KR101313959B1

KR101313959B1 - 금속이온 봉쇄제로 구성되는 압축계량된 도스 흡입기용약제 에어로졸 조성물

Info

Publication number: KR101313959B1
Application number: KR1020077016131A
Authority: KR
Inventors: 다비드 앤드류 루이스; 브리안 존 메아킨; 마우리지오 델카날레; 파우스토 피베티
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2013-10-02
Also published as: JP5259193B2; US20060193785A1; CN101119706B; UA92732C2; ZA200706870B; WO2006089656A3; AU2006218177A1; JP2008537729A; EP1850831B1; CN101119706A; CA2594127A1; AR099963A2; WO2006089656A2; BRPI0607990A2; NO20074854L; MA29333B1; PE20061011A1; CA2594127C; US8877164B2; EA013405B1

Abstract

20-케토스테로이드와 퀴놀리논유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제, 히드로플루오로알캐인을 함유하는 추진제, 그리고 코솔벤트와 적정량의 금속이온 봉쇄제로 구성되어 안정적으로 되어 에어로졸 흡입기에서 사용하도록 한 에어로졸 조성물 용액.

Description

금속이온 봉쇄제로 구성되는 압축계량된 도스 흡입기용 약제 에어로졸 조성물{Phamaceutical Aerosol Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers comprising a Sequestering Agent}

(발명의 목적)

(발명 분야)

본 발명은 에어로졸 투여(aerosol administration)에 적합한 압축계량된 도스흡입기(pressurized metered dose inhalers:MDIs)용의 안정적인 약제용액 조성물(stable pharmaceutical solution formulations)에 관한 것이다. 특히 본 발명은 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)의 존재하에 안정화되어 있는 20-케토스테로이드(ketosteroids)와 퀴놀린 유도체(quinoline derivatives)로 구성되는 그룹으로부터 화학감성(chemical degradation)에 매우 민감한 활성제(active ingredient)를

함유하는 에어로졸 투여에 적합한 압축계량 도스흡입기(MDIs)용 용액에 관한 것이다.

(발명의 배경)

압축계량도스흡입기는 흡입으로 호흡기관(respiratory)에 약물을 투여하기 위한 장치로 잘 알려져 있다. 흡입으로 통상 운반되는 약물은 β₂-동근(β₂-agonists)과 같은 기관지 확장제, 항 콜린성, 코르티코스테로이드 또는 부신피질성분(corticosteroids), 항 류코트리엔(anti-leukotrienes), 항 알러지(anti-allergics), 물질 그리고 기타 흡입으로 유효하게 투여되는 물질을 포함하는데, 이들은 치료효과를 증진하여 주고 부작용도 줄여준다.

MDIs로는 에어로졸과 같이 호흡기관에 약물을 함유하는 물방울(droplet) 또는 비말을 방출하기 위한 추진제(propellant)가 사용된다.

클로로플루오로카본(chlorofluorocarbons)과 같은 통상 프레온(Freons) 또는 CFCs라 불리우는 할로겐화 추진제(halogenated propellants)는 오존층을 고갈시키는 것으로 알려져 사용 금지되어 왔다. 그리고 HFAs와 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(tetrafluoroethane:HFA134a)와 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(heptafluoropropane:HFA227)이 무(non)-CFC 추진제로서는 가장 양호한 것으로 알려져 왔다. HFA 추진제시스템을 이용하는 다수의 의료용 에어로졸 조성물이 개시되어 왔다. MDIs를 거치는 에어로졸 투여용 조성물은 용액 또는 현탁액(suspensions)으로 만들 수 있다. 용액조성물은 활성제와 부형제와 균일하게 조화되는 장점을 부여한다. 이들은 에탄올과 같은 안정된 코솔벤트(co-solvent)와의 추진제 또는 그 혼합물에 완전히 용해되기 때문이다. 용액조성물은 또한 현탁액조성물과 연관된 물리적 안정성문제를 제거하여줌으로써 보다 지속적이고 균일한 도스투여량을 보증하여 준다.

