.86 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 7.82 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 5.87 (Ьг. 5., 1Н), 5.37 (ί, 1=10.42 Гц, 1Н), 5.02 (бб, 1=10.54, 7.28 Гц, 1Н), 4.64-4.73 (т, 2Н), 4.04 (бб, 1=11.80,
3.51 Гц, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.84 (б, 1=10.79 Гц, 1Н), 3.18-3.23 (т, 1Н), 2.90-2.98 (т, 1Н), 2.64 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 2.31-2.38 (т, 1Н), 1.68-1.80 (т, 2Н), 1.55-1.67 (т, 3Н), 1.36-1.45 (т, 1Н), 1.22-1.34 (т, 2Н), 1.15-1.22 (т, 2Н), 1.02-1.13 (т, 11Н), 0.98 (б, 1=6.27 Гц, 3Н), 0.94 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.86 (Ьг. 5., 1Н);
МС: МС т/ζ 755.4 (М++1).
Соединение 27. трет-Бутил (2К,6§,7К,11§,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.38 (5, 1Н), 7.82 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.34-7.46 (т, 2Н), 5.86 (Ьг. 5., 1Н), 5.26-5.38 (т, 1Н), 4.53-4.76 (т, 2Н), 4.12 (д, 1=7.28 Гц, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.85 (б, 1=10.29 Гц, 1Н), 2.94 (Ьг. 5., 1Н), 2.62-2.77 (т, 2Н), 2.46 (Ьг. 5., 1Н), 1.55-1.87 (т, 5Н), 1.23-1.42 (т, 6Н), 1.14 (5, 11Н), 1.05 (бб, 1=6.53, 4.02 Гц, 2Н), 0.89-0.98 (т, 6Н);
МС: МС т/ζ 755.4 (М++1).
Получение соединения 28 и соединения 29
Соединение 28 и соединение 29 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5 и соединения 6.
Соединение 28. трет-Бутил (2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.24 (5, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.23-7.33 (т, 2Н), 5.89 (б, 1=2.76 Гц, 1Н),
5.36 (ί, 1=9.54 Гц, 1Н), 5.05 (Ьг. 5., 1Н), 4.62-4.75 (т, 2Н), 4.07 (б, 1=8.28 Гц, 1Н), 3.98 (5, 3Н), 3.85 (б, 1=10.79 Гц, 1Н), 2.93 (Ьг. 5., 1Н), 2.60-2.72 (т, 2Н), 2.31 (Ьг. 5., 1Н), 1.68-1.82 (т, 2Н), 1.54-1.67 (т, 3Н), 1.36-1.48 (т, 1Н), 1.16-1.32 (т, 5Н), 1.11 (5, 11Н), 0.96 (бб, 1=18.82, 6.53 Гц, 6Н), 0.81-0.91 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 755.4 (М++1).
Соединение 29. трет-Бутил (2К,6§,7К,11§,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.25 (5, 1Н), 7.84 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.26
- 39 024173 (бб, 1=9.03, 2.76 Гц, 1Н), 5.88 (Ьг. к., 1Н), 5.29 (Ьг. к., 1Н), 4.71 (б, 1=11.54 Гц, 1Н), 4.56-4.64 (т, 1Н), 4.16 (Ьг. к., 1Н), 3.98 (к, 3Н), 3.88 (б, 1=10.29 Гц, 1Н), 2.94 (Ьг. к., 1Н), 2.68 (бб, 1=13.43, 7.91 Гц, 2Н), 2.50 (Ьг. к., 1Н), 1.95-2.00 (т, 1Н), 1.73-1.89 (т, 3Н), 1.62 (Ьг. к., 2Н), 1.32 (б, 1=12.05 Гц, 4Н), 1.20-1.27 (т, 1Н), 1.13 (к, 12 Н), 0.93-0.97 (т, 7Н);
МС: МС т/ζ 755.4 (М++1).
Получение соединения 30 и соединения 31
Соединение 30 и соединение 31 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7 и соединения 8.
Соединение 30. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 8.89 (к, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 7.87 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.25-7.35 (т, 2Н), 5.88 (б, 1=2.76 Гц, 1Н), 5.33-5.41 (т, 1Н), 5.03 (бб, 1=10.67, 7.15 Гц, 1Н), 4.76-4.81 (т, 1Н), 4.69 (ΐ, 1=8.41 Гц, 1Н), 3.96-4.07 (т, 4Н), 3.81 (б, 1=10.79 Гц, 1Н), 3.23 (Ьг. к., 2Н), 2.90-3.00 (т, 1Н), 2.66 (б, 1=6.02 Гц, 2Н), 2.29-2.38 (т, 1Н), 1.54-1.82 (т, 5Н), 1.40 (б, 1=6.27 Гц, 1Н), 1.28-1.35 (т, 3Н), 1.25 (к, 3Н), 1.03-1.22 (т, 5Н), 0.84-1.02 (т, 7Н);
МС: МС т/ζ 809.2 (М++1).
