EA032719B1 - Назальная лекарственная форма против заложенности носа - Google Patents
Назальная лекарственная форма против заложенности носа Download PDFInfo
- Publication number
- EA032719B1 EA032719B1 EA201790750A EA201790750A EA032719B1 EA 032719 B1 EA032719 B1 EA 032719B1 EA 201790750 A EA201790750 A EA 201790750A EA 201790750 A EA201790750 A EA 201790750A EA 032719 B1 EA032719 B1 EA 032719B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- nasal
- purified
- ipratropium bromide
- stability
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0046—Ear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В заявке раскрывается назальная лекарственная форма с улучшенной стабильностью, ее применение и способ производства. В состав назальной лекарственной формы входят гидрохлорид ксилометазолина (1) в количестве 0,01-0,1 мас.%; бромид ипратропия (2) в количестве 0,01-0,1 мас.% и фармацевтические вспомогательные вещества, необходимые для получения конечных лекарственных форм. В состав указанной назальной лекарственной формы входит очищенная морская вода в количестве 5-25 мас.%. Осмоляльность назальной лекарственной композиции варьируется в диапазоне 270-820 мосм/кг, значения уровня pH находятся в диапазоне 3-7, предпочтительно в диапазоне 3-4,2 или 5,8-7,0 и предпочтительнее всего в диапазоне 3,2-4,2, в котором наблюдается улучшение стабильности
Description
Изобретение относится к назальной лекарственной форме, которая содержит гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2) и обладает улучшенными характеристиками стабильности благодаря введению в ее состав очищенной морской воды в качестве вспомогательного вещества, улучшающего стабильность.
Техническая проблема
Техническая проблема связана с нестабильностью гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) в составе назальных препаратов
Обычно назальные лекарственные формы готовят на основе сильно разбавленных водных растворов, и часто в их состав вводят различные вспомогательные вещества в качестве сопутствующего растворителя, регулятора тоничности, буфера, консерванта, антиоксиданта, стабилизатора, суспендирующего средства, хелата, регулятора рН, способствующего проникновению (внутрь) вещества, поверхностноактивного вещества (ПАВ) и увлажнителя. Такая среда в большей или меньшей степени ускоряет разложение таких фармацевтических активных ингредиентов, как (1) и особенно (2), которые сами по себе подвержены гидролитическому разложению. В фармацевтической промышленности этот способ часто становится причиной несоответствия продукта спецификации, что в обязательном порядке требует провести соответствующую работу по изменению состава лекарственной формы для улучшения химической стабильности составов в течение всего срока хранения, который, как правило, составляет 2 года при комнатной температуре.
Решение технической проблемы за счет введения в состав лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, может считаться значительным улучшением химической стабильности назальных лекарственных средств для местного применения, содержащих гидрохлорид ксилометазолин (1) и бромид ипратропия (2).
Прежний технический уровень
Соединение 2-[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилбензил]-4,5-дигидро-1Ы-имидазола гидрохлорид (родовое название гидрохлорид ксилометазолина (1)) - это хорошо известный и широко используемый активный фармацевтический ингредиент (АФИ), обладающий α-адренергической активностью. Соединение действует как сосудосуживающее средство и в клинической практике самую важную роль играет в качестве средства против заложенности носа.
Соединение [8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-гидрокси-2-фенилпропаноат] (родовое название бромид ипратропия (2)) -это также хорошо известный АФИ, который обладает парасимпатолитическим и антихолинергическим действием и используется как бронходилататор и антиаритмическое средство.
АФИ гидрохлорид ксилометазолин (1) используется в основном в производстве назальных препаратов. Например, в документе WO 00/78297 А2 (заявитель Берингер Ингельхайм, Германия) отмечена химическая и микробиологическая стабильность 0,01-1% назального раствора ксилометазолина на основе гидрохлорида ксилометазолина (1), стабилизированного такими гумектантами, как глицерин (2,02,8%) или сорбитол (3,5-4,5%), и неорганическим (фосфат) или органическим буфером (трометамол), в котором общее содержание вспомогательных веществ составляет 1-10%, и уровень рН варьирует от 4,5 до 7,5.
В документе WO 2005/018601 А1 (заявитель Мерк Патент ГмбХ, Германия) также указанно, что водный раствор гидрохлорида ксилометазолина ((1); 0,005-1%) можно стабилизировать посредством добавления в него буферных солей (0,01-3%) в присутствии подходящих для назального применения солей цинка (0,1-10%) с конечным уровнем рН лекарственного препарата в диапазоне 5,0-7,2.
В документе ЕР 0773022 B3 (заявитель М.К.М. Клостерфрау Фертрибс ГмбХ, Германия) отмечена стабильность назального раствора гидрохлорида ксилометазолина ((1); 0,01-0,1%), в состав которого входит пантенол (0,2-10%). Для таких лекарственных препаратов не установлены требования относительно уровня рН, но в описании патента указан уровень рН 5,3.
Помимо действия входящего в его состав витамина В5, пантенол также оказывает увлажняющее действие и может стабилизировать гидрохлорид ксилометазолина (1), предотвращая его гидролиз в разведенных водных растворах за счет образования нескольких возможных водородных связей.
Помимо этого в документе DE 10000612 А1 (автор изобретения М. Бекер) указано консервирующее действие 1%-ного раствора хлорида натрия (NaCl) на разведенный водный раствор гидрохлорида ксилометазолина ((1); 0,01-0,1%), который используется в качестве назального фармацевтического препарата. В данном документе основное внимание сосредоточено на микробиологической стабилизации разведен
- 1 032719 ного водного раствора гидрохлорида ксилометазолина, однако в документе не содержится никаких данных о возможном влиянии NaCl на химическую стабильность.
В научной литературе, например, имеются данные о том, что в современной практике бромид ипратропия (2) также используется в составе назальных препаратов местного действия:
(1) Р. Borum, L. Olsen, В. Winther, N. Mygind: Ipratropium Nasal Spray:
A New Treatment of Rhinorrhea in the Common Cold, Am. Rev. Respir.
Dis. 123 (1981) 418-420; and (2) P. Borum: Nasal disorders and anticholinergic therapy, Postgrad.
Med. J. 63 (1987) 61-68.
В указанных статьях также описано применение таких альфа-симпатомиметиков, как гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2), в лечении простуды и насморка.
В современной практике известно об использовании очищенной морской воды вместе с гидрохлоридом ксилометазолина (1). Например, в документе DE 10027474 А1 (заявитель Штада Арцнаймиттель АГ, Германия) говорится о применении фармацевтического препарата, в состав которого входят (а) морская вода, (b) альфа-симпатомиметик гидрохлорид ксилометазолина и при необходимости (с) вода, в лечении отека и воспаления слизистой полости носа, вызванных простудой или сенной лихорадкой.
Однако в указанном документе нет никаких данных о влиянии морской воды на химическую стабильность гидрохлорида ксилометазолина (1).
В документе ЕР 1091747 В1 (заявитель Гоемар Лаб СА, Франция) описано использование аэрозоля с морской водой в лечении воспаления слизистой оболочки бронхов или легких. Морская вода имела следующие характеристики: изоосмотическое проникновение в клетки; содержание сухого вещества 1-2 мас.%; осмоляльность 305-315 мосм/кг; рН 7,8-8,3; плотность 1,008-1,01 г/мл и состав: натрий 2,0002,600 мг/л, калий 40-80 мг/л, хлорид 5,800-6,000 мг/л, кальций 300-400 мг/л и магний 1,200-1,500 мг/л.
Хорошо известно, что морская вода используется в назальных лекарственных средствах, которые зарегистрированы и продаются как медицинские изделия, например препараты линии Стеримар, Аква Марис и т.д., или как фармацевтические препараты, например Снап® (ШТАДА ГмбХ), Map Рино® (Штада Арцнаймиттель АГ), Ксиладур (Премьер Рисеч ГмбХ,), Мералис® (Ядран Галенски Лабораторий).
Насколько нам известно самым последним предыдущим документом, отражающим предшествующий уровень техники, является документ WO 03/024422 (заявитель Никомед А/С, Дания). В указанном документе раскрывается предназначенная для лечения простуды лекарственная форма в форме назального раствора местного применения с уровнем рН 3-7, в состав которого входят гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2) или другие соли ксилометазолина и ипратропия. В способе изучения лекарственной формы указанный исходный диапазон рН был снижен в Европейском аналоге патента ЕР 1446119 В1 до 4,2-5,8.
Из специфических фармацевтических вспомогательных средств в составе лекарственной формы, указанной в документе WO 03/024422, используются глицерин в качестве увлажняющего вещества и этилендиаминтетраацетат (эдетат) натрия двухосновного двуводного (Na2EDTA-2H2O) в качестве комплексного связующего вещества (хелатора).
