CN101119706A - 用于加压计量吸入器的包含螯合剂的药物气雾制剂 - Google Patents
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Abstract
用于气雾剂吸入器的气雾剂溶液制剂，包含至少一种选自20－酮甾类和喹啉酮衍生物的活性成分，包含氟化烃的抛射剂和共溶剂，通过加入特定量的螯合剂将其稳定化。
Description
发明领域
本发明涉及稳定的药物溶液制剂，其与适合气雾剂给药的加压计量吸入器(MDIs)一起使用。特别地，本发明涉及与加压计量吸入器(MDIs)一起使用的溶液，该吸入器适合用于包含活性成分的气雾剂给药，其中活性成分对化学降解敏感，选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物，通过存在螯合剂而使该活性成分稳定。
发明背景
加压计量吸入器是公知的用于通过吸入向呼吸道施用药品的装置。
通常通过吸入递送的药物包括支气管扩张剂例如β2-激动剂和抗胆碱能药，皮质激素、抗白三烯药、抗变态反应药和其他可以有效通过吸入施用的物质，因此增强了治疗的效力并减少了副作用。
MDIs使用抛射剂将包含药品的微滴作为气雾剂排出到呼吸道中。
由于已知卤代抛射剂例如含氯氟烃-通常称作氟利昂或CFCs会破坏臭氧层而被禁止，HFAs，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是公认的最好的非-CFC类抛射剂的候选者，已经公开了很多使用这种HFA抛射剂系统的医药气雾制剂。经MDIs气雾施用的制剂可以是溶液或混悬液。溶液制剂的优点在于均匀，因为活性成分和赋形剂完全溶解在抛射剂载体或其与适当共溶剂例如乙醇的混合物中。溶液制剂也解决了与混悬液制剂有关的物理稳定性问题，可以保证以更均匀一致的剂量施用。
近来已经将很多种类的活性成分重新配制成非CFC氟代烃类(HFC)抛射剂和乙醇的溶液。
但是，应当注意的是，由于HFA类抛射剂较高的极性(特别是HFA134a具有的介电常数D≥9.5，而CFC载体D≤2.3)，在这种类型的制剂中，活性成分可能会有化学稳定性的问题并在贮存期间降解。当将化合物溶解在制剂中时，化学降解是特别成问题的。
活性成分的化学降解可以通过很多机制来发生，最显著的是通过氧分子，在重金属离子例如铝、三价铁或铜离子催化下的氧化降解，和pH依赖性的水解或酯化现象。
结果，增强活性成分的稳定性的尝试已经致力于在气雾制剂中降低pH和使重金属离子的量最小。
对于降低pH，WO 94/13262提示了使用酸作为稳定剂来减少溶液制剂中存在的活性成分与共溶剂和/或水之间的相互作用。大多数例子涉及一种抗胆碱能药-异丙托溴铵，所存在的一个例子是β2-激动剂，即非诺特罗。在该申请中使用有机和无机酸没有差别，优选是有机酸。在该申请人的WO 01/89480中，报道了通过不同量的HC1.0M或0.08M稳定HFA 134a溶液制剂的稳定性数据，其中该溶液制剂包含β2肾上腺素能激动剂，特别是福莫特罗和盐酸8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮(TA 2005)。提到了磷酸但没有举例说明。
在一个共待决的申请中，该申请人指出，用高浓缩的磷酸可以更好地稳定TA 2005(EP申请n°04011424.1)。
在WO 2003/087097中，描述了一种不含抛射剂的可吸入溶液或混悬液，包含β2-激动剂和抗胆碱能药的组合。使用有机酸和无机酸来调节pH。特别适当的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。根据该文献，特别优选使用盐酸来调节pH。在WO 2004/004704中描述了类似的制剂，涉及不含抛射剂的可吸入的溶液或混悬液，包含抗胆碱能药和PDE-IV抑制剂的组合。
为了使重金属离子最小化，WO 00/78286(′286)和WO00/30608(′608)建议使用具有惰性内表面的气雾剂容器。
WO 96/40042披露了，在中性或碱性溶液中的曲安萘德水性制剂会在痕量级金属离子，特别是铜的催化下氧化降解，并建议使用EDTA作为螯合剂和/或调节pH。在恒定pH和离子强度时，水溶液中曲安萘德的消失率显示了对缓冲液浓度的依赖性。甚至非常低水平的EDTA就对降解具有很强的抑制作用。
在WO 95/17195中公开了在HFC/HFA抛射剂中的氟尼缩松的溶液制剂，它指出，通过使用添加剂例如水、三油酸山梨坦和西吡氯铵可以增强化学稳定性，同时某些容器例如玻璃或涂敷树脂的铝增强了化学稳定性和/或使氟尼缩松向容器壁上的吸收最小。
本发明涉及改善在气雾制剂中会氧化降解的活性成分的化学稳定性，其中该活性成分选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物，该气雾制剂包含液化HFA抛射剂和选自药学可接受的醇的共溶剂。实现该目标，包括加入选自磷酸和硫酸的螯合剂。螯合剂稳定了在溶液中以痕量存在的处于较不活泼状态的金属离子，因此使得它们难以有效地作为疏质子HFA抛射剂/共溶剂系统(如本发明的制剂中那样)中氧化反应的催化剂。优选的无机酸是高浓缩的。
