JP2016538317A - Ｃ型肝炎を防止または治療するための新規シクロスポリン類似体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な新規シクロスポリン類似体に関する。より特定的には、本発明は新規シクロスポリン類似化合物、そのような化合物を含む組成物およびこれを使用するための方法、ならびにそのような化合物を製造するためのプロセスに関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１３年８月２６に出願された米国仮特許出願第６１／８７０，０６９号の恩典を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、ＨＣＶに対する抗ウイルス活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な新規シクロスポリン類似体に関する。より特定的には、本発明は新規シクロスポリン類似化合物、そのような化合物を含む組成物およびこれを使用するための方法、ならびにそのような化合物を製造するためのプロセスに関する。

ＨＣＶによる感染は世界中のヒト肝臓疾患の主原因である。米国では、推定４５０万人の米国人が、ＨＣＶに慢性的に感染している。急性感染の３０％しか、症候性ではないが、８５％超の感染個体が慢性の持続性感染を発症する。ＨＣＶ感染に対する治療コストはＵＳでは、１９９７いおいて＄５４億６０００万と推定されている。世界中で２億を超える人々が慢性的に感染していると推定される。ＨＣＶ感染は全慢性肝臓疾患の４０−６０％および全肝臓移植の３０％を占める。慢性ＨＣＶ感染は米国における全肝硬変、末期肝臓疾患、および肝臓癌の３０％の原因となる。ＣＤＣは、ＨＣＶによる死亡数は、最小限、２０１０年までに３８，０００／年に増加するであろうと推定する。

抗ＨＣＶ治療薬の開発にはかなりの障壁があり、これらとしては、ウイルスの持続性、宿主内での複製中のウイルスの遺伝的多様性、薬剤耐性突然変異体を生じるウイルスの高い発生率、およびＨＣＶ複製および発病のための再現性のある感染性培養系および小動物モデルの欠如が挙げられるが、それらに限定されない。症例の大部分において、感染の緩やかな経過および肝臓の生物学的な複雑さを考えると、抗ウイルス薬についてよく考えなければならない。これらは、重大な副作用を有する可能性がある。

ウイルス表面抗原における高度の可変性、複数のウイルス遺伝子型の存在、および証明された免疫の特異性のために、近い将来での成功したワクチンの開発はあり得ない。ＨＣＶ感染のための２つの認可された治療薬のみが現在のところ入手可能である。元の治療レジメンは一般には、静脈内インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の３−１２ヶ月過程を含み、一方、新しく認可された第二世代治療は、ＩＦＮ−αおよびリバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣薬との同時治療を含む。これらの治療はどちらも、インターフェロン関連副作用ならびにＨＣＶ感染に対する効力の低さに苦しんでいる。既存の治療薬の不十分な認容性および残念な効力のために、ＨＣＶ感染の治療のための有効な抗ウイルス薬の開発が必要とされている。

真菌トリポクラジウム・インジュラツルン（Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ ｉｎｊｌａｔｕｒｎ）から単離され、現在のところネオラ（Ｎｅｏｒａｌ）およびサンジミュネム（ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｍ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、バーゼル、スイス）として市販されているシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、中性環状ウンデカペプチドが、臓器移植拒絶の防止のために広く使用されている。シクロスポリンＡおよびシクロスポリン類似体の免疫抑制活性のための分子基盤は、シクロスポリン（Ｃｓ）分子の細胞中への受動拡散から開始し、続いてその細胞内受容体、シクロフィリンＡ（ＣｙｐＡ）へ結合する。ＣｙｐＡは、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓペプチジル−プロリル異性化、すなわち、ＰＰＩａｓｅ、タンパク質フォールディングにおける律速段階を触媒するタンパク質のファミリーに属する。ＣｓＡおよび他のシクロスポリン類似体は、ＣｙｐＡの活性部位に結合する。しかしながら、免疫抑制は、ＣｙｐＡ ＰＰＩａｓｅ活性の阻害のためであるとは考えられない。ＣｓＡ−ＣｙｐＡ複合体の標的はＣａ^２＋−カルモジュリン依存性セリン−スレオニン特異タンパク質ホスファターゼ、カルシニューリンである。抗原提示に対するＴ細胞応答では、細胞内Ｃａ^２＋の増加はカルシニューリンを活性化し、これはその後、活性化Ｔ細胞核内因子（「ＮＦＡＴ」）と呼ばれる転写因子を脱リン酸する。脱リン酸されたＮＦＡＴは分子変化、例えば、ホモ二量体化を受け、これにより、核内に入ることができ、Ｔ細胞活性化遺伝子の発現を促進する。ＣｓＡおよび他の免疫抑制シクロスポリン誘導体はカルシニューリンを阻害し、これにより、Ｔ細胞活性化および増殖を促進するサイトカイン遺伝子、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の発現の阻害、すなわち、免疫抑制活性が得られる。

シクロスポリンＡおよびある一定の誘導体は、抗ＨＣＶ活性を有するとして報告されており、Ｗａｔａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００３， Ｖｏｌｕｍｅ ３８， ｐｐ １２８２−１２８８、Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００４， Ｖｏｌｕｍｅ ３ １３， ｐｐ ４２−７、および Ｓｈｉｍｏｔｏｈｎｏ ａｎｄ Ｋ． Ｗａｔａｓｈｉ， ２００４ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ６４８ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２００４， Ｖｏｌｕｍｅ ４， Ｉｓｓｕｅｓ８，１−６５３ページ）を参照されたい。Ｎａｋａｇａｗａらの論文の著者らは、ある一定のシャペロン活性、例えばシクロフィリンのものは、ウイルスタンパク質のプロセシングおよび成熟ならびにウイルス複製にとって重要となり得ることを述べている。ＨＣＶ活性を有するシクロスポリン誘導体は、国際公開第ＷＯ２００５／０２１０２８号、ＷＯ２００６／０３９６６８号、ＷＯ２００６／０３８０８８号、ＷＯ２００６／０３９６８８号、ＷＯ２００７／１１２３５２号、ＷＯ２００７／１１２３５７号、ＷＯ２００７／１１２３４５号およびＷＯ２００７／０４１６３１号から知られている。

その後の対照臨床試験により、シクロスポリンＡのインターフェロンα２ｂとの組み合わせは、とりわけ、高いウイルス負荷を有する患者において、インターフェロン単独療法よりも有効であることが示された（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α２ｂ ｎｄ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ： Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ，” Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ３８：５６７−５７２ （２００３））。

ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ２００６／００５６１０号は最近、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するためのシクロスポリンＡおよびペグ化インターフェロンの組み合わせの使用を記載している。加えて、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ２００５／０２１０２８号は、ＨＣＶ障害の治療のための非免疫抑制シクロスポリンの使用に関する。また、Ｐａｅｓｈｕｙｓｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａｎａｌｏｇｕｅ ＤＥＢＩＯ−０２５，” Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５（３）：Ａ４１ （２００５）は最近、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力な選択的阻害を示した、非免疫抑制シクロスポリン類似体、ＤＥＢＩＯ−０２５に対する結果を公表した。Ｄｅｂｉｏ−０２５はシクロフィリンＡに対し強力な結合親和性を有する。

本発明は、本明細書にて以下で表される新規シクロスポリン類似体、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物によるそのような療法の必要な被験体におけるウイルス（特にＣ型肝炎ウイルス）感染の治療のための方法に関する。

その主要実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し；

Ｒ_１およびＡはそれぞれ独立して、下記から選択され：
ａ）Ｒ_１１、これは、下記から選択される：
１）水素；
２）重水素；
３）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
４）置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
５）Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
６）置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
７）Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
８）置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
９）Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
１０）置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
１１）アリール；
１２）置換アリール；
１３）ヘテロシクロアルキル；
１４）置換ヘテロシクロアルキル；
１５）ヘテロアリール；または
１６）置換ヘテロアリール；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）、ここで、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立してＲ_１１から選択され、Ｒ_１１は、前に規定された通りであり、またはＲ_１２およびＲ_１３は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
ｃ）Ｒ_１４、ここで、Ｒ_１４は、下記から選択される：
１）−Ｍ−Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１１は、前に規定された通りであり、Ｍは、下記から選択される：
ｉ．Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン；
ｉｉ．置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン；
ｉｉｉ．Ｃ_２−Ｃ_８アルケニレン；
ｉｖ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニレン；
ｖ．Ｃ_２−Ｃ_８アルキニレン；
ｖｉ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニレン；
ｖｉｉ．Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン；
ｖｉｉｉ．置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン；
２）−Ｍ−ＮＲ_１５Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１５はＲ_１１であり、またはＲ_１５およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなり、Ｍは、前に規定された通りである；
３）−Ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１１、ここで、ｍ＝０、１、または２であり；ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
４）−Ｍ−ＯＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
５）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、Ｍは、前に規定された通りであり、Ｒ_１６は、下記から選択される：
ｉ．Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
ｉｉ．置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
ｉｉｉ．Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
ｉｖ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
ｖ．Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
ｖｉ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
ｖｉｉ．Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；および
ｖｉｉｉ．置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
６）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
７）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
８）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、Ｒ_１７はＲ_１１であり_、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
９）−ＭＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１６、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
１０）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
１１）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１７）−ＯＲ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
１２）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
１３）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_１６は前に規定された通りであり、またはＲ_１６およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
１４）−Ｍ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
１５）−Ｍ−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
１６）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＳＲ_１６、ここで、Ｍ、Ｒ_１７およびＲ_１６は前に規定された通りである；
１７）−Ｍ−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１およびＲ_１７は前に規定された通りであり、またはＲ_１７およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
１８）−Ｍ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
１９）−Ｍ−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１およびＲ_１７は前に規定された通りであり、またはＲ_１７およびＲ_１１はそれらが付着された窒素原子と一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成する；
ただし、Ａが、

でないことを条件とし
；ならびに
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素およびメチルから選択される。

好ましい実施形態では、Ｒ_２はメチルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ_３およびＲ_４の１つはメチルであり、他方は水素である。