Лекарственная форма, раскрытая в документе W0 03/024422, используется в лечении симптомов простуды, ринита, а также заложенности носа, чихания и повышенного количества выделений из носовой полости (насморка).
Назальная лекарственная форма местного применения на основе разведенного водного раствора гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2), химическая стабильность которой была улучшена благодаря действию очищенной морской воды, является нестандартным и новаторским решением в сравнении с предшествующим уровнем техники.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической назальной лекарственной форме местного применения, в состав которой входят гидрохлорид ксилометазолина (1) (0,01-0,1 мас.%), бромид ипратропия (2) (0,01-0,1 мас.%) в качестве активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), а также вспомогательные вещества, необходимые для получения конечных лекарственных препаратов в форме назальных капель, жидкого назального спрея или раствора для промывания носовой полости.
Стабильность АФИ повышена за счет использования очищенной морской воды в качестве функционального улучшающего стабильность вспомогательного вещества в количестве 5-25 мас.%. Осмоляльность назальной лекарственной формы варьируется в диапазоне 270-820 мосм/кг, уровень рН находится в диапазоне 3-7, предпочтительно в диапазоне 3-4,2 или 5,8-7,0, но предпочтительнее всего в диапазоне 3,2-4, в котором он улучшает стабильность указанных АФИ.
Готовый раствор разливают в различные многодозовые или однодозовые упаковочные системы, которые, как известно, применяются для упаковки назальных лекарственных средств. В качестве упаковки могут использоваться стеклянные или пластиковые контейнеры с дозатором, насосом-дозатором или насосом-распылителем, различные дозирующие устройства для введения назальных растворов или аэрозолей. Упаковочные системы в особой компоновке, например вакуумные и невакуумные системы APF
- 2 032719
Plus®, 3K®, известные как бесконсервантные системы, сохраняющие свойства лекарственных средств, в состав которых не входят консерванты.
Краткое описание изображений
На фиг. 1 показана схема приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
На фиг. 2 показаны вероятные структуры комплекса гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) с солями магния (Mg2+), кальция (Ca2+), введение которых в состав лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, предположительно, способствует повышению устойчивости указанных АФИ к гидролитическому разложению.
Подробное описание
Изобретение раскрывает улучшенную фармацевтическую лекарственную форму в форме фармацевтических назальных препаратов на основе гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2)
Мы установили, что очищенная морская вода стабилизирует лекарственную форму, повышая устойчивость входящих в ее состав АФИ к химическому разложению. Помимо того факта, что некоторые компоненты морской воды, а именно физиологически важные катионы и анионы, оказывают благоприятное действие на здоровье слизистой оболочки носовой полости, некоторые из них очевидно стабилизируют входящие в состав лекарственной формы активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) 1 и 2.
В состав лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, входят:
(i) гидрохлорид ксилометазолина (1) в количестве 0,01-0,1 мас.%;
(ii) бромид ипратропия (2) в количестве 0,01-0,1 мас.%;
(iii) фармацевтические вспомогательные вещества, необходимые для получения конечных лекарственных форм; и (iv) очищенная морская вода в качестве функционального улучшающего стабильность вспомогательного вещества (5-25 мас.%) с уровнем рН в диапазоне 3-7, осмоляльность указанной назальной лекарственной формы варьируется в диапазоне 270-820 мосм/кг.
Предпочтительный уровень рН лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, варьируется в диапазоне 3-4,2 или 5,8-7,0.
Кроме того, наиболее предпочтительный уровень рН лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, варьируется в диапазоне 3,2-4,2.
Типичные значения осмоляльности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, зависят от возможных ключевых ингредиентов в составе лекарственной формы и находятся в диапазоне 270-820 мосм/кг.
В частности, согласно описанию настоящего изобретения в состав лекарственной формы предпочтительно входят:
(i) гидрохлорид ксилометазолина (1) в количестве 0,05 мас.%;
(ii) бромид ипратропия (2) в количестве 0,06 мас.%;
(iii) очищенная морская вода в качестве функционального улучшающего стабильность вспомогательного вещества в количестве 10 мас.%; и (iv) фармацевтические вспомогательные вещества, необходимые для получения конечных лекарственных препаратов в форме назальных капель или жидких назальных спреев с уровнем рН в диапазоне 3,2-4,2.
В настоящем изобретении гидрохлорид ксилометазолина (1) используется во всех имеющихся кристаллических формах.
Используемый в настоящем изобретении безводный или одноводный (моногидрат) бромид ипратропия (2) применяется во всех имеющихся кристаллических формах.
Очищенную морскую воду, используемую в составе лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, получают из глубинных вод Адриатического моря посредством многоэтапной фильтрации, проводимой с целью очистки воды от морских организмов и микроорганизмов. Поскольку способ производства очищенной морской воды не настолько общеизвестен, в примере 1 приведено подробное описание метода ее приготовления.
Очищенная морская вода подвергается количественному анализу при помощи ионной хроматографии, как известно, например, из следующих документов, относящихся к данной области техники:
- 3 032719 (3) T. Bolanca, S. Cerjan-Stefanovic, M. Regelja, D. Stanfel: Ion Chromatographic Method Development for Monitoring Seawater Quality Used in Over-The-Counter Pharmaceutical Industry, J. Sep. Sei. 28 (2005) 1476-1484; and (4) T. Bolanca, S. Cerjan-Stefanovic, M. Regelja, D. Stanfel: Development of an Ion Chromatographic Method for Determination of Inorganic Cations in Seawater used in OTC Pharmaceutical Industry, J. Liq. Chrom. 28 (2005) 249-260.
В примере 1 приведено описание метода анализа очищенной морской воды. Морская вода по природе содержит натрий (Na+), магний (Mg2+), калий (K+), кальций (Ca2+), хлорид (Cl-), сульфат (SO4 2-), гидрокарбонат (HCO3-), бромид (Br-) и другие физиологически важные катионы и анионы, присутствующие в следовых количествах.
В табл. 1 представлена типовая спецификация на содержание катионов и анионов в очищенной морской воде.
Таблица 1
Спецификация на содержание катионов и анионов в очищенной морской воде, используемой в производстве лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение
Помимо фармацевтической очищенной воды очищенная морская вода в составе лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, выступает в качестве вспомогательного вещества, сопутствующего растворителя и регулятора тоничности. Кроме того, было установлено, что очищенная морская вода повышает стабильность обоих АФИ (1 и 2) в составе лекарственной формы. Поэтому далее очищенная морская вода будет упоминаться как вспомогательное вещество, улучшающее стабильность, согласно доказательствам и описанию, приведенным ниже в настоящем заявлении на регистрацию изобретения.
Таким образом, термин улучшение означает значительно более высокий уровень химической стабильности активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2), входящих в состав лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в отношении гидролитического разложения. Данное улучшение было достигнуто посредством введения в состав лекарственного средства очищенной морской вводы, которая, как было установлено, обладает этим улучшающим стабильность эффектом согласно данным, приведенным в следующей части данного заявления на регистрацию изобретения.
Остальные фармацевтические вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, были выбраны из следующих групп веществ:
(i) увлажнители (гумектанты);
(ii) хелаторы;
(iii) консерванты (применяются по выбору в зависимости от используемой упаковочной системы);
(iv) вещества для регулирования уровня рН и (v) очищенная вода.
Увлажнители выбраны из группы веществ, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, сорбитол, d-пантенол, эктоин, другие широко известные фармацевтически приемлемые увлажнители или их смеси. В составе лекарственной формы содержание увлажнителей составляет 2-5 мас.%.
Хелаторы выбраны из группы веществ, включающей натриевые или калиевые соли этилендиаминтетрауксусной (эдетовой) кислоты (ЭДТА), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПУ), нитрилотриуксусной кислоты (НТУ), другие широко известные фармацевтически приемлемые хелаторы или их смеси. Типичным примером таких хелаторов является эдетат динатрия двуводный (Na2EDTA-2H2O). Обычно концентрация хелаторов в лекарственной формы составляет 0,001-0,1 мас.%.
Консерванты выбраны из группы веществ, включающей четвертичные соли аммония, в том числе хлорид бензалкония; парабены, в том числе метил-4-гидроксибензоат, этил-4-гидроксибензоат, пропил4-гидроксибензот или смеси указанных парабенов; бензоевую кислоту; сорбиновую кислоту; бензиловый
- 4 032719 спирт; 2-фенилэтиловый спирт; другие широко известные фармацевтически приемлемые консерванты или их смеси.
И, наконец, регуляторы уровня рН, выбраны из группы веществ, включающей:
(i) кислоты: гидрохлорная кислота (HCl) и серная кислота (H2SO4);
(ii) щелочи: гидроксид натрия (NaOH), карбонат натрия (Na2CO3), гидрогенкарбонат натрия (NaHCO3), гидроксид калия (KOH), карбонат калия (K2CO3) и гидрогенкарбонат калия (KHCO3) и (iii) другие фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислоты и щелочи.