최근, 많은 타입의 활성제가 에탄올을 가진 무 CFC 히드로플루오로카본(hydrofluorocarbon:HFC) 추진제에서 용액으로 재조성되고 있다. 그러나, 이러한 종류의 조성물은 높은 HFA 추진제, 특히 CFC 매개물 또는 부형약(vehicles) D≤2.3에 관하여 유전정수(dielectric constant) D≥9.5를 갖는 HFA 134a의 높은 극성(polarity) 때문에 활성제가 화학안정성 문제와 보관중의 감성, 즉 보관중 열화라는 문제를 겪는다는 점에 주시하여 왔다. 화학적 감성(chemical degradation)은 특히 화합물이 조성물에 용해될 때 문제를 일으킨다.

활성제의 화학적 감성은 여러가지 메카니즘으로 발생되는데, 가장 중요한 것은 분자산소로 산화성 감성(oxidative degradation)으로 되는 것이고, 알루미늄 또는 동 이온과 같은 중금속 이온과, 그리고 가수분해 또는 PH의 의존성을 가진 에스테르화 현상(esterification)에 의해 촉매화되는 것이다.

결국, 활성제의 안정성을 증진하고저 하는 의도와 노력은 PH를 낮추고 에어로졸 조성물에서의 중금속량을 최소화하는데 모아지고 있다.

PH 낮춤에 대해 말할 것 같으면, WO 94/13262에는 용액조성물에 존재하는 코솔벤트 및/또는 물과 활성제의 상호작용(interaction)을 감소시키기 위해 안정제로서 산(acid)을 사용할 것이 제안되어 있다. 이프라트로피움브롬화물(ipratropium bromide), 항 콜린성 약물에 관련된 대부분의 예와 한가지 예가 β₂-동근, 예컨대 페노테롤(fenoterol)에 대한 것으로 나타나 있다. 유기산과 무기산의 사용 사이에는 아무런 차이가 없다. 그리고 유기산이 보다 잘 이용되고 있다. 본 출원인의 WO 01/89480에서, β₂ 아드레날린성 동근(adrenergic agonists), 그리고 특히 포모테롤(formoterol)과 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 하이드로 클로라이드(TA 2005)로서 서로 다른 량의 HCl 1.0M 또는 0.08M로 안정화 되어 있는 물질을 함유하고 있는 HFA 134a 용액조성물에 관한 안정성 데이터가 보고되어 있다. 인산도 언급되어 있으나 실시예로 설명되어 있지는 않다.

이 특허출원 명세서에서, 출원인은 TA 2005가 고 농축 인산(high concentrated phosphoric acid(EP 특허출원 제 04011424.1호))으로 보다 안정화 가능하다는 것을 나타내고 있다. WO 2003/087097호에서 추진제가 없는 흡입 가능한 용액 또는 현탁액은 β₂-동근과 항 콜린성을 조합한 것을 함유하는 것으로 기재되어 있다. 유기산과 무기산 두가지도 PH 조절을 행하는데 사용된다. 특히 안정된 무기산으로서 염산, 취화수소산, 질산(nitric acid), 황산 및/또는 인산을 포함하는 적절한 무기산이 특히 그러하다. 이 문헌에서는 특히 PH를 조절하는데 염산을 가장 잘 이용되는 것으로 나타나 있다. 추진제 없는 흡입가능한 용액 또는 현탁액이라 불리우는 유사한 조성물이 WO 2004/004704호에 기재되어 있고, 이는 항 콜린성 물질과 PDE-IV 억제제(inhibitors)의 조합으로 된 것을 함유한다.

중금속이온을 최소화하는 것에 대해서는, WO 00/78286('286이라 함)호 및 WO 00/30608('608)에서 불활성 내부표면을 가진 에어로졸 용기를 사용할 것을 제안하고 있다.

WO 96/40042호에는 금속이온, 특히 극미량 수준의 동이온에 의해 촉매화되는 산화적 감성(oxidative degradation)을 진행하는 중성 또는 염기성 용액에서 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide)의 수용성 조성물이 개시되어 있다. 그리고 여기에서는 금속이온 봉쇄제(sequestering agent) 및/또는 PH 조정제로서 EDTA의 사용이 제안되어 있다. 수용성에서의 트리암시놀론 아세토나이드 제거율이 일정한 PH와 이온강도하에서의 완충농도(buffer concentration)에 의존한다. EDTA는 심지어 저농도하에서도 감성의 심한 억제성 효과를 가졌다.