Соединение 31. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,118,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.27 (к, 1Н), 7.86 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=2.76 Гц, 1Н), 7.27 (бб, 1=9.29, 2.76 Гц, 1Н), 5.86 (Ьг. к., 1Н), 5.30 (Ьг. к., 1Н), 4.57-4.77 (т, 2Н), 4.15 (Ьг. к., 1Н), 3.93-4.04 (т, 4Н), 3.84 (б, 1=10.79 Гц, 1Н), 2.94 (Ьг. к., 1Н), 2.63-2.74 (т, 2Н), 2.51 (б, 1=14.31 Гц, 2Н), 1.98 (к, 1Н), 1.721.91 (т, 3Н), 1.62 (Ьг. к., 2Н), 1.32 (б, 1=12.30 Гц, 4Н), 1.28 (к, 3Н), 1.22 (к, 3Н), 1.10 (б, 1=4.52 Гц, 3Н), 0.95 (ΐ, 1=6.02 Гц, 6Н);
МС: МС т/ζ 807.2 (М+-1).
Получение соединения 32
Соединение 32 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 32. 1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.88 (к, 1Н), 8.39 (к, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.83 (б, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.397.45 (т, 2Н), 5.86 (Ьг. к., 1Н), 5.34-5.40 (т, 1Н), 5.03 (бб, 1=10.79, 7.78 Гц, 2Н), 4.66-4.77 (т, 2Н), 4.02 (бб, 1=11.92, 3.39 Гц, 1Н), 3.78-3.84 (т, 1Н), 3.20 (Ьг. к., 1Н), 2.91-2.98 (т, 1Н), 2.63-2.68 (т, 2Н), 2.29-2.35 (т, 1Н), 1.55-1.80 (т, 5Н), 1.39 (Ьг. к., 1Н), 1.28-1.35 (т, 2Н), 1.24-1.28 (т, 4Н), 1.22 (к, 3Н), 1.04-1.20 (т, 4Н), 0.99 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.94 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.87 (Ьг. к., 1Н);
МС: МС т/ζ 809.4 (М++1).
- 40 024173
Получение соединения 33
Соединение 33 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 33. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 7.74 (б, 1=11.54 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1=8.28 Гц, 1Η), 7.54 (5, 1Η), 5.81 (Ьг. 5., 1Η), 5.37 (1, 1=10.42 Гц, 1Η), 5.02 (бб, 1=10.42, 7.40 Гц, 1Η), 4.64-4.71 (т, 2Η), 4.03 (б, 1=1.25 Гц, 6Η), 3.95-4.00 (т, 1Η), 3.82-3.87 (т, 1Η), 3.22 (б, 1=6.53 Гц, 1Η), 2.90-2.97 (т, 1Η), 2.57 (б, 1=4.27 Гц, 2Η), 2.31-2.38 (т, 1Η), 1.74-1.82 (т, 1Η), 1.70 (бб, 1=8.03, 5.27 Гц, 1Η), 1.57-1.66 (т, 3Η), 1.38 (5, 3Η), 1.23-1.33 (т, 3Η), 1.10-1.22 (т, 3Η), 1.02-1.09 (т, 4Η), 0.98 (бб, 1=6.53, 3.76 Гц, 6Н), 0.93 (б, 1=6.53 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 856.2 (М++1).
Получение соединения 34
Соединение 34 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 34. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(изохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16ангексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.22 (б, 1=8.78 Гц, 1Н), 8.00 (б, 1=6.02 Гц, 1Η), 7.92 (5, 2Η), 7.83 (б, 1=8.03 Гц, 1Η), 7.72 (1б, 7=7.53, 1.25 Гц, 1Η), 7.54 (1, 1=7.15 Гц, 1Η), 7.34 (б, 1=5.77 Гц, 1Η), 5.90 (Ьг. 5., 1Η), 5.36 (1, 1=10.04 Гц, 1Η), 5.04 (Ьг. 5., 2Η), 4.72-4.81 (т, 3Η), 4.62 (5, 1Η), 4.01 (Ьг. 5., 1Η), 3.85 (б, 1=10.79 Гц, 1Η), 2.94 (Ьг. 5., 1Η), 2.61-2.76 (т, 2Η), 1.74-1.82 (т, 1Η), 1.68-1.73 (т, 1Η), 1.64 (бб, 1=9.54, 5.27 Гц, 3Η), 1.41 (Ьг. 5., 1Η), 1.30 (5, 3Η), 1.23-1.28 (т, 1Η), 1.19 (б, 1=8.28 Гц, 4Н), 0.98 (бб, 1=9.03, 6.53 Гц, 6Η), 0.90-0.94 (т, 1Η), 0.87 (5, 3Η);
МС: МС т/ζ 776.2 (М+-1).
