RU2605301C2 - Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон - Google Patents

Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон Download PDF

Info

Publication number
RU2605301C2
RU2605301C2 RU2014101990/15A RU2014101990A RU2605301C2 RU 2605301 C2 RU2605301 C2 RU 2605301C2 RU 2014101990/15 A RU2014101990/15 A RU 2014101990/15A RU 2014101990 A RU2014101990 A RU 2014101990A RU 2605301 C2 RU2605301 C2 RU 2605301C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
composition
amount
nitisinone
citric acid
Prior art date
Application number
RU2014101990/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014101990A (ru
Inventor
Леннарт СВЕНССОН
Ханс СИДЕН
Original Assignee
Сведиш Орфан Биовитрум Интернэшнл Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сведиш Орфан Биовитрум Интернэшнл Аб filed Critical Сведиш Орфан Биовитрум Интернэшнл Аб
Publication of RU2014101990A publication Critical patent/RU2014101990A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605301C2 publication Critical patent/RU2605301C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает суспензию эффективного количества микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и буфер на основе лимонной кислоты с рН в диапазоне значений от 2,5 до 3,5. Указанная композиция используется для лечения расстройств и заболеваний, при которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), например, при наследственной тирозинемии типа I. Изобретение обеспечивает стабильную жидкую композицию низитинона, которая приспособлена для введения детям. 19 з.п. ф-лы, 7 пр., 12 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (нитизинон) в качестве активного агента. Указанные композиции применяются при лечении расстройств и заболеваний, в случае которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), например, при лечении наследственной тирозинемии типа I.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион, известное также как нитизинон, или NTBC, было впервые описано как гербицид (патент США 5006158, патент США 4695673, патент США 5668089).
Нитизинон используется под торговым названием Орфадин® (Orfadin®) для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I), редкого детского заболевания. HT-I представляет собой генетическое расстройство метаболизма, которое возникает из-за неспособности организма расщеплять аминокислоту тирозин. В результате печеночной недостаточности и рака печени дети с HT-I редко доживают до двадцатилетнего возраста без трансплантации печени.
Как было описано, например, в патенте США 5550165, нитизинон представляет собой конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD), фермента, локализованного на пути катаболического расщепления тирозина против считывания информации для гидролазы фумарилацетоацетата (FAH). За счет ингибирования нормального катаболизма тирозина у пациентов с HT-I нитизинон препятствует аккумуляции катаболических интермедиатов малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с HT-I эти катаболические интермедиаты превращаются в токсичные метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые отвечают за наблюдаемую токсичность для печени и почек.
Кроме того, нитизинон был описан как препарат, полезный при лечении других расстройств, таких как болезнь Паркинсона (WO 2006/090117), депрессия (WO 2008/020150), синдром усталых ног (WO 2010/054273) и алкаптонурия (Sunwanarat, P. et al., Metabolism 54: 719-728, 2005). Использование нитизинона было также описано как способ, направленный на усиление фаголизосомального слияния после инфекции пациента микроорганизмом (заявка на патент США, публикация No. 2010-0227936).
Пероральное введение лекарственных средств представляет собой один из предпочтительных способов лечения в связи с его простотой. Но, если эти средства в основном вводятся в виде таблеток или капсул, такой способ введения будет менее предпочтителен, например, в том случае, когда принимаемая доза должна быть хорошо адаптирована для проходящего лечение субъекта, или может быть менее удобен, например, в случае средств для педиатрического или ветеринарного применения. В этом случае, жидкая дозированная форма может представлять собой удобную альтернативу.
В этой связи имеется потребность в стабильных жидких композициях низитинона, которые приспособлены для введения детям и которые свободны от тех недостатков, которые свойственны твердым фармацевтическим композициям.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении было показано, что жидкая фармацевтическая композиция, включающая суспензию микронизированного низитинона и имеющая рН примерно 3, характеризуется благоприятными свойствами, такими как повышенная стабильность. Следовательно, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, которая включает:
(а) суспензию эффективного количества микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и
(b) буфер на основе лимонной кислоты со значением рН в диапазоне от 2,5 до 3,5, предпочтительно рН 3,0.