HFC/HFA 추진제에서의 플루니솔라이드(flunisolide)의 용액조성물은 WO 95/17195호에 개시되어 있는 것으로, 여기에서 화학안정성은 물, 소르비탄 트리올리에이트(sorbitan trioleate), 그리고 세틸피리디니움 클로라이드(cetylpyridinium chloride)와 같은 첨가제(additives)를 사용하여 끌어올려진다. 그리고 또한 유리와 알루미늄으로 피복된 수지와 같은 재료로 된 용기중에는 화학적 안정성의 향상 및/또는 용기벽에의 플루니솔라이드의 흡수를 최소화하기도 한다.

본 발명은 산화적 감성에 직면하게 되고 20-케토스테로이드(ketosteroids)와 액화된 HFA 추진제로 구성되는 에어로졸 조성물에서의 퀴놀리논 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활성제와 약학적으로 수용 가능한 알콜로부터 선택되는 코-솔벤트(co-solvent)의 화학적 안정성을 고양시키는데 초점을 두었다. 이러한 과제는 인산과 황산을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 킬레이팅제(chelating agent) 또는 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)를 첨가함으로써 달성된다. 이 금속이온 봉쇄제는 금속이온을 안정화시키고, 용액에 미미하게 미량으로 남아서 덜 활성적인 상태하에 있게 하므로, 본원발명 조성물의 그것과 같이 비 프로톤성(aprotic) HFA 추진제/코솔벤트 시스템 같은 곳에서 산화성 반응(oxidative reaction)용 촉매로의 적용 또는 역할이 덜 되도록 하여 준다. 무기산은 통상 매우 심히 농축된다.

본 발명 에어로졸 조성물이 하나 이상의 활성제를 구성하므로, 감성이 서로 다른 두가지 메카니즘으로 나눌 수 있고, 산화반응과 가수분해 또는 에스테르화하게 하므로, PH 조정제(PH adjuster)와 금속이온 봉쇄제 또는 킬레이팅제(chelating agent)로서의 두가지 기능을 가진 조성물에 첨가제로 채택수용하는 데에 편리하다.

본 출원인은 유기산이 두가지 서로 다른 작용 메카니즘을 통해 통상 상온에서, 약학적으로 수용 가능한 저장수명을 위해 특히 HFA 추진제/에탄올 시스템에서 특히 조성물을 안정되게 제조한다.

(발명의 요약)

따라서, 본 발명은 다음의 에어로졸 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명 조성물은 20-케토스테로이드(ketosteroids)와 퀴놀리논 유도체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제(active ingredient), 액화 HFA 추진제(liquefied HFA propellant), 약학적으로 수용 가능한 알콜로부터 선택되는 코-솔벤트(co-solvent), 그리고 인산과 황산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 활성제의 화학안정성이 향상되는 금속이온 봉쇄제로 구성된다. 무기산은 통상 고농축화된다.

그리고 20-케토스테로이드는 통상 부데소나이드(budesonide), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 덱사메타손(dexamethasone), 그리고 베타메타손(betamethasone) 17 길초산염(valerate)으로부터 선택된다.

별개의 발명에서, 출원인이 특정농도에서의 특정 인산의 량의 이용량을 PH 조정제로서 특허청구범위로 청구하고 있기 때문에, 즉 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논과 그 염산염(hydrochloride salt)으로 이루어지는 에어로졸용액조성물에서, 상기 인산과 조합되는 화합물은 본 발명에서 제외하였다.

(발명의 상세한 설명)

본 발명에 따라, 액화 HFA 추진제 용액, 약학적으로 수용 가능한 알콜과 금속이온 봉쇄제로 작용하는 일정량의 첨가제중에서 선택되는 코솔벤트 용액에서 적어도 하나 이상의 활성제로 이루어지는 약제조성이 주어진다.