При использовании гидрохлорной кислоты (HCl) применяется раствор HCl, разведенный в очищенной воде в концентрации 0,1-6 моль/дм3. При использовании серной кислоты (H2SO4) применяется раствор H2SO4, разведенный в очищенной воде в концентрации 0,1-3 моль/дм3.
Регуляторы уровня рН используются в необходимом количестве (quantum satis - q.s.) для корректировки уровня рН до нужного значения от 3 до 7.
Очищенная вода, используемая в составе лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, отвечает требованиям Европейской фармакопеи, изложенным в п.8.0, с. 3561-3563, относительно фармацевтической воды, которая также может использоваться в производстве назальных препаратов.
Приготовление лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
Способ производства лекарственного средства, к которому относится настоящее изобретение, включает следующие этапы:
(i) очищенную морскую воду фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм; для этих целей используют фильтр из пропитанного смолой стекловолокна;
(ii) профильтрованную очищенную морскую воду смешивают с основной частью очищенной воды;
(iii) растворяют вспомогательные вещества: увлажнители (например, глицерин) и хелатор (например, Na2EDTA-2H2O);
(iv) растворяют активные фармацевтические ингредиенты (АФИ): гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2);
(v) фильтруют через фильтр с размером пор 1,2 мкм; для этого используют полипропиленовый фильтр; фильтрацию проводят для удаления возможных следов механических загрязнений и не растворившихся частиц, оставшихся после растворения АФИ и вспомогательных веществ;
(vi) измеряют уровень рН приготовленного таким способом раствора;
(vii) корректируют уровень рН до специфицированного значения посредством добавления вещества, регулирующего уровень рН; например разводят раствором HCl или NaOH;
(viii) добавляют оставшуюся часть очищенной воды до конечной массы партии;
(ix) фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм для снижения бионагрузки; для этой фильтрации используют фильтр из поливинилидендифторида (ПВДФ);
(x) выполняют стерильную фильтрацию через фильтр с размером пор 0,1 мкм; для этой фильтрации используют фильтр из поливинилидендифторида (ПВДФ); и (xi) профильтрованную жидкую лекарственную форму разливают в контейнеры.
Все способы фильтрации (i), (v), (ix) и (х) проводят под максимальным давлением стерильного воздуха 5,3 бар. На этапах критической фильтрации (ix), снижения бионагрузки и (х), стерильной фильтрации регулярно проводятся испытания на целостность фильтра для обеспечения надлежащего качества способов фильтрации и стерильности готового продукта.
Приготовленный раствор разливают в различные многодозовые или однодозовые системы упаковки, предназначенные для назальных препаратов. В качестве такой упаковки могут использоваться стеклянные или пластиковые контейнеры с дозатором, насосом-дозатором или насосом-распылителем, устройства для ввода назальных препаратов или аэрозольные устройства с различными системами дозирования. Используются упаковочные системы в особой компоновке, например вакуумные и невакуумные системы APF Plus®, 3K®, обычно известные как бесконсервантные системы для лекарственных средств, в состав которых не входят консерванты.
На фиг. 1 представлена схема способа производства лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
Приготовление репрезентативных образцов лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, раскрыто в примерах 3-11.
Результаты исследования стабильности лекарственной формы.
Согласно описанию изобретения стабильность лекарственной формы сначала исследовали посредством мониторинга продуктов разложения, которые образовались в условиях турбоускоренного старения при температуре 50°С и относительной влажности (ОВ) 80% в начальной точке (to), через 14 и 28 дней в соответствии с установленными для фармацевтической промышленности требованиями.
Условия турбоускоренного старения являются более агрессивными в том, что касается температуры (50°С) и относительной влажности (ОВ 80%), и используются для того, чтобы получить данные по стабильности в течение более короткого периода времени, например в течение 28 дней.
- 5 032719
Помимо этого испытания стабильности также были проведены при следующих стандартных условиях, установленных ICH*:
(a) исследования стабильности в условиях ускоренного старения при температуре 40°С и ОВ 75%;
(b) исследования стабильности в условиях умеренного старения при температуре 30°С и ОВ 65% и (c) исследования стабильности в стандартных условиях при комнатной температуре (25°С) и ОВ 65%.
* - Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов, предназначенных для использования у человека (ICH).
Подробное описание исследований стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, приведено в примере 12.
Согласно фармакопейной статье Европейской фармакопеи (Евр. фарм., 8.0) Гидрохлорид ксилометазолина (1) среди всех посторонних примесей самым важным, первым продуктом разложения, образующимся в способе гидролиза, является Ы-(2-аминоэтил-2-[4-(1,1-диметилэтил)-2,6диметилфенил]ацетамид (1А), указанный в настоящем заявлении как примесь А
Согласно соответствующей фармакопейной статье Европейской фармакопеи (Евр. фарм., 8.0) среди посторонних примесей бромида ипратропия (2) самыми важными примесями, образующимися в способе разложения 2, являются:
(1) (1R,3r,5S,8r)-3 -гидрокси- 8 -метил-8-( 1 -метилэтил)-8-азониябицикло [3.2.1] октан (2А);
(2) (1R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноил]окси]-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониябицикло[3.2.1]октан (2В);
(3) (2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропановая кислота (2С), известная под родовым названием DLтроповая кислота; и (4) 2-фенилпропеновая кислота (2D), известная под родовым названием атроповая кислота
В качестве контрольной лекарственной формы, отражающей имеющийся технический уровень, использовалась лекарственная форма, в состав которой не входила очищенная морская вода (продукт, описанный в примере 2). В табл. 2 указаны составы исследуемой лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (например, продукт, описанный в примере 3), и контрольной лекарственной формы (продукт, описанный в примере 2).
Таблица 2
Состав модельной лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, и контрольной лекарственной формы
| № | Ингредиент | Современный технический уровень (пример 2) | Изобретение (пример 3) |
| 1 | гидрохлорид ксилометазолина (1) | 0,05 | 0,05 |
| 2 | бромид ипратропия (2) | 0,06 | 0,06 |
| 3 | глицерин, 85% | 2,73 | 2,73 |
| 4 | Иа2ЭДТА»2Н2О | 0,05 | 0,05 |
| 5 | Очищенная морская вода | - | 10,00 |
| 6 | 0,1 М раствор HCl/NaOH | q.s.1 | q.s.1 |
| 7 | Очищенная вода | довести объем до 100,00 г | довести объем до 100,00 г |
q.s. - сколько потребуется для получения рН 3-7; отдельные примеры включают несколько специфических значений рН 6,0 и 4,0.
- 6 032719
В течение исследования стабильности проводился мониторинг содержания активных лекарственных ингредиентов (АФИ) 1 и 2, а также примеси 1А АФИ 1, примеси 2A-2D АФИ 2, других примесей и суммы примесей в обеих лекарственных формах.
Все анализы были проведены с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ), как описано в примере 12.
В табл. 3 представлены результаты количественного определения активных фармацевтических ингредиентов гидрохлорида ксилометазолина (АФИ 1) и бромида ипратропия (АФИ 2) в составе лекарственных форм в течение испытаний стабильности.
Таблица 3 Результаты испытания стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 3), содержащей 10 мас.% очищенной морской воды, в отличие от лекарственной формы, в состав которой не входит очищенная морская вода (пример 2), при уровне рН 6,0; количественное определение АФИ в составе лекарственных форм после хранения в условиях турбоускоренного старения
| № | Стадия | pH (5-6) | Количес твенное определ ение АФИ 1 (%)1 | Концентра ция АФИ 1 (мг/мл)2 | Количест венное определе ние АФИ2 (%)3 | Концентрац ия АФИ 2 (мг/мл)4 |
| Контрольная лекарственная формаформа(пример 2) | ||||||
| 1 | to | 6, 00 | 98,8 | 0, 494 | 98,5 | 0,591 |
| 2 | 14 дней | 5,81 | 99, 3 | 0, 497 | 95,1 | 0,571 |
| 3 | 28 дней | 5, 67 | 96, 0 | 0, 480 | 90,3 | 0,542 |
| Лекарственная формаформа, к которой относится настоящее изобретение (пример 3) | ||||||
| 1 | to | 5, 97 | 100, 9 | 0,505 | 100, 4 | 0, 602 |
| 2 | 14 дней | 5,43 | 100, 1 | 0,501 | 98,2 | 0,589 |
| 3 | 28 дней | 5,35 | 98,5 | 0, 492 | 96, 7 | 0,580 |
1 - в спецификации указаны предельные значения количественного определения гидрохлорида ксилометазолина (1): 95,0-105,0 мас.%;
2 - в спецификации указан допустимый диапазон концентрации (конц.) гидрохлорида ксилометазолина (1) в составе лекарственной формы: 0,475-0,525 мг/мл;
3 - в спецификации указаны пределы количественного содержания бромида ипратропия (2): 95,0-105,0 мас.%;
4 - в спецификации указан допустимый диапазон концентрации (конц.) бромида ипратропия (2) в составе лекарственной формы: 0,57-0,63 мг/мл.