Получение соединения 35
Соединение 35 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 7.
Соединение 35. 1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6§,7К,11К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,11-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.14 (бб, 1=17.69, 8.16 Гц, 2Н), 7.74 (ббб, 1=8.28, 7.03, 1.25 Гц, 1Η), 7.55-7.59 (т, 2Η), 5.83 (Ьг. 5., 1Η), 5.36 (1, 1=10.29 Гц, 1Η), 5.03 (Ьг. 5., 1Η), 4.74 (б, 1=10.29 Гц, 2Η), 4.03 (5, 3Η), 3.86 (б, 1=10.54 Гц, 1Η), 3.21 (б, 1=18.07 Гц, 1Η), 2.58-2.74 (т, 2Η), 2.34 (Ьг. 5., 1Η), 1.74-1.83 (т, 1Η), 1.56-1.70 (т, 5Η), 1.53 (5, 3Η), 1.38-1.50 (т, 3Η), 1.31-1.35 (т, 3Η), 1.13-1.29 (т, 3Η), 0.97 (1,
- 41 024173
1=6.02 Гц, 6Н), 0.90 (5, 5Н);
МС: МС т/ζ 823.4 (М++1).
Биологические исследования.
В настоящем изобретении использовали ферментные анализы комплекса протеазы Ν83/4Α НСУ и клеточные анализы репликона НСУ, которые подготавливали, проводили и подтверждали в соответствии с тем, как описано ниже.
Получение комплекса рекомбинантной НСУИ83/4А протеазы.
Комплексы НСУ Ν83 протеазы, полученные из штамма ВМ8, штамма Н77 или штамма 14Ь6§, получали, как описано ниже. Эти очищенные рекомбинантные белки получали для использования в гомогенном анализе (см. ниже), чтобы подтвердить, как эффективные соединения по настоящему изобретению могут ингибировать протеолитическую активность НСУИ83.
Сыворотку крови НСУ-инфицированного пациента получали из лечебного учреждения Όγ. Т. ν^ΐιΐ, 8ап Ргапс15со. Сконструированная полноразмерная кДНК (комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота) матрица генома НСУ (штамм ВМ8) была построена из фрагментов ДНК, полученных посредством обратной транскрипции-ПЦР (КТ-РСК) РНК (рибонуклеиновой кислоты) сыворотки с использованием праймеров, выбранных на основе гомологичности среди других штаммов генотипа 1а. На основании анализа всей последовательности генома, в качестве НСУ изолята был выбран генотип 1а в соответствии с классификацией δίιηιηοηά5 с1 а1. (См. Р. δίιηιηοηά5, К.А. Ко5е, 8. ОгаЬат, δ.ν. СЬап, Р. МсОт15Ь, В.С. Όθ№, Е.А. Ро11ей, Р.Ь. Уар и Н. Маг^еп, I. С1ш. М1сгоЫо1, 31(6), 1493-1503 (1993)). Аминокислотная последовательность неструктурной области, Ν82-5Β, как было показано, на >97% идентична генотипу 1а (Н77) НСУ и на 87% идентична генотипу 1Ь (14Ь68). Инфекционные клоны, Н77 (генотип 1а) и 14Ь68 (генотип 1Ь), были получены от К. Ригсе11 (ΝΙ4), и сведения об этих последовательностях были опубликованы в ОепЬапк (ААВ67036 см. Уападк М., Ригсе11, К.Н., Етег5оп, 8.и. и ВикЬ, I. Ргос. Ν311. Αсаά. 8ск И.8.А. 94(16), 8738-8743 (1997); АР054247, см. Уападц М., 81 С1агге, М, 8Ьарио, М., Етег5оп, 8.И., Ригсе11, К.Н. и ВикЬ, I., У1го1оду 244 (1), 161-172, (1998)). Для получения комплексов рекомбинантной №3/4А протеазы были использованы штаммы Н77 и 14Б68. ДНК, кодирующую комплекс рекомбинантной протеазы НСУ №3/4А (аминокислоты с 1027 до 1711) для этих штаммов, обрабатывали, как описано в Р. ОаШпап е1 а1. (см. ОаШпап Р., РаоЬт С., Вгеппап Ό., №ηάί С., 81е1пкиЬ1ег С., Ие Ргапсе5со К. ВюсЬетг5Ъу. 38(17):5620-32, (1999)). Коротко говоря, трилизин солюбилизирующий хвост добавляли к 3'-концу кодирующей области №4А. Цистеин в положении Р1 сайта расщепления №4А-№4В (аминокислота 1711) заменяли