別の実施形態では、本発明は、治療的有効量の、本発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記ウイルスを治療的有効量の、本発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせと接触させることを含む、方法を提供する。特に、この発明はＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。

さらに別の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止する方法であって、そのような治療の必要な患者に、治療的有効量の、本発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、または互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせを投与することを含む方法を提供する。特に、この発明は、Ｃ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止する方法に関する。

本発明のさらに別の実施形態は、ＲＮＡ含有ウイルス、特定的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療または防止のための医薬の調製における、本明細書にて以下で規定される、本発明の化合物または化合物の組み合わせ、または治療的に許容される塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体または互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。

本発明の第一の実施形態では、以上で示される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。

本発明の代表的な亜属は下記である：
式（ＩＩ）により表される化合物；

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＡは式（Ｉ）で規定される通りである；
式（ＩＩＩ）により表される化合物；

式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＡは式（Ｉ）で規定される通りである。

好ましい実施形態では、ＡはＣ_１−Ｃ_５−アルキル−ＸまたはＣ_２−Ｃ_５−アルケニル−Ｘであり、ここで、ＸはＨ、ＯＨ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたＯ−アリール、任意で置換されたＳ−アリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたＯ−ヘテロアリール、任意で置換されたＳ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＣＮ、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＯＳＯ_２Ｒ_７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_５、または−ＮＲ_５Ｒ_６である。

Ｒ_５およびＲ_６は独立してＨ；任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロアリールアルキルである。あるいは、Ｒ_５、Ｒ_６およびそれらが付着された窒素原子は任意で置換された複素環式を形成する。Ｒ_７は任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロアリールアルキルである。

特に好ましい実施形態では、ＡはＣ_１−Ｃ_４−アルキル−ＸまたはＣ_２−Ｃ_４−アルケニル−Ｘであり、ここで、ＸはＨ；ＯＨ；任意で置換されたフェニル；任意で置換された−Ｏ−フェニル；任意で置換された−Ｓ−フェニル；任意で置換された５員ヘテロアリール；任意で置換された−Ｏ−５員ヘテロアリール；任意で置換された−Ｓ−５員ヘテロアリール；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＣＮ、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、任意で置換された−ＯＳＯ_２−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_５、または−ＮＲ_５Ｒ_６である。この実施形態では、５員ヘテロアリールは好ましくはイミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、任意でベンゾ環または６員窒素含有ヘテロアリール環に縮合される。この実施形態では、Ａは好ましくはＣ_３−Ｃ_４−アルキル−ＸまたはＣ_３−Ｃ_４−アルケニル−Ｘである。

１つの実施形態では、Ａは以下で示される基から選択される。

ある一定の実施形態では、Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_５−アルキル−ＹまたはＣ_２−Ｃ_５−アルケニル−Ｙであり、ここで、ＹはＨ；任意で置換されたアリール、好ましくは任意で置換されたフェニル；任意で置換されたヘテロシクリル；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５；ＮＲ_５Ｒ_６；ＯＨ；−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗ（ここで、ｎは１〜４であり、Ｗはヘテロシクリルである）；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６；−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−ＣＨ＝ＮＯＺ（ここで、ＺはＨ、またはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ任意で置換される）；−ＣＨ（ＯＲ_５）_２；−ＳＣ（Ｏ）Ｒ_５；−ＳＨ；−ＯＳＯ_２Ｒ_５；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８）ＯＨ（ここで、Ｒ_８は水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである）；Ｎ_３；−ＣＮ；またはハロゲン、好ましくはフッ素である。

ある一定の実施形態では、Ｒ_１は、以下で明記される基から選択される：

および

ある一定の実施形態では、Ｒ_１は、以下の基から選択される。

および

好ましい実施形態では、Ｒ_１は

または

である。

１つの実施形態では、発明の化合物は、式ＩＶにより表され、ここでＡは、上記のように規定される。

発明の代表的な化合物としては、式（ＩＶ）による表１で示される下記化合物が挙げられるが、それらに限定されず、ここで、Ａが表１の各化合物に対して描出される。

本発明のさらなる実施形態は、発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を含む。

本発明のさらに別の実施形態は、本明細書で描出された２つ以上の化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物である。

さらに、本発明のさらなる実施形態は、本明細書で描出された任意の単一の化合物を、当技術分野で知られている１つ以上の抗ＨＣＶ化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物である。

本明細書における療法および／または治療への言及は、疾患の防止、遅延、予防、療法および治癒を含むが、これらに限定されないことが認識されるであろう。本明細書におけるＨＣＶ感染の治療または予防への言及はＨＣＶ関連疾患、例えば肝臓線維症、肝硬変および肝細胞がんの治療または予防を含むことがさらに認識されるであろう。

本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、ラセミ、ジアステレオ異性、および光学活性形態で存在し得ることがさらに認識されるであろう。本発明のある一定の化合物は異なる互変異性形態で存在し得ることが認識されるであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内にあることが企図される。

発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくはそのプロドラッグの塩は、単独の活性医薬品として投与することができ、またはＣ型肝炎感染またはＨＣＶ感染と関連する症状を治療または防止する１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができることがさらに認識されるであろう。発明の化合物または化合物の組み合わせと共に投与される他の薬剤としては、直接または間接的機序によりＨＣＶウイルス複製を抑制するＨＣＶ感染により引き起こされる疾患のための療法薬が挙げられる。これらとしては、宿主免疫モジュレーター（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）の薬剤、または、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼなどの宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物（例えば、リバビリンなど）が挙げられる。免疫機能を調節するサイトカインもまた、含まれる。ＨＣＶ抗原またはＨＣＶに対する抗原アジュバント組み合わせを含むワクチンもまた、含まれる。宿主細胞成分と相互作用し、ＨＣＶウイルス複製の配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により開始される翻訳工程を阻害することによりウイルスタンパク質合成をブロックする、またはウイルス粒子成熟および膜タンパク質のビロポリンファミリー、例えば、例としてＨＣＶ Ｐ７などを標的とする薬剤の放出をブロックする薬剤もまた、含まれる。本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤としては、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによりＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組み合わせが挙げられる。これらの薬剤としてはＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤、例えば、例として、ＷＯ０１／９０１２１（Ａ２）号、またはＵＳ６３４８５８７Ｂ１号またはＷＯ０１／６０３１５号またはＷＯ０１／３２１５３号において記載されるヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオシド阻害剤例えば、例として、ＥＰｌ １６２１９６Ａｌ号またはＷＯ０２／０４４２５号において記載されるベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。

したがって、発明の１つの態様は、そのような治療の必要な患者に宿主免疫モジュレーターおよび第２の抗ウイルス薬、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上の薬剤を、治療的有効量の、発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせと共に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止するための方法に関する。宿主免疫モジュレーターの例としては、インターフェロンα、ペグ化−インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンが挙げられるが、それらに限定されず、前記第２の抗ウイルス薬は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害することにより、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることにより、ＨＣＶの複製を阻害する。

発明のさらなる態様は、そのような治療の必要な患者に、肝硬変および肝臓の炎症を含むＨＣＶ感染の症状を治療または軽減する薬剤または薬剤の組み合わせを、治療的有効量の、発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせと共に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止する方法に関する。発明のさらに別の態様は、そのような治療の必要な患者に、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する１つ以上の薬剤を、治療的有効量の、発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせと共に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する薬剤は、例えば、限定はされないが、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンまたはテノホビル（ｔｅｎｆｏｖｉｒ）、またはそれらの任意の組み合わせとすることができる。ＲＮＡ含有ウイルスの一例としては、限定はされないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。

発明の別の態様は、そのような治療の必要な患者に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する１つ以上の薬剤を、治療的有効量の、発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせと共に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または防止する方法を提供する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する薬剤としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（Ｔ−２０）もしくはＴ−１２４９、またはそれらの任意の組み合わせ。ＲＮＡ含有ウイルスの一例としては、限定はされないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。加えて、本発明は、患者におけるＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療のための医薬を調製するための、発明の化合物または化合物の組み合わせ、または治療的に許容される塩形態、立体異性体、または互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせ、ならびに宿主免疫モジュレーターおよび第２の抗ウイルス薬、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上の薬剤の使用を提供する。宿主免疫モジュレーターの例は、限定はされないが、インターフェロンα、ペグ化−インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第２の抗ウイルス薬は、ウイルス複製と関連する宿主細胞機能を阻害することにより、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることにより、ＨＣＶの複製を阻害する。

上記または他の治療で使用される場合、以上で規定される１つ以上の薬剤と一緒にされる、発明の１つまたは複数の化合物の組み合わせは、純粋形態で、または、そのような形態が存在する場合、薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせで使用することができる。あるいは、そのような治療薬の組み合わせは、治療的有効量の、対象となる化合物または化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を、以上で規定される１つ以上の薬剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。そのような医薬組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するために、前記ウイルスを前記医薬組成物と接触させることにより使用することができる。加えて、そのような組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療または防止に有用である。

よって、発明のさらなる態様は、そのような治療の必要な患者に、発明の化合物または化合物の組み合わせまたは薬学的に許容される塩、立体異性体、または互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせ、以上で規定される１つ以上の薬剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染を治療または防止する方法に関する。

組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時またはあらかじめ決められた期間内に与えられる別個の組成物として製剤化することができ、または、治療薬は、単一単位剤形として与えることができる。

そのような併用療法において使用するために企図される抗ウイルス薬としては、哺乳類においてウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）、例えば、限定はされないが、哺乳類におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機序のいずれかを妨害する薬剤が挙げられる。そのような薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；ならびにＨＢＶ阻害剤から選択することができる。

他の抗ＨＣＶ剤としては、Ｃ型肝炎関連症状または疾患の進行を減少または防止するのに有効なそれらの薬剤が挙げられる。そのような薬剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：免疫調節薬、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤および他の抗ＨＣＶ剤、例えば、限定はされないが、リバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジン。