Термин «эффективное количество» нитизинона обозначает в контексте настоящего описания количество, эффективное для ингибирования 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Предпочтительно указанное количество нитизинона составляет от 1 до 10 мг/мл, более предпочтительно 4 мг/мл.
Нитизинон может быть получен по стандартным процедурам органической химии, которые уже использовались для получения структурно близких материалов. Так, например, нитизинон может быть получен путем взаимодействия 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорида с циклогексан-1,3-дионом в присутствии циангидрина ацетона и подходящего основания, такого как триэтиламин, как было описано в US 5550165. Сам исходный материал 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорид может быть получен из соответствующей бензойной кислоты, например, посредством реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, как описано в Reagents for Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1987, Vol.1, pp. 767-769), и в основном используется без какой-либо специальной очистки. В свою очередь, 2-нитро-4-трифторметилбензойная кислота может быть получена, например, по методике, описанной Haupstein et al. в работе Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, или согласно одной из основных методик, описанных в работе The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters (J. Wiley and Sons, 1969, editor S. Patai) и в обзоре Survey of Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1970, C.A. Buehler and D.F. Pearson).
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, состоящей из средств, способствующих суспендированию, подсластителей, консервантов, поверхностно-активных веществ и вкусовых веществ.
Подходящим средством, способствующим супендированию, является, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в количестве от 1 до 20 мг/мл, предпочтительно 5 мг/мл.
Подходящим подсластителем является глицерин в количестве, которое приводит к достижению нужного вкуса. Количество глицерина составляет предпочтительно от 100 до 500 мг/мл, более предпочтительно 500 мг/мл.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает по меньшей мере один консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и бензоата натрия. Предпочтительно указанные консерванты представлены метилпарабеном в количестве от 1 до 2 мг/мл, более предпочтительно 1,4 мг/мл, пропилпарабеном в количестве от 0,1 до 0,2 мг/мл, более предпочтительно 0,14 мг/мл, и бензоатом натрия в количестве от 0,2 до 5 мг/мл, более предпочтительно 1,0 мг/мл.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 (полиоксиэтилен (80) сорбитана моноолеат, известный как Alkest TW 80TM и Tween). Количество полисорбата 80 должно быть достаточным для увлажнения дисперсии частиц нитизинона, с тем чтобы облегчить получение дисперсии нитизинона в процессе производства, а также избежать агломерации частиц нитизинона при хранении готового продукта. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает Полисорбат 80 в количестве от 0,1 до 20 мг/мл, более предпочтительно от 0,10 до 0,15 мг/мл, например, около 0,135 мг/мл.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает ароматизатор, такой как ароматизатор со вкусом клубники. Количество ароматизатора должно быть достаточным для придания композиции подходящего вкуса и предпочтительно составляет от 0,2 до 1,1 мг/мл, более предпочтительно 0,7 мг/мл.
В особенно предпочтительной форме композиция по настоящему изобретению включает:
(а) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(с) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) метилпарабен (1,4 мг/мл);
(g) пропилпарабен (0,14 мг/мл) и
(h) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).
В другой особенно предпочтительной форме, композиция по настоящему изобретению включает:
(а) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(с) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) бензоат натрия (1,0 мг/мл) и
(g) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).
Другая предпочтительная форма композиции включает вкусовое вещество, такое как (h) вкусовое вещество со вкусом клубники (0,7 мг/мл).
Композиция по настоящему изобретению используется для лечения расстройств и заболеваний, при которых желательно ингибирование 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD). Примеры таких расстройств включают наследственную тирозинемию типа I (HT-I), болезнь Паркинсона, депрессию, синдром усталых ног и алкаптонурию.