상기 조성물은 상기 활성제가 완전히 용해되는 용액으로 통상 이루어진다. 그러나, 조합으로 이루어지는 경우에는 두가지 활성제중 하나는 현탁액으로 존재하게 된다. 또한 코-솔벤트는 통상 알콜, 특히 에탄올이다.

활성제는 MDI로부터 에어로졸 투여에 적절한 화합물로 할 수 있고, 이는 HFA 추진제/코솔벤트 시스템에서 용해 가능한 것으로 되며, HFA 추진제/코솔벤트 시스템에서 심한 감성을 나타내거나 분해(decomposition)를 보인다.

활성제는 화학적 감성, 특히 산화성 감성(oxidative degradation)으로 되기 쉬운 그룹 또는 잔존물(residue) 또는 라디칼(radical) 또는 곁사슬(side chain)을 포함하는 하나 이상의 화합물로 이루어진다. 상기 그룹, 잔존물, 라디칼 사슬 또는 곁사슬은 에폭시의, 산성의, 알데히드의 ,알콜의, 아미노알콜의 그룹(amminoalcohlic group) 또는 이중결합, 특히 복합이중결합(conjugated double bond)을 포함하거나 이들 결합에 의해 구성된다. 활성제 또한 가수분해, 에스테르화(esterification), 대표적으로 PH 의존형반응에 기여 가능한 분해 및/또는 감성을 진행시키는 활성제로 구성된다.

본 발명의 대표적인 화합물의 첫번째 급(first class)으로는 스테로이드 화합물로서, 특히 글루코티코스테로이드(glucorticosteroids)와 그중에서도 20-케토스테로이드를 들 수 있다.

실제로 스테로이드가 특히 C-20 케톤과 C-17 포지션 또는 C-21 포지션 또는 이 두가지 모두에서 OH 그룹을 가지거나 하는 스테로이드가 금속용기, 특히 예컨대 용기 내면위로 산화물층 예컨대 Al₂O₃ 층을 생성하는 경우 그 금속용기와 접촉하여 저장될 경우, 화학적 감성, 즉 화학적으로 열화되는 현상이 촉진된다는 것이 보고된 바 있다. 많은 자연 또는 합성으로 된 20-케토스테로이드에 대한 대표적인 코어조직이 WO 0078286호에 개시되어 있다.

특히, 잘 이용되는 20-케토스테로이드로서는 부데소나이드(budesonide), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 그리고 베타메타손(betamethasone) 17-길초산염을 들 수 있다. 이 모든 것은 C-21 포지션(position)에서 OH 그룹을 갖는다. 스테로이드의 다른 종류, 예컨대 시클레소나이드(ciclesonide)는 본 발명의 조성물로부터 유래한다.

본 발명의 대표적 그룹 화합물로는 페닐알킬아미노 β₂-아드레날린성 동근으로서 다음 식에 속하는 퀴놀리논 유도체로부터 선택되는 페닐알킬아미노 β₂-아드레날린성 동근의 화학적 급을 들 수 있다.

여기에서 R₁은 메틸, R₂는 수소 또는 R₁ 및 R₂로서, 메틸렌성 가교(methylenic bridge)-(CH₂)n- (n=1 또는 2)를 형성한다.

또한 R₃, R₄, R₅, 그리고 R₆는 각각 수소, 히드록시, 직쇄(straight chain) 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬, 하나 이상의 할로겐원자 및/또는 히드록시그룹, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알콕시, R₇은 수소, 히드록시, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알콕시, 그리고

R₈과 R₉은 각각 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 에틸렌(-CH₂CH₂-) 라디칼과 에난티오머(enantiomers), 염및 이들의 용매화합물(solvate)을 같이 형성한다. 특히 바람직한 것은 화합물로서, 여기에서,

R₁은 메틸, R₄는 메톡시(methoxy), R₂, R₃, R₅, R₆, R₈, R₉는 수소, R₇은 히드록시 n=1(포모테롤 formoterol), R₁은 메틸, R₄는 메톡시, R₂, R₃, R₅, R₆는 수소, R₇은 히드록시, R₈과 R₉는 비닐렌(-CH=CH-) 라디칼을 같이 형성한다. 그리고 n=1, 즉 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐-1)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논으로 그 염산염 또한 TA 2005와 CHF 4226의 실험적 부호로 보고되어 있다.