Кроме того, в табл. 4 представлен профиль стабильности посторонних примесей (примесей) в составе лекарственной формы, образовавшихся во время хранения растворов в условиях турбоускоренного старения.
Таблица 4 Результаты испытания стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 3), содержащей 10 мас.% очищенной морской воды, в отличие от лекарственной формы, в состав которой не входит очищенная морская вода (пример 2), при уровне рН 6,0; содержание примесей в составе лекарственных форм
| № | Стадия | Примесь | ||||||
| 1А (%)1 | 2А (%)2 | 2В (%)3 | 2С (%)3 | 2D (%)3 | UI (%)4 | TI (%)5 | ||
| Контрольная лекарственная форма (пример 2) | ||||||||
| 1 | to | <0,10 | 0, 003 | <0, 10 | <0,10 | <0,10 | <0,10 | <0, 10 |
| 2 | 14 дней | 0,16 | - | <0, 10 | 1,87 | <0,10 | <0,10 | 2,03 |
| 3 | 28 дней | 0,31 | 0,34 | <0, 10 | 3,39 | <0,10 | 0,18 | 3, 88 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение (пример 3) | ||||||||
| 1 | to | <0,10 | 0, 003 | <0, 10 | 0,19 | <0,10 | <0,10 | 0, 19 |
| 2 | 14 дней | <0,10 | - | <0, 10 | 0,97 | <0,10 | <0,10 | 0, 97 |
| 3 | 28 дней | 0,13 | 0, 11 | <0, 10 | 1,50 | <0,10 | 0,13 | 1,76 |
1 - в спецификации указано, что содержание примеси А гидрохлорида ксилометазолина (1) не должно превышать 0,3%;
2 - в спецификации указано, что содержание примеси А бромида ипратропия (2) не должно превышать 0,2%;
3 - в спецификации указано, что содержание примесей 2В, 2С и 2D не должно превышать 0,2%;
4 НП - неспецифицированная примесь: содержание не должно превышать 0,2%;
5 СП - сумма примесей: содержание не должно превышать 1,0%.
- 7 032719
Указанные результаты ясно свидетельствуют о том, что стабильность лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 3), значительно выше, очевидно, благодаря присутствию в ее составе очищенной морской воды (10 мас.%), что стало абсолютной неожиданностью для специалиста в данной области.
Следует отметить, что указанные в спецификации предельные значения для данных по стабильности, полученных в условиях турбоускоренного старения, носят справочный характер, несмотря на то, что они в полной мере относятся к данным по стабильности, полученным в ходе исследования стабильности в условиях, указанных в руководстве ICH.
Повышенная стабильность достоверно установлена на основании результатов количественного определения АФИ 1 и 2, которые указывают на то, что содержание гидрохлорида ксилометазолина (1) увеличилось с 96,0 до 98,5%, а содержание бромида ипратропия (2) увеличилось с 90,3 до 96,7% (см. данные в табл. 3).
Данное улучшение является следствием улучшающего стабильность действия очищенной морской воды, подтвержденного результатами количественного определения примесей с использованием СВЭЖХ, в ходе которых наиболее значительные различия наблюдались в снижении содержания примесей 1А (с 0,31 до 0,13%), 2А (с 0,34 до 0,11%), 2С (с 3,39 до 1,50%), различных не специфицированных примесей (с 0,18 до 0,13%) и суммы примесей (с 3,88 до 1,76) (табл. 4).
Стабильность лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в дальнейшем была доказана в ходе дополнительных исследований стабильности, которые подтвердили существенную стабильность лекарственной формы в широком диапазоне рН от 3 до 7. Полученные результаты представлены в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Результаты испытания стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4), в диапазоне всех значений рН; количественное определение АФИ в составе лекарственной формы после хранения в условиях турбоускоренного старения
| № | Стадия | pH | Количеств енное определен ие АФИ 1 (%)1 | Концентра ция АФИ 1 (мг/мл)2 | Количест венное определе ние АФИ 2 (%)3 | Концентрац ия АФИ 2 (мг/мл)4 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 3 | ||||||
| 1 | to | 3,02 | 99,4 | 0,497 | 98,9 | 0,594 |
| 2 | 14 дней | 3,05 | 100,7 | 0,503 | 99, 9 | 0,600 |
| 3 | 28 дней | 3,01 | 98,3 | 0,492 | 99,2 | 0,595 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 4 | ||||||
| 1 | to | 4,08 | 100,7 | 0,504 | 100,2 | 0,601 |
| 2 | 14 дней | 4,10 | 101,5 | 0,508 | 100,9 | 0,605 |
| 3 | 28 дней | 4,03 | 100, 1 | 0,501 | 101,5 | 0,609 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 5 | ||||||
| 1 | to | 5,14 | 99, 7 | 0,498 | 99,3 | 0,596 |
| 2 | 14 дней | 4,49 | 101,3 | 0,506 | 100,8 | 0,605 |
| 3 | 28 дней | 4,30 | 98, 9 | 0,494 | 99,4 | 0,596 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 7 | ||||||
| 1 | to | 6, 65 | 99, 0 | 0,495 | 98,2 | 0,589 |
| 2 | 14 дней | 4,60 | 100,3 | 0,502 | 98,3 | 0,590 |
| 3 | 28 дней | 4,44 | 98,7 | 0,493 | 98,4 | 0,591 |
- в спецификации указаны предельные значения количественного определения гидрохлорида ксилометазолина (1): 95,0-105,0 мас.%;
2 - в спецификации указан допустимый диапазон концентрации (конц.) гидрохлорида ксилометазолина (1) в составе лекарственной формы: 0,475-0,52 5 мг/мл;
3 - в спецификации указаны пределы количественного содержания бромида ипратропия (2): 95,0-105,0 мас.%;
4 - в спецификации указан допустимый диапазон концентрации (конц.) бромида ипратропия (2) в составе лекарственной формы: 0,57-0,63 мг/мл.
- 8 032719
Таблица 6 Результаты испытания стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4); содержание примесей в составе лекарственных форм после хранения в условиях турбоускоренного старения
| № | Стади я | pH | Примесь | ||||||
| 1А (%)1 | 2А (%)2 | 2В (%)3 | 2С (%)3 | 2D (%)3 | UI (%)4 | TI (%)5 | |||
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 3 | |||||||||
| 1 | to | 3, 02 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| 2 | 14 дней | 3, 05 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| 3 | 28 дней | 3, 01 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 4 | |||||||||
| 1 | to | 4,08 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| 2 | 14 дней | 4,10 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| 3 | 28 дней | 4,03 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 5 | |||||||||
| 1 | to | 5,14 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | <0, 10 | <0,10 | <0, 10 | <0,10 |
| 2 | 14 дней | 4, 49 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | 0, 12 | <0,10 | <0, 10 | 0,12 |
| 3 | 28 дней | 4,30 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | 0,22 | <0,10 | <0, 10 | 0,22 |
| Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, с pH 7 | |||||||||
| 1 | to | 6, 65 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | 0,11 | <0,10 | <0, 10 | 0,11 |
| 2 | 14 дней | 4,60 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | 0,51 | <0,10 | <0, 10 | 0,51 |
| 3 | 28 дней | 4,44 | <0, 10 | н.а. | <0,10 | 0,63 | <0,10 | <0, 10 | 0,63 |
н.а. - не анализировалось;
1 - в спецификации указано, что содержание примеси А гидрохлорида ксилометазолина (1) не должно превышать 0,3%;
2 - в спецификации указано, что содержание примеси А бромида ипратропия (2) не должно превышать 0,2%;
3 - в спецификации указано, что содержание примесей 2В, 2С и 2D не должно превышать 0,2%;
4 НП - неспецифицированная примесь: содержание не должно превышать 0,2%;
5 СП - сумма примесей: содержание не должно превышать 1,0%.
Указанные результаты полностью поддерживают выводы о том, что лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, обладает стабильностью в широком диапазоне значений рН от 3 до 7, о чем свидетельствуют как результаты количественного определения АФИ 1 и 2 (табл. 5), так и результаты анализа с использованием ВЭЖХ, проведенного с целью количественного определения примесей, образовавшихся в способе разложения АФИ 1 и 2 (табл. 6).
Хотя в ходе испытаний стабильности не проводился анализ на содержание примеси 2А, улучшение стабильности основанной на морской воде лекарственной формы в отношении именно этого параметра четко явствует из результатов анализа лекарственной формы с рН 6 (пример 3), представленных в табл. 4.