Композиция по настоящему изобретению особенно полезна для целей педиатрического применения. В частности, эта композиция подходит для младенцев и для детей в возрасте 8-10 лет, с весом тела примерно от 3,5 до 40 кг. Таким образом, дневная доза в 1 мг/кг соответствует диапазону доз от 2×1,75 мг до 2×20 мг. Эффективная концентрация 4 мг/мл будет создаваться приемлемыми объемами, которые соответствуют режиму ежедневного двукратного введения дозы от 0,44 до 5 мл. Пероральный шприц может использоваться в качестве дозатора для введения точной дозы, попадающей в этот диапазон.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Микронизация нитизинона
Использовали лабораторную воздухоструйную мельницу, 2-х-дюймовую модель, Sturtevant, Inc., для микронизации нитизинона, полученного от компании Bachem, Швейцария. Мельница работала с тангенциальным потоком (т.е. воздух и лекарственное средство вводились в одном направлении в камере для измельчения). Неизмельченное лекарственное средство вводили в мельницу с помощью системы Venturi, Syncron®, Magnet Feeder, модель F-TO-C, которая с помощью воздуха проталкивала вводимый материал в камеру для измельчения. Фильтровальный мешок для продукта прикрепляли к выпускному отверстию мельницы, из которого собирали отходы и измельченное лекарственное средство. Были использованы следующие условия для проведения процесса измельчения:
- Воздух для дробления: сухой газ азот;
- Давление в процессе дробления: 90 фунт/дюйм кв.;
- Давление в системе ввода: 85 фунт/дюйм кв.;
- Условия в рабочем помещении: условия окружающей среды
5 г API пропускали через микронизатор и собирали обработанный материал (3,7 г). Далее материал анализировали по диаметру полученных частиц (PSD) на степень его чистоты с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и поляризационной микроскопии (PLM). В Таблице I показаны результаты, полученные при PSD анализе.
Таблица I
  Диаметр частиц (микроны)
d10 d20 d50 d80 d90
Исходный материал 20,50 33,10 60,01 94,42 115,11
Микронизированный материал 0,30 0,47 1,29 2,59 3,59
ПРИМЕР 2: Получение пероральной суспензии микронизированного нитизинона, содержащей метил- и пропилпарабены в качестве консервантов.
Композиция по настоящему изобретению, показанная в Таблице II, была получена по стандартным процедурам.
Таблица II
Ингредиент Количество (мг) Функция
Нитизинон (микронизированный) 4,0 Активное вещество
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 5,0 Суспендирующее средство
Глицерин 500 Подсластитель
Полисорбат 80 0,135 Поверхностно-активное вещество
Метилпарабен 1,4 Консерванты
Пропилпарабен 0,14
Моногидрат лимонной кислоты 8,98 Буфер (рН 3,0)
Тринатрия цитрат дигидрат 2,13
Очищенная вода q.s. до 1,00 мл Растворитель
ПРИМЕР 3: Получение пероральной суспензии микронизированного нитизинона, содержащей бензоат натрия в качестве консерванта и клубничный ароматизатор в качестве вкусового вещества.
Композиция по настоящему изобретению, показанная в Таблице III, была получена по стандартным процедурам.
Таблица III
Ингредиент Количество (мг) Функция
Нитизинон (микронизированный) 4,0 Активное вещество
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 5,0 Суспендирующее средство
Глицерин 500 Подсластитель
Полисорбат 80 0,135 Поверхностно-активное вещество
Бензоат натрия 1,0 Консервант
Ароматизатор со вкусом клубники 0,7 Вкусовое вещество
Моногидрат лимонной кислоты 8,98 Буфер (рН 3,0)
Тринатрия цитрат дигидрат 2,13
Очищенная вода q.s. до 1,00 мл Растворитель
ПРИМЕР 4: Получение раствора нитизинона для сравнительного анализа
Раствор нитизинона, показанный в Таблице IV, был получен по стандартным процедурам.