상술한 급의 화합물로부터의 활성제는 단독으로 사용되고, 서로를 조합하여 사용하거나 또는 추가적인 급의 화합물과 조합하여 사용할 수도 있다. 예컨대 이프라트로피움 브롬화물(ipratropium bromide), 옥시트로피움 브롬화물(oxitropium bromide), 티오트로피움 브롬화물(tiotropium bromide) 및 이에 유사한 화합물과 같은 항 무스카린성 제 4 암모늄화합물(antimuscarinic quaternary ammonium compounds)을 들 수 있다.

본 발명의 에어로졸 조성물이 하나 이상의 활성제로 구성되므로 서로 다른 2개의 감성메카니즘이 적용되고, 산화반응과 가수분해 또는 에스테르화, PH 조정제(adjuster)와 금속이온 봉쇄제 또는 킬레이팅제(chelating agent) 양쪽 역할을 하는 첨가제 조성물의 존재는, 활성제를 안정화시키기 위한 것으로, 특히 바람직하다. 상기 첨가제는 인산과 황산으로부터 선택된 무기산이다.

이들 두가지 산은 금속이온 봉쇄제로서의 조합된 역할을 충족하므로 산화 촉매반응을 억제하고 소정간격으로 PH를 조정하여 준다. 본 발명 목적을 위해, 또한 오소인산(orthophosphoric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 그리고 백색인산(white phosphoric acid)로 불리우는 인산이 바람직하다.

인산과 황산은 전술한 바 있었지만, 에어로졸 조성물에 기한 HFA 추진제와 관련하여 PH를 조정하기 위해 무기산을 채용하는 것이 가능하다는 것에 대해서나, 종래의 어느 예로도 20-케토스테로이드와 퀴놀리논 유도체의 안정화를 위한 금속이온봉쇄제로서 HFA 추진제/코솔벤트 시스템에서의 무기산 사용을 개시한 종래기술은 없었다.

본 출원인은, 또다른 별개의 발명에서, PH 조정제로서, 에어로졸 용액조성물용르 , 특정농도로 인산의 특정량을 사용하는 것을 개시하고 특허청구범위로 권리 청구한 바 있다. 이때의 적용 에어로졸 용액조성물은 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논과 그 염산염으로 이루어진 것으로 한다. 이 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)--2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논과 인산을 조합한 것은 본 발명에서는 제외하였다.

인산은 가급적 약 10M 이상의 농도를 갖는다. 가급적 12M 이상, 특히 15M 내외의 값을 갖도록 한다. 예컨대 85%, 즉 15.2M 인산이 사용되었다.

특히, 인산을 15M 인산으로서 성분 총중량대비 0.0004~0.040% w/w에 해당하는 량을 첨가하는 것이 권장된다. 나아가 15M 인산의 0.0008~0.020% w/w, 그중에서도 바람직하게는 15M 인산 0.001~0.010% w/w을 첨가하고, 특히 더욱 바람직하게는 성분 총중량대비 15M 인산 0.002~0.0075% w/w의 량을 첨가하는 것이다.

황산에 관해서는, 0.075M 황산이 사용되고, 바람직하기로는 총성분량 대비 0.0005~0.02%의 0.075M 황산을 사용하는 것이고, 더욱 0.001~0.0072% w/w의 0.075M 황산이 바람직하며, 특히 바람직하기로는 0.002~0.0054%의 0.075M 황산이다.

한편, 15M 이외의 고농도 인산이나 0.075M 외의 다른 황산을 사용할 수 있다. 이 경우, 통상의 기술을 가진 자라면 본원발명에 개시되어 있는 바로도 적절한 량을 결정할 수 있다고 본다.