глицином, чтобы избежать протеолитического расщепления лизинового конца. Кроме того, с помощью ПЦР вводили мутацию для замены цистеина на серин в положении аминокислоты 1454, чтобы предотвратить автолитическое расщепление в хеликазном домене Ν83. Фрагмент варианта ДНК клонировали в бактериальном экспрессионном векторе рЕТ21Ь (Шуадеп), и комплекс Ж3/4А экспрессировали в штамме Е5сЬеггсЬга соЬ ВЬ21 (ΌΕ3) (1пуЪгодеп) в соответствии с протоколом, описанным Р. ОаШпагг е1 а1. (см. ОаШпап Р., Вгеппап Ό., №·ηάί С., ВгипеШ М., Тоте1 Ь., 81еШкиЬ1ег С., Ие Ргапсе5со К., I. У1го1. 72(8):6758-69 (1998)) при использовании модификаций. Коротко говоря, экспрессию комплекса протеазы №3/4А индуцировали с помощью 0,5 мМ изопропилового β-Ό1-тиогалактопиранозида (1РТО) в течение 22 ч при 20°С. Обычная ферментация (1 л) давала приблизительно 10 г влажной клеточной пасты. Клетки ресуспендировали в лизирующем буфере (10 мл/г), состоящем из 25 мМ ^(2-гидроксиэтил)пиперазин-№-(2-этансульфоновой кислоты) (НЕРЕ8), рН 7.5. 20% глицерина, 500 мМ хлорида натрия (№С1), 0,5% ТгЪоп Х-100, 1 мкг/мл лизоцима, 5 мМ хлорида магния (МдСЬ), 1 мкг/мл ДНКазы I, 5 мМ β-меркаптоэтанола (РМЕ), ингибитора протеазыэтилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕЭТА), доступной от (КосЬе), гомогенизировали и инкубировали в течение 20 мин при 4°С. Гомогенат обрабатывали ультразвуком и осветляли посредством ультра центрифугирования при 235000 д в течение 1 ч. при 4°С. К надосадочной жидкости добавляли имидазол до конечной концентрации 15 мМ и рН доводили до 8,0. Экстракт сырого белка загружали на колонку с никель-нитрилотриуксусной кислотой (Νΐ-ΝΊΆ), предварительно уравновешенную буфером В (25 мМ НЕРЕ8, рН 8.0, 20% глицерина, 500 мМ №С1, 0.5% ТгЪоп Х-100, 15 мМ имидазола, 5 мМ вМЕ) Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Колонку промывали 15 колоночными объемами буфера С (таким же, как буфер В, только с добавлением 0,2% ТгПоп Х-100). Белок элюировали 5 колоночными объемами буфера Ό (таким же, как буфер С, только с добавлением 200 мМ имидазола).
Фракции, содержащие комплекс №3/4А протеазы, объединяли и загружали для обессоливания в колонку 8иреМех-8200, предварительно уравновешенную буфером Ό (25 мМ НЕРЕ8, рН 7.5, 20% глицерина, 300 мМ №С1, 0.2% ТгЪоп Х-100, 10 мМ вМЕ). Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Фракции, содержащие комплекс №3/4А протеазы, объединяли и концентрировали до около 0,5 мг/мл. Чистота комплексов №3/4А протеазы, полученных из штаммов ВМ8, Н77 и 64Ь68, составляла более 90%, согласно оценке, полученной посредством 8Э8-РАОЕ (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия), и анализа масс-спектрометрии. Фермент хранили при -80°С, оттаивали на льду и разводили в буфере перед использованием для анализа.
РКЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции) пептидный анализ для контроля протеолити- 42 024173 ческой активности НСУЖ3/4А
Цель этого ίη уйго анализа состояла в том, чтобы измерить ингибирование комплексов Ν83 НСУ протеазы, полученных из штамма ВМЗ, штамма Н77 или штамма 14Б6З, как описано выше, соединениями по настоящему изобретению. Этот анализ дает представление о том, как эффективные соединения по настоящему изобретению будут ингибировать протеолитическую активность Ν83 НСУ.