Таблица IV
Ингредиент Количество (мг) Функция
Нитизинон 2,0 Активное вещество
Метилпарабен 1,8 Консерванты
Пропилпарабен 0,2
КН2РО4 1,4 Буфер (рН 6,8)
Na2HPO4·2Н2О 2,9
NaOH (0,5 М, водный раствор) Для коррекции рН до 6,8
Вода очищенная q.s. до 1,00 мл Растворитель
ПРИМЕР 5: Оптимизация количества консервантов, необходимых в условиях микробной провокации, проводимой в исследовании согласно процедурам Европейской Фармакопеи (Ph Eur 5.1.3) и Фармакопеи США (USP <51>)
Результаты разных количеств консервантов показаны в таблицах V и VI ниже.
Таблица V
Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре Примера 2, которая содержит разные количества метил- и пропилпарабенов в качестве консервантов
  Метилпарабен/пропилпарабен (мг/мл) Лимиты
Микроб Дни 0 1,0/0,1 1,4/0,14 1,7/0,17 2,0/0,2 Ph.Eur
5.1.3		 USP <51> Единицы
S.aureus Исх. 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 - - log
14 >3,5 >3,5 >3,5 >3,3 >3,5 ≥3 ≥1,0 log красн.
28 NI NI NI NI NI NI NI log красн.
P.aeruginosa Исх. 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 - - log
14 >3,3 >3,5 >3,5 >3,4 >3,5 ≥3 ≥1,0 log красн.
28 NI NI NI NI NI NI NI log красн.
E.coli Исх. 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 - - log
14 >3,7 >3,6 >3,6 >3,2 >3,6 ≥3 ≥1,0 log красн.
  28 NI NI NI NI NI NI NI log красн.
C.albicans Исх. 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 - - log
14 1,4 >3,7 >3,7 >3,3 >3,7 ≥1 NI log красн.
28 2,2 NI NI NI NI NI NI log красн.
A. brasiliensis Исх. 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 - - log
14 1,0 2,2 2,1 3,2 >3,6 ≥1 NI log красн.
28 1,0 NI 3,3 3,3 NI NI NI log красн.
NI = нет повышения; Исх. - исходное значение
Таблица VI
Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре Примера 3, содержащая разные количества бензоата натрия в качестве консерванта
  Бензоат натрия (мг/мл) Лимиты
Микроб Дни 0,2 1,0 3,0 5,0 Ph.Eur 5.1.3 USP <51> Единицы
S.aureus Исх. 5,3 5,3 5,3 5,3 - - log
14 5 5 5 5 ≥3 ≥1 log красн.
28 NI NI NI NI NI NI log красн.
P.aeruginosa Исх. 5,2 5,2 5,2 5,2 - - log
14 5 5 5 5 ≥3 ≥1 log красн.
28 NI NI NI NI NI NI log красн.
E.coli Исх. 5,4 5,4 5,4 5,4 - - log
14 5 5 5 5 ≥3 ≥1 log красн.
28 NI NI NI NI NI NI log красн.
C.albicans Исх. 5,8 5,8 5,8 5,8 - - log
14 1,4 4,5 5 5 ≥1 NI log красн.
28 4,1 5 NI NI NI NI log красн.
A.brasiliensis Исх. 5,6 5,6 5,6 5,6 - - log
14 1 3,3 5 5 ≥1 NI log красн.
28 1,3 5 NI NI NI NI log красн.
NI = нет повышения; Исх. - исходное значение
Приведенные результаты показывают, что композиции по настоящему изобретению соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи (Ph Eur) и Фармакопеи США (USP) по эффективности консервации, включая композицию без консервантов, где сама основная композиция облает способностью к самоконсервации.