由于本发明的气雾制剂可以包含超过一种的活性成分，它们可以以两种不同的机制降解：氧化反应和水解或酯化，因此在该制剂中使用可以作为pH调节剂和螯合剂的添加剂是有利的。
申请人发现，尽管通过两种作用机制发挥作用，但无机酸在用于HFA抛射剂/共溶剂系统特别是HFA抛射剂/乙醇系统时是安全的，优选在室温下，可以制备具有药学可接受的贮存期限的稳定的制剂。
发明简述
因此，本发明提供一种气雾制剂，其包含至少一种选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物的活性成分，液化的HFA抛射剂、选自药学可接受的醇的共溶剂和选自磷酸和硫酸的螯合剂，其中改善了活性成分的化学稳定性。优选无机酸是高浓缩的。
优选20-酮甾类选自布地奈德、氟尼缩松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯。
由于在另一个发明中，本申请人已经公开和要求保护特定浓度的特定量的磷酸作为pH调节剂在包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮及其盐酸盐的气雾剂溶液制剂中的应用，因此本发明排除了所述化合物与磷酸的组合。
优选实施方案的详述
根据本发明，提供一种药物组合物，包含至少一种在液化HFA抛射剂、选自药学可接受的醇的共溶剂和作为螯合剂的特定量的添加剂的溶液中的活性成分。
优选该制剂是活性成分完全溶解于其中的溶液。但是在组合的情况中，两种活性成分中的一种可以混悬状态存在。共溶剂通常是醇，优选乙醇。
活性成分可以是任意化合物，只要其适合从MDI气雾施用，可溶于HFA抛射剂/共溶剂系统，特征性地在HFA抛射剂/共溶剂系统显示显著的降解或分解即可。
活性成分是或包括至少一种化合物，该化合物包含对化学降解特别是氧化降解敏感的基团或残基或原子团或侧链。所述基团或残基或原子团或侧链可以包含或由环氧、酸性、醛、醇、氨合醇基团或双键，特别是共轭双键组成。该活性成分可以进一步包含会发生可以促进水解和酯化的分解和/或降解的活性成分，其中反应典型地是pH依赖性的。
本发明第一类代表性的化合物是甾类，特别是糖皮质激素，尤其是一些20-酮甾类。
事实上，已经报道了，当与金属容器，特别是在容器内表面形成的金属氧化物，例如Al2O3层接触时，会增强甾类，特别是具有C-20酮和在C-17位或C-21位具有OH基团或两者兼是的甾类的化学降解。
在WO 0078286中显示了大量的天然和合成的20-酮甾类的典型母核结构：
特别地，优选的20-酮甾类是布地奈德、氟尼缩松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯，它们都是在C-21位具有OH基。其他种类的甾类诸如环索奈德也可以从本发明的制剂中获得益处。
本发明第二类代表性的化合物是苯基烷基氨基β2肾上腺素能激动剂，选自具有下列通式的喹啉酮衍生物：
其中R1是甲基，R2是氢，或者R1和R2形成亚甲基桥-(CH2)n-，其中n是1或2，R3、R4、R5和R6分别独立地是氢、羟基、直链或支链C1-C4烷基、被一个或多个卤素原子和/或羟基取代的直链或支链C1-C4烷基、卤素、直链或支链C1-C4烷氧基，
R7是氢、羟基、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基和
R8和R9独立地是氢、C1-C4烷基或一起形成亚乙烯基(-CH＝CH-)或亚乙基(-CH2CH2-)，及
其对映体、盐和溶剂化物。
特别优选的化合物，其中：
R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6、R8、R9是氢，R7是羟基并且n＝1(福莫特罗)，和R1是甲基，R4是甲氧基，R2、R3、R5、R6是氢，R7是羟基，R8和R9一起形成次亚乙烯基(-CH＝CH-)并且n＝1，即8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮，其盐酸盐也被报道为试验编码TA 2005和CHF4226。
来自上述类型的化合物的活性成分可以单独使用，互相联合使用和/或与其他种类的化合物例如抗毒草碱季铵类化合物如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵及类似的化合物联合使用。
由于本发明的气雾制剂可以包含超过一种的活性成分，它们可以是通过两种不同机制降解，即氧化反应和水解或酯化，因此特别优选该制剂中存在的添加剂可以作为pH调节剂和螯合剂来稳定活性成分。所述添加剂是选自磷酸和硫酸的无机酸。
这些酸完成螯合金属离子，以抑制对氧化反应的催化作用和以需要的范围调节表观pH的联合作用。为了本发明的目的，优选是磷酸，也称正磷酸、偏磷酸和白磷酸。