В целях мониторинга активности Ν83/4Α НСУ протеазы, был использован Ν83/4Α пептидный субстрат. Субстрат представлял собой КЕТ З1 (Депсипептидный Субстрат Резонансного Переноса Энергии; АиаЗрес, 1ис. са1 # 22991) (РКЕТ пептид), описанный ТаНат е1 а1. в Аиа1. ВюсЬет. 240(2):60-67 (1996). Последовательность этого пептида приблизительно базируется на природном сайте расщепления №4А/Ы84В для протеазы Ν83 НСУ, за исключением того, что на сайте расщепления имеется эфирная связь, а не амидная связь. Пептид также содержит донор флуоресценции, ЕЭАОТ. около одного конца пептида и акцептор, ОАВСУБ, вблизи другого конца. Флуоресценция пептида гасится путем межмолекулярного переноса резонансной энергии (КЕТ) между донором и акцептором, но как только Ν83 протеаза расщепляет пептид, продукты освобождаются от гашения КЕТ, и флуоресценция донора становится видимой.
Пептидный субстрат инкубировали с одним из трех комплексов рекомбинантной ХЗ3/4А протеазы, в отсутствие или в присутствии соединения по настоящему изобретению. Ингибирующее действие соединения определяли путем мониторинга образования флуоресцентного продукта реакции в режиме реального времени с использованием Су1ойиог Зейек 4000.
Использовали следующие реагенты: НЕРЕЗ и глицерин (ультрачистый) были получены от С1ВСО-ВКБ. Диметилсульфоксид (ЭМЗО) получали от З1дта. β-Меркаптоэтанол был получен от Вю Кай.
Буфер для анализа: 50 мМ НЕРЕЗ, рН 7.5; 0.15 М ИаС1; 0.1% ТгЪои; 15% глицерина; 10 мМ РМЕ. Субстрат: 2 мкМ конечная концентрация (от 2 мМ исходного раствора в ЭМЗО, который хранили при 20°С). Ж3/4А протеаза НСУ типа 1а (1Ь), 2-3 нМ конечная концентрация (от 5 мкМ исходного раствора в 25 мМ НЕРЕЗ, рН 7.5, 20% глицерина, 300 мМ №С1, 0.2% ТгЪои-Х100, 10 мМ вМЕ). Для соединений с потенциальными возможностями, приближающимися к пределу анализа, осуществляли более чувствительный анализ путем добавления 50 мкг/мл бычьего сывороточного альбумина (З1дта) к аналитическому буферу и снижения конечной концентрации протеазы до 300 пМ.
Анализ выполняли в 96-луночном черном планшете из полистирола от Ра1сои. Каждая лунка содержала 25 мкл комплекса ХЗ3/4А протеазы в буфере для анализа, 50 мкл соединения по настоящему изобретению в 10% ЭМЗО/буфер для анализа и 25 мкл субстрата в буфере для анализа Контрольный (без соединения) анализ также выполняли на том же самом планшете для анализа. Комплекс ферментного препарата перемешивали с соединением или контрольным раствором в течение 1 мин перед инициированием ферментативной реакции путем добавления субстрата. Планшет анализировали немедленно с помощью цитофлюориметра Су1ойиог Зейек 4000 (Регкресйуе Вюкук1етк). Устройство представляло собой прибор для определения эмиссии при 340 нм и возбуждения при 490 нм при 25°С. Реакции обычно продолжались около 15 мин. Процент ингибирования рассчитывали по следующей формуле:
100-[(0Р1иЬ/5Рсои)х100], где δΡ представляет собой изменение флуоресценции в линейном диапазоне кривой.
Нелинейную форму кривой применяли к данным ингибирование-концентрация, и 50% эффективную концентрацию (1С50) рассчитывали с помощью программного обеспечения Ехсе1 ХЬй1 с использованием уравнения:
у=А+((В-А)/(1+((С/х)ЛЭ))).
Соединения по настоящему изобретению, которые тестировали в сопоставлении более чем с одним типом ХЗ3/4А комплекса, как было установлено, имели подобные ингибирующие свойства, хотя эти соединения постоянно демонстрировали более высокую эффективность в отношении штаммов 1Ь в сравнении со штаммами 1а.
Получение репликона НСУ.