Таким образом, результаты исследования стабильности в условиях турбоускоренного старения указывают на то, что через 28 дней после начала испытаний химическая стабильность лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, значительно выше таковой контрольной лекарственной формы, не содержащей очищенной морской воды.
В табл. 7 представлена общая информация, выведенная на основании данных, указанных в табл. 3 и 4.
- 9 032719
Таблица 7
Общие данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в сравнении с контрольной лекарственной формой, не содержащей очищенную морскую воду, полученные через 28 дней хранения в условиях турбоускоренного старения (при температуре 50°С и ОВ 80%)
| No . | Лекарственная форма | Очищенная морская вода | Критический параметр | Влияние морской воды на стабильность |
| Количественное определение АФИ 1 (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 96, 0 | Повышение содержания АФИ 1 на +2,6% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 98,5 | |
| Количественное определение АФИ 2 (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 90,3 | Повышение содержания АФИ 2 на +7,1% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 96, 7 | |
| Примесь 1А (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 0,31 | Снижение содержания 1А на 58,1% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 0,13 | |
| Примесь 2А (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 0,34 | Снижение содержания 2А на 67,6% Снижение содержания 2А |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 0,11 | |
| Примесь 2С (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 3,39 | Снижение содержания 2С на 55,8% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 1,50 | |
| НП1 (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 0,18 | Снижение содержания НП на 27,8% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 0,13 | |
| СП2 (%) | ||||
| 1 | Контрольное | Нет | 3,88 | Снижение содержания СП на 54,6% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 1,76 |
1НП - неспецифицированная примесь;
2СП - сумма примесей.
Дополнительные испытания стабильности, проведенные при следующих условиях:
(a) условия ускоренного старения при температуре 40°С и ОВ 75%;
(b) условия умеренного старения при температуре 30°С и ОВ 65% и (c) стандартные условия хранения при комнатной температуре (25°С) и ОВ 60%, также указывают на значительное улучшение лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4; рН 4), в сравнении с контрольной лекарственной формой, не содержащей очищенной морской воды (пример 2), что видно из данных, приведенных в табл. 8 и 9. Хотя эти испытания проводились в более щадящих условиях, наблюдались значительные различия между показателями критических параметров отдельных примесей (НП) и особенно суммы примесей (СП).
Таблица 8
Данные по стабильности после хранения при комнатной температуре (25°С и ОВ 60%) в течение 3 месяцев; уровень рН лекарственных форм скорректировали до 4
| Лекарственная форма | Контрольная лекарственная форма (пример 2; pH 4) | Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение (пример 4; pH 4) | ||||
| Время хранения | То | 1,5 м1 | 3 м1 | То | 1,5 м1 | 3 м1 |
| Количественное определение АФИ 1 | 98,5 | 100,5 | 98,3 | 100,0 | 100,2 | 99,1 |
| Количественное определение АФИ 2 | 97,5 | 97, 9 | 98, 9 | 99, 6 | 98,0 | 99, 6 |
| 1А | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1В | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1С | 0, 03 | 0,08 | 0,1 | 0 | 0 | 0 |
| 1D | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2А | 0,34 | н.а. | н.а. | 0 | 0,02 | 0, 04 |
| ДОП2 | 0 | 0 | 0,02 | 0 | 0 | 0 |
| НП3 | 0, 18 | 0,18 | 0,17 | 0 | 0 | 0 |
| СП4 | 0, 18 | 0,26 | 0,29 | 0 | 0,02 | 0, 04 |
- м (месяцы); 2ДОП - другая отдельная примесь; 3НП - неспецифицированные примеси; 4СП - сумма примесей; н.а. - не анализировалось.
- 10 032719
Таблица 9
Данные по стабильности после хранения в условиях ускоренного старения (40°С/ОВ 75%) в течение 3 месяцев; уровень рН лекарственных форм скорректировали до 4
| Лекарственная форма | Контрольная лекарственная форма (пример 2; pH 4) | Лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение (пример 4; pH 4) | ||||
| Время хранения | То | 1,5 м1 | 3 м1 | То | 1,5 м1 | 3 м1 |
| Количественное определение АФИ 1 | 98,5 | 98, 6 | 97,3 | 100,0 | 100,7 | 99,2 |
| Количественное определение АФИ 2 | 97,5 | 96, 1 | 97, 6 | 99, 6 | 98,3 | 99,7 |
| 1А | 0 | 0 | 0,02 | 0 | 0 | 0 |
| 1В | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1С | 0, 03 | 0,17 | 0,32 | 0 | 0,04 | 0, 09 |
| 1D | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2А | 0,34 | н.а. | 0,60 | 0 | 0 | 0, 10 |
| ДОП2 | 0 | 0,06 | 0,10 | 0 | 0,02 | 0, 06 |
| НП3 | 0, 18 | 0,17 | 0,17 | 0 | 0 | 0 |
| СП4 | 0, 18 | 0,40 | 1,21 | 0 | 0,06 | 0,25 |
1 - м (месяцы); 2ДОП - другая отдельная примесь; 3НП - неспецифицированные примеси; 4СП - сумма примесей; н.а. - не анализировалось.
В табл. 10 представлены результаты анализа данного наиболее показательного параметра суммы примесей (СП), который активно проявляется даже при относительно щадящих условиях хранения. Таблица 10
Результаты исследования стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4; рН 4) в сравнении с контрольной лекарственной формой, не содержащей очищенной морской воды (пример 2; рН 4); содержание суммы примесей (СП)
| № | Лекарственная форма | Очищенная морская вода | Время и условия хранения | СП1 (%) | Влияние морской воды на стабильность |
| 1 | Контрольное | Нет | 25 °С/ОВ 60% 3 месяца | 0,29 | Содержание примесей снизилось на 86% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 0,04 | ||
| 1 | Контрольное | Нет | 40 °С/ОВ 75% 3 месяца | 1,21 | Содержание примесей снизилось на 80% |
| 2 | Объект настоящего изобретения | Да | 0,25 |
1СП - сумма примесей.
Было сделано заключение о том, что очищенная морская вода значительно стабилизирует гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипраропия (2) в составе лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, что, по существу, было неожиданным для специалиста в данной области. Таким образом, очищенная морская вода действует как функциональное вспомогательное вещество и выступает не только в качества разбавителя и регулятора тоничности, но также в качестве вещества, улучшающего стабильность, или химически специфического стабилизатора. В следующем разделе приведено описание предполагаемого механизма стабилизирующего действия некоторых компонентов очищенной морской воды.
Предполагаемый механизм стабилизирующего действия очищенной морской воды на химическую стабильность лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
Было установлено, что очищенная морская вода стабилизирует гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2), препятствуя их химическому разложению в разведенных водных растворах, в том числе в лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, содержащей глицерин в качестве увлажнителя и Na2EDTA-2H2O в качестве хелатора.
Предположительно механизм стабилизирующего действия очищенной морской воды может объясняться повышенной стабильностью группы эфира бромида ипратропия после образования комплекса 1b с катионами магния (Mg2+) и(или) кальция (Ca2+), которые стабилизируют указанную структуру, препятствуя гидролизу (см. фиг. 1).
Хотя наблюдаемый стабилизирующий эффект морской соли и ее составляющих на гидрохлорид ксилометазолина (1) менее выражен из-за более высокой общей устойчивости имидазолинов к гидролизу, схожий характер стабилизации, основанный на образовании комплекса 2е, также можно применить к
- 11 032719 данному случаю (см. фиг. 2).
На фиг. 2 показаны возможные структуры стабилизирующих комплексов 1b и 2е бромида ипратропия (2) и гидрохлорида ксилометазолина (1) с катионами магния (Mg2+) или кальция (Ca2+). Необходимо отметить, что указанный эффект оказался полной неожиданностью для специалистов в области фармацевтических технологий и фармацевтической химии, поскольку хорошо известно, что соли металлов в связи с некоторой кислотностью Льюиса действуют как более или менее эффективные катализаторы синтеза или гидролиза эфиров. Например, в следующих литературных источниках приведено описание каталитических эффектов солей металлов, например Zn(ClO4)2-6H2O и Гс2(8О4)3-хН2О, на синтез некоторых содержащих эфирные группы соединений, в число которых входит тот же бромид ипратропия (2):
(5) G. Bartoli, J. Boeglin, М. Bosco, M. Locatelli, M. Massaccesi, P.
Melchiorre, L. Sambri: Highly Efficient Solvent-Free Condensation of Carboxylic Acids with Alcohols Catalysed by Zinc Perchlorate Hexadydrate, Zn (C1O4) 2·6Η2Ο, Adv. Synth. Catal. 347 (2005) 33-38; and (6) G.-S. Zhang: Fe2 (SO4) з*хН2О in synthesis: A Convenient and Efficient Catalyst for the Esterification of Aromatic Carboxylic Acids with Alcohols, Synth. Commun. 29 (1999) 607-611.