ПРИМЕР 6: Тест на стабильность
Образцы пероральной суспензии микронизированного нитизинона, полученной по процедуре примера 2, а также раствора нитизинона, полученного по процедуре примера 4, исследовали в тесте на стабильность при температурах +5°С, +25°С и +40°С, соответственно, в течение 12 месяцев. Концентрации нитизинона и продукта разложения 6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1Н-ксантенен-1,9(2Н)-диона (оксотетрагидроксантенона) определяли при разделении методом ВЭЖХ с последующей УФ-детекцией полученного материала. Результаты, показанные в приведенных ниже Таблицах VII-X, представлены в виде процента от номинальной концентрации нитизинона (% от заявленного значения).
Таблица VII
Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре примера 2
Нитизинон (% от заявленного значения)
Температура Месяцы
0 1 2 3 6 12
5°С 99,9 104,2 101,7 105,0 102,9 104,8
25°С 99,9 105,6 98,6 104,0 101,8 103,7
40°С 99,9 105,6 102,0 102,7 101,0 100,1
Таблица VIII
Пероральная суспензия микронизированного нитизинона, полученная по процедуре примера 2 (nd = не обнаружено)
Оксотетрагидроксантенон (% от заявленного значения)
Температура Месяцы
0 1 2 3 6 12
5°С nd nd nd nd nd nd
25°С nd nd nd nd 0,02 0,02
40°С nd nd 0,07 0,15 0,28 0,54
Таблица IX
Раствор нитизинона, полученный по процедуре примера 4
Нитизинон (% от заявленного значения)
Температура Месяцы
0 1 2 3 6 12
5°С 96,6 99,8 95,3 100,4 99,7 99,3
25°С 96,6 100,9 96,0 100,2 98,0 95,9
40°С 96,6 98,3 96,3 93,6 86,5 74,4
Таблица Х
Раствор нитизинона, полученный по процедуре примера 4 (nd = не обнаружено)
Оксотетрагидроксантенон (% от заявленного значения)
Температура Месяцы
0 1 2 3 6 12
5°С nd nd nd nd 0,03 0,05
25°С nd 0,01 nd 0,39 0,58 0,78
40°С nd 0,07 1,86 2,05 1,63 1,38
Приведенные выше результаты показывают, что композиция по настоящему изобретению (Таблицы VII и VIII) более стабильна в выбранных условиях хранения, чем раствор, взятый для целей сравнения (Таблицы IX и X). В сравниваемом растворе основной продукт разложения, оксотетрагидроксантенон, далее подвергается разложению до вторичных продуктов деградации. Вследствие этого невозможно достичь в стандартном растворе баланса масс между нитизиноном и продуктами разложения.
ПРИМЕР 7: Стабильность оксотетрагидроксантенона
Исследование стабильности основного продукта разложения, оксотетрагидроксантенона, как следует из данных примера 6, проводили в условиях, аналогичных тем, которые использовали в процедуре примера 6. Образцы оксотетрагидроксантенона (ОТНХ), 81 мг/мл, в цитратном буфере, рН 3,0 или в фосфатном буфере, рН 6,8 исследовали в тесте на стабильность при температурах +5°С, +25°С и +37°С, соответственно, в течение 6 месяцев. Концентрации ОТНХ и вторичных продуктов деградации 1,3-циклогександиона (CHD) и 4-(трифторметил)салициловой кислоты (TSA) анализировали по методу, включающему использование жидкостной хроматографии-спектрометрии (LC-MS). Результаты, приведенные ниже в Таблице XI, представлены в виде процента от исходной концентрации ОТНХ. Баланс масс, выраженный в виде суммарного уровня восстановления CHD+OTHX+TSA относительно исходной концентрации ОТНХ, рассчитывали по формуле: MmOTHX/(MmCHD+MmTSA)×(CHDконц+TSAконц)+OTHXконц, и выражали в мкг/мл, где MmOTHX, MmCHD и MmTSA обозначают молекулярные массы, соответствующие 282, 202 и 206 г/моль, соответственно. Результаты оценки баланса масс, выраженного в виде процента от исходной концентрации ОТНХ, показаны в Таблице XII.