조성물의 PH는, 보다 정확히 말하면 "겉보기(apparent)" PH로 볼 때 통상 2.5~5.5이다. 여기에서 "겉보기(apparent)"라 함은 PH가 수용액이라는 특성을 갖기 때문에 것으로, 물이 지배적인 주성분 (몰 비>0.95)을 가지는 경우의 표현이다. HFA-에탄올 부형약(HFA-ethanol vehicles)과 같은 상대적으로 비프로톤성인 용매(relatively aprotic solvents)에서는, 프로톤(protons)이 무수화된 것(non-hydrated)으로 되고; 이들의 활동효율 또는 활성은 수용액에서의 그것과는 현저히 다르다.

EMF에 관한 네른스트 방정식(Nernst equation)이 적용되더라도, PH-미터유리전극 시스템(PH-meter glass electrode system)은 프로톤 농도와 부형약 극성(vehicle polarity)에 따라 가변적인 밀리-볼트 수치를 만들어낸다. 그리고 이 "PH" 미터를 읽을 때의 값은 정규 PH값이 아니다. 이 미터수치는 산활동도(PH) 또는 산기능(PH’)이거나 또는 겉보기 PH를 나타낸다.

활성화합물 용액의 산도기능(acidity function(PH 또는 PH’))에 대한 산의 효과는 유럽특허 EP 1157689호에 기재되고 출원인에 의해 개발된 방법에 따라 상업적으로 이용 가능한 표준부형약 시스템(model vehicle system)에서 결정 가능하다. (HFA 43-10 MEE, Vertrel XF, 듀퐁) 소정의 겉보기 PH에 이르기 위해 가해야 할 산의 량은 전술한 표준 부형약 표준으로 미리 결정된다.

본 발명 조성물은 모든 또는 일부의 내표면을 스테인레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 라이닝한 금속으로 제조한 캔(can)에 통상 담겨진다. 바람직한 코팅물의 예를 들면, 에폭시-페놀수지, 퍼플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시알킬렌(perflioroalkoxyalkylene), 퍼플루오로알킬렌 등으로서 폴리테트라플루오로에틸렌, 플로리네이티드-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene), 폴리에스터 슬폰(polyesther sulfone) 및 플루오린화-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene)과 폴리에테르 슬폰의 혼합물을 들 수 있다. 다른 적절한 코팅물로는 코팅도 폴리아미드(polyamide), 폴리이미드(polyimide), 폴리아미드이미드(polyamideimide), 폴리페닐렌 설파이드(polyphenylene sulfide), 또는 이들의 조합으로 된 것을 들 수 있다.

가장 바람직한 코팅물은 퍼플루오로알콕시알캐인, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 퍼플루오로알킬렌으로서 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌과 플루오린화-에틸렌-프로필렌과 플루오린화-에틸렌-프로필렌폴리에테르 슬폰의 공중합체(copolymers)를 들 수 있다. 플루오로카본폴리머도 테플론 Teflon^®이라는 상표명으로 시판된다.

보다 안정성을 향상시키기 위해서, 캔은 압연된 테두리(rolled-in rim)을 갖고, 가급적 일부 또는 전부의 압연초과 림(rollover rim)이 이용된다. 이 조성물은 50㎕~100㎕ 사이의 체적을 운반시킬 수 있는 계량밸브(metering valve)에 의하여 활성화한다.

히드로플루오로카본 추진제(hydrofliorocarbon propellant)는 HFA 134a, HFA227 및 이들의 혼합물로부터 통상 선택된다.

본 발명의 약제조성물은 부형약을 또한 포함하고, 흡입기의 작용에 에어로졸의 질량평균 공기역학 직경(Mass Median Aerodynamic diameter:MMAD)를 증가시키기 위해 특히 저휘발성분(low volatility component)을 포함한다. 그러나, 조성물에 대한 다른 성분첨가는 실시예에서 제외하였다.

본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명의 성분조성을 가진 에어로졸 흡입기를 충전하기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 다음의 단계로 구성한다.