虽然前面提及了磷酸和硫酸是可以在涉及基于HFA抛射剂的气雾制剂中使用的无机酸以调节pH，但现有技术没有任何例子公开了它们可以在HFA抛射剂/共溶剂系统中作为螯合剂以稳定20-酮甾类和喹啉酮衍生物。
在另一个发明中，本申请人已经公开和要求保护特定浓度的特定量的磷酸作为pH调节剂在包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮及其盐酸盐的气雾剂溶液制剂中的应用。本发明排除了8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮与磷酸的组合。
磷酸的浓度优选等于或高于约10M，优选高于约12M，特别是约15M。在一个实施例中，使用的是85％，即15.2M的磷酸。
特别地，优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.0004到0.040％w/w的15M磷酸，优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.0008到0.020％w/w的15M磷酸，更优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.001到0.010％w/w的15M磷酸，仍然更优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.002到0.0075％w/w的15M磷酸。
至于所关注的硫酸，优选使用0.075M的硫酸。特别地，优选基于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.0005到0.02％w/w的0.075M硫酸，优选基于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.001到0.01％w/w的0.075M硫酸，更优选基于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.001到0.0072％w/w的0.075M硫酸，仍然更优选基于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.002到0.0054％w/w的0.075M硫酸
可使用不是15M的高浓缩磷酸或不是0.075M的硫酸。在该情况中，本领域技术人员能够根据本申请的内容确定正确的百分含量。
制剂的pH，更恰当的定义是“表观”pH优选在2.5到5.5之间。
使用性质“表观”描述pH实际上是其中水占优势组分(摩尔分数＞0.95)的水性液体的特征。在相对疏质子的溶剂例如在这些研究中使用的HFA-乙醇载体中，质子是非水合的；它们的活性系数与在水性溶液中显著不同。尽管对EMF适用的能斯特方程和pH-酸度计玻璃电极系统将会根据质子浓度和载体极性产生可变的毫伏输出，但“pH”酸度计的读数并不是真正的pH值。酸度计的读数代表的是表观pH或酸度函数(pH′)。
酸对于活性化合物的溶液的酸度函数(pH′或表观pH)的作用可以在商业可用的模型载体系统(HFA 43-10MEE，Vertrel XF，Dupont)中，根据申请人发展出的和如EP 1157689所述的方法来确定。
达到所需的表观pH而加入的酸的量可以在先前报道的模型载体中预确定。
本发明的制剂优选包含在罐中，该罐具有由不锈钢、阳极电镀铝或衬有惰性有机涂层的部分或全部的内表面。优选的涂层的例子是环氧-酚树脂、全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯与聚醚砜的混合物。其他适当的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或它们的组合。最优选的涂层是全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯和氟化-乙烯-丙烯-聚醚砜的共聚物。氟碳聚合物是以商标例如Teflon出售。
为了进一步改善稳定性，可以使用具有内镶边并优选具有一部分或完全的外镶边的罐。
可以通过计量阀来启动制剂，其中该计量阀能够递送50μl到100μl的体积。
氟化烃抛射剂优选自HFA 134a、HFA 227及其混合物。
本发明的药物制剂可以进一步包含赋形剂，特别是低挥发性组分，以在吸入器启动时增加总气体动力学中位数直径(MMAD)。
但是，在一个优选的实施方案中，避免向制剂中加入其他组分。
根据本发明一个进一步的方面，提供一种用本发明的组合物填充气雾剂吸入器的方法，该方法包括：
(a)向任选包含其他活性成分或赋形剂或适当量的低挥发性组分的一种或多种共溶剂中加入一种或多种活性成分；
(b)用所述溶液填充该装置；
(c)加入预定量的磷酸或硫酸；
(d)加入包含氟化烃(HFA)的抛射剂；和
(e)卷边以配置阀门并充气。
在下文描述示例性的实施方案的过程中本发明的其他特征将会变得显而易见，该实施方案是用于解释本发明，而不是打算对其进行限制。