免疫調節薬は、哺乳類において免疫系応答を増強するまたは強化するのに有効なそれらの薬剤（化合物または生物製剤）を含む。免疫調節薬としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびコンジュゲートインターフェロン、例えば、限定はされないが、他のタンパク質、例えば、限定はされないが、ヒトアルブミンがコンジュゲートされたインターフェロン。クラスＩインターフェロンは、全てＩ型受容体に結合するインターフェロンの群であり、天然に、または合成的に生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含み、一方、クラスＩＩインターフェロンは全てＩＩ型受容体に結合する。クラスＩインターフェロンの例としては、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−、および［τ］−インターフェロンが挙げられるが、それらに限定されず、一方、クラスＩＩインターフェロンの例としては、［γ］−インターフェロンが挙げられるが、それらに限定されない。

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、哺乳類における、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：ＷＯ９９／０７７３３号、ＷＯ９９／０７７３４号、ＷＯ００／０９５５８号、ＷＯ００／０９５４３号、ＷＯ００／５９９２９号、ＷＯ０３／０６４４１６号、ＷＯ０３／０６４４５５号、ＷＯ０３／０６４４５６号、ＷＯ２００４／０３０６７０号、ＷＯ２００４／０３７８５５号、ＷＯ２００４／０３９８３３号、ＷＯ２００４／１０１６０２号、ＷＯ２００４／１０１６０５号、ＷＯ２００４／１０３９９６号、ＷＯ２００５／０２８５０１号、ＷＯ２００５／０７０９５５号、ＷＯ２００６／００００８５号、ＷＯ２００６／００７７００号およびＷＯ２００６／００７７０８号（すべて、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ０２／０６０９２６号、ＷＯ０３／０５３３４９号、ＷＯ０３／０９９２７４号、ＷＯ０３／０９９３１６号、ＷＯ２００４／０３２８２７号、ＷＯ２００４／０４３３３９号、ＷＯ２００４／０９４４５２号、ＷＯ２００５／０４６７１２号、ＷＯ２００５／０５１４１０号、ＷＯ２００５／０５４４３０号（すべて、ＢＭＳによる）、ＷＯ２００４／０７２２４３号、ＷＯ２００４／０９３７９８号、ＷＯ２００４／１１３３６５号、ＷＯ２００５／０１００２９号（すべて、Ｅｎａｎｔａによる）、ＷＯ２００５／０３７２１４号（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）およびＷＯ２００５／０５１９８０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されるそれらの化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０３０３４として同定された候補。

ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤はＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。そのような阻害剤としては、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤挙げられるが、それらに限定されない。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ＷＯ０２／０４４２５号、ＷＯ０３／００７９４５号、ＷＯ０３／０１０１４０号、ＷＯ０３／０１０１４１号、ＷＯ２００４／０６４９２５号、ＷＯ２００４／０６５３６７号、ＷＯ２００５／０８０３８８号およびＷＯ２００６／００７６９３号（すべて、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ２００５／０４９６２２号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０１４５４３号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０１２２８８号（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００４／０８７７１４号（ＩＲＢＭ）、ＷＯ０３／１０１９９３号（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ０３／０２６５８７号（ＢＭＳ）、ＷＯ０３／０００２５４号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、およびＷＯ０１／４７８８３号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）に記載されるそれらの化合物、ならびに臨床候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３。

ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害すること以外により、ＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）を含む。そのような薬剤はＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルス機序を妨害し得る。ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤としては、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤ならびに他のウイルス標的、例えば、限定はされないが、ＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質の機能を妨害する薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。

患者が、Ｃ型肝炎ウイルスおよび１つ以上の他のウイルス、例えば、限定はされないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎Ａウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に同時感染し得ることが、起こり得る。よって、本発明による化合物をＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つと共に同時投与することにより、そのような同時感染を治療する併用療法もまた企図される。

定義
この発明を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、この明細書および特許請求の範囲を通して、特定の場合において別に制限されない限り、個々に、またはより大きな群の一部として、使用される時に、それらの用語に適用される。

「アリール」という用語は、本明細書では、単環または多環式炭素環系を示し、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１つ以上の環原子を有し；ならびに残りの環原子は炭素である単環または多環式芳香族ラジカルを示し、ここで環内に含まれる任意のＮまたはＳは任意で酸化され得る。ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

発明によれば、本明細書で記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれも、任意の芳香族基とすることができる。芳香族基は、置換または非置換とすることができる。

「Ｃ_１−Ｃ_８アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル」という用語は、本明細書では、それぞれ、１〜８、または１〜１２個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。Ｃ_１−Ｃ_８アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルが挙げられるが、それらに限定されず；ならびにＣ_１−Ｃ_１２アルキルラジカルの例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。

「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」という用語は、本明細書では、２〜８個の炭素原子を含み、単一水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。

「Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル」という用語は、本明細書では、２〜８個の炭素原子を含み、単一水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを示す。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。

「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」または「Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単環式または多環式飽和炭素環化合物を示す。Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；ならびにＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。

「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル」または「Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物を示す。Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニルの例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられ；ならびにＣ_３−Ｃ_１２シクロアルケニルの例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられる。

本明細書で記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル部分はまた、脂肪族基、脂環式基または複素環基とすることができることが理解される。「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含み、任意で、１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝または環状であってもよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルコキシアルキル、例としてポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどを含む。そのような脂肪族基はさらに置換され得る。

「脂環式」という用語は、本明細書では、単一水素原子の除去による、単環式または二環式飽和炭素環化合物由来の一価基を示す。例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。そのような脂環式基はさらに置換され得る。

「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は同じ意味で使用することができ、非芳香環または二または三環状基縮合系を示し、ここで、（ｉ）各環系は独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和もしくは不飽和とすることができ、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかが芳香環に縮合されてもよく、ならびに（ｖｉ）残りの環原子は炭素原子であり、任意でオキソ置換され得る。代表的な複素環基としては、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような複素環基はさらに置換され得る。

「置換」という用語は、その上の１つ、２つ、もしくは３つまたはそれ以上の水素原子の、限定はされないが、下記を含む置換基による独立した置き換えによる置換を示す：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＨ_２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。アリール、ヘテロアリール、アルキル、などはさらに置換され得ることが理解される。

「ハロゲン」という用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を示す。

「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシル基を活性化することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を示し、そのため、それは合成手順中、例えば置換または脱離反応中に離脱するであろう。ヒドロキシル活性化基の例としては、限定はされないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられる。

「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、以上で規定されるヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を示し、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基が挙げられる。

「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を示す。前記合成手順（複数可）後、本明細書で記載されるヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は一般に、Ｔ．Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ニューヨーク（１９９９）において記載される。ヒドロキシル保護基の例としては、下記が挙げられる：ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、など。本発明のための好ましいヒドロキシル保護基はアセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）である。

「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、以上で規定されるヒドロキシ保護基、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基で保護されたヒドロキシ基を示す。

「ヒドロキシプロドラッグ基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシ基をカバリングまたはマスキングすることにより、一時的に親薬物の物理化学的、よって生物学的特性を変化させることが当技術分野で知られている、プロモイエティ基を示す。前記合成手順（複数可）後、本明細書で記載されるヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で知られているヒドロキシプロドラッグ基は、一般にＫｅｎｎｅｔｈ Ｂ． Ｓｌｏａｎ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ， （Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ； Ｖｏｌｕｍｅ ５３）， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， ニューヨーク（１９９２）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９２）において記載される。

「アミノ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当技術分野で知られている、不安定な化学部分を示す。前記合成手順（複数可）後、本明細書で記載されるアミノ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているアミノ保護基は一般に、Ｔ．Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ニューヨーク（１９９９）において記載される。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。

「脱離基」という用語は、置換反応、例えば求核性置換反応において別の官能基または原子により取って代わられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。

「保護アミノ」という用語は、本明細書では、以上で規定されるアミノ保護基で保護されたアミノ基を示す。

「非プロトン溶媒」という用語は、本明細書では、プロトン活性に対し比較的不活性である、すなわち、プロトン−ドナーとして作用しない溶媒を示す。例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、例として、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、など、複素環式化合物、例えば、例として、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、およびエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル。そのような化合物は当業者によく知られており、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対して好ましい可能性があることが、当業者には明らかであろう。非プロトン溶媒のさらなる記載は、有機化学教科書または専門の論文、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ， 第４版， Ｊｏｈｎ Ａ． Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．編， Ｖｏｌ． ＩＩ， ｉｎ ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９８６において見出され得る。

「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書では、プロトンを提供する傾向のある溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、などを示す。そのような溶媒は当業者によく知られており、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対して好ましい可能性があることが、当業者には明らかであろう。プロトン供与溶媒のさらなる記載は有機化学教科書または専門の論文、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ， 第４版．， Ｊｏｈｎ Ａ． Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ． 編， Ｖｏｌ． ＩＩ， ｉｎ ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９８６において見出され得る。

この発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成が得られるものだけである。「安定な」という用語は、本明細書では、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を示す。

合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、再結晶などの方法によりさらに精製することができる。当業者であれば認識できるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は当業者には明らかであろう。加えて、様々な合成工程は、所望の化合物を提供するために他の順序または順番で実施することができる。本明細書で記載される化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は当技術分野で知られており、例えば、下記などに記載されているものが挙げられる：Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， 第２版 Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ （１９９９）； Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ版， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）、およびその後続版。

「被験体」という用語は、本明細書では、動物を示す。好ましくは、動物は哺乳類である。より好ましくは、哺乳類はヒトである。被験体はまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥などを示す。

この発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能性を付加することにより修飾することができる。そのような修飾は当技術分野で知られており、ある一定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的侵入を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を増加させ、注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものを含み得る。

本明細書で記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、よって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸では（Ｄ）−または（Ｌ）−として規定され得る他の立体異性体型が生じる。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意味される。光学異性体はそれらの個々の光学的に活性な前駆体から、以上で記載される手順により、またはラセミ混合物を分割することにより調製され得る。分割は分割剤の存在下、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、または当業者に知られているこれらの技術のいくつかの組み合わせにより、実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８１）において見出すことができる。本明細書で記載される化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に指定がない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体またはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。互変異性体は環状または非環状であり得る。本明細書で現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は便宜上選択されたものにすぎず、本文でそのように述べられない限り特定の配置を指定することは意図されず；よって、ｔｒａｎｓとして本明細書で恣意的に表現された炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、またはこれら２つの任意の割合の混合物であり得る。