Данное катализируемое ионами металлов образование эфиров также применимо к гидролизу эфиров, поскольку катализаторы могут только ускорить достижение химического равновесия реакции эфирообразование
RCOOH + R/OH RCOOR' + Н2О гидролиз
Направление химической реакции (эфирообразование или гидролиз) зависит только от условий реакции. Условия реакции в лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, включают высокоразведенный водный раствор, что означает высокое молярное соотношение молекул воды и эфирной группы бромида ипратропия (2) или аминового фрагмента имидазолиновой группы гидрохлорида ксилометазолина (1). По существу, описанные условия являются идеальными для реакции гидролиза. Таким образом, ионы магния (Mg2+) и кальция (Ca2+), присутствующие в очищенной морской воде, действующие как мягкие кислоты Льюиса, хотя и более мягкие, чем вышеуказанные Zn2+ или Fc3+, после образования комплексов с атомами карбонильного кислорода бромида ипратропия (2) и атомами азота иминового фрагмента имидазолиновой группы гидрохлорида ксилометазолина (1) (см. фиг. 1), способны катализировать реакции гидролиза, что может привести к образованию продуктов разложения 1А, 2С и т.д.
Хотя каталитический эффект ионов кальция (Ca2+) на гидролиз эфиров не описан в синтетической органической химии, это ни в коем случае не означает, что данный эффект на самом деле не существует. Чтобы найти доказательство существования указанного эффекта, мы обратились к статьям, опубликованным в научной литературе, в которых содержится описание схожего действия некоторых немного более сильных кислот Льюиса, например солей магния (Mg2+) или Mg(ClO4)2, в реакции карбоновых кислот с алкилбикарбонатами:
(7) L. Groopen, A. Dohring: Lewis Acids as Highly Efficient Catalysts for the Decarboxylative Esterification of Carboxylic Acids with Dialkyl Dicarbonates, Adv. Synth. Catal. 345 (2003) 943-947.
На основании данного научного заключения специалист в области фармацевтической химии может легко сделать вывод, что более слабые кислоты Льюиса, включая катионы магния (Mg2+) и кальция (Ca2+), посредством активации карбоновой функции эфирной группы, например бромида ипратропия (2), или иминовой фракции имидазолиновой группы гидрохлорида ксилометазолина (1), также катализируют указанные реакции гидролиза, но, по всей видимости, в меньшей степени (см. фиг. 1).
Однако при длительном хранении таких лекарственных форм, к которым относятся все разведенные водные назальные препараты с заявленным сроком годности 2-3 года, данный каталитический эффект Mg2+ и (или) Ca2+ может быть более чем значительным.
Таким образом, специалисты в области фармацевтической химии и фармацевтических технологий могли ожидать совершенно противоположное снижающее стабильность действие присутствующих в очищенной морской воде катионов магния (Mg2+) и кальция (Ca2+) на химическую активность эфирной группы АФИ 2 или имидазолиновой группы АФИ 1 в отношении реакции гидролиза.
Данное заключение подтверждает, что полученные нами результаты экспериментов стали полной неожиданностью для специалистов в данной области.
Кроме того, указанное заключение подтверждает наше мнение о том, что настоящее изобретение представляет собой значительный инновационный шаг, основанный на экспериментально установленном стабилизирующем действии очищенной морской воды на химическую стабильность гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) в составе разведенного водного раствора, в котором она действует как улучшающее стабильность вспомогательное вещество.
Применение лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
- 12 032719
На основании установленного фармакологического действия гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) лекарственная форма, к которой относится настоящее изобретение, используется в производстве лекарственных препаратов местного применения для лечения заболеваний носовой полости.
Заболевания носовой полости выбраны из группы заболеваний, включающей насморк, аллергический ринит, неаллергический (вазомоторный) ринит и инфекционный ринит. Неаллергический ринит, также известный как насморк, включает такие заболевания, как вкусовой, вегетативный, гормональный, лекарственный и атрофический ринит.
Иными словами, препаратами, произведенными на основании лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, можно лечить следующие заболевания носовой полости: ринит, простуду, заложенность носа и чихание.
Примеры
Пример 1. Технология приготовления и анализа очищенной морской воды.
Очищенная морская вода была получена при помощи экстракции натуральной морской воды из определенного географического места в Адриатическом море - Приморско-Горанска жупания (Хорватия). Сырую морскую воду профильтровали через колонку с чистым морским песком, чтобы удалить все механические включения и морские организмы. Кроме того, профильтрованная таким способом морская вода затем прошла двухэтапную фильтрацию:
(i) фильтрация через фильтр с размером пор 10 мкм и (ii) стерильная фильтрация через фильтр с размером пор 0,2 мкм.
Полученная таким способом очищенная морская вода является стерильной и пригодна для производства назальных лекарственных препаратов наподобие лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение. Анализ очищенной морской воды был проведен при помощи ионной хроматографии. В табл. 1 представлена спецификация содержания соответствующих катионов и анионов в составе продукта.
Пример 2. Технология приготовления контрольной лекарственной формы, не содержащей очищенной морской воды, в форме назальных капель.
В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили моногидрат бромида ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до определенного значения в диапазоне 3-7; например до 6 или 4 посредством добавления разбавленного раствора (0,1 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленные таким способом назальные капли представляли собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 6 или 4. Как описано в примере 12, данные образцы используются в качестве контрольных растворов для исследований стабильности.
Пример 3. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме назальных капель.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (10,00 г; 10 мас.%) и 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 6 посредством добавления разбавленного раствора (0,1 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленные таким способом назальные капли представляли собой прозрачный бесцветный
- 13 032719 водный раствор без запаха с уровнем рН 6 и измеренной осмоляльностью 385 (±3%) мосм/кг.
Пример 4. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме назальных капель с определенным уровнем рН в диапазоне 3-7.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (10,00 г; 10 мас.%) и 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 3, 4, 5 и 7 посредством добавления разбавленного раствора (0,1 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленные таким способом назальные капли представляли собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха. Как описано в примере 12, данные образцы используются в качестве лекарственных форм, к которым относится настоящее изобретение, для исследований стабильности при уровнях рН растворов 3, 4, 5 и 7.
Пример 5. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме назальных капель
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (60,00 г; 60 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (25,00 г; 25 мас.%) и 85% глицерин (5,88 г; 5,88 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 3,2 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленные таким способом назальные капли представляли собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 3,2 и измеренной осмоляльностью 820 (±3%) мосм/кг.
Пример 6. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме назальных капель.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (5,00 г; 5 мас.%) и 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и d-пантенол (0,50 г; 0,5 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный таким образом раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 4 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленные таким способом назальные капли представляли собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 4 и измеренной осмоляльностью 270 (±3%) мосм/кг.
Пример 7. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изо
- 14 032719 бретение, в форме жидкого назального спрея.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (5,00 г; 5 мас.%), 85% глицерин (2,35 г; 2,35 мас.%) и 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный таким образом раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН приготовленного таким образом раствора и скорректировали его до 6,5 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленный таким способом назальный спрей представлял собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 6,5. Раствор разлили в пластиковые (ПЭВП) флаконы вместимостью 10 мл с распылителем или в системы доставки назальных аэрозолей.
Пример 8. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме жидкого назального спрея.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (10,00 г; 10 мас.%), 85% глицерин (2,35 г; 2,35 мас.%) и d-пантенол (0,50 г; 0,5 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,10 г; 0,10 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,105 г; 0,105 мас.%; соответствует 0,1 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора и впоследствии скорректировали его до 3 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленный таким способом назальный спрей представлял собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 3. Раствор разлили в пластиковые (ПЭВП) флаконы вместимостью 10 мл с распылителем или в системы доставки назальных аэрозолей.
Пример 9. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме раствора для промывания носовой полости.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (15,00 г; 15 мас.%), 85% глицерин (2,35 г; 2,35 мас.%) и d-пантенол (0,50 г; 0,5 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Далее добавили бромид ипратропия (2; 0,063 г; 0,063 мас.%; соответствует 0,06 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 4,2 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) серной кислоты (H2SO4) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленный таким способом раствор для промывания полости носа представлял собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 4,2. Раствор разлили в пластиковые (ПЭВП) флаконы вместимостью 100 мл.
Пример 10. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме раствора для промывания носовой полости.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с
- 15 032719 размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (10,00 г; 10 мас.%), 85% глицерин (2,73 г; 2,73 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин, добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,01 г; 0,01 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили бромид ипратропия (2; 0,0105 г; 0,0105 мас.%; соответствует 0,01 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 5,8 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) гидрохлорной кислоты (HCl) или гидроксида натрия (NaOH). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленный таким способом раствор для промывания полости носа представлял собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 5,8. Раствор разлили в пластиковые (ПЭВП) флаконы вместимостью 100 мл.