在20-酮甾类布地奈德的溶液制剂中试验了磷酸的稳定作用。结果表明少量的85％(15.2M)磷酸(0.00074到0.0015％w/w)减少了主要的氧化降解产物21-醛的产生。进一步的，量范围为0.0031到0.0063％w/w的15.2M磷酸稳定了布地奈德和TA 2005联合作为活性成分的制剂。
也证明了，通过以0.0018到0.0054％w/w的浓度存在的0.075M硫酸改善了喹啉酮衍生物TA 2005的化学稳定性。
在下面的实施例和本说明书全文中，除非另有说明，所有的份数和百分比都是指重量，所有的温度都是摄氏度，
在25℃和60％相对湿度下，在6个月后，优选在12个月后，根据本发明在加压计量吸入器中的一种或多种活性成分的百分回收率等于或大于95％。
实施例1
制备每次启动递送标称计量200μg布地奈德的制剂，并填充到配有计量阀的阳极电镀铝的罐中，其中该计量阀具有50μl的计量室。
进行稳定性研究，包括在40℃和75％相对湿度下将制剂贮存在直立(Up)和倒转(Inv)罐中。在这些条件下贮存3个月后，活性成分的百分回收率非常良好。同时，加入少量的磷酸可以减少主要的氧化降解产物，即降低布地奈德制剂中21-醛的含量。
| 布地奈德200μg/50μl，15％EtOH，0，15％H2O w/w | |||||||||||
| 磷酸(15.2M) | Up/Inv | 回收率t＝3天 | 回收率t＝1个月 | 回收率t＝3个月 | |||||||
| Bud | 21-醛 | 布地奈德 | 21-醛 | 布地奈德 | |||||||
| mg | ％w/w | mg | μg | ％ | mg | ％ | μg | ％ | mg | ％ | |
| 0.2 | 0.0015 | Up | 50 | 37 | 0.08 | 50 | 99 | 72 | 0.15 | 49 | 98 |
| 50 | 39 | 50 | 73 | 49 | |||||||
| Inv | 50 | 99 | 171 | 0.35 | 49 | 98 | |||||
| 49 | 171 | 49 | |||||||||
| 0.1 | 0.00074 | Up | 51 | 43 | 0.08 | 50 | 98 | 85 | 0.21 | 49 | 98 |
| 50 | 39 | 49 | 118 | 49 | |||||||
| Inv | 48 | 97 | 188 | 0.39 | 49 | 97 | |||||
| 49 | 190 | 49 | |||||||||
| 0 | Up | 5151 | 3940 | 0.08 | 5050 | 98 | 174 | 0.35 | 49 | 97 | |
| 174 | 49 | ||||||||||
| Inv | 50 | 98 | 286 | 0.55 | 48 | 95 | |||||
| 50 | 256 | 48 | |||||||||
实施例2
用下列成分制备含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)的制剂，以每次启动递送标称计量1μg的活性成分：
| 组分 | 量 | ||
| TA2005乙醇H2SO4 0.075MHFA 134a适量到9.72ml | 每单位 | 标称剂量 | |
| mg0.1516500.2-0.6 | ％0.0016w/v15w/w0.18-0.54w/w- | μg1--- | |
将该制剂(120次启动/罐，可以多启动30次)填充到铝罐中，该铝罐具有Teflon包被的内表面，并配有具有63μl计量室的计量阀。
通过在40℃下将制剂贮存于直立罐中进行稳定性研究。下面报告了在这些条件下贮存1个月后活性成分的百分回收率：
| 在40℃下贮存于直立罐中1个月后在存在硫酸时TA2005的稳定性-回收率 | ||||
| 硫酸(0.075M) | 回收率t＝0 | 回收率t＝1个月 | ||
| Mg | ％w/w | mcg | mcg | ％ |
| 0.2 | 0.0018 | 153 | 151 | 98 |
| 0.4 | 0.0036 | 153 | 153 | 100 |
| 0.6 | 0.0054 | 155 | 153 | 98 |
结果表明，本发明的无机酸对于改善20-酮甾类布地奈德和喹啉酮衍生物TA 2005的化学稳定性是有效的。
实施例3
配制三个批次的HFA抛射剂/乙醇溶液，联合使用约0.30mg TA2005和约30mg布地奈德(″Bud″)，改变磷酸(15M)和水的量。将该制剂装入到包被Teflon的铝罐中，该铝罐配有卤素丁基或丁基橡胶
(丁基)阀。将该罐倒转贮存于25℃和60％相对湿度下长达12个月。在不同时间点进行稳定性研究。下表报告了更详细的结果。
| 批次 | ％H2O | ％H3PO4 | ％TA20053个月 | ％Bud3个月 | ％TA20056个月 | ％Bud6个月 | ％TA200512个月 | ％Bud12个月 |