(a) 활성제(active ingredient), 또는 부형약 또는 적정량의 저휘발성 성분을 선택적으로 함유하는 하나 이상의 코-솔벤트(co-solvent)에 하나 이상의 활성제를 첨가하는 단계;

(b) 상기 용액으로 장치를 채우는 단계;

(c) 인산 또는 황산의 미리 지정된 량을 가하는 단계;

(d) 히드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane:HFA)을 함유하는 추진제 첨가단계;

(e) 밸브로 크림핑(crimping)하고, 가스작용(gassing) 시키는 단계

본 발명의 다른 특징들은 다음의 기재 내용과 일례로 든 실시예에 의해 보다 명확하게 설명될 것이다. 그러나 이들 예나 실시예는 본 발명은 제한하거나 한정하기 위한 예들이 아니다.

인산의 안정화 영향은 20-케토스테로이드, 부데소나이드의 용액조성물로 시험되어 있다. 그 결과는 85%(15.2M) 인산(0.00074~0.0015% w/w)의 소량으로도 주 산화 감성물(oxidative degradation product)의 생성을 감소시킨다. 또한, 0.0031~0.0063% w/w의 15.2M 인산의 량은 부데소나이드와 활성제로서의 TA2005를 결합한 조성물을 안정시킨다.

TA2005의 화학안정성, 퀴놀리논 유도체는 0.075M 황산으로 향상되고, 그 농도는 0.0018~0.0054% w/w로 존재하는 것이 또한 나타나 있다.

다음 예에서, 본원명세서를 통해 특별한 예를 제외하고는 모든 부분 및 %는 중량 기준이고, 모든 온도는 섭씨 기준이다.

활성제는 본 발명상의 압축계량화 도스흡입기에서는 6개월 후, 그리고 특히 12개월 경과된 후에는 25℃에서 그리고 60%의 상대습도에서 95% 이상의 회수율 %을 갖는다.

실시예 1

액츄에이션(actuation) 당 부데소나이드 200㎍의 정량을 이송하기 위한 조성물을 제조하고, 이를 50㎕ 계량실을 가지고 계량밸브를 장착 구비한 양극화된 알루미늄 용기(anodized aluminium canisters)에 충전시켰다.

상기 조성물을 40℃에서 75% 상대습도로 캔에 저장한 상태로 올려서(up) 그리고 뒤집어서(전도) 안정화 연구시험을 실시하였다. 이들 조건하에 3개월 경과후 에도 활성제의 % 회수율은 매우 양호하였다. 동시에 소량의 인산첨가로도 21-알데히드 함량을 가진 부데소나이드 조성물 주 산화감성물을 감소시키는 것으로 나타났다.

실시예 2

액츄에이션 당(per actuation) 활성제 1㎍의 정규 도스량을 이송 또는 운반하기 위한 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 히드로클로라이드(TA2005)의 조성물을 다음의 조성물로 제조하였다.

조성물(120 액츄에이션/캐니스터 용기, 30 액츄에이션 초과)을 내면이 테플 론으로 표면코팅되고 63㎕ 계량실을 가진 계량밸브가 장착된 알루미늄 캐니스터에 채웠다.

다음, 40℃에서 수직캔에 조성물 보관으로 안정화 연구를 실시하였다. 이들 조건하에서 1개월 보관 후 나온 활성제의 회수율%는 다음과 같이 보고되었다.

그 결과는 본 발명 무기산이 20-케토스테로이드 부데소나이드와 퀴놀리논 유도체 TA2005의 화학적 안정성에 유효함을 보여주고 있다.

실시예 3

HFA 추진제/에탄올 용액 3 뱃치(three batches)를 약 0.3㎎의 TA2005와 인산(15M)과 물의 량을 가변시켜서 약 30㎎의 부데소나이드를 조합시켜 조성물로 제조하였다. 이 조성물을 할로부틸 또는 부틸고무(부틸) 밸브를 장착한 테플론-코팅한 알루미늄캐니스터 통에 포장하여 두었다. 다음, 이 캐니스터 통을 25℃, 60% 상대습도에서 12개월까지 전도된(뒤집은) 상태로 저장하였다. 다음, 안정화 연구를 서로 다른 시간대로 잡아 실시하였다. 보다 상세한 결과는 아래 표와 같았다.

TA2005 감성물의 총 %는 1.2~2%였다. 부데소나이드 감성물(Budesonide degradation product)의 총 %는 0.64~1.7%였다.