Пример 11. Технология приготовления лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение, в форме раствора для промывания носовой полости.
Очищенную морскую воду профильтровали через фильтр из пропитанного смолой стекловолокна с размером пор 0,2 мкм. В очищенную воду (80,00 г; 80 мас.%) добавили фильтрованную очищенную морскую воду (5,00 г; 5 мас.%), 85% глицерин (2,35 г; 2,35 мас.%), d-пантенол (0,50 г; 0,5 мас.%) и эктоин (0,50 г; 0,5 мас.%) и гомогенизировали посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили эдетат динатрия двуводный (0,05 г; 0,05 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. После этого добавили гидрохлорид ксилометазолина (1; 0,01 г; 0,01 мас.%) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Затем добавили бромид ипратропия (2; 0,0105 г; 0,0105 мас.%; соответствует 0,01 мас.% безводному бромиду ипратропия) и растворили посредством перемешивания в течение 5 мин. Полученный раствор профильтровали через полипропиленовый (ПП) фильтр с размером пор 1,2 мкм.
Затем измерили уровень рН полученного раствора, который впоследствии скорректировали до 7 посредством добавления разбавленного раствора (0,5 моль/дм3) серной кислоты (H2SO4) карбоната натрия (Na2CO3). Затем полученный раствор разбавили очищенной водой до общей массы 100,00 г (100 мас.%). Готовый раствор профильтровали через фильтр на поливинилидендифториде (ПВДФ) с размером пор 0,2 мкм, чтобы снизить бионагрузку, после этого выполнили стерильную фильтрацию через фильтр ПВДФ с размером пор 0,1 мкм.
Приготовленный таким способом раствор для промывания полости носа представлял собой прозрачный бесцветный водный раствор без запаха с уровнем рН 7. Раствор разлили в пластиковые (ПЭВП) флаконы вместимостью 100 мл.
Пример 12. Исследование стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение.
Стабильность состава данного изобретения была исследована общепринятым в фармацевтической промышленности способом - посредством мониторинга продуктов разложения, образующихся в следующих условиях:
(a) турбоускоренное старение испытуемых образцов при температуре 50°С и относительной влажности (ОВ) 80%;
(b) ускоренное старение испытуемых образцов при температуре 40°С и ОВ 75%;
(c) умеренное старение испытуемых образцов при температуре 30°С и ОВ 65% и (d) исследование стабильности испытуемых образцов, хранившихся при комнатной температуре (25°С) и ОВ 65%;
Исследование стабильности было проведено с использованием следующих образцов:
(i) контрольная лекарственная форма, не содержащая очищенной морской воды, с уровнем рН 6 и 4; продукт, описанный в примере 2;
(ii) лекарственная форма, содержащая очищенную морскую воду, с уровнем рН 6; продукт, описанный в примере 3; и (iii) лекарственные формы, содержащие очищенную морскую воду, с уровнем рН 3, 4, 5 и 7; продукты, описанные в примере 4.
Химический состав контрольной лекарственной формы и модельных лекарственных форм, к которым относится настоящее изобретение, описанные в примерах 2 и 3, отличался только отсутствием (пример 2) или присутствием (пример 3) в нем очищенной морской воды (см. табл. 2).
Образцы исследовали по нескольким критическим параметрам стабильности:
(1) уровень рН испытуемого образца;
(2) количественное определение гидрохлорида ксилометазолина (1);
- 16 032719 (3) количественное определение бромида ипратропия (2);
а также количественное определение примесей (посторонних примесей), образовавшихся в ходе способа разложения:
(4) Ы-(2-аминоэтил-2-[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилфенил]ацетамид (1А);
(5) (1К,3г,58^)-3-гидрокси-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониябицикло[3.2.1]октан (2А);
(6) (1R,3г,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноил]окси]-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониябицикло[3.2.1]октан (2В);
(7) (2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропановая кислота (2С), известная под родовым названием DLтроповая кислота;
(8) 2-фенилпропеновая кислота (2D), известная под родовым названием атроповая кислота;
(9) не специфицированные примеси (НП); а также (10) сумма примесей (СП).
Аналитический метод количественного определения гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) в составе готовой лекарственной формы основан на количественной сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). В анализе используется: колонка HSS С18; фосфатный буфер с уровнем рН 3,0:ацетонитрил=90:10 по объему в качестве подвижной фазы А и 100% ацетонитрил в качестве подвижной фазы В. В начале программа градиентного элюирования устанавливается на 100%-ную подвижную фазу А, затем на 15%-ную подвижную фазу В и в конце снова на 100%-ную подвижную фазу А. Детектирование проводится с использованием матричного фотодиодного (МФД) детектора при длине волны 206 нм. Были получены следующие значения времени удерживания АФИ (tR): tR (1)^6.0 мин, tR (2)-2,0 мин.
Аналитический метод количественного определения примесей гидрохлорида ксилометазолина (1) и бромида ипратропия (2) 1А, 2В, 2С, 2D, других известных и не известных примесей и суммы примесей 1 и 2 в готовой лекарственной формы основан на количественной сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). В анализе используется колонка HSS С18; фосфатный буфер с уровнем рН 3,0:ацетонитрил=90:10 по объему в качестве подвижной фазы А и растворителя и фосфатный буфер с рН 3,0: ацетонитрил=70:30 по объему в качестве подвижной фазы В. В начале программа градиентного элюирования устанавливается на 100%-ную подвижную фазу А, затем на 100%-ную подвижную фазу В и в конце снова на 100%-ную подвижную фазу А. Детектирование проводится с использованием МФД детектора при длине волны 206 нм. Были получены следующие значения времени удерживания (tR): tR (1)-13,7 мин, tR (1A)~14,4 мин, tR (2)-3,7 мин, tR (2A)-4,1 мин, tR (2B)-5,1 мин, tR (2C)-2,5 мин, tR (2D)-10,3 мин.
Аналитический метод количественного определения примеси 2А в составе конечной лекарственной формы основан на количественной сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). В анализе используется колонка для гидрофильной хроматографии; вода:ацетонитрил=5:95 по объему+формат аммония в концентрации 0,315 г/л в качестве подвижной фазы А и 0,1%-ный водный раствор муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Сначала программа градиентного элюирования устанавливается на 100%-ную подвижную фазу А, затем на 30%-ную подвижную фазу В и в конце снова на 100%-ную подвижную фазу А. Детектирование проводится с использованием масс-спектрометрического (МС) детектора при 184 Да, положительной полярности. В связи с использованием МС детектирования метод обладает высокой специфичностью и может применяться для однозначной идентификации примеси 1А.
В табл. 3 и 4 представлены результаты исследования стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 3), в сравнении с контрольной лекарственной композицией, не содержащей очищенной морской воды (пример 2) (обе формы с уровнем рН 6), проведенного в условиях турбоускоренного старения при температуре 50°С и ОВ 80%.
В табл. 5 и 6 представлены данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4), с разными уровнями рН (3, 4, 5 и 7), которые были получены в ходе исследования стабильности, проведенного в условиях турбоускоренного старения при температуре 50°С и ОВ 80%.
В табл. 7 представлены общие данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 3), в сравнении с контрольной лекарственной композицией, не содержащей очищенной морской воды (пример 2), полученные в ходе исследования стабильности в условиях турбоускоренного старения при температуре 50°С и ОВ 80%.
В табл. 8 представлены данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4), в сравнении с контрольной лекарственной композицией, не содержащей очищенной морской воды (пример 2) (обе формы с уровнем рН 4), полученные в ходе исследования стабильности в стандартных условиях в течение 3 месяцев хранения при комнатной температуре (25°С и ОВ 60%).
В табл. 9 представлены данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4), в сравнении с контрольной лекарственной композицией, не содержа
- 17 032719 щей очищенной морской воды (пример 2) (обе формы с уровнем рН 4), полученные в течение 3 месяцев хранения в условиях ускоренного старения (при температуре 40°С и ОВ 75%).
В табл. 10 представлены общие данные по стабильности лекарственной формы, к которой относится настоящее изобретение (пример 4), в сравнении с контрольной лекарственной композицией, не содержащей очищенной морской воды (пример 2) (обе формы с уровнем рН 4), полученные в стандартный условиях, то есть при комнатной температуре (25°С и ОВ 60%), и условиях ускоренного старения (при температуре 40°С и ОВ 75%).
Промышленная применимость.
Данное изобретение используется в производстве назального лекарственного препарата с повышенной стабильностью на основе морской соли, которая используется в качестве функционального улучшающего стабильность ингредиента. Таким образом, промышленная применимость данного изобретения очевидна.