Таблица XI
Стабильность растворов оксотетрагидроксантенона, полученных по процедуре примера 7
Компонент Темпера-тура (°С) Цитратный буфер, рН 3,0 Фосфатный буфер, рН 6,8
Месяцы Месяцы
1,8 3 6 1,8 3 6
ОТНХ 5 96,7 96,9 91,6 96,7 91,0 83,1
25 96,7 102,7 92,3 74,8 63,2 44,8
37 97,9 97,7 95,3 33,5 13,7 0,4
CHD 5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0
25 0,0 0,0 0,0 7,7 9,7 25,2
37 0,0 0,0 0,0 22,2 21,5 32,8
TSA 5 0,0 0,0 0,0 1,4 1,9 0,0
25 0,0 0,0 0,0 13,0 20,2 36,4
37 0,2 0,0 0,0 38,6 49,1 66,4
Таблица XII
Баланс масс
Температура (°С) Цитратный буфер, рН 3,0 Фосфатный буфер, рН 6,8
Месяцы Месяцы
1,8 3 6 1,8 3 6
5 96,7 96,9 91,6 97,9 93,3 83,1
25 96,7 102,7 92,3 93,2 89,8 99,4
37 98,1 97,7 95,3 87,4 76,3 88,5
Приведенные выше результаты показывают, что композиция по настоящему изобретению неожиданно является стабильной также с точки зрения образования вторичных продуктов деградации. Результаты, близкие к 100% балансу масс, подтверждают, что метод, основанный на использовании жидкостной хроматографии-спектрометрии (LC-MS) подходит для выявления и оценки основной части вторичных продуктов деградации.

Claims (20)

1. Жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для перорального приема, включающая:
a) суспензию, содержащую эффективное количество микронизированного 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (нитизинона) и очищенную воду; и
b) буфер на основе лимонной кислоты с рН в диапазоне значений от 2,5 до 3,5.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что количество нитизинона составляет от 1 до 10 мг/мл, предпочтительно 4 мг/мл.
3. Композиция по п. 1, включающая дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых компонентов, выбранных из группы, состоящей из средств, способствующих суспендированию, подсластителей, консервантов, поверхностно-активных веществ и вкусовых веществ.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что средство, способствующее суспендированию, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что средство, способствующее суспендированию, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 20 мг/мл, предпочтительно 5 мг/мл.
6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой глицерин.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой глицерин в количестве от 100 до 500 мг/мл, предпочтительно 500 мг/мл.
8. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что консервант представляет собой метилпарабен и/или пропилпарабен.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что консерванты представляют собой метилпарабен в количестве от 1 до 2 мг/мл, предпочтительно 1,4 мг/мл, и пропилпарабен в количестве от 0,1 до 0,2 мг/мл, предпочтительно 0,14 мг/мл.
10. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что консервант представляет собой бензоат натрия в количестве от 0,2 до 5 мг/мл, предпочтительно 1 мг/мл.
11. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 в количестве от 0,1 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,10 до 0,15 мг/мл.
13. Композиция по любому из пп. 1-9, 11 или 12, включающая:
(a) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(c) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) метилпарабен (1,4 мг/мл);
(g) пропилпарабен (0,14 мг/мл) и
(h) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).
14. Композиция по любому из пп. 1-7 или 10-12, включающая:
(а) нитизинон (4 мг/мл);
(b) моногидрат лимонной кислоты (9 мг/мл);
(c) тринатрия цитрат дигидрат (2,1 мг/мл);
(d) гидроксипропилметилцеллюлозу (5 мг/мл);
(e) глицерин (500 мг/мл);
(f) бензоат натрия (1,0 мг/мл) и
(g) полисорбат 80 (0,14 мг/мл).