本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比に見合っているそれらの塩を示す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １−１９ （１９７７）において、詳細に薬学的に許容される塩を記載している。塩は発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と共に、あるいは当技術分野において使用される他の方法、例えばイオン交換を使用することにより形成されたアミノ基の塩である無毒性酸付加塩が挙げられるが、それらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、など。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸、リン酸、硝酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸およびアリールスルホン酸を用いて形成された無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

本明細書では、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを示し、人体内で容易に分解し、親化合物またはその塩を放出するものが含まれる。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は便宜的に６以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ホルマート、アセテート、プロピオネート、ブチラート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、それらに限定されない。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、などがあり、合理的な利益／リスク比に見合っており、それらの使用目的に有効であり、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグを示す。「プロドラッグ」は、本明細書では、インビボで、代謝手段により（例えば加水分解により）発明の化合物に変換可能である化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、例えば、下記において記載される：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， （編）， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５）； Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． （編）， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ４， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （１９８５）； Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ， ｅｔ ａｌ．， （編）． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， １１３−１９１ （１９９１）； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８：１−３８（１９９２）； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７：２８５ 以下参照（１９８８）； Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ （編） Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ （１９７５）；ならびにＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ， “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｌｔｄ． （２００２）。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。

この発明はまた、発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、ならびに発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを投与することによりウイルス感染を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する発明の化合物はプロドラッグに変換させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が共有結合により、アミドまたはエステル結合を介して、発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合された化合物を含む。アミノ酸残基としては、３つの文字記号により一般に指定された２０の天然起源のアミノ酸が挙げられるが、それらに限定されず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。追加の型のプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化させることができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９６， １９， １１５において概説されるように、限定はされないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルのように含まれる。アシル基は、任意で、限定はされないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されたアルキルエステルであり得る、またはアシル基は以上で記載されるアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての、ヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。この型のプロドラッグはＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， １０に記載される。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化させることができる。これらのプロドラッグ部分は全て、限定はされないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含む基を組み込むことができる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化される、治療的有効量の本発明の化合物を含む。

本明細書では、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、任意の型の、無毒性、不活性固体、半固体または液体フィラー、希釈剤、カプセル化材料または製剤補助物を意味する。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は下記であり：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、調合者の判断により、組成物中に存在することができる。

この発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレによりー、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋設されたリザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により、投与され得る。この発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤により調整され、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性が増強され得る。非経口という用語は、本明細書では、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。

経口投与のための液体剤形は薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、例として、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味、および芳香剤を含むことができる。

注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は公知の技術により好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、固定油が従来、溶媒または懸濁媒質として使用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製において使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または滅菌剤を、滅菌水または他の無菌の注射用媒質に使用前に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。

薬物の効果を引き延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、ひいては、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマ、例えばポリ乳酸−ポリグリコライド中で薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成させることにより製造される。薬物対ポリマの比および使用される特定のポリマの性質によって、薬物放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することにより調製される。

直腸または腟内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、これは、この発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス（周囲温度では固体であるが体温では液体となる）と混合することにより調製することができ、よって、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物が放出される。

経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのような固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、例えば、例として、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、例として、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。

同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて、フィラーとして使用され得る。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形はコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤化技術分野においてよく知られた他のコーティングを用いて調製することができる。それらは任意で不透明剤を含むことができ、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある一定の部分で、任意で、遅延様式で放出する組成物とすることができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマ物質およびワックスが挙げられる。

この発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入薬またはパッチを含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、要求に応じ、混合される。眼科製剤、点耳薬、眼軟膏剤、粉末および溶液もまた、この発明の範囲内にあるものとして企図される。

軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、この発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。

粉末および噴霧剤は、この発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含むことができる。

経皮パッチは化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適正な媒質中に溶解または分配することにより製造することができる。皮膚を横切る化合物の流束を増加させるために、吸収増強剤もまた使用することができる。速度は律速膜を提供することにより、または化合物をポリママトリクスまたはゲル中に分散させることにより制御することができる。

肺送達では、発明の治療組成物は製剤化され、患者に固体または液体微粒子形態で、直接投与、例えば、呼吸器系中への吸入により投与される。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体または液体微粒子形態は、呼吸サイズの粒子を含み：すなわち、吸入すると、口および喉頭を通過し、気管支および肺の肺胞中に入るのに十分小さなサイズの粒子である。エアロゾル化された治療薬、特にエアロゾル化された抗生物質の送達は当技術分野で知られている（例えば、ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒらへの米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第５，５０８，２６９号、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによるＷＯ９８／４３６５０号を参照されたい、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる）。抗生物質の肺送達の記載はまた、米国特許第６，０１４，９６９号（参照により本明細書に組み込まれる）において見出される。

本発明の治療方法によれば、ウイルス感染、病状は、患者、例えばヒトまたは別の動物において、患者に、所望の結果を達成するのに必要とされる量および時間で、治療的有効量の発明の化合物を投与することにより、治療または防止される。

発明の化合物の「治療的有効量」は、治療される被験体に、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で治療効果を与える化合物の量を意味する。治療効果は客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち、被験体が効果の指標または感じを与える）であり得る。以上で記載される化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲とすることができる。有効な用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性によって変動するであろう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日使用量は、主治医により、健全な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者のための具体的な治療的に有効な用量レベルは、様々な因子に依存し、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学技術分野でよく知られた同様の因子。

単一または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される、この発明の化合物の総１日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上、通常０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、１日用量を構成するためにそのような量またはその約数を含み得る。一般に、本発明による治療レジメンは、そのような治療の必要な患者への約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのこの発明の化合物（複数可）／日の、単回または複数回投与での投与を含む。

本明細書で記載される式の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下に；または経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科調製物において、または吸入により、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲の投与量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投与の投与量を用いて、４〜１２０時間毎に、または特定の薬物の要求により、投与することができる。本明細書における方法は、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図し、所望のまたは表明された結果が達成される。典型的には、この発明の医薬組成物は約１〜約６回／日、あるいは、持続注入として投与されるであろう。そのような投与は長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成させるために薬学的に賦形剤または担体と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法によって変動するであろう。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含むであろう。あるいは、そのような調製物は約２０％〜約８０％の活性化合物を含み得る。

以上で列挙されるものよりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、様々な因子に依存し、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、合剤、疾患、病状または症状の重症度および経過、患者の疾患、病状または症状に対する素質、および治療する医師の判断が挙げられる。

患者の病状が改善すると、維持用量の、この発明の化合物、組成物または組み合わせが、必要に応じて、投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度、または両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に、改善された病状が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は任意の疾患症状の再発で長期的に断続的な治療を必要とする可能性がある。

この発明の組成物が本明細書で記載される発明の化合物および１つ以上の追加の治療または予防薬の組み合わせを含む場合、化合物および追加の薬剤はどちらも、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在しなければならない。追加の薬剤は、複数投与レジメンの一部として、この発明の化合物とは別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、この発明の化合物と単一組成物中で一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。

前記「追加の治療または予防薬」としては、免疫療法薬（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症薬、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張薬、例えばβ−２アドレナリン作動薬およびキサンチン（例えばテオフィリン）、粘液溶解薬、抗ムスカリン薬、抗ロイコトリエン薬、細胞接着の阻害剤（例えばＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺サーファクタントおよび／または抗菌および抗ウイルス薬（例えば、リバビリンおよびアマンタジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ））が挙げられるが、それらに限定されない。本発明による組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用され得る。

別に規定されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語は全て、当業者に通常知られている意味と一致する。刊行物、特許、公開特許出願、および本明細書で言及される他の参考文献は全て、これによりその全体が参照により組み込まれる。

略語
スキームの説明および以下の実施例において使用され得る略語は以下である：
Ａｃ、アセチルに対する；
Ｂｏｃ_２Ｏ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートに対する；
Ｂｏｃ、ｔ−ブトキシカルボニルに対する；
Ｂｚ、ベンゾイルに対する；
Ｂｎ、ベンジルに対する；
ＢｏｃＮＨＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメートに対する；
ｔ−ＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに対する；
ＢＯＰ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートに対する；
ブライン、塩化ナトリウム水溶液に対する；
ＣＤＩ、カルボニルジイミダゾールに対する；
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロメタンに対する；
ＣＨ_３、メチルに対する；
ＣＨ_３ＣＮ、アセトニトリルに対する；
Ｃｓ_２ＣＯ_３、炭酸セシウムに対する；
ｄｂａ、ジベンジリデンアセトンに対する；
ｄｐｐｂ、ジフェニルホスフィノブタンに対する；
ｄｐｐｅ、ジフェニルホスフィノエタンに対する；
ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンに対する；
ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドに対する；
ＤＥＡＤ、ジエチルアゾジカルボキシレートに対する；
ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートに対する；
ＤＩＰＥＡまたは（ｉ−Ｐｒ）_２ＥｔＮ、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミンに対する；
デス・マーチン・ペルヨージナン、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンに対する；
ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジンに対する；
ＤＭＥ、１，２−ジメトキシエタンに対する；
ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対する；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシドに対する；
ＤＰＰＡ、ジフェニルホスホリルアジドに対する；
ＥＤＣ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドに対する；
ＥＤＣ ＨＣｌ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩に対する；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチルに対する；
ＥｔＯＨ、エタノールに対する；
Ｅｔ_２Ｏ、ジエチルエーテルに対する；
ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートに対する；
ＨＣｌ、塩化水素に対する；
ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールに対する；
Ｋ_２ＣＯ_３、炭酸カリウムに対する；
ＭｅＯＨ、メタノールに対する；
Ｍｓ、メシルまたは−ＳＯ_２−ＣＨ_３に対する；
Ｍｓ_２Ｏ、メタンスルホン酸無水物またはメシル−無水物に対する；
ＮａＨＣＯ_３、重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムに対する；
Ｎａ_２ＣＯ_３、炭酸ナトリウムに対する；
ＮａＯＨ、水酸化ナトリウムに対する；
Ｎａ_２ＳＯ_４、硫酸ナトリウムに対する；
ＮａＨＳＯ_３、重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムに対する；
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、チオ硫酸ナトリウムに対する；
ＮＨ_２ＮＨ_２、ヒドラジンに対する；
ＮＨ_４ＨＣＯ_３、重炭酸アンモニウムに対する；
ＮＨ_４Ｃｌ、塩化アンモニウムに対する；
ＮＭＭＯ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドに対する；
ＮａＩＯ_４、過ヨウ素酸ナトリウムに対する；
ＯＨ、ヒドロキシに対する；
ＯｓＯ_４、四酸化オスミウムに対する；
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ、トリエチルアミンに対する；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸に対する；
ＴＨＦ、テトラヒドロフランに対する；
ＴＰＰまたはＰＰｈ_３、トリフェニルホスフィンに対する；
Ｔｓ、トシルまたは−ＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３に対する；
Ｔｓ_２Ｏ、トリルスルホン酸無水物またはトシル−無水物に対する；
ＴｓＯＨ、ｐ−トリルスルホン酸に対する；
Ｐｄ、パラジウムに対する；
Ｐｈ、フェニルに対する；
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）に対する；
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）に対する；
ＴＢＳ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに対する；または
ＴＭＳ、トリメチルシリルに対する；
ＴＭＳＣｌ、トリメチルシリルクロリドに対する；
ＣｓＡ、シクロスポリンＡに対する。