Целостную клеточную систему репликона НСУ создавали в соответствии с РоЬтаии У., Когиег Р., КосЬ 1., Нейаи и., ТЬейтаии Ь., ВайеиксЫадег К., Заеисе 285(5424):110-3 (1999) и модифицировали, чтобы ввести люциферазный репортер, как впервые описано Кйедег е1 а1. (Кйедег Ν., ЬоЬтаии У., аий ВайеиксЫадег К., 1. УЬо1. 75(10):4614-4624 (2001)). кДНК, кодирующая гуманизированную форму гена люцифераза Кетйа и линкерную последовательность, слитую непосредственно с 3'-концом гена люциферазы, вводили в конструкцию репликона с использованием сайта рестрикции Акс1, расположенного в сердцевине, непосредственно перед неомициновым маркерным геном. Также вводили адаптивную мутацию в положении 1179 (серин на изолейцин) (ВЬдЬ1 К.Р, Ко1укЬа1оу, А.А., Кюе, С.М., Заеисе, 290(5498):1972-1974). Стабильную клеточную линию конститутивно экспрессирующую эту конструкцию репликона НСУ генерировали посредством первых линеаризующих плазмидных ДНК с Зеа1. РНКтранскрипты синтезировали ш νίΙΐΌ, используя набор для транскрипции Т7 МедаЗсйр1 (АтЬюи, Аикйи, ТХ), в соответствии с инструкциями производителя. 1и уйго транскрипты кДНК трансфецировали в кле- 43 024173 точную линию гепатомы человека, НИН-7. Выбор клеток, конститутивно экспрессирующих репликон НСУ, осуществляли в присутствии селективного маркера, неомицина (0418). Полученные клеточные линии предназначались для получения РНК с плюс-цепью и минус-цепью и получения белка в последствии.
Стабильная клеточная линия репликона НСУ с люциферазным репортером, представляющая штамм Н77 генотипа 1а (Уаиаф М., Ригсе11 К.Н., Етег5оп 8.И., е1 а1. Тгаи8спр15 Ггот а 5шд1е Ги11-1спд1Н οΌΝΛ с1опе оГ Ьерай115 С уии5 аге 1иГесйои5 \укеп άύΐθ1γ йапкГес^ ш1о 1ке Пусг оГ а сЫтраигее. Ргос №11 Αсаά 8с1. и8А, 1997; 94(16):8738-8743), была получена, как описано ранее для клеточной линии генотипа 1Ь (Соп1) репликона люциферазы. Конструкция репликона была модифицирована путем введения мутаций в гены, кодирующие хеликазный домен N83 (пролин заменяли лейцином в положении 1496) и Ν85Α (серин заменяли на изолейцин в положении 2204), чтобы улучшить репликацию в клеточной культуре.
Анализ репликона НСУ с люциферазным репортером.
Анализы репликона НСУ с люциферазой были разработаны для мониторинга ингибирующего воздействия соединений по изобретению на вирусную репликацию НСУ генотипов 1а и 1Ь. НИН-7 клетки, конститутивно экспрессирующие репликон НСУ, выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ИМЕМ) (01Ьсо-ВКЬ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (РС8) (8фта) и 1 мг/мл 0418 (01Ьсо-ВКЬ). Соединения последовательно разбавляли в 3 раза ИМ8О для двадцати точечного титрования и затем переносили в стерильные 384-луночные планшеты, обработанные тканевой культурой (Согшпд са1 # 3571). Плашки затем засевали 50 мкл клеток при плотности 3.0х103 клеток/лунку в ИМЕМ, содержащей 4% РС8 (конечная концентрация ИМ8О 0,5%). После 3 дней инкубации при 37°С клетки анализировали на активность люциферазы КепШа, используя в качестве субстрата Е^иКеп (Рготеда са1 # Е6485). Субстрат Е^иКеп растворяли в ИМЕМ и затем добавляли в планшеты до конечной концентрации 7.5 мкМ. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°С и затем считывали сразу же в течение 30 с с помощью У1еу1и\ 1тадег (Регк1пЕ1тег), используя люминесценцентную программу. Для оценки цитотоксичности соединений, значения СС50 получали посредством мультиплексирования ЕЮнРеп-содержащих плашек с Се11 Тйег-В1ие (Рготеда, са1 # 08082). Се11-Тйег В1ие (3 мкл добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 8 ч при 37°С. Флуоресцентный сигнал от каждой лунки читали при длине волны возбуждения 525/10 нм и длине волны эмиссии 598/10 нм с использованием У1е\у1и\ 1тадег.
Значения ЕС50 (концентрации, требуемой для достижения 50%-ного ингибирования) для соединений рассчитывали с помощью логистического уравнения с четырьмя параметрами:
у=А+((В-А)/(1+((С/х)ЛИ))), где А и В означают минимальный и максимальный % ингибирования соответственно;
С представляет собой ЕС50;
И представляет собой склон холма и х представляет собой концентрацию соединения.
В табл. 2 приведены значения ЕС50 типичных соединений по настоящему изобретению. Диапазоны имеют следующие значения: А=0.20-1.0 нМ; В=1.01-2.0 нМ; С=2.01-5.0 нМ; И=5.01-68 нМ.