15. Композиция по п. 13, включающая дополнительно вкусовое вещество.
16. Композиция по п. 14, включающая дополнительно вкусовое вещество.
17. Композиция по п. 1, применяемая для лечения медицинского состояния, выбранного из тирозинемии, болезни Паркинсона, депрессии, синдрома усталых ног и алкаптонурии.
18. Композиция по п. 17, применяемая для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I).
19. Композиция по п. 18, применяемая для лечения наследственной тирозинемии типа I (HT-I) у ребенка.
20. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, в которой буфер на основе лимонной кислоты имеет рН 3,0.
RU2014101990/15A 2011-06-23 2012-06-20 Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон RU2605301C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1150585 2011-06-23
SE1150585-6 2011-06-23
PCT/SE2012/050681 WO2012177214A1 (en) 2011-06-23 2012-06-20 Liquid pharmaceutical composition comprising nitisinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014101990A RU2014101990A (ru) 2015-07-27
RU2605301C2 true RU2605301C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=47422827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014101990/15A RU2605301C2 (ru) 2011-06-23 2012-06-20 Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9301932B2 (ru)
EP (1) EP2723320B1 (ru)
JP (1) JP6038132B2 (ru)
CN (1) CN103747781B (ru)
AU (1) AU2012273515B2 (ru)
BR (1) BR112013033008B1 (ru)
CA (1) CA2838039C (ru)
CL (1) CL2013003630A1 (ru)
CY (1) CY1117273T1 (ru)
DK (1) DK2723320T3 (ru)
ES (1) ES2566787T3 (ru)
HR (1) HRP20160286T1 (ru)
HU (1) HUE027304T2 (ru)
IL (1) IL229677A (ru)
MX (1) MX2013014567A (ru)
PL (1) PL2723320T3 (ru)
RS (1) RS54632B1 (ru)
RU (1) RU2605301C2 (ru)
SI (1) SI2723320T1 (ru)
SM (1) SMT201600097B (ru)
UA (1) UA110979C2 (ru)
WO (1) WO2012177214A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2723320T3 (pl) * 2011-06-23 2016-06-30 Swedish Orphan Biovitrum Int Ab Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca nityzynon
WO2013181292A1 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations
TN2016000479A1 (en) 2014-04-30 2018-04-04 Swedish Orphan Biovitrum Int Ab Nitisinone dosing regimens for the treatment of alkaptonuria.
CN104623428A (zh) * 2015-03-13 2015-05-20 庄彩梅 一种缓解遗传性酪氨酸血症的中药制剂及其制备方法
ITUB20160650A1 (it) 2016-02-11 2017-08-11 Dipharma S A Formulazioni farmaceutiche solide stabili contenenti 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione
ITUB20160972A1 (it) * 2016-02-23 2017-08-23 Univ Degli Studi Di Siena Trattamento dell’alkaptonuria e della tirosinemia di tipo 1
CN110464716A (zh) * 2019-09-03 2019-11-19 黄嘉若 一种尼替西农在制备治疗肺癌药物中的用途
CN112107548A (zh) * 2020-10-30 2020-12-22 兆科药业（广州）有限公司 一种含有尼替西农的药物组合物及其制备方法
CN114831974A (zh) * 2022-06-23 2022-08-02 徐州医科大学 尼替西农在制备预防和治疗内毒素性休克疾病药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550165A (en) * 1991-06-24 1996-08-27 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of hereditary tyosinemia type I
US20100160295A1 (en) * 2008-11-06 2010-06-24 Synosia Therapeutics Treatment of restless leg syndrome and sleep disorders
RU2420272C2 (ru) * 2005-02-28 2011-06-10 Синджента Лимитед Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006158A (en) 1984-12-20 1991-04-09 Ici Americas Inc. Certain 2-(2-substituted benzoyl)-1,3-cyclohexanediones
US4695673A (en) 1985-11-20 1987-09-22 Stauffer Chemical Company Process for the production of acylated 1,3-dicarbonyl compounds