合成方法
発明の化合物およびプロセスは、発明の化合物が調製され得る方法を示す下記合成スキームと関連させると、よりよく理解されるであろう。

本発明の新規シクロスポリン類似体は、シクロスポリンＡから誘導される。スキーム１で示されるように、式（１−１）の化合物は、ＷＯ２０１０／０８８５７３号で記載される手順によりシクロスポリンの位置３および４の２つのアミノ酸の置き換えにより調製されたものであり、式（１−２）の化合物に、オレフィン交差メタセシス反応により変換された。

はＡであり、ここで、Ａは前に規定された通りである。式（１−２）の化合物の二重結合は接触水素化または他の還元条件により飽和され、式（１−３）の化合物が得られた。

はＡであり、ここで、Ａは前に規定された通りである。

ＣＭ反応に関する多くの報告および文献が報告されている；すなわち、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ， Ａ． Ｋ．； Ｃｈｏｉ， Ｔ−Ｌ，； Ｓａｎｄｅｒｓ， Ｄ． Ｐ．； Ｇｒｕｂｂｓ， Ｒ． Ｈ． ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００３， １２５， １１３６０； Ｓｃｈｏｌｌ， Ｓ； Ｄｉｎｇ， Ｓ．； Ｌｅｅ， Ｃ． Ｗ．； Ｇｒｕｂｂｓ， Ｒ． Ｈ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １９９９， １， ９５３； Ｈｏｖｅｙｄａ， Ａ． Ｈ．； Ｚｈｕｇｒａｌｉｎ， Ａ． Ｒ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２００７， ４５０， ２４３。交差メタセシス反応で使用される触媒は、例えば限定はされないが、Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１および第２世代、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１および第２世代、Ｚｈａｎ−１Ａ、Ｚｈａｎ−１ＢおよびＺｈａｎ−１Ｃである。接触水素化で使用される触媒は、例えば、炭素上の５％パラジウム、炭素上の１０％パラジウム、ＰｔＯ_２、水酸化パラジウムであるが、それらに限定されない。
スキーム１

スキーム２は、式（１−１）の化合物の修飾により、本発明の新規シクロスポリン類似体を調製する別のプロセスを示す。このように、式（１−１）の化合物のヒドロキシ基は好適な保護基Ｐで保護され、ここで、Ｐは、限定はされないが、ＴＭＳ、ＴＥＳ、アセチルおよびクロロアセチルとすることができ、式（２−１）の化合物が得られる。ヒドロキシル基を保護するための手順、試薬および条件のより完璧な記載が文献において、例えば、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓにより“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” 第３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ， Ｉｎｃ．， １９９９で提供される。その後、式（２−１）の化合物は、式（２−２）のアルデヒド化合物に酸化的開裂反応、例えば、限定はされないが、オゾン分解および四酸化オスミウム（ｏｓｍｉｕｍ ｔｅｒｏｘｉｄｅ）／過ヨウ素酸ナトリウムにより変換される。さらに、式（２−２）のアルデヒド化合物は式（２−３）の化合物に、異なる官能基変換反応により変換された。異なる官能基変換反応の完璧な記載は文献において、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋにより、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ” 第２版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ， Ｉｎｃ．， １９９９で記載される。
スキーム２

実施例
本発明の化合物およびプロセスは下記実施例と関連させると、よりよく理解されるであろう。それらは説明するものとしてのみ意図され、発明の範囲を制限することを意図しない。開示された実施形態に対する様々な変更および改変は当業者に明らかであり、そのような変更および改変は、限定はされないが、発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含み、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに可能であり得る。

発明について様々な好ましい実施形態に関して説明してきたが、これらに制限されることは意図されず、むしろ、当業者であれば、その中で変更および改変が可能であり、それらは発明の精神および添付の特許請求の範囲内にあることを認識するであろう。

実施例１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１（１ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、アセトン（７．４ｍＬ）、^ｔＢｕＯＯＨ（７０％、１２３μＬ）、およびＥｔ_４ＮＯＡｃ（１９．５ｍｇ）をそれぞれ添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、ＯｓＯ_４溶液（２％の^ｔＢｕＯＨ溶液、２００μＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２５分間、その後、室温で１３時間撹拌した。別の^ｔＢｕＯＯＨ（７０％、２５０μＬ）およびＯｓＯ_４溶液（２％の^ｔＢｕＯＨ溶液、２００μＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ入れた。その後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を１滴ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインそれぞれで洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜１０％）により精製し、実施例１の化合物を白色泡（３００ｍｇ）として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３８０．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２：式ＩＶの化合物：Ａは

である
工程２ａ

化合物１（３．６６８ｇ、２．７２６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２７ｍＬ）、Ｎ−メチルイミダゾール（０．８７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６．７ｍＬ、２７．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルクロリド（０．３４８ｍＬ、２．７２６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加し、１．５時間撹拌した。その後、乾燥ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）を反応物に添加し、室温まで温めさせ、２時間撹拌した。蒸発後、残渣を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をさらに真空ポンプ上で一晩乾燥させ、標題化合物２ａ（３．７７７ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４１８．５５（Ｍ＋Ｎａ）１４４０．５８。

工程２ｂ

化合物２ａ（０．３ｇ、０．２１１５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、−７８℃で、開始材料が消失するまでオゾンを通した。その後、酸素を、反応混合物に、１５分間通させ、その後、Ｎ_２を、２０分間通した。ジメチルスルフィド（０．１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温まで温めさせ、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて除去し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ−ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）の添加により反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をさらに真空ポンプ上で一晩乾燥させ、標題化合物２ｂ（２７６ｍｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２３．６７（Ｍ＋Ｎａ）１４４５．７１。

工程２ｃ

２ｂ（２２４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）（１２４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、２．５時間還流させた。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０〜６５％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物２ｃ（１２９ｍｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０７．７３（Ｍ＋Ｎａ）１４２９．７４。

工程２ｄ

２ｃ（８０ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２７μｌ）、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ）を含む１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、反応物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液−２０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５：１、３ｍＬ）中に注ぎ入れ、分離した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例２（１６ｍｇ）の化合物を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３７７．５０、（Ｍ＋Ｎａ）１３９９．５４。

実施例３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物２ｃ（１．４ｇ）を含むＤＣＭ（２５ｍｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液−２０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５：１、６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、実施例３の化合物（１．２）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３３５．６０、（Ｍ＋Ｎａ）１３５７．６４。

実施例４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物２ｃ（８０ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−スクシンイミジルＮ−メチルカルバメート（２７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ）を含む１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）の混合物を、８０℃で７０分間加熱した。その後、追加のＮ−スクシンイミジルＮ−メチルカルバメート（５０ｍｇ）を反応物に添加し、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物をしジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液−２０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５：１、３ｍＬ）中に注ぎ入れ、分離した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）；移動相Ｂ−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；Ｌｕｎａカラム（５５℃で予熱）、流速：２０ｍＬ／分；６０−９５％Ｂで４０分間）により精製し、実施例４の化合物（６．３ｍｇ）を凍結乾燥後、白色綿として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３９３．５０、（Ｍ＋Ｎａ）１４１５．５４。

実施例５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２の化合物（６５．１ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を、イソシアン酸イソプロピル（４０μｌ）とＤＭＡＰ（２．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４μｌ）の存在下で反応させた。反応後、これを２Ｍ−メチルアミンを含むＴＨＦ（０．２ｍＬ）で１時間処理し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）；移動相Ｂ−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；Ｌｕｎａカラム（５５℃で予熱）、流速：２０ｍＬ／分；６０−９０％Ｂで４０分）により精製し、実施例５の化合物（５．５ｍｇ）を凍結乾燥後、白色綿として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２１．５３、（Ｍ＋Ｎａ）１４４３．５３。

実施例６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６の化合物を、実施例５の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４１９．５３、（Ｍ＋Ｎａ）１４４１．５３。

実施例７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

１の化合物（１．０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を含む酢酸エチル（３２ｍＬ）を、Ｈ_２で１５分間脱気し、その後、室温で一晩Ｈ_２のバルーン圧下で撹拌した_。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。粗混合物を、脱色のために、酢酸エチル中４０℃で１時間撹拌することにより、活性炭（８０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）で処理した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を白色固体形態として得た。粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例７の化合物（０．９６ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３４８．０７。

実施例８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物１（１．０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で３０分間加熱した。＜−４０℃まで冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、脱気した後、（Ｅ）−ヘクス−３エン（１２ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒（５５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを脱気し、窒素で充填させた。反応物を、６０℃で３時間加熱した。その後、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）、２−メルカプトニコチン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例８の化合物（０．９ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６０．０５。