- 44 024173
Таблица 2
Номер Соединения Генотип 1а ЕС$,> (нМ) Генотип 1Ь ЕСы (нМ)
3 А А
4 4.9 2.8
5 0.41 1.2
6 В С
7 В А
8 с в
9 1.0 0.36
11 с А
12 с В
13 ϋ с
14 с в
15 в в
17 ϋ Б
18 ϋ ϋ
19 с В
21 в А
22 в А
23 ϋ О
24 ϋ ϋ
Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами, и что оно может быть осуществлено в других конкретных формах без выхода за пределы его существенных признаков. Таким образом, желательно, что примеры должны рассматриваться во всех отношениях как иллюстративные и не ограничительные, при этом изобретение следует рассматривать со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеописанные примеры, и все изменения, которые подпадают под смысл и область соответствия формуле изобретения, следовательно, предназначены для включения в нее.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где с| имеет значение 1;
    Кр присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом углерода в группе;
    η имеет значения 0, 1 или 2;
    Х0 выбран из СН и Ν;
    X1 выбран из СН и Ν;
    X2 и X3 независимо выбраны из СН и Ν;
    при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 является отличным от Ν; каждый Ка независимо выбран из алкокси и гало;
    Кх представляет собой метил;
    Ку и Κζ, каждый, представляют собой водород;
    К2 выбран из водорода, алкила и галоалкила;
    К3 выбран из алкоксикарбонила и галоалкоксикарбонила;
    термин алкил относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;
    термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной 1, 2, 3 или 4 атомами галогена.
  2. 2. Соединение формулы (II) (Н’)п н3с (П), или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1 или 2;
    каждый К1 независимо выбран из алкокси и гало;
    К2 выбран из водорода, алкила и галоалкила;
    К3 выбран из алкоксикарбонила и галоалкоксикарбонила;
    термин алкил относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода;
    термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной 1, 2, 3 или 4 атомами галогена.
EA201391717A 2011-06-15 2012-06-12 Ингибиторы вируса гепатита с EA024173B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161497141P 2011-06-15 2011-06-15
PCT/US2012/042038 WO2012173983A1 (en) 2011-06-15 2012-06-12 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391717A1 EA201391717A1 (ru) 2014-04-30
EA024173B1 true EA024173B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46331708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391717A EA024173B1 (ru) 2011-06-15 2012-06-12 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8691757B2 (ru)
EP (1) EP2721053B1 (ru)
JP (1) JP6078536B2 (ru)
AR (1) AR086934A1 (ru)
BR (1) BR112013032049A2 (ru)
CA (1) CA2839400A1 (ru)
EA (1) EA024173B1 (ru)
ES (1) ES2604690T3 (ru)
MX (1) MX2013014002A (ru)
TW (1) TW201305173A (ru)
WO (1) WO2012173983A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE554776T1 (de) 2006-07-07 2012-05-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphinatverbindungen
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN103113324B (zh) * 2013-02-07 2015-08-05 浙江工业大学 一种n-磺酰基取代的四氢吡咯类化合物的制备方法
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6511432B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053349A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis c virus
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SI1385870T1 (sl) 2000-07-21 2010-08-31 Schering Corp Peptidi kot NS3-serin proteazni inhibitorji virusa hepatitisa C
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
ATE503764T1 (de) 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
ES2350201T3 (es) 2002-05-20 2011-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Sulfamidas heterocíclicas como inhibidores del virus de la hepatitis c.
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
KR100940619B1 (ko) 2003-02-07 2010-02-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제
WO2004101602A2 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
NZ543250A (en) 2003-04-02 2008-12-24 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
JP4778893B2 (ja) 2003-04-18 2011-09-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
PL1654261T3 (pl) 2003-05-21 2008-04-30 Boehringer Ingelheim Int Związki hamujące aktywność wirusa zapalenia wątroby typu C
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
WO2005037860A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
TWI375679B (en) 2003-10-14 2012-11-01 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007532479A (ja) 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
BRPI0506945A (pt) 2004-01-30 2007-06-12 Medivir Ab inibidores de serina protease ns-3 de hcv
BRPI0508867A (pt) 2004-03-15 2007-09-04 Boehringer Ingelheim Int processo para a preparação de compostos macrocìclicos
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
US7514557B2 (en) 2004-05-25 2009-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic HCV protease inhibitors
JP4914348B2 (ja) 2004-06-28 2012-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
EP2316839B1 (en) 2004-07-16 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral heterocyclic compounds having phosphonate groups
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101068828A (zh) 2004-08-27 2007-11-07 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
EP1794178A1 (en) 2004-09-17 2007-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
EP1805187A1 (en) 2004-10-21 2007-07-11 Pfizer, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ562167A (en) 2005-03-08 2011-01-28 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006130607A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus
WO2006130688A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Compounds for inhibiting cathepsin activity
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US20060276405A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis C
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
PL1891089T3 (pl) 2005-06-02 2015-05-29 Merck Sharp & Dohme Inhibitory proteazy HCV w połączeniu z pokarmem
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
JP5160415B2 (ja) 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
WO2007009227A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
NZ565059A (en) 2005-07-25 2011-08-26 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
BRPI0614638A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para a preparação dos mesmos, combinação e composição farmacêutica
PL1919899T3 (pl) 2005-07-29 2011-06-30 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP1910347A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
KR101381387B1 (ko) 2005-07-29 2014-04-11 메디비르 아베 Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US8183277B2 (en) 2005-07-29 2012-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP1915382A2 (en) 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
JP2009511595A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物および方法
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20070161670A1 (en) 2006-01-09 2007-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted heterocycles
EP1998765A2 (en) 2006-03-03 2008-12-10 Schering Corporation Pharmaceutical combinations of hcv-protease and -ires inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
ATE554776T1 (de) 2006-07-07 2012-05-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphinatverbindungen
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EA017448B1 (ru) 2006-07-13 2012-12-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
ES2444575T3 (es) 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
MX2009004556A (es) 2006-10-27 2009-07-10 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv.