US5668089A (en) 1996-04-08 1997-09-16 Zeneca Limited Selective corn herbicide
WO2004005321A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 The Rockefeller University Methods of inhibiting 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase in a living system
GB0405760D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Syngenta Participations Ag Agrochemical formulation
GB0414895D0 (en) * 2004-07-02 2004-08-04 Syngenta Ltd Herbicidal formulation
EP2054062A1 (en) 2006-08-18 2009-05-06 Syngenta Limited Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
US8354451B2 (en) * 2009-03-09 2013-01-15 The Uwm Research Foundation, Inc. Treatment of microbial infections with compounds that inhibit 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase
PL2723320T3 (pl) * 2011-06-23 2016-06-30 Swedish Orphan Biovitrum Int Ab Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca nityzynon
WO2013181292A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Biotie Therapies, Inc. Nitisinone formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550165A (en) * 1991-06-24 1996-08-27 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of hereditary tyosinemia type I
RU2420272C2 (ru) * 2005-02-28 2011-06-10 Синджента Лимитед Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона
US20100160295A1 (en) * 2008-11-06 2010-06-24 Synosia Therapeutics Treatment of restless leg syndrome and sleep disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL-KARAKSY H. et al. Clinical practice. NTBC therapy for tyrosinemia type 1: how much is enough?//Eur J Pediatr. 2010 Jun;169(6):689-93. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL229677A (en) 2017-03-30
HUE027304T2 (en) 2016-10-28
DK2723320T3 (en) 2016-03-21
CA2838039C (en) 2017-10-24
CL2013003630A1 (es) 2014-11-21
CA2838039A1 (en) 2012-12-27
NZ618332A (en) 2015-06-26
CN103747781B (zh) 2018-06-08
AU2012273515A1 (en) 2013-12-12
ES2566787T3 (es) 2016-04-15
SMT201600097B (it) 2016-04-29
JP6038132B2 (ja) 2016-12-07
EP2723320A4 (en) 2014-12-03
IL229677A0 (en) 2014-01-30
WO2012177214A1 (en) 2012-12-27
BR112013033008B1 (pt) 2021-05-18
JP2014517067A (ja) 2014-07-17
EP2723320B1 (en) 2016-01-13
RS54632B1 (en) 2016-08-31
AU2012273515B2 (en) 2016-11-03
SI2723320T1 (sl) 2016-05-31
BR112013033008A8 (pt) 2018-03-06
US20150174081A1 (en) 2015-06-25
EP2723320A1 (en) 2014-04-30
CY1117273T1 (el) 2017-04-26
US20140206771A1 (en) 2014-07-24
MX2013014567A (es) 2014-08-21
PL2723320T3 (pl) 2016-06-30
HRP20160286T1 (hr) 2016-05-06
UA110979C2 (uk) 2016-03-10
BR112013033008A2 (pt) 2017-01-31
US9301932B2 (en) 2016-04-05
CN103747781A (zh) 2014-04-23
RU2014101990A (ru) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2605301C2 (ru) Жидкая фармацевтическая композиция, включающая нитизинон
JP5683719B2 (ja) ベポタスチン組成物
JP6273589B2 (ja) 安定化されたカリスバメートの小児用懸濁液
AU2005212355B2 (en) Controlled release formulations
WO2021201805A1 (en) Niclosamide compositions with high solubility and bioavailability
CN106511264A (zh) 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法
KR102323339B1 (ko) 정맥내 항바이러스 치료
NZ618332B2 (en) Liquid pharmaceutical composition comprising nitisinone
WO2013032184A2 (ko) 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 조성물
US20150342904A1 (en) Pharmaceutical composition containing curcumin
US20230100890A1 (en) Use of combined inhalant cannabinoid therapy in the treatment of migraine
KR20180003413A (ko) 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법