한편 본 발명은, 본 발명의 정신에 비추어 여러가지 수정과 변경이 가능하다는 것이다. 따라서, 본원 특허청구범위 내에 들어간다면, 본원발명에서 특별히 규정하지 않는 한 본원발명에 속한다 할 것이다.

Claims

부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 그리고 베타메타손 17 길초산염(betamethasone 17 valerate)으로부터 선택되는 20-케토스테로이드(20-ketosteroid), 액화 HFA 추진제(liquified hydrofluoroalkane propellant), 코솔벤트(co-solvent), 및 상기 20-케토스테로이드의 안정화를 위한 인산, 황산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)로 구성된 에어로졸 조성물(an aerosol formulation).
제 1항에 있어서, 상기 액화 HFA 추진제는 HFA134a, HFA227, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부재로 되는 에어로졸 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 코솔벤트는 에탄올인 에어로졸 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 인산은 총 조성물 중량대비 0.0004~0.040% w/w의 15M 인산에 해당되는 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 황산은 총 조성물 중량에 대하여 0.0005~0.02% w/w의 0.075M황산에 해당되는 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 인산은 총 조성물 중량대비 0.0008~0.020% w/w의 15M 인산에 해당되는 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 5항에 있어서, 상기 황산은 총 조성물 중량대비 0.001~0.01% w/w의 0.075M 황산에 해당되는 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 1항에 있어서, 겉보기 pH(apparent pH)는 2.5~5.5인 에어로졸 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 코솔벤트는 6%~30% w/v의 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 코솔벤트는 6%~25% w/v의 량으로 존재하는 에어로졸 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 20-케토스테로이드가 완전히 용해(dissolved)되는 용액의 형으로 되는 에어로졸 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 20-케토스테로이드는 현탁물(suspension)로 있게 되는 에어로졸 조성물.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 20-케토스테로이드는 부데소나이드(budesonide)인 에어로졸 조성물.
인산과 황산으로부터 선택되는 금속이온 봉쇄제를 포함하는, 제 1항 또는 제 2항에 따른 조성물에서의 20-케토스테로이드의 화학 안정성 향상용 조성물.
제 1항에 따른 조성물을 포함하는 압축계량도스흡입기(a pressurized metered dose inhaler).
제 16항에 있어서, 상기 압축계량도스흡입기의 내부 금속면의 일부 또는 전부는 스테인레스강, 양극화된 알루미늄 또는 불활성 유기코팅으로 라이닝하여서 되는 압축계량도스흡입기.
제 17항에 있어서, 상기 압축계량도스 흡입기는 에폭시-페놀수지, 퍼플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시알킬렌, 퍼플루오로알킬렌, 폴리에테르슬폰, 플루오린화-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene)과 폴리에테르슬폰의 혼합물, 그리고 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 불활성 유기코팅으로 라이닝되는 압축계량도스흡입기.
제 17항 또는 제 18항에 있어서, 상기 20-케토스테로이드는 압축계량도스흡입기에 충전된 지 6개월 후 95% 이상의 회수율을 갖게 되는 압축계량도스흡입기.
(a) 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 그리고 베타메타손 17 길초산염으로부터 선택되는 20-케토스테로이드를 하나 이상의 코솔벤트에 첨가하는 단계;

(b) 상기 (a)단계에서의 20-케토스테로이드를 하나 이상의 코솔벤트에 첨가한 용액을 흡입기에 채우는 단계;

(c) 미리 지정된 량의 인산 또는 황산으로부터 선택되는 금속이온 봉쇄제를 가하는 단계;

(d) 상기 용액에 히드로플루오로알캐인(hydrofluoroalkane:HFA)로 구성되는 추진제를 가하는 단계; 및

(e) 밸브로 크림핑(crimping)하고 가스처리(gassing)하는 단계

를 포함하고, 상기 인산은 15M 인산 기준으로 최종용액 총 중량대비 0.0004~0.040% w/w에 해당하는 량으로 존재하거나, 또는 상기 황산이 0.075M 황산기준으로 용액 총 중량대비 0.0005~0.02% w/w에 해당되는 량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 에어로졸 흡입기의 충전방법.
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