Claims (8)
1. Назальная лекарственная форма против заложенности носа, содержащая:
(i) гидрохлорид ксилометазолина (1) в количестве 0,01-0,1 мас.%;
(ii) бромид ипратропия (2) в количестве 0,01-0,1 мас.% и
(iii) и фармацевтические вспомогательные вещества, необходимые для получения конечных лекарственных форм, отличающаяся тем, что в ее состав входит очищенная морская вода в количестве 5-25 мас.%; что уровень рН назальной лекарственной формы находится в диапазоне 3-7 и что осмоляльность назальной лекарственной формы варьируется в диапазоне 270-820 мосм/кг.
2. Назальная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что значения рН находятся в диапазоне 3-4,2 или 5,8-7,0.
3. Назальная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит следующие ингредиенты:
(i) гидрохлорид ксилометазолина (1) в количестве 0,05 мас.%;
(ii) бромид ипратропия (2) в количестве 0,06 мас.%;
(iii) очищенная морская вода в количестве 10 мас.%;
(iv) фармацевтические вспомогательные вещества, необходимые для получения конечной лекарственной формы в виде назальных капель или жидкого назального спрея;
(v) с уровнем рН в диапазоне 3,2-4,2.
4. Способ производства назальной лекарственной формы по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что включает следующие этапы:
(i) фильтрация очищенной морской воды через фильтр с размером пор 0,2 мкм;
(ii) смешивание профильтрованной очищенной морской воды с основной частью очищенной воды;
(iii) растворение вспомогательных веществ: увлажнители и хелаторы;
(iv) растворение активных фармацевтических ингредиентов (АФИ): гидрохлорид ксилометазолина (1) и бромид ипратропия (2);
(v) фильтрация через фильтр с размером пор 1,2 мкм;
(vi) определение уровня рН приготовленного таким способом раствора;
(vii) коррекция уровня рН до установленного значения посредством добавления разбавленного раствора фармацевтически приемлемых кислот или фармацевтически приемлемых щелочей;
(viii) добавление оставшейся части очищенной воды до конечной массы партии;
(ix) фильтрация через фильтр с размером пор 0,2 мкм для снижения бионагрузки;
(x) стерильная фильтрация через фильтр с размером пор 0,1 мкм; и (xi) розлив профильтрованной жидкой лекарственной композиции в контейнеры.
5. Способ производства назальной лекарственной формы по п.4, в котором вспомогательные вещества представляют собой глицерин в качестве увлажнителя и эдетат натрия двухосновного в качестве хелатора.
6. Способ производства назальной лекарственной формы по любому из пп.4 и 5, в котором фармацевтически приемлемые кислоты или щелочи представляют собой HCl или NaOH.
7. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1, 2 или 3 для использования в качестве пре
- 18 032719 парата местного действия для лечения заболеваний носовой полости.
8. Применение лекарственной формы по п.7 для лечения заболеваний носовой полости, выбранных из следующей группы заболеваний: насморк, аллергический ринит, неаллергический ринит и инфекционный ринит.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HR2014/000045 WO2016102984A1 (en) | 2014-12-24 | 2014-12-24 | A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790750A1 EA201790750A1 (ru) | 2017-07-31 |
| EA032719B1 true EA032719B1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=52474016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790750A EA032719B1 (ru) | 2014-12-24 | 2014-12-24 | Назальная лекарственная форма против заложенности носа |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170348230A1 (ru) |
| EP (1) | EP3236933B1 (ru) |
| KR (1) | KR20170094791A (ru) |
| CN (1) | CN107249566A (ru) |
| CA (1) | CA2972177A1 (ru) |
| EA (1) | EA032719B1 (ru) |
| PL (1) | PL3236933T3 (ru) |
| UA (1) | UA117544C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016102984A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3897577A1 (en) * | 2018-12-18 | 2021-10-27 | Cipla Limited | Intranasal formulation |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999038492A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal solutions |
| WO2003024433A2 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Nycomed Danmark Aps | Compositions for treatment of common cold, comprising ipratropium and xylometazoline |
| WO2014158119A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş | Aqueous solution composition containing ipratropium and oxymetazoline |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19549421C2 (de) | 1995-11-10 | 1999-11-18 | Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden |
| US20010053775A1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-12-20 | Matthias Seidel | Nasal solutions |
| FR2780285B1 (fr) | 1998-06-29 | 2001-10-05 | Goemar Lab Sa | Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions |
| TR200103694T2 (tr) | 1999-06-22 | 2002-04-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sabit ksilometazolin ve oksimetazolin çözeltisi |
| DE29914082U1 (de) | 1999-08-17 | 2001-01-04 | STADA Arzneimittel AG, 61118 Bad Vilbel | Pharmazeutische Zubereitung, umfassend Meerwasser und mindestens ein alpha-Sympathomimetikum |
| DE10000612A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Min Becker | Flüssigkeitspräparate für Augen- und Nasen-Tropfen bzw. Nasenspray ohne Konservierungsmittel |
| PT1427394E (pt) | 2001-09-18 | 2007-04-30 | Vasogen Ireland Ltd | Processo para acelerar a recuperação de um traumatismo utilizando entidades sintéticas ou naturais que simulam a apoptose |
| DE10337186A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Wässrige Wirkstoff-Lösung |
| DE102007052380A1 (de) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Bitop Ag | Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten |
-
2014
- 2014-12-24 US US15/537,977 patent/US20170348230A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-24 CN CN201480083883.5A patent/CN107249566A/zh active Pending
- 2014-12-24 KR KR1020177017246A patent/KR20170094791A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-24 EA EA201790750A patent/EA032719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-24 PL PL14837028T patent/PL3236933T3/pl unknown
- 2014-12-24 UA UAA201706674A patent/UA117544C2/uk unknown
- 2014-12-24 EP EP14837028.1A patent/EP3236933B1/en active Active
- 2014-12-24 WO PCT/HR2014/000045 patent/WO2016102984A1/en active Application Filing
- 2014-12-24 CA CA2972177A patent/CA2972177A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999038492A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal solutions |
| WO2003024433A2 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Nycomed Danmark Aps | Compositions for treatment of common cold, comprising ipratropium and xylometazoline |
| WO2014158119A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş | Aqueous solution composition containing ipratropium and oxymetazoline |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA117544C2 (uk) | 2018-08-10 |
| EP3236933A1 (en) | 2017-11-01 |
| CN107249566A (zh) | 2017-10-13 |
| CA2972177A1 (en) | 2016-06-30 |
| EP3236933B1 (en) | 2018-11-14 |
| PL3236933T3 (pl) | 2019-05-31 |
| EA201790750A1 (ru) | 2017-07-31 |
| US20170348230A1 (en) | 2017-12-07 |
| WO2016102984A1 (en) | 2016-06-30 |
| KR20170094791A (ko) | 2017-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007111993A2 (en) | Polyamine analogs as therapeutic agents for skin diseases | |
| UA71585C2 (ru) | Устойчивый при хранении концентрат биологически активного вещества формотерола | |
| RU2605301C2 (ru) | Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон | |
| ZA200602071B (en) | Aqueous pharmaceutical solution containing oxymetazoline and/or xylometazoline | |
| CN102711726A (zh) | 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物 | |
| FI102873B (fi) | Menetelmä nitroglyseriinipitoisen, hydrofiilisen vesipitoisen pumpatta van sumutteen valmistamiseksi | |
| TWI589305B (zh) | 用於經口投藥之包含安布索、左旋羥丙哌嗪及緩衝劑的液體調配物以及製備其之方法 | |
| DE10064219A1 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzung von wasserlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen | |
| CN103553996B (zh) | 抗胆碱药物组合物 | |
| EA032719B1 (ru) | Назальная лекарственная форма против заложенности носа | |
| JP2018016658A (ja) | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 | |
| KR20190005179A (ko) | 눈의 염증 또는 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| JP2023547040A (ja) | ピロロピリジン－アニリン化合物による、認知機能不全の処置方法 | |
| CN112294756A (zh) | 一种苯磺顺阿曲库铵注射液及其制备方法 | |
| CN103251554A (zh) | 一种稳定的依达拉奉注射液及其制备方法 | |
| EP3556349B1 (en) | Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound | |
| Campbell et al. | Stability of amiodarone hydrochloride in admixtures with other injectable drugs | |
| CN102204882A (zh) | 布洛芬的药物组合物 | |
| JP2009533428A (ja) | 筋肉内抗ウイルス処置 | |
| JP2001316265A (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| EP2388008A1 (en) | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin | |
| NO310276B1 (no) | Intranasal antimigrenesammensetning | |
| RU2572217C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ ее получения | |
| TW585765B (en) | Water-base liquid preparation | |
| Needham | The pH Dependence of Niclosamide Solubility, Dissolution and Morphology Motivates a Potentially More Bioavailable Mucin-Penetrating Nasal and Throat Spray for COVID19, it’s Contagious Variants, and Other Respiratory Viral Infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ TM |