実施例９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８の化合物（１．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を含む酢酸エチル（３２ｍＬ）を、Ｈ_２で１５分間脱気し、その後、室温で一晩Ｈ_２のバルーン圧下で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。粗混合物を、脱色のために、酢酸エチル中４０℃で１時間撹拌することにより、活性炭（８０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）で処理した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を白色固体形態として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例９の化合物（１．１９ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６２．０７。

実施例１０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１０の化合物を、化合物１およびｔｒａｎｓ−スチルベンから実施例７の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０８．０７

実施例１１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１１の化合物を実施例１０の化合物から実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４１０．０７。

実施例１２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１２の化合物を化合物１および（Ｅ）−１，２−ジ−ｐ−トリルエテンから実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２４．０７。

実施例１３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１３の化合物を化合物１および（Ｅ）−１，２−ビス（４−メチオキシフェニル）エテンから実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４４０．０７。

実施例１４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１４の化合物を化合物１および（Ｅ）−１，２−ビス（４−フルオロフェニル）エテンから実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２８．０４。

実施例１５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例１５の化合物を、化合物１および（Ｅ）−１，４−ジフェノキシブト−２−エンから、実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２６．５４。

実施例１６：式ＩＶの化合物：Ａは

である
実施例１６の化合物を化合物１および（Ｅ）−１，４−ジフェノキシブト−２−エンから実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４４０．５９。

実施例１７：式ＩＶの化合物：Ａは

である
実施例１７の化合物を化合物１および（Ｅ）−１，４−ジフェノキシブト−２−エンから実施例７および実施例８の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４５４．５０。

実施例１８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

工程１８ａ：
実施例４０（４０６ｍｇ、０．２９７６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をさらに真空ポンプ上で乾燥させ、中間化合物４を白色泡として得た（４４２ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４４２．７９（Ｍ＋Ｎａ）１４６４．８３。

工程１８ｂ：
化合物４（１５１ｍｇ、０．１０４７ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１０２．６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間、６５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）；移動相Ｂ−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；Ｌｕｎａカラム（５５℃で予熱）、流速：２０ｍＬ／分；５０−９５％Ｂで４０分］により精製し、実施例１８の純粋標題化合物（１１９ｍｇ）を凍結乾燥後、白色綿として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３８９．４９、（Ｍ＋Ｎａ）１４１１．４４。
工程１９ａ：

実施例１９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

工程１９ａ
実施例４２の化合物（４１１．７ｍｇ、０．２９８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をさらに真空ポンプ上で乾燥させ、中間化合物５を白色泡として得た（４４２ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４５６．４０、（Ｍ＋Ｎａ）１４７８．４２。

工程１９ｂ：
実施例１９の化合物を、化合物５から実施例１８工程１８ｂの合成で記載される同じ手順を用いて調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０３．４９、（Ｍ＋Ｎａ）１４２５．４４。

実施例２０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２０の化合物を、化合物５およびナトリウムアジドから、実施例１８の合成（工程１８ｂ）で記載される同じ手順を用いて調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０２．８５、（Ｍ＋Ｎａ）１４２４．８６。

実施例２１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物１（２．０ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８３ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（７ｍＬ）の混合物を、６０℃で３０分間加熱した。＜−４０℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却し、脱気した後、マロン酸ジメチル（２．８ｍＬ、２２．３１ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒（１０９ｍｇ、０．１４８７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを脱気し、窒素で充填させた。反応物を、６０℃で３時間加熱した。その後、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）、２−メルカプトニコチン酸（４７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例２１の化合物（１．９８ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３９０．０５。

実施例２２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２１の化合物（１．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を含む酢酸エチル（３２ｍＬ）を、Ｈ_２で１５分間脱気し、その後、室温で一晩Ｈ_２のバルーン圧下で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。粗混合物を、脱色のために、酢酸エチル中４０℃で１時間撹拌することにより、活性炭（８０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）で処理した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を白色固体形態として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例２２の化合物（１．２９ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３９２．０７。

実施例２３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２３の化合物を、化合物１およびマロン酸ジエチルから、実施例２１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０４．０１。

実施例２４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２４の化合物を、実施例２３の化合物から、実施例２２の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０６．０９。

実施例２５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２５の化合物を、化合物１およびマロン酸ジ−ｎ−プロピルから、実施例２１および実施例２２の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２０．１９。

実施例２６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２６の化合物を、化合物１および（Ｅ）−ジメチルヘクス−３−エンジオエートから、実施例２１および実施例２２の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０６．０６。

実施例２７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２２の化合物（１．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（１．１ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応を、０℃にて１０％ＨＯＡｃでＰＨ＝７として停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例２７の化合物（１．２ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３７７．９８。

実施例２８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２８の化合物を、実施例２６の化合物から、実施例２７の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３９２．０９。

実施例２９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２９の化合物を、化合物１およびマロン酸ジイソプロピルから、実施例２１および実施例２２の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２０．０９。

実施例３０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３０の化合物を、化合物１および（Ｅ）−ジエチルヘクス−３−エンジオエートから実施例２１および実施例２２の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２０．０６。

実施例３１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例２７（６０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２２）、ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０８７１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．０４４ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例３１の化合物を白色粉末として得た（３１ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ、（Ｍ＋Ｎａ）１４０５．５２。

実施例３２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３２の化合物を、実施例２８の化合物から、実施例３１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４３３．０９。

実施例３３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３３の化合物を、実施例２７の化合物から実施例３１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４１７．０６。

実施例３４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３４の化合物を、実施例２７の化合物から、実施例３１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４１９．０６。

実施例３５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３５の化合物を、実施例２８の化合物から実施例３１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４４９．０９。

実施例３６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３６の化合物を、実施例２８の化合物から、実施例３１の合成で記載される同様の手順を使用して合成した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０５．０６。

実施例３７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物（１）（１．０３ｇ、０．７６５８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４５．７ｍｇ、０．７６５８ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（７．７ｍＬ）の混合物を、６０℃で２０分間加熱した。−４０℃まで冷却し、脱気した後、ｃｉｓ−１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（１．８３ｍＬ、１１．４８７ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒（２２５ｍｇ、０．３０６３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを脱気し、窒素で充填させた。反応物を、６０℃で３．５時間加熱した。その後、２−メルカプトニコチン酸（２３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０〜７％メタノールを含むジクロロメタンを用いて精製し、粗生成物（９７８ｍｇ）を白色泡として得、Ｅ／Ｚ比＝２：１であった。ＨＰＬＣ精製により、実施例３７の化合物（５１０ｍｇ）を得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０３．８７、（Ｍ＋Ｎａ）１４２５．９２。

実施例３８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物（１）（１．０３ｇ、０．７６５８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４５．７ｍｇ、０．７６５８ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（７．７ｍＬ）の混合物を、６０℃で２０分間加熱した。−４０℃まで冷却し、脱気した後、ｃｉｓ−１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（１．８３ｍＬ、１１．４８７ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒（２２５ｍｇ、０．３０６３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを脱気し、窒素で充填させた。反応物を、６０℃で３．５時間加熱した。その後、２−メルカプトニコチン酸（２３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０〜７％のメタノールを含むジクロロメタン精製し、粗生成物（９７８ｍｇ）を白色泡として得、Ｅ／Ｚ比＝２：１であった。ＨＰＬＣ精製により、実施例３８の化合物を得た（２８０ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０３．８７、（Ｍ＋Ｎａ）１４２５．９２。

実施例３９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３７の化合物（２０ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（８ｍｇ、０．１７１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で０℃にて４時間処理した。反応を、０℃にて１０％ＨＯＡｃでＰＨ＝７として停止させた。反応物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０〜３０％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、標題実施例３９の化合物（１１ｍｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６１．９８。

実施例４０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例３９の化合物（９００ｍｇ）を酢酸エチル−エタノール（４０ｍＬ、４：１）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）で処理し、−７８℃で脱気し、Ｈ_２で充填した。反応物を、１９時間室温で激しく撹拌した。これをセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル−エタノール混合物で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜８．５％メタノールを含むジクロロメタンを用いて精製し、実施例４０の標題化合物（８５４ｍｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６４．５１（Ｍ＋Ｎａ）１３８６．５７。

実施例４１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

１−ドラムバイアルに化合物１（２００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｈｏｖｅｙｄａ−ＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒（１８．８ｍｇ、０．２当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２８．５ｍｇ、０．１５当量）、トルエン（１ｍＬ）、および化合物２（２５８ｍｇ、１５当量、２．２２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、混合物を脱気し、５０℃で１９時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜１０％）により精製し、淡黄色泡１４０ｍｇを得、Ｅ／Ｚ＝３：１であった。粗生成混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ＝４０〜９５％、３０分にわたって；カラム温度：５０℃）により精製し、実施例４０の化合物を得た（８２ｍｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３７５．４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４１の化合物を実施例４０の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３７８．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例４３：式ＩＶの化合物：Ａは

である
工程ａ：

化合物１（１．０ｇ、０．７４３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４１ｍｇ、０．７４３１ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（５．０ｍＬ）の混合物を、６０℃で３０分間加熱し、その後、＜−４０℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却し、脱気した。これを、（Ｅ）−２，７−ジメチルオクト−４−エン−２，７−ジオール（１．９２ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒（１０９ｍｇ、０．１４８７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２．４ｍＬ）の脱気した混合物に窒素下６０℃にて添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）、２−メルカプトニコチン酸（３５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、化合物３（Ｅ／Ｚ混合物、０．８６ｇ）を白色泡として得た；Ｅ／Ｚ比＝７：３；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０４．４６、（Ｍ＋Ｎａ）１４２６．４８。

工程ｂ

化合物３（１．６０ｇ、１．１４０１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）を含む酢酸エチル（３２ｍＬ）を、Ｈ_２で１５分間脱気し、その後、室温で一晩Ｈ_２のバルーン圧下で撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。粗混合物を、脱色のために、酢酸エチル中４０℃で１時間撹拌することにより、活性炭（８０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）で処理した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を白色固体形態として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％アセトンを含むヘキサンを用いて精製し、実施例４３の化合物（１．４９ｇ）を白色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０６．６９、（Ｍ＋Ｎａ）１４２８．６９。

実施例４４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４４の化合物を、化合物１および（Ｅ）−オクト−４エン−１，８−ジオールから、実施例４０の化合物および実施例４１の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３９２．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４２の化合物（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１２．３当量）を添加し、混合物を、５０℃で１時間加熱した。ＮＨ_３を含むＭｅＯＨの７Ｎ溶液（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、７０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ＝４０〜９５％、３０分にわたって；カラム温度：５０℃）により精製し、実施例４５の化合物（１５ｍｇ）を白色泡として得た、ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２０．８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４６の化合物を、実施例４２から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４９．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４７の化合物を、実施例４２から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４６１．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４８の化合物を、実施例４２から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４９１．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４９の化合物を、実施例４２から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３６．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５０の化合物を、実施例４２から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４５０．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５１の化合物を、化合物５およびベンジルアミンから、実施例１９の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４６７．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５２の化合物を、化合物５およびベンジルメチルアミンから、実施例１９の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４８１．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５３の化合物を、実施例５２の化合物から、実施例４０の化合物の調製において記載されるパラジウム触媒水素化条件を使用して調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３９１．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

工程５４ａ：
実施例２０の化合物（１１９ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７．３ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦの混合物を、６０℃で１００分間加熱した。蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜２０％メタノールを含む１Ｎ−ＮＨ_３のジクロロメタン溶液を用いて精製し、標題化合物６（９５．７ｍｇ）を淡黄色泡として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３７８．００、（Ｍ＋Ｎａ）１４００．０４。

工程５４ｂ：
化合物６（３４ｍｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（６ｍｇ）を含む乾燥アセトニトリル（０．４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール（０．６ｍＬ）およびＤＢＵに溶解し、７０℃で１時間加熱した。蒸発後、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例５４の純粋標題化合物を、凍結乾燥後、白色綿として得た（３０ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４３５．０５、（Ｍ＋Ｎａ）１４５７．０７。

実施例５５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５５の化合物を、実施例５３の化合物から、実施例５４（工程５４ｂ）の化合物の調製において記載されるのと同じ条件を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４９．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５６の化合物を、化合物６から、実施例５４（工程５４ｂ）の化合物の調製において記載されるのと同じ条件を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４９．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例５７の化合物を、化合物６から、実施例５４（工程５４ｂ）の化合物の調製において記載されるのと同じ条件を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４６３．０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

５ｍＬバイアルに、実施例１９の化合物（３８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_２ＳｎＯ（１００．８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１５．０当量）、トルエン（２．０ｍＬ）、ＴＭＳＮ_３（１ｍＬ）をそれぞれ添加し、混合物にマイクロ波を１７０℃で２０分間照射した。濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を、０℃まで冷却し、続いて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３溶液／Ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３（５：１）、その後ブラインで洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０〜２０％）により精製し、実施例５８の化合物を白色泡として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２９．７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

５ｍｌバイアルに実施例５８の化合物（１８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＭＳＣＨＮ_２（２００μＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）をそれぞれ添加し、溶液を室温で４５分間撹拌した。濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ＝４０〜９５％、３０分にわたって；カラム温度：５０℃）により精製し、実施例５９の化合物を白色泡として得た（２．４ｍｇ）、ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４３．９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６０の化合物を、実施例５８の化合物から実施例５９の化合物の調製において記載されるのと同じ条件を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４３．９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物５（４６．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−メルカプトテトラゾールナトリウム（１３．３ｍｇ、０．０９６３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）；移動相Ｂ−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；Ｌｕｎａカラム（５５℃で予熱）、流速：２０ｍＬ／分；５０−９５％Ｂで４０分］により精製し、実施例６１の純粋標題化合物を、凍結乾燥後、白色綿として得た（２５ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４７６．４８、（Ｍ＋Ｎａ）１４９８．５３。

実施例６２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物４（４２ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−メルカプトテトラゾールナトリウム（１２ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間、６５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−２０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＨ_２Ｏ（ＨＰＬＣグレード）；移動相Ｂ−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；Ｌｕｎａカラム（５５℃で予熱）、流速：２０ｍＬ／分；５０−９５％Ｂで４０分］により精製し、実施例６２の純粋標題化合物（２５ｍｇ）を、凍結乾燥後、白色綿として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４６２．７０、（Ｍ＋Ｎａ）１４８４．７０。

実施例６３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６３の化合物を、実施例４０から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２２．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６４の化合物を、実施例４０から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３６．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６５の化合物を、実施例４０から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３５．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６６の化合物を、実施例４０から、実施例４５の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４５１．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例４２の化合物（４１１．７ｍｇ、０．２９８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。残渣をさらに真空ポンプ上で乾燥させ、実施例６７の中間化合物を白色泡として得た（４４２ｍｇ）；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４５６．４０、（Ｍ＋Ｎａ）１４７８．４２。

実施例６８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６８の化合物を、化合物４から、実施例２０の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３８９．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例６８のアジド化合物（１１９ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７．３ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦの混合物を、６０℃で１００分間加熱した。蒸発後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜２０％メタノールを含む１Ｎ−ＮＨ_３のジクロロメタン溶液を用いて精製し、実施例６９の標題化合物（９５．７ｍｇ）を淡黄色泡として得た；ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３６３．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

化合物実施例７０を、実施例６９の化合物（１４．２ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）を含むジクロロメタン（０．４ｍＬ）から合成した。製造後の粗材料を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋標題化合物（１２．６ｍｇ）を、凍結乾燥後、白色綿として得た；ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４０５．０９、（Ｍ＋Ｎａ）１４２７．０３。

実施例７１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７１の化合物を、実施例６８の化合物から、実施例７１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２１．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７２の化合物を、実施例６８の化合物から、実施例７１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３５．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例 トルエン 実施例
実施例７３の化合物を、実施例１８の化合物から実施例５８および実施例５９の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３０．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７４の化合物を、実施例１８の化合物から、実施例５８および実施例５９の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４３０．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７５の化合物を、実施例６７の化合物から実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５３８．０４、（Ｍ＋Ｎａ）１５６０．０８。

実施例７６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７６の化合物を、化合物４から、実施例５８および実施例５９の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１５２４．０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７７：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７７の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４８０．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７８：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７８の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４８０．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７９：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例７９の化合物を、実施例６７の化合物から実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４４．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８０：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８０の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４４４．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８１：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８１の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８２：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８２の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８３：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８３の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４２９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８４：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８４の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４７８．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８５：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８１の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４７９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８６：式ＩＶの化合物：Ａは

である

実施例８６の化合物を、実施例６７の化合物から、実施例６１の化合物の調製において記載されるのと同じ手順を用いて調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４７９．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８７〜９６の化合物を、以上で記載されるのと同様の方法により調製した。

生物活性
１．ＨＣＶレプリコン細胞株
ＨＣＶレプリコン細胞株（親切にＲ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒにより提供）は、Ｌｏｈｍａｎら（Ｌｏｈｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５： １１０−１１３、その全体が参照により明確に組み込まれる）により記載されるように、コロニーから単離され、全ての実験に対して使用された。ＨＣＶレプリコンはＥＭＢＬ受入番号：ＡＪ２４２６５１において明記される核酸配列を有し、そのコード配列はヌクレオチド１８０１〜８４０６である。

公開されたＨＣＶレプリコンのコード配列を合成し、その後、修飾プラスミドｐＢＲ３２２（Ｐｒｏｍｅｇａ，マディソン，ＷＩ）において標準分子生物学技術を用いて構築した。１つのレプリコン細胞株（「ＳＧＲ１１−７」）は安定して、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを発現し、これは、下記から構成される：（ｉ）カプシドタンパク質の最初の１２個のアミノ酸に融合されたＨＣＶ５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ）、（ｉｉｉ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）由来のＩＲＥＳ、および（ｉｖ）ＨＣＶ ＮＳ２〜ＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ３’ＵＴＲ。Ｖｒｏｌｉｊｋら（Ｖｒｏｌｉｊｋ ｅｔ． ａｌ． （２００３） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １１０：２０１−２０９、その全体が参照により明確に組み込まれる）により記載される別のレプリコン細胞株（「Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ」）は安定して、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを発現し、これは下記から構成される（ｉ）カプシドタンパク質の最初の１２個のアミノ酸に融合されたＨＣＶ５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ホタルルシフェラーゼ受容体遺伝子、（ｉｉｉ）ユビキチン遺伝子、（ｉｖ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ）、（ｖ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）由来のＩＲＥＳおよび（ｖｉ）細胞培養適応的突然変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、Ｋ１８４６Ｔ）を有するＨＣＶ ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂ遺伝子ならびにＨＣＶ３’ＵＴＲ。

これらの細胞株を３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度でＤＭＥＭ（Ｃａｔ＃１１９６５−０８４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％のＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％の１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃａｔ＃１５１４０−１２２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびジェネテシン（Ｃａｔ＃１０１３１−０２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に、０．７５ｍｇ／ｍｌまたは０．５ｍｇ／ｍｌで、それぞれ、１１−７およびＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ細胞に対し維持する。

２．ＨＣＶレプリコンアッセイ−ｑＲＴ−ＰＣＲ
単一薬剤化合物のＥＣ_５０値を、ＨＣＶ ＲＮＡ検出により量的ＲＴ−ＰＣＲを使用して、製造者の指示に従い、ＡＢＩ Ｍｏｄｅｌ７５００熱サイクラ上でＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ワンステップＲＴ−ＰＣＲマスターミックス試薬キット（Ｃａｔ＃ＡＢ４３０９１６９、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて決定した。併用薬のＥＣ_５０値を同様に、ＨＣＶ ＲＮＡ検出により、量的ＲＴ−ＰＣＲを用いて決定した。ＴＡＱＭＡＮプライマーは組み込みＤＮＡ技術から得られたＨＣＶ ＲＮＡを検出し、定量するために使用するためのものである。ＨＣＶ ＲＮＡは薬物処理細胞におけるＧＡＰＤＨ ＲＮＡレベルに対して正規化され、これは、ヒトＧＡＰＤＨ内在性コントロールミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＢ４３１０８８４Ｅ）を用いて検出、定量される。全細胞ＲＮＡは、９６−ウェルプレートからＲＮＡｑｕｅｏｕｓ９６キット（Ａｍｂｉｏｎ、Ｃａｔ＃ＡＭ１８１２）を使用して精製される。化学薬剤細胞毒性はＭＴＳアッセイを使用して、製造者の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い、評価される。

３．ＨＣＶレプリコンアッセイ−ルシフェラーゼ
臨床薬物耐性はしばしば、単一薬剤療法後のウイルス感染において発症するので、併用療法の追加の、アンタゴニスト、または相乗的特性を評価することが必要である。我々は、ＨＣＶレプリコン系を使用し、本発明の化合物の、またはインターフェロンα、シクロスポリン類似体および他のＨＣＶタンパク質を標的にする阻害剤との併用療法における使用の可能性を評価する。単一薬物または薬物の組み合わせの急性効果は「Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ」レプリコンにおいて研究され、各化学薬剤は各薬物のＥＣ５０を中心とする６点２倍希釈曲線においてＸまたはＹ方向で滴定される。簡単に言うと、レプリコン細胞が７，０００細胞／ウェルで、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のＧｌｕｔａｍａｘおよび１％の１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを有する９０μｌＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ．＃３１０５３−０３６）／ウェル中に播種され、一晩、３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度でインキュベートされる。細胞を播種した後１６−２０時間に、ＸプレートおよびＹプレートの各々からの、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中に前に溶解し、滴定された試験化合物は、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のＧｌｕｔａｍａｘおよび１％の１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ．＃３１０５３−０３６）中で１：１００に希釈され、直接、細胞および増殖培地を含む９６−ウェルプレートに、１：１０００の化合物およびＤＭＳＯの最終希釈（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）のために１：１０希釈で添加される。薬物処理細胞は３７℃、５％ＣＯ_２、１００％相対湿度で７２時間インキュベートされ、その後、ルシフェラーゼアッセイが１００μｌ／ウェルＢｒｉｔｅＬｉｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用い、製造者の指示に従い実施される。データ分析は、ＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９０． １４：１８１−２０５）により公開された方法を利用する。この方法を使用して、結合データが、組み合わせ中の希釈化合物により生成される全結合表面にわたって、アンタゴニスト、添加、または相乗併用効果に対して分析される。

本発明の化合物はＨＣＶ １ａ遺伝子型に対して有効であり得る。本発明の化合物は、ＨＣＶの複数の遺伝子型を阻害することができることもまた理解されるべきである。１つの実施形態では、本発明の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａ遺伝子型に対して活性である。表２は以上で記載されるルシフェラーゼアッセイからの代表的な本発明の化合物のＨＣＶ１ａ遺伝子型に対するＥＣ_５０値を示す。ＨＣＶ１ａに対するＥＣ_５０範囲は下記の通りである：Ａ＞１μＭ；Ｂ０．１−１μＭ；Ｃ０．０１〜０．１μＭ；Ｄ＜０．０１μＭ。

４．ＩＬ−２抑制アッセイ

シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）はシクロフィリンＡ（ＣｙｐＡ）ならびにカルシニューリン、免疫細胞における宿主細胞ホスファターゼの両方に同時に結合することができる公知の免疫抑制剤である。ＣｓＡのカルシニューリンとの相互作用により、カルシニューリンが、ＯｃｔおよびＮＦ−ＡＴ、インターロイキン２（ＩＬ−２）の様々な免疫細胞からの放出を刺激するために必要とされる転写因子を脱リン酸する（よって、活性化する）ことがないように防止される。ＨＣＶ複製は宿主タンパク質ＣｙｐＡに依存し、これは、レプリコン細胞のＣｓＡによる処理により阻害することができる。シクロスポリン化合物の抗ＨＣＶ効果は有望であるが、これらの化合物の免疫抑制特性は望ましくない。ＨＣＶの有効なシクロスポリン治療では、化合物がカルシニューリンに結合せず、ＣｙｐＡに結合する能力を保持したままであることが要求される。

刺激された免疫細胞からのＩＬ−２産生を阻害する化合物の傾向、免疫抑制の尺度を決定するために、ＩＬ−２抑制アッセイを実施することができる。単一ヒト血液ドナー由来の精製された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）およびイオノマイシンを含む培地の存在下、試験化合物ありまたはなしで刺激される。化合物は、マスタープレート上、ＤＭＳＯ中で２倍希釈曲線にて滴定される。マスタープレートはアッセイ媒地中で４０倍、その後各アッセイプレート上に８．３倍に（３３３．３倍の最終希釈）希釈され、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度が得られる。化合物が、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）を１０ｎｇ／ｍＬ（最終濃度）で、およびイオノマイシン（１．０μＭ最終）を含む刺激媒地中２．０％（最終）ＰＢＭＣ／ウェルを含む各アッセイプレートに添加される。プレートは３７℃で１６−２０時間インキュベートされ、その後、各ウェルからの５μｌの上清中のＩＬ−２のレベルが、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ヒトＩＬ−２検出キットを用いて定量される。表３はＣｓＡおよび本発明の代表的な化合物のＩＬ−２誘導活性（ＥＣ_５０）の抑制を示す。

この発明について、その好ましい実施形態を参照して、特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、形態および細部における様々な変更がそれらにおいて、添付の特許請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが理解されるであろう。

Claims (9)

1. 下記式
   

   

   であって、式中、
   Ｒ_１は、下記から選択され：
   ａ）Ｒ_１１、これは、下記から選択される：
   １）水素；
   ２）重水素；
   ３）Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
   ４）置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
   ５）Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
   ６）置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
   ７）Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
   ８）置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
   ９）Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
   １０）置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
   １１）アリール；
   １２）置換アリール；
   １３）ヘテロシクロアルキル；
   １４）置換ヘテロシクロアルキル；
   １５）ヘテロアリール；または
   １６）置換ヘテロアリール；
   ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）、ここで、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立してＲ_１１から選択され、Ｒ_１１は、前に規定された通りであり、またはＲ_１２およびＲ_１３は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
   ｃ）Ｒ_１４、ここで、Ｒ_１４は、下記から選択される：
   １）−Ｍ−Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１１は、前に規定された通りであり、Ｍは、下記から選択される：
   ｉ．Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン；
   ｉｉ．置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキレン；
   ｉｉｉ．Ｃ_２−Ｃ_８アルケニレン；
   ｉｖ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニレン；
   ｖ．Ｃ_２−Ｃ_８アルキニレン；
   ｖｉ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニレン；
   ｖｉｉ．Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン；
   ｖｉｉｉ．置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン；
   ２）−Ｍ−ＮＲ_１５Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１５はＲ_１１であり、またはＲ_１５およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなり、Ｍは、前に規定された通りである；
   ３）−Ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_１１、ここで、ｍ＝０、１、または２であり；ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   ４）−Ｍ−ＯＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   ５）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、Ｍは、前に規定された通りであり、Ｒ_１６は、下記から選択される：
   ｉ．Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
   ｉｉ．置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
   ｉｉｉ．Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
   ｉｖ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル；
   ｖ．Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
   ｖｉ．置換Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
   ｖｉｉ．Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；ならびに
   ｖｉｉｉ．置換Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
   ６）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
   ７）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
   ８）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１６、ここで、Ｒ_１７はＲ_１１であり_、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
   ９）−ＭＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１６、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
   １０）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   １１）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１７）−ＯＲ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   １２）−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｒ_１７、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   １３）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１、Ｒ_１７およびＲ_１６は前に規定された通りであり、またはＲ_１６およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
   １４）−Ｍ−Ｃ（Ｓ）ＳＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   １５）−Ｍ−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ_１６、ここで、ＭおよびＲ_１６は前に規定された通りである；
   １６）−Ｍ−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）ＳＲ_１６、ここで、Ｍ、Ｒ_１７およびＲ_１６は前に規定された通りである；
   １７）−Ｍ−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１およびＲ_１７は前に規定された通りであり、またはＲ_１７およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
   １８）−Ｍ−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_１１、ここで、ＭおよびＲ_１１は前に規定された通りである；
   １９）−Ｍ−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ_１７Ｒ_１１、ここで、Ｍ、Ｒ_１１およびＲ_１７は前に規定された通りであり、またはＲ_１７およびＲ_１１は付着されたＮと一緒になり、置換または非置換ヘテロシクロアルキルとなる；
   ＡはＲ_１であり、およびＲ_１は、
   

   

   ではなく；
   Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素またはメチルから選択される、
   式により表される化合物。
2. 式（ＩＩ）
   

   

   であって、
   式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＡは請求項１で規定される通りである、
   式（ＩＩ）により表される、請求項１に記載の化合物：
3. 式（ＩＩＩ）
   

   

   であって、
   式中、Ｒ_１およびＡは請求項１で規定される通りである、
   式（ＩＩＩ）
   により表される、請求項１に記載の化合物：
   
4. 表１で明記され、式ＩＶの化合物から選択され；
   表１の化合物は、式（ＩＶ）により表され、Ａは表１の各例に対して描出される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   

   

   

   

   
5. 治療的有効量の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
6. 治療の必要な被験体においてウイルス感染を治療する方法であって、前記被験体に治療的有効量の、請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
7. 前記ウイルス感染はＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＡＶおよびＨＩＶ感染から選択される、請求項６に記載の方法。
8. さらに、１つ以上の追加の抗ウイルス薬を同時投与することを含む、請求項６に記載の方法。
9. 前記追加の抗ウイルス薬はペグインターフェロン、リバビリン、ウイルス−酵素標的化合物、ウイルス−ゲノム標的療法薬、免疫調節薬、Ｔｏｌｌ受容体アゴニストおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項６に記載の方法。