| 1 | 0 | 0.0031 | 99.3 | 100.0 | 98.0 | 98.7 | 95.7 | 98.7 |
| 2 | 0.3 | 0.0031 | 98.8 | 99.0 | 98.2 | 98.7 | 95.6 | 98.6 |
| 3 | 0.3 | 0.0063 | 98.7 | 99.3 | 97.9 | 99.2 | 95.6 | 98.7 |
TA2005降解产物的总百分比结果在1.2到2％之间。布地奈德降解产物的总百分比结果在0.64到1.7％之间。
显然，可以根据上述的教导对本发明进行各种修饰和变更是可能的。因此，可以理解，在附属的权利要求的范围内，本发明可以以上述特定描述以外的方式实施。
上述提到的所有专利和其他参考文献都通过参考完整地引入本文，就像是将它们详尽地列出一样。
Claims (22)
1.一种气雾制剂，其包含至少一种选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物的活性成分、液化的HFA抛射剂、选自药学可接受的醇的共溶剂和选自磷酸和硫酸的螯合剂，其中改善了活性成分的化学稳定性，条件是当活性成分是8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮或其盐酸盐(TA2005)时，螯合剂不是磷酸。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述液化的HFA抛射剂选自至少以下一种：HFA 134a、HFA 227及其混合物。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述共溶剂是乙醇。
4.根据权利要求1到3任一的制剂，其中基于制剂的总重量，所述磷酸的量等于0.0004到0.040％w/w的15M磷酸。
5.根据权利要求1到3任一的制剂，其中基于制剂的总重量，所述硫酸的量等于0.0005到0.02％w/w的0.075M硫酸。
6.根据权利要求4的制剂，其中基于制剂的总重量，所述磷酸的量等于0.0008到0.020％w/w的15M磷酸。
7.根据权利要求5的制剂，其中基于制剂的总重量，所述硫酸的量等于0.001到0.01％w/w的0.075M硫酸。
8.根据权利要求1-7任一的制剂，其具有的表观pH在2.5到5.5之间。
9.根据权利要求1-8任一的制剂，其中所述共溶剂的量是6％到30％w/v。
10.根据权利要求1-9任一的制剂，其中所述共溶剂的量是6％到25％w/v。
11.根据权利要求1-10任一的制剂，其中所述制剂是活性成分完全溶解于其中的溶液形式。
12.根据权利要求1-10任一的制剂，其中一种活性成分在混悬液中。
13.根据前述任一权利要求的制剂，其中20-酮甾类选自布地奈德、氟尼缩松、曲安萘德、地塞米松和倍他米松17戊酸酯。
14.根据权利要求13的制剂，其中20-酮甾类是布地奈德。
15.根据权利要求5的制剂，其中喹啉酮衍生物是8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)。
16.根据权利要求13的制剂，其中活性成分是布地奈德和8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005)的组合。
17.选自磷酸和硫酸的螯合剂在如前述任一权利要求的制剂中改善活性成分的化学稳定性的应用。
18.一种加压计量吸入器，其包含根据前述任一权利要求的制剂。
19.根据权利要求18的加压计量吸入器，其中其部分或全部内金属表面是不锈钢、阳极电镀铝或衬有惰性有机涂层。
20.根据权利要求19的加压计量吸入器，其中其衬有的惰性有机涂层选自环氧-酚树脂、全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯、聚醚砜、氟化-乙烯-丙烯与聚醚砜的混合物，及它们的混合物。
21.根据权利要求19和20任一的加压计量吸入器，其中在6个月，优选在12个月后活性成分的百分回收率等于或大于95％。
22.一种填充气雾剂吸入器的方法，该方法包括：
(a)向一种或多种共溶剂中加入一种或多种活性成分；
(b)用所述溶液填充该装置；
(c)加入预定量的螯合剂，特别是无机酸，优选选自磷酸或硫酸；
(d)向所述溶液中加入包含氟化烃(HFA)的抛射剂；和
(e)卷边以配置阀门并充气，
其中基于最终溶液的总重量，所述磷酸的量等于0.0004到0.040％w/w，优选0.0008到0.020％w/w，更优选0.001到0.010％w/w的15M磷酸，或
基于组合物的总重量，所述硫酸的量等于0.0005到0.02％w/w，优选0.001到0.01％w/w，更优选0.001到0.0072％w/w，甚至更优选0.002到0.0054％w/w的0.075M硫酸。
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