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
TW200827364A (en) 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
ES2470568T3 (es) 2006-11-17 2014-06-24 Janssen R&D Ireland Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
JP5523110B2 (ja) 2007-02-01 2014-06-18 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｈｃｖの大員環状阻害剤の多形形態
BRPI0806853B1 (pt) 2007-02-01 2018-03-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processos e intermediários para preparar um inibidor de protease macrocíclico de hcv
WO2008095999A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine substituted macrocyclic hcv inhibitors
CN101627020B (zh) 2007-02-08 2015-06-17 泰博特克药品有限公司 抑制hcv的大环苯基氨基甲酸酯
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
JP2010518128A (ja) 2007-02-16 2010-05-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
WO2008101665A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
EP2495249A1 (en) 2007-02-26 2012-09-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication
ATE490961T1 (de) 2007-04-24 2010-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren für hcv-proteasehemmerzwischenprodukt
WO2008134395A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
EP2177523A1 (en) 2007-05-03 2010-04-21 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CL2008001381A1 (es) 2007-05-10 2008-11-03 Intermune Inc Y Array Biopharma Inc Compuestos derivados de tripeptidos que contienen heterociclos nitrogenados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una infeccion de hepatitis c o vih.
EA200971074A1 (ru) 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Антивирусные соединения
US20090047252A1 (en) 2007-06-29 2009-02-19 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2710144A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
TW201023858A (en) 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
PT2451438E (pt) 2009-07-07 2014-03-26 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c
EP2483290A4 (en) 2009-09-28 2013-05-01 Intermune Inc CYCLIC PEPTIC INHIBITORS FOR REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
EP2483273A4 (en) 2009-09-28 2013-05-01 Hoffmann La Roche NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS FOR HEPATITIS C VIRUS REPLICATION
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
EP2504344A4 (en) 2009-11-24 2013-06-05 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
CN102753173A (zh) 2009-12-18 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Hcv组合疗法
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
SG191759A1 (en) 2010-12-30 2013-08-30 Enanta Pharm Inc Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2650223T3 (es) 2011-05-27 2018-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Tripéptidos que incorporan deuterio como inhibidores del virus de la hepatitis C

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003053349A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis c virus
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus

Also Published As

Publication number Publication date
CA2839400A1 (en) 2012-12-20
EP2721053A1 (en) 2014-04-23
BR112013032049A2 (pt) 2016-09-13
EP2721053B1 (en) 2016-10-19
US8691757B2 (en) 2014-04-08
US20130142754A1 (en) 2013-06-06
JP6078536B2 (ja) 2017-02-08
EA201391717A1 (ru) 2014-04-30
JP2014522809A (ja) 2014-09-08
ES2604690T3 (es) 2017-03-08
CN103732613A (zh) 2014-04-16
AR086934A1 (es) 2014-01-29
MX2013014002A (es) 2014-03-12
TW201305173A (zh) 2013-02-01
WO2012173983A1 (en) 2012-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024173B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
JP6023178B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5406943B2 (ja) Ｃ型肝炎感染を予防または治療するためのシクロスポリンアナログ
JP5857053B2 (ja) 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
MXPA06005683A (es) Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
CA2540031A1 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
TWI570125B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2009070689A1 (en) Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
JP2012512169A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2013173759A2 (en) Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
JP2016538317A (ja) Ｃ型肝炎を防止または治療するための新規シクロスポリン類似体
TW201422620A (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US9598433B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN103732613B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU