KR20170094791A - 안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물 - Google Patents

안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170094791A
KR20170094791A KR1020177017246A KR20177017246A KR20170094791A KR 20170094791 A KR20170094791 A KR 20170094791A KR 1020177017246 A KR1020177017246 A KR 1020177017246A KR 20177017246 A KR20177017246 A KR 20177017246A KR 20170094791 A KR20170094791 A KR 20170094791A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
nasal
stability
purified
filter
Prior art date
Application number
KR1020177017246A
Other languages
English (en)
Inventor
즈드라브코 크네제비치
니나 포포비치
실비아 캄베르
마리나 매브리낵
Original Assignee
자드란 - 갈렌스키 라보라토리 디.디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자드란 - 갈렌스키 라보라토리 디.디. filed Critical 자드란 - 갈렌스키 라보라토리 디.디.
Publication of KR20170094791A publication Critical patent/KR20170094791A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 개선된 안정성의 비강 조성물, 이의 용도, 및 제조 방법을 개시하고 있다. 비강 조성물은 염산 키실로메타졸린 (1), 0.01-0.1% w/w; 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.01-0.1% w/w; 및 점비액, 액체 비강 스프레이, 또는 세비액으로 이루어진 군으로부터 선택된 최종 투여 형태를 형성하는데 요구되는 약학적 부형제로 이루어진다. 상기 비강 조성물은 5-25% w/w의 양의 기능성의 안정성-개선 부형제로서 정제된 해수의 함량을 포함한다. 비강 조성물은 개선된 안정성을 나타내는 270-820 mOsm/kg 범위의 삼투압농도, 3-7 범위, 바람직하게는 3-4.2 또는 5.8-7.0의 범위, 및 가장 바람직하게는, 3.2-4.2의 범위의 pH 값을 가진다

Description

안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물 {A NASAL COMPOSITION CONTAINING SEA WATER AS STABILITY-IMPROVING EXCIPIENT}
본 발명은 안정성-개선 부형제로서 정제된 해수의 사용으로 인해 개선된 안정성의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)을 함유하는 비강 약학적 조성물에 관한 것이다.
기술적 문제점
기술적 문제점은 비강 용도용 약학적 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 안정성에 관한 것이다.
Figure pct00001
보통, 비강 조성물은 대개 공용매, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, 현탁제, 킬레이트제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 계면활성제, 및 습윤제의 역할을 하는 다양한 부형제와 함께 고희석 수용액을 기반으로 한다. 이러한 매질은 다소간에 (1) 및 특히 (2)와 같은 활성 약학적 물질의 화학적 분해의 상당한 가속을 야기하고, 이는 가수 분해되는 경향이 있다. 이러한 공정은 대개 약학적 산업에서 기준 일탈 결과를 야기할 수 있고, 이는 보통 실온 조건에서 2년 이상의 저장 수명에 걸쳐 조성물의 화학적 안정성을 개선하기 위해 필수적인 재-제형화를 요구한다.
본 발명에 의해 해결되는 기술적 문제점은 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)을 함유하는 국소 비강 조성물의 화학적 안정성에 있어서의 상당한 개선으로 여겨질 수 있다.
선행 기술
염산 키실로메타졸린 (1)의 일반 명칭으로 알려진 화합물 2-[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸벤질]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드는 잘 알려져 있고, 널리 사용되는 α-아드레날린성 활성의 약학적 활성 물질 (API)이다. 따라서, 이는 비충혈 제거제(nasal decongestant)로서의 가장 중요한 실시 용도를 갖는 혈관수축약으로서 작용한다.
일반 명칭 브롬화 이프라트로피움 (2)로 알려진 화합물 [8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-하이드록시-2-페닐프로파노에이트]는 또한 기관지확장제(bronchodilator) 및 항부정맥제(antiarrhythmic)로서 이용되는 부교감신경억제성의 항콜린성 활성의 잘 알려진 API이다.
염산 키실로메타졸린 (1)은 비강 약물의 제조를 위해 주로 이용되는 API이다. 예로서, 출원인 Boehringer Ingelheim, 독일의 문헌 WO 00/78297 A2은 화학적으로 그리고 미생물학적으로 안정한 비강 용도용 0.01-1% 키실로메타졸린 용액을 개시하고 있고, 이는 1-10%의 부형제의 전체 함량 및 4.5-7.5의 pH로 습윤제 글리세롤 (2.0-2.8%) 또는 소르비톨 (3.5-4.5%) 및 무기 (포스페이트) 또는 유기 버퍼 (트로메타몰)에 의한 염산 키실로메타졸린 (1)의 안정화에 기초한다.
마찬가지로, 출원인 Merck Patent GmbH, 독일의 문헌 WO 2005/018601 A1은, 염산 키실로메타졸린 ((1); 0.005-1%)의 수용액이 5.0-7.2의 제형의 최종 pH 값을 갖는 비강 용도에 적합한 아연염 (0.1-10%)의 존재 하에 완충염 (0.01-3%)으로 안정화될 수 있음이 교시되어 있다.
또한, 출원인 M.C.M. Klosterfrau Vertrieb GmbH, 독일의 문헌 EP 0773022 B3은 판테놀 (0.2-10%)로의 이의 제형화에 기초한 비강 용도를 위한 안정한 염산 키실로메타졸린 ((1); 0.01-0.1%) 용액을 개시하고 있다. 이러한 제형의 pH 값은 명시되지 않으나, pH 5.3의 값은 특허 명세서에 언급되어 있다.
이의 비타민 B5 작용 이외, 판테놀은 또한 습윤제이고, 이는 또한 다수의 가능한 수소 결합을 형성함으로써 희석 수용액에서의 가수분해에 대해 염산 키실로메타졸린 (1)을 안정화시킬 수 있다.
추가적으로, 발명자 M. Becker의 문헌 DE 10000612 A1은 염산 키실로메타졸린 ((1); 0.01-0.1%)의 희석 수용액에 대한 1% 염화나트륨 (NaCl)의 보존제 작용에 대해 교시하고 있고, 이는 비강 용도용 약학적 조성물로서 작용한다. 이러한 문헌은 염산 키실로메타졸린의 희석 수용액의 미생물학적 안정화에 중점을 두고 있고, 한편, 화학적 안정화에 대한 NaCl의 가능한 효과가 연구되거나 언급되어 있지 않다.
브롬화 이프라트로피움 (2)의 국소 비강 용도는 예를 들면 하기 과학 문헌으로부터 본 기술분야에 알려져 있다:
(1) 문헌[P. Borum, L. Olsen, B. Winther, N. Mygind: Ipratropium Nasal Spray: A New Treatment of Rhinorrhea in the Common Cold, Am. Rev. Respir . Dis. 123 (1981) 418-420]; 및
(2) 문헌[P. Borum: Nasal disorders and anticholinergic therapy, Postgrad. Med. J. 63 (1987) 61-68].
이러한 문헌은 또한 알파-교감신경흥분 약물 예컨대 염산 키실로메타졸린 (1)과 감기 및 비루의 치료를 위한 브롬화 이프라트로피움 (2)의 병용 적용을 기술하고 있다.
염산 키실로메타졸린 (1)과의 정제된 해수의 사용은 본 기술분야에 알려져 있다. 예로서, 출원인 Stada Arzneimittel AG, 독일의 문헌 DE10027474 A1은 (a) 해수, (b) 알파-교감신경흥분제 예컨대 염산 키실로메타졸린, 및 임의로 (c) 물을 함유하는, 일반 감기 또는 고초열로 인한 비강 점막의 팽윤 및 염증의 치료를 위한 약학적 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 본 문헌에서, 염산 키실로메타졸린 (1)의 화학적 안정성에 대한 해수의 영향은 연구되거나 또는 심지어 언급되어 있지도 않다.
출원인 Goemar Lab SA, 프랑스의 문헌 EP1091747 B1은 기관지 또는 폐 점막의 염증성 과정의 치료를 위한 해수 에어로졸의 사용을 개시하고 있다. 해수는 하기의 특성의 것이었다: 등-삼투압(iso-osmotic); 건조물 1-2% w/w; 삼투압농도 305-315 mOsm/kg; pH= 7.8-8.3; 1.008-1.01 g/ml의 밀도; 및 하기의 조성: 나트륨 2.000-2.600 mg/l, 칼륨 40-80 mg/l, 염화물 5.800-6.000 mg/l, 칼슘 300-400 mg/l, 및 마그네슘 1.200-1.500 mg/l.
해수는 비강 의약 제품에서 익히-확립된 이력의 용도를 가지고, 이에서 이는 의료 장치의 카테고리, 예를 들면, Sterimar line, Aqua Maris line 등, 또는 약학적 약물, 예를 들면, Snup® (STADA GmbH), Mar Rhino® (Stada Arzneimittel AG), Xyladur (Premier Research GmbH), Meralys® (Jadran Galenski Laboratorij)로서 등록되고 마케팅되고 있다.
우리가 잘 알고 있는 바에 따라, 가장 최근의 선행 기술 문헌은 출원인 Nycomed A/S, 덴마크의 WO 03/024422이다. 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2), 또는 대안적으로 다른 키실로메타졸린 및 이프라트로피움염을 pH 3-7의 국소 비강 사용을 위한 수용액의 형태로 포함하는 감기 치료용 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물의 이러한 초기 pH 범위는 동등한 유럽특허 EP 1446119 B1에서 실험 과정 동안 4.2-5.8의 pH 범위까지 감소되었다.
특별한 약학적 부형제 중에서, 문헌 WO 03/024422에 인용된 조성물은 습윤제로서 글리세롤 및 복합 결합제 (킬레이트제)로서 디소듐 에틸렌 디아미노테트라아세테이트 (에데테이트) 이수화물 (Na2EDTA
Figure pct00002
2H2O)을 사용한다.
WO 03/024422에 개시된 조성물은 감기와 관련된 증상, 비염뿐만 아니라 비충혈, 재채기, 및 과다분비 (비루)의 치료를 위해 사용된다.
정제된 해수의 안정성-개선 작용으로 인한 개선된 화학적 안정성을 갖는 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 희석 수용액에 기초하는 국소 비강용 조성물은 선행기술 문헌과 비교하여 신규한 본 발명의 용액을 나타내는 것을 나타낸다.
본 발명의 요약
본 발명은 활성 약학적 성분 (API)로서 염산 키실로메타졸린 (1), 0.01-0.1% w/w; 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.01-0.1% w/w뿐만 아니라 이에서의 점비액, 액체 비강 스프레이, 또는 세비액의 최종 투여 형태를 생성하기 위해 요구되는 부형제를 함유하는 국소 비강 용도를 위한 약학적 조성물을 개시하고 있다.
API의 안정성은 5-25% w/w의 양으로의 기능성의 안정성-개선 부형제로서의 정제된 해수의 사용에 의해 증가된다. 비강 조성물은 이것이 개선된 안정성을 나타내는 270-820 mOsm/kg 범위의 삼투압농도, 3-7 범위, 바람직하게는 3-4.2 또는 5.8-7.0 범위, 가장 바람직하게는 3.2-4.2 범위의 pH 값을 가진다.
제조된 용액은 비강 적용을 위해 사용되는 본 기술분야에 알려진 바와 같은 다양한 다중 또는 단위 용량 컨테이너 클로져 시스템 내로 충전된다. 후자는 드로퍼(dropper), 드로퍼 펌프 또는 스프레이 펌프, 비강 주입 또는 상이한 투여 시스템이 구비된 에어로졸이 구비된 유리 또는 플라스틱 컨테이너일 수 있다. 특정 배열의 컨테이너 클로저 시스템, 예를 들면, 무기식(airless) 또는 비-무기식(non-airless)의 APF Plus®, 3K® 시스템은 일반적으로 보존제-무함유 제형을 지지하는 보존제 무함유 시스템으로서 알려져 있다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물의 제조 흐름도를 나타낸다.
도 2는 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)와 마그네슘 (Mg2+) 및 칼슘 (Ca2 +) 염의 복합체의 가능한 구조를 나타내고, 본 발명으로부터의 조성물에서의 이의 생성은 가정적으로 가수 분해에 대한 개선된 이의 저항성에 기여한다.
상세한 설명
본 발명은 비강 사용을 위한 약학적 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 개선된 약학적 조성물을 개시하고 있다.
Figure pct00003
본 발명자는 정제된 해수가 API의 화학적 분해에 대해 조성물을 안정화시키는 것을 밝혀내었다. 해수의 특정 성분, 즉 생리학적으로 중요한 양이온 및 음이온이 비점막의 건강에 대해 긍정적인 작용을 한다는 사실 이외에, 이들 일부는 조성물의 활성 약학적 성분 (API) 1 및 2를 분명하게 안정화시킨다.
본 발명의 조성물은 하기로 이루어진다:
(i) 염산 키실로메타졸린 (1), 0.01-0.1% w/w;
(ii) 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.01-0.1% w/w;
(iii) 점비액, 액체 비강 스프레이, 또는 세비액의 최종 투여 형태를 형성하는데 요구되는 약학적 부형제; 및
(iv) 기능성의, 안정성-증가 부형제로서의 정제된 해수, 5-25% w/w; 이는 3-7의 pH 값을 특징으로 하고, 상기 비강 조성물은 270-820 mOsm/kg 범위의 삼투압농도를 가짐.
대안적으로, 본 발명의 조성물의 바람직한 pH 값은 3-4.2 또는 5.8-7.0의 pH 값을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 pH 값은 3.2-4.2의 pH 값을 특징으로 한다.
주요 성분 조성물의 가능한 범위에 따라, 본 발명의 제형에 대해 측정되는 통상적인 삼투압농도는 270-820 mOsm/kg이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하기로 이루어진다:
(i) 염산 키실로메타졸린 (1), 0.05% w/w;
(ii) 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.06% w/w;
(iii) 기능성의 안정성-개선 부형제로서의 정제된 해수, 10% w/w; 및
(iv) 3.2-4.2 범위의 pH 값을 갖는, 비점액 또는 액체 비강 스프레이의 최종 투여 형태를 형성하는데 요구되는 약학적 부형제.
본 발명의 염산 키실로메타졸린 (1)은 모든 이용가능한 결정성 형태로 사용된다.
본 발명에서 이용되는 브롬화 이프라트로피움 (2)은 모든 이용가능한 결정성 형태로의 브롬화 이프라트로피움, 무수 또는 일수화물이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 정제된 해수는 다양한 해양 유기체 및 미생물 모두를 제거하기 위한 다수의 여과 단계에 의해 아드리아해 심해수(deep Adriatic Sea water)로부터 제조된다. 정제된 해수의 제조 과정은 일반적으로 알려져 있지 않기 때문에, 이의 제조의 상세한 과정은 실시예 1에 주어진다.
정제된 해수는 하기 과학 문헌으로부터 본 기술분야에 알려진 이온 크로마토그래피에 의해 정량적으로 분석된다:
(3) 문헌[T. Bolanca, S. Cerjan-Stefanovic, M. Regelja, D. Stanfel: Ion Chromatographic Method Development for Monitoring Seawater Quality Used in Over-The-Counter Pharmaceutical Industry, J. Sep . Sci. 28 (2005) 1476-1484]; 및
(4) 문헌[T. Bolanca, S. Cerjan-Stefanovic, M. Regelja, D. Stanfel: Development of an Ion Chromatographic Method for Determination of Inorganic Cations in Seawater used in OTC Pharmaceutical Industry, J. Liq . Chrom . 28 (2005) 249-260].
정제된 해수의 분석 방법은 실시예 1에 기재되어 있다. 해수는 자연적으로 나트륨 (Na+), 마그네슘 (Mg2 +), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2 +), 염화물 (Cl-), 황산염 (SO4 2-), 탄산수소염 (HCO3 -), 브롬화물 (Br-), 및 미량으로의 생리학적으로 중요한 양이온 및 음이온으로 이루어진다.
정제된 해수에서의 양이온 및 음이온의 함량의 통상적인 세부사항은 표 1에 주어져 있다.
[표 1] 본 발명의 조성물에 사용되는 정제된 해수에서의 양이온 및 음이온의 조성물의 세부사항
Figure pct00004
추가적인 약학적 정제수 이외, 본 발명의 조성물 내의 정제된 해수는 부형제, 보조-희석제, 및 장성 조절제로서 역할을 한다. 또한, 정제된 해수는 조성물의 API 1 및 2 모두에서 안정성-개선 효과를 나타낸다. 따라서, 정제된 해수는 본 발명의 개시문헌에 추가로 증명되고 개시된 바와 같이 안정성-개선 부형제로서도 지칭된다.
이러한 방식으로, 용어 "개선됨"은 가수 분해에 대한 본 발명의 제형에서의 활성 약학적 성분 (API) 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 상당하게 더 높은 화학적 안정성을 의미한다. 이러한 "개선"은 본 출원의 하기 부분에 기재된 바와 같이 안정성-개선 효과를 나타내는 정제된 해수를 사용하여 달성되었다.
본 발명의 조성물에 사용되는 다른 약학적 부형제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 습윤제;
(ii) 킬레이트제;
(iii) 보존제; 이는 충전을 위해 사용되는 컨테이너-클로저 시스템에 따라 임의로 사용됨;
(iv) pH-조절제; 및
(v) 정제수.
습윤제는 글리세롤, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, d-판테놀, 엑토인, 다른 일반적으로 알려진 약학적으로 허용가능한 습윤제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 습윤제는 조성물의 2-5% w/w의 농도로 사용된다.
킬레이트제는 에틸렌디아미노테트라아세트산 (에데트산) (EDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA), 니트릴로트리아세트산 (NTA)의 나트륨염 또는 칼륨염, 다른 일반적인 약학적으로 허용가능한 킬레이트제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 킬레이트제의 대표적인 예는 디소듐 에데테이트 이수화물 (Na2EDTA
Figure pct00005
2H2O)이다. 킬레이트제는 통상적으로 조성물의 0.001-0.1% w/w의 농도로 이용된다.
보존제는 4차 암모늄염 예컨대 염화벤잘코늄; 파라벤 예컨대 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 에틸 4-하이드록시벤조에이트, 프로필 4-하이드록시 벤조에이트, 또는 이들의 혼합물; 벤조산; 소르브산; 벤질 알코올; 2-페닐에틸 알코올; 다른 일반적인 약학적으로 허용가능한 보존제; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
마지막으로, pH-조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 산: 염산 (HCl) 및 황산 (H2SO4); 및
(ii) 염기: 수산화나트륨 (NaOH), 탄산나트륨 (Na2CO3), 및 탄산수소나트륨 (NaHCO3), 수산화칼륨 (KOH), 탄산칼륨 (K2CO3), 및 탄산수소칼륨 (KHCO3); 및
(iii) 다른 무기 및 유기의 약학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산 및 염기.
염산 (HCl)을 사용하는 경우, 0.1-6 mol/dm3의 농도의 정제수 중의 HCl의 희석액이 이용된다. 황산 (H2SO4)을 사용하는 경우, 0.1-3 mol/dm3의 농도의 정제수 중의 희석액이 적용된다.
pH-조절제는 최대 3 내지 7의 요구되는 수준까지 pH 값을 조정하기 위해 적당량 (q.s.) 원칙으로 사용된다.
본 발명의 조성물에 사용되는 정제수는 비강 제품에서도 사용될 수 있는 약학적 물에 대한 유럽 약전 8.0, p.3561-3563의 요건을 충족시킨다.
본 발명의 조성물의 제조
본 발명의 조성물은 하기 제조 단계를 통해 제조된다:
(i) 0.2 ㎛ 필터를 통한 정제된 해수의 여과; 이러한 목적을 위해, 수지-결합 유리 섬유 필터가 사용됨;
(ii) 여과되고, 정제된 해수를 정제된 물의 대부분과의 혼합;
(iii) 부형제; 습윤제 예컨대 글리세롤 및 킬레이트제 예컨대 Na2EDTA
Figure pct00006
2H2O의 용해;
(iv) 활성 약학적 성분 (API): 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 용해;
(v) 1.2 ㎛ 필터를 통한 여과; 이러한 목적을 위해 폴리프로필렌 필터가 이용되고; 이는 API 및 부형제로부터 유래되는 최종의 미량의 기계적 불순물 및 불용성물질의 제거를 위해 수행됨;
(vi) 이와 같이 제조된 용액의 pH 값의 결정;
(vii) pH-조절제; 예를 들면 HCl 또는 NaOH의 희석 용액의 부가에 의한 확정값까지의 pH의 보정;
(viii) 배치의 최종 질량까지의 정제수의 나머지 부분의 부가;
(ix) 생균수 감소(bioburden reduction)를 위한 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과; 이러한 여과를 위해, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터가 사용됨;
(x) 0.1 ㎛ 필터를 통한 멸균 여과; 이러한 여과를 위해, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터가 이용됨; 그리고
(xi) 여과된 액체 조성물의 컨테이너로의 충전.
모든 여과 과정 (i), (v), (ix) 및 (x)는 무균 공기의 5.3 bar의 최대 압력을 사용하여 압력 여과에 의해 수행된다. 단계 (ix)에서의 임계적 여과(critical filtration), 생균수의 감소, 및 (x) 멸균 여과를 위해, 필터 무결정의 일반 시험을 실시하여 여과 공정의 적절한 수준 및 최종 제품의 무균성을 보장한다.
제조된 용액은 비강 적용을 위해 사용되는 본 기술분야에 알려진 다양한 다중 또는 단위 용량 컨테이너 클로저 시스템으로 충전된다. 후자는 상이한 투여 시스템에 의해 구비된 드로퍼(dropper), 드로퍼 펌프 또는 스프레이 펌프, 비강 주입 또는 에어로졸이 구비된 유리 또는 플라스틱 컨테이너일 수 있다. 특정 배열의 컨테이너 클로저 시스템, 예를 들면, 무기식 또는 비-무기식의 APF Plus®, 3K® 시스템은 일반적으로 보존제-무함유 제형을 지지하는 보존제 무함유 시스템으로서 알려져 있다.
본 발명의 조성물의 제조 방법은 도 1에 개략적으로 나타나 있다.
본 발명의 조성물의 대표적인 예의 제조는 실험 실시예 3-11에 개시되어 있다.
조성물의 안정성 결과
본 발명에 따른 조성물의 안정성은 약학적 산업분야에서 일반적인 14일 및 28일 이후, 시작 시점 (t0)에서 50℃ 및 80%의 상대 습도 (RH)에서의 터보-가속화 조건(turbo-accelerated condition) 하에 나타나는 분해 생성물을 모니터링함으로써 주로 연구되었다.
터보-가속화 조건은 더 짧은 기간, 예를 들면 28일 내에 안정성 거동을 가속화하기 위해 증가된 온도 (50℃) 및 상대 습도 (80% RH)와 관련하여 보다 도전적인 것이다.
추가적으로, 안정성 시험은 또한 하기와 같은 표준 ICH* 안정성 조건 하에 수행되었다:
(a) 40℃ 및 75% RH에서의 가속화 연구;
(b) 30℃ 및 65% RH에서의 중간 연구; 및
(c) 25℃ 및 65% RH에서의 표준, 실온 조건 연구.
* 인간 사용을 위한 의약의 등록을 위한 기술적 요건의 국제의약품규제조화위원회(ICH)
본 발명의 조성물의 안정성 연구의 상세한 과정은 실시예 12에 기재되어 있다.
유럽 약전 (Ph.Eur. 8.0)으로부터의 염산 키실로메타졸린 (1)의 논문에 따라, 다른 관련 물질 중에서도, 가수분해에 의해 형성된 가장 중요한, 제1 분해 생성물은 이에서 불순물 A로 표시되는 N-(2-아미노에틸-2-[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸 페닐]아세트아미드 (1A)이다:
Figure pct00007
유럽 약전 (Ph.Eur. 8.0)의 해당 논문에서 기재된 바와 같은 브롬화 이프라트로피움 (2)의 관련 물질 중에서, 2의 분해로 생성된 가장 중요한 불순물은 하기와 같다:
(1) (1R,3r,5S,8r)-3-하이드록시-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 (2A);
(2) (1R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-하이드록시-2-페닐프로파노일]옥시]-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 (2B);
(3) (2RS)-3-하이드록시-2-페닐프로파노익산 (2C), 이는 일반 명칭 DL-트로프산으로 공지됨; 및
(4) 2-페닐프로페노익산 (2D), 이는 일반명칭 아트로프산으로 공지됨:
Figure pct00008
최근 기술을 나타내는 대조군 제형으로서, 정제된 해수 없는 조성물: 실시예 2의 생성물을 이용하였다. 본 발명의 연구된 제형의 조성물, 즉, 실시예 3의 생성물, 및 대조군 제형, 실시예 2의 생성물은 표 2에 주어져 있다.
[표 2] 본 발명의 모델 제형 및 대조군 제형의 조성
Figure pct00009
1 q.s. = pH= 3-7까지의 적당량; 특정 실시예는 pH 6.0 및 pH 4.0의 다수의 특정 값을 포함한다.
안정성 연구 과정에서, 두 조성 모두에서, 활성 약학적 성분 (API) 1 및 2의 함량뿐만 아니라 API 1의 불순물 1A, API 2의 불순물 2A-2D, 다른 불순물, 및 조성물의 전체 불순물을 모티터링하였다.
모든 분석을 실시예 12에 기재된 바와 같은 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC)에 의해 수행하였다.
안정성 시험 과정에서의 조성물의 활성 약학적 성분 염산 키실로메타졸린 (API 1) 및 브롬화 이프라트로피움 (API 2)의 분석의 결과는 표 3에 나타나 있다.
[표 3] pH= 6.0에서의 정제된 해수가 없는 조성물 (실시예 2)과 비교되는 10% w/w의 정제된 해수를 함유하는 본 발명 (실시예 3)의 조성물의 안정성 결과; 터보-가속화 조건 하에 저장된 이후의 조성물에 있어서의 API의 분석
Figure pct00010
1 세부사항은 95.0-105.0% w/w의 염산 키실로메타졸린 (1)의 분석의 한계값과 관련된다.
2 세부사항은 0.475-0.525 mg/ml의 한계값 내의 조성물에 있어서의 염산 키실로메타졸린 (1)의 농도 (conc.)의 허용되는 변화를 포함한다.
3 세부사항은 95.0-105.0% w/w의 브롬화 이프라트로피움 (2)의 분석의 한계값과 관련된다.
4 세부사항은 0.57-0.63 mg/ml의 한계값 내의 조성물에 있어서의 브롬화 이프라트로피움 (2)의 농도 (conc.)의 허용되는 변화를 포함한다.
또한, 조성물에서의 터보-가속화 조건에서 저장되는 용액에 대해 형성되는 관련 물질 (불순물)의 안정성 프로파일은 표 4에 주어진다.
[표 4] pH= 6.0에서의 정제된 해수 없는 조성물 (실시예 2)와 비교되는 10% w/w의 정제된 해수를 함유하는 본 발명 (실시예 3)의 조성물의 안정성 결과; 조성물에서의 불순물의 함량
Figure pct00011
1 세부사항은 염산 키실로메타졸린 (1)의 불순물 A의 0.3% 이하의 한계값과 관련된다.
2 세부사항은 브롬화 이프라트로피움 (2)의 불순물 A의 0.2% 이하의 한계값과 관련된다.
3 불순물 2B, 2C, 및 2D의 한계값은 0.2% 이하이다.
4 UI = 명시되지 않은 불순물: 한계값은 0.2% 이하이다.
5 TI = 총 불순물; 한계값은 1.0% 이하이다.
이러한 결과는, 본 발명 (실시예 3)의 조성물이 분명하게 정제된 해수 (10% w/w) 함량으로 인해 상당하게 보다 안정적인 것을 확실하게 나타내고 있고, 이는 본 기술분야의 당업자에 완전하게 예상하지 못한 것이다.
상세 한계값은 터보-가속화 저장 조건 안정성 데이터에 대해 단지 정보를 주는 것임을 알 수 있고, 한편 이는 ICH 조장 조건 안정성 데이터에 대해 매우 적절한 것이다.
증가된 안정성은 API 1 및 2의 분석의 결과로부터 분명한 것이고, 여기서 96.0% 내지 98.5%의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 90.3% 내지 96.7%의 브롬화 이프라트로피움 (2) 모두의 안정성에 있어서의 상당한 개선이 얻어졌다 (표 3의 데이터 참조).
이러한 개선은 불순물의 정량적 UHPLC 결정의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 정제된 해수의 현저한 안정성-개선 작용의 결과이고, 여기서 대부분의 중요한 차이점은 감소된 양의 불순물 1A (0.31% 내지 0.13%), 2A (0.34% 내지 0.11%), 2C (3.39% 내지 1.50%), 다양한 명시되지 않은 불순물 (UI; 0.18% 내지 0.13%), 및 총 불순물 (TI; 3.88 내지 1.76)에서 관찰되었다 (표 4).
본 발명의 조성물의 안정성은 3-7의 pH의 넓은 범위에 걸쳐 조성물의 실질적인 안정성을 확인하는 추가적인 안정성 연구에 의해 추가로 입증되었다. 그 결과는 표 5 및 6에 나타나 있다.
[표 5] pH 값 범위에 걸친 본 발명의 조성물 (실시예 4)의 안정성 결과; 터보-가속화된 조건에서 저장된 이후의 조성물에서의 API의 분석
Figure pct00012
1 세부사항은 95.0-105.0% w/w의 염산 키실로메타졸린 (1)의 분석의 한계값과 관련된다.
2 세부사항은 0.475-0.525 mg/ml의 한계값 내의 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1)의 농도 (conc.)의 허용되는 변화를 포함한다.
3 세부사항은 95.0-105.0% w/w의 브롬화 이프라트로피움 (2)의 분석의 한계값과 관련된다.
4 세부사항은 0.57-0.63 mg/ml의 한계값 내의 조성물에서의 브롬화 이프라트로피움 (2)의 농도 (conc.)의 허용되는 변화를 포함한다.
[표 6] 본 발명의 조성물 (실시예 4)의 안정성 결과; 터보-가속화 조건에서 저장된 이후의 조성물에서의 불순물의 함량
Figure pct00013
n.a. = 분석되지 않음
1 세부사항은 염산 키실로메타졸린 (1)의 불순물 A의 0.3% 이하의 한계값과 관련된다.
2 세부사항은 브롬화 이프라트로피움 (2)의 불순물 A의 0.2% 이하의 한계값과 관련된다.
3 불순물 2B, 2C, 및 2D의 한계값은 0.2% 이하이다.
4 UI = 명시되지 않은 불순물; 한계값은 0.2% 이하이다.
5 TI = 총 불순물; 한계값은 1.0% 이하이다.
이러한 결과는 본 발명의 조성물이 API 1 및 2 의 분석 (표 5)뿐만 아니라 API 1 및 2 의 분해로부터 형성된 불순물의 정량적 HPLC 측정 (표 6)으로부터 알 수 있듯이, 3 내지 7의 넓은 pH 값의 범위 하에 안정적이라는 결과를 강하게 지지한다.
이러한 안정성 시험이 불순물 2A의 함량에 대해 분석되지 않았지만, 이러한 특정 파라미터와 관련된 해수 기반 제형의 안정성 개선 효과는 pH= 6의 조성물 (실시예 3)에 대한 표 4에 주어진 결과로부터 분명하게 알 수 있다.
터보-가속화 조건 하에서의 안정성 시험에 대한 결론에 있어서, 본 발명의 조성물은 28일 시험 기간 이후 정제된 해수를 가지지 않는 대조군 제형에 대해 상당하게 더 높은 화학적 안정성의 것이었다.
표 3 및 4로부터 유도된 선택된 전체 데이터는 표 7에 주어져 있다.
[표 7] 터보-가속화 조건, 즉 28일 이후 50℃/80% RH에서 저장된 이후의 정제된 해수가 없는 대조군 제형에 대한 본 발명의 조성물의 전체 안정성 데이터
Figure pct00014
1 UI= 명시되지 않은 불순물; 2 TI= 총 불순물.
추가적인 안정성 시험을 하기 조건 하에 수행하였고;
(a) 40℃ 및 75% RH에서의 가속화 조건;
(b) 30℃ 및 65% RH에서의 중간 조건; 및
(c) 25℃ 및 60% RH에서의 표준, 실온 저장 조건;
이는 표 8 및 9로부터 알 수 있는 바와 같이 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)과 비교하여 본 발명 (실시예 4; pH= 4)으로부터의 조성물의 상당한 개선을 나타내었다. 이것이 보다 온화한 시험 조건이었지만, 상당한 차이점이 개개의 (UI) 및 특별하게는 총 불순물 (TI)의 임계적 파라미터를 통해 알 수 있다.
[표 8] 3개월 동안의 실온 조건 (25℃/60% RH)에서의 저장 이후의 안정성 데이터; 조성물은 pH= 4로 조정됨
Figure pct00015
1 m= 개월; 2 OSI = 다른 단일 불순물; 3 UI= 명시되지 않은 불순물; 4 TI= 총 불순물; n.a.= 분석되지 않음.
[표 9] 3개월 동안의 가속화 조건 (40℃/75% RH)에서의 저장 이후의 안정성 데이터; 조성물은 pH= 4로 조정됨
Figure pct00016
1 m= 개월; 2 OSI = 다른 단일 불순물; 3 UI= 명시되지 않은 불순물; 4 TI= 총 불순물; n.a.= 분석되지 않음.
상대적으로 온화한 저장 조건 하에서도 주로 나타난 총 불순물 (TI)의 이러한 특별한 대부분의 예시적인 파라미터는 표 10에 주어져 있다.
[표 10] 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2; pH= 4)와 비교되는 본 발명 (실시예 4; pH= 4)으로부터의 조성물의 안정성 결과; 총 불순물 (TI)의 함량
Figure pct00017
1 TI= 총 불순물.
정제된 해수는 본 발명의 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2) 모두를 상당하게 안정화시키는 것으로 결론지었고, 이는 본 기술분야의 당업자에게 본질적으로 예상치 못한 것이다. 이러한 방식에서, 정제된 해수는 기능성 부형제로서 작용하고, 이는 희석제 및 장성 조절제로서뿐만 아니라 안정성-개선 부형제로서, 또는 화학물질특이적 안정화제(chemospecific stabilizer)로서 역할을 한다. 정제된 해수의 특정 성분의 안정화 작용의 잠정적 메카니즘은 다음 구간에 주어진다.
본 발명의 조성물의 화학적 안정성에 대한 정제된 해수의 안정성 효과의 가정적 메카니즘
정제된 해수는 습윤제 예컨대 글리세롤 및 킬레이트제 예컨대 Na2EDTA
Figure pct00018
2H2O를 함유하는 본 발명의 조성물과 같은 희석 수용액에서의 화학적 분해에 대해 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2) 모두를 안정화시키는 것을 나타내었다.
정제된 해수의 안정성-개선 효과의 잠정적 메카니즘은 가수분해에 대해 구조를 안정화시키는 마그네슘 (Mg2 +) 및/또는 칼슘 (Ca2 +) 양이온을 갖는 복합체 1b를 형성한 이후 브롬화 이프라트로피움 에스테르기의 안정성을 증가시킴으로써 설명될 수 있고, 이는 도 1을 참조한다.
염산 키실로메타졸린 (1)에 대한 해수염(sea salt) 및 이의 성분의 관찰된 안정화 효과가 가수분해에 대한 이미다졸린의 일반적으로 더 높은 안정성으로 인해 덜 현저하지만, 복합체 2e의 형성에 의한 유사한 패턴의 안정화가 또한 이러한 경우 유효할 수 있으며, 이는 도 2를 참조한다.
브롬화 이프라트로피움 (2) 및 염산 키실로메타졸린 (1)의 마그네슘 (Mg2 +) 또는 칼슘 (Ca2 +) 양이온과의 복합체 1b 및 2e를 안정화시키는 가능한 구조는 도 2에 나타나 있다.
이러한 효과가 약학적 기술분야 및 약화학 분야 모두의 기술분야의 당업자에게 완전하게 예상치 못한 것임을 주목해야 하고, 이는 특정한 정도의 루이스 산도로 인해 금속염이 에스테르 합성/가수분해에 대한 다소간의 효과적인 촉매로서 작용하는 것으로 알려져 있기 때문이다. 예로서, 하기 참조 문헌은 브롬화 이프라트로피움 (2) 그 자체와 같은 일부 에스테르기 함유 화학적 화합물의 합성에 대한 금속염, 예를 들면 Zn(ClO4)2
Figure pct00019
6H2O 및 Fe2(SO4)3
Figure pct00020
xH2O의 촉매적 효과를 기술하고 있고; 하기를 참조한다:
(5) 문헌[G. Bartoli, J. Boeglin, M. Bosco, M. Locatelli, M. Massaccesi, P. Melchiorre, L. Sambri: Highly Efficient Solvent-Free Condensation of Carboxylic Acids with Alcohols Catalysed by Zinc Perchlorate Hexadydrate, Zn(ClO4)26H2O, Adv . Synth . Catal . 347 (2005) 33-38]; 및
(6) 문헌[G.-S. Zhang: Fe2(SO4)3
Figure pct00021
xH2O in synthesis: A Convenient and Efficient Catalyst for the Esterification of Aromatic Carboxylic Acids with Alcohols, Synth . Commun . 29 (1999) 607-611].
이러한 금속 이온-촉매화된 에스테르 형성은 에스테르 가수분해 방향에서 동일하게 적용될 수 있고, 이는 촉매가 단지 반응의 평형화에 급속하게 도달되게 하는 역할을 하기 때문이다.
Figure pct00022
반응, 에스테르화 대 가수분해의 방향은 단지 반응 조건의 문제이다. 본 발명의 조성물에서의 반응 조건은 고도로 희석된 수용액을 포함하고, 이는 브롬화 이프라트로피움 (2)의 에스테르기 또는 염산 키실로메타졸린 (1)의 이미다졸린기의 이민 모이어티에 대한 수분자의 높은 몰비를 의미한다. 이는 가수분해 반응에 대한 본질적으로 이상적인 조건을 나타낸다. 따라서, 도 1을 참조하면, 브롬화 이프라트로피움 (2)의 카보닐 산소 원자 및 염산 키실로메타졸린 (1)의 이미다졸린기의 이민 모이어티의 질소 원자를 갖는 착물이 형성된 이후, 상술한 Zn2 + 또는 Fe3 +보다 더 온화함에도 불구하고, 온화한 루이스 산으로서 작용하는 정제된 해수로부터의 마그네슘 (Mg2 +) 및 칼슘 (Ca2 +) 이온은 분해 생성물 1A, 2C 등의 형성을 야기할 수 있는 가수분해 반응을 촉매화할 수 있다.
에스테르 가수분해에 대한 칼슘 (Ca2 +) 이온의 촉매적 효과가 유기화학 합성의 기술분야에 기재되어 있지 않지만, 상기 효과가 전혀 존재하지 않는 것은 아님을 의미한다. 이러한 설명을 지지하기 위해, 본 발명자는 카복실산과 디알킬 디카보네이트와의 반응에서의 마그네슘 (Mg2 +) 염 또는, 예를 들면 Mg(ClO4)2와 같은 일부의 약간 더 강한 루이스 산의 유사한 작용에 대해 교시하는 하기의 과학 논문을 언급한다:
(7) 문헌[
Figure pct00023
Lewis Acids as Highly Efficient Catalysts for the Decarboxylative Esterification of Carboxylic Acids with Dialkyl Dicarbonates, Adv. Synth. Catal. 345 (2003) 943-947.]
이러한 과학적 결론으로부터, 약화학의 기술분야의 당업자는 예를 들면 브롬화 이프라트로피움 (2)에서의 에스테르기의 카보닐 작용기 또는 염산 키실로메타졸린 (1)의 이미다졸린기의 이민 모이어티의 활성화에 의한 더 약한 루이스 산 예컨대 마그네슘 (Mg2 +) 및 칼슘 (Ca2 +) 양이온은 또한 가정적으로 더 낮은 속도로 이러한 가수분해 반응을 촉매화할 것이라는 것을 용이하게 설명할 수 있을 것이며, 도 1을 참조한다.
그러나, 2-3년의 공표한 저장 기간을 갖는 모든 희석 수성 비강 제제와 같은 이러한 제형의 더 연장된 저장의 맥락에서, Mg2 + 및/또는 Ca2 +의 이러한 가수분해 촉매적 효과는 유의미한 것 이상일 수 있다.
이러한 방식에서, 약화학 및 약학적 기술의 기술분야의 당업자는 가수분해에 대한 API 2의 에스테르기 또는 API 1의 이미다졸린기의 화학적 안정화에 대한 정제된 해수로부터의 마그네슘 (Mg2 +) 및 칼슘 (Ca2 +) 양이온의 상반되는 탈안정화 효과(de-stabilizing effect)를 오히려 예상할 것이다.
이러한 결론은 본 실험 결과가 본 기술분야의 당업자에 의해 완전하게 예상치 못한 것이라는 본 발명자의 설명을 지지한다.
또한, 이는 본 발명이 이것이 안정성-개선 부형제로서 역할을 하는 희석 수용액에서 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 화학적 안정성에 대한 정제된 해수의 안정화 효과의 실험적 결과에 기초하는 상당한 진보된 단계를 특징으로 한다는 본 발명자의 의견을 지지한다.
본 발명의 조성물의 사용
염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 공지된 약리학적 작용으로 인해, 본 발명의 조성물은 비 질환(nasal disease)의 국소적 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용된다.
비 질환은 비루, 알러지성 비염, 비알러지성 (혈관운동성) 비염, 및 감염성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "콧물(runny nose)"로 알려진 비알러지성 비염은 미각성, 자율신경계, 호르몬성, 약물-유도성 및 아토피성 비염을 포함한다.
환언하면, 본 발명의 조성물로부터 제조된 의약으로 치료될 수 있는 비 질환은 하기와 같다: 콧물, 감기, 비충혈, 및 재채기.
실시예
실시예 1: 정제된 해수의 제조 및 분석
정제된 해수는 프리모례고르스키코타르 국가(Primorsko-Goranska County) (HR)의 특정 지리적 위치로부터의 아드리아 해로부터의 천연 해수의 추출에 의해 제조되었다. 미정제 해수를 깨끗한 해사의 컬럼을 통해 여과시켜 모든 기계적 불순물 및 해양 유기체를 제거하였다. 또한, 이러한 여과된 해수는 하기 2단계 여과 공정에 가해졌다:
(i) 10 ㎛ 필터를 통한 여과; 및
(ii) 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과.
이와 같이 수득된 정제된 해수는 멸균되어 본 발명으로부터의 것과 유사한 약학적 비강 제품의 제조에 적합하다. 정제된 해수의 분석을 이온-크로마토그래피에 의해 수행하였고, 관련 양이온 및 음이온의 조성물과 관련된 제품의 세부사항은 표 1에 주어진다.
실시예 2. 정제된 해수가 없는 비점액의 대조군 조성물의 제조
정제수 (80.00 g; 80% w/w)에, 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)이 부가되고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 수득된 용액을 1.2 ㎛m 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 예를 들면 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.1 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 3-7 구간의 특정 pH, 예를 들면 pH= 6 또는 4로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
비점액의 이와 같이 수득된 조성물은 pH= 6 또는 pH= 4의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 이러한 샘플을 실시예 12에 기재된 안정성 시험에 대한 대조군 조성물로서 사용하였다.
실시예 3. 비점액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (10.00 g; 10% w/w) 및 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)를 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반시켜 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 예를 들면 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.1 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 6으로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
비점액의 이와 같이 수득된 조성물은 pH= 6의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었고, 측정된 삼투압농도는 385 (±3%) mOsm/kg이었다.
실시예 4. pH 3-7 범위의 특정 pH 값을 갖는 비점액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (10.00 g; 10% w/w) 및 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)를 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 예를 들면 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.1 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 3, 4, 5, 및 7로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
비점액의 이와 같이 수득된 조성물은 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 이러한 샘플을 실시예 12에 기재된 다양한 pH 값 3, 4, 5, 및 7에서 안정성 시험에 대해 본 발명의 조성물로서 사용하였다.
실시예 5. 비점액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (60.00 g; 60% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (25.00 g; 25% w/w) 및 85% 글리세롤 (5.88 g; 5.88% w/w)를 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 예를 들면 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 3.2로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
비점액의 이와 같이 수득된 조성물은 pH= 3.2의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었고, 측정된 삼투압농도는 820 (±3%) mOsm/kg이었다.
실시예 6. 비점액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (5.00 g; 5% w/w) 및 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)를 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 예를 들면 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 4로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
비점액의 이와 같이 수득된 조성물은 pH= 4의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었고, 측정된 삼투압농도는 270 (±3%) mOsm/kg이었다.
실시예 7. 액체 비강 스프레이의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (5.00 g; 5% w/w) 및 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)를 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다. 이후, 이와 같이 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 6.5로 보정하였다.
생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
이와 같이 수득된 비강 스프레이는 pH= 6.5의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 용액을 스프레이 장치가 구비된 10 ml 플라스틱 (PE-HD) 병에 충전하거나, 또는 대안적으로 비강 에어로졸용 시스템에 충전하였다.
실시예 8. 액체 비강 스프레이의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (10.00 g; 10% w/w), 85% 글리세롤 (2.35 g; 2.35% w/w), 및 d-판테놀 (0.50 g; 0.5% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.10 g; 0.1% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.105 g; 0.105% w/w; 0.1% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 3으로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
이와 같이 수득된 비강 스프레이는 pH= 3의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 용액을 스프레이 장치가 구비된 10 ml 플라스틱 (PE-HD) 병에 충전하거나, 또는 대안적으로 비강 에어로졸용 시스템에 충전하였다.
실시예 9. 세비액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (15.00 g; 15% w/w), 85% 글리세롤 (2.35 g; 2.35% w/w), 및 d-판테놀 (0.50 g; 0.5% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.063 g; 0.063% w/w; 0.06% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 이와 같이 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 황산 (H2SO4) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 4.2로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
이와 같이 제조된 세비액은 pH= 4.2의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 용액을 100 ml 플라스틱 (PE-HD) 병에 충전하였다.
실시예 10. 세비액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (10.00 g; 10% w/w), 85% 글리세롤 (2.73 g; 2.73% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하였다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.01 g; 0.01% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.0105 g; 0.0105% w/w; 0.01% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 이와 같이 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 염산 (HCl) 또는 수산화나트륨 (NaOH)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 5.8로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
이와 같이 제조된 세비액은 pH= 5.8의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 용액을 100 ml 플라스틱 (PE-HD) 병에 충전하였다.
실시예 11. 세비액의 형태로의 본 발명의 조성물의 제조
정제된 해수를 0.2 ㎛ 수지-결합된 유리 섬유 필터를 통해 여과시켰다. 정제수 (80.00 g; 80% w/w)에 대해, 여과되고, 정제된 해수 (5.00 g; 5% w/w), 85% 글리세롤 (2.35 g; 2.35% w/w), d-판테놀 (0.50 g; 0.5% w/w), 및 엑토인 (0.50 g; 0.5% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 균질화시켰다. 이후, 디소듐 에데테이트 이수화물 (0.05 g; 0.05% w/w)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 염산 키실로메타졸린 (1; 0.01 g; 0.01% w/w)을 부가하고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이후, 브롬화 이프라트로피움 일수화물 (2; 0.0105 g; 0.0105% w/w; 0.01% w/w의 무수 브롬화 이프라트로피움에 상응함)을 부가하였고, 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 이와 같이 수득된 용액을 1.2 ㎛ 폴리프로필렌 (PP) 필터를 통해 여과시켰다.
이후, 이와 같이 제조된 용액의 pH 값을 결정하였고, 후속하여 황산 (H2SO4) 또는 탄산나트륨 (Na2CO3)의 희석 (0.5 mol/dm3) 용액의 부가에 의해 pH= 7로 보정하였다. 생성된 용액을 정제수로 최대 100.00 g (100% w/w)의 총 중량까지 추가로 희석시켰다. 최종 용액을 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 필터를 통해 여과시켜 생균수를 감소시켰고, 이후 0.1 ㎛ PVDF 필터를 통한 멸균 여과를 후속하였다.
이와 같이 제조된 세비액은 pH= 7의 투명하고, 무색, 무취의 수용액의 형태의 것이었다. 용액을 100 ml 플라스틱 (PE-HD) 병에 충전하였다.
실시예 12. 본 발명의 조성물의 안정성 연구
본 발명의 조성물의 안정성을 약학 산업에서 일반적인 하기 조건 하에 나타난 분해 생성물을 모니터링하여 연구하였다:
(a) 50℃ 및 80%의 상대 습도 (RH)에서의 터보-가속화된 조건;
(b) 40℃ 및 75% RH에서의 가속화된 연구;
(c) 30℃ 및 65% RH에서의 중간 연구; 및
(d) 25℃ 및 65% RH에서의 표준, 실온 조건 연구.
안정성 시험을 하기에 대해 수행하였다:
(i) pH= 6 및 4의 정제된 해수가 없는 대조군 조성물; 실시예 2로부터의 생성물;
(ii) pH= 6의 정제된 해수를 갖는 조성물; 실시예 3으로부터 생성물; 및
(iii) 3, 4, 5, 및 7의 pH 값의 정제된 해수가 있는 조성물; 실시예 4로부터의 생성물.
실시예 2 및 3으로부터의 본 발명의 대조군 제형 및 모델 제형의 화학적 조성물은 정제된 해수의 부재 (실시예 2) 또는 존재 (실시예 3)을 제외하고 정확하게 동일한 것이었으며, 표 2를 참조한다.
샘플을 다수의 임계적 안정성 파라미터에 대해 시험한다:
(1) 시험된 샘플의 pH 값;
(2) 염산 키실로메타졸린 (1)의 분석;
(3) 브롬화 이프라트로피움 (2)의 분석; 및 분해 공정의 과정 동안 발생된 불순물 (관련 물질)의 정량적 측정:
(4) N-(2-아미노에틸-2-[4-(1,1-디메틸에틸)-2,6-디메틸페닐] 아세트아미드 (1A);
(5) (1R,3r,5S,8r)-3-하이드록시-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아 비시클로[3.2.1]옥탄 (2A);
(6) (1R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-하이드록시-2-페닐프로파노일]옥시]-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 (2B);
(7) (2RS)-3-하이드록시-2-페닐프로파노익산 (2C), 일반 명칭 DL-트로프산으로 공지됨;
(8) 2-페닐프로페노익산 (2D), 일반 명칭 아트로프산으로 공지됨;
(9) 명시되지 않은 불순물 (UI); 및
(10) 총 불순물 (TI).
최종 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 분석을 위한 분석 방법은 정량적인 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC)에 기초한다. 이는 HSS C18 컬럼; 이동상 A로서 포스페이트 버퍼 pH= 3.0 : 아세토니트릴 = 90:10 V/V, 및 이동상 B로서 100% 아세토니트릴을 사용하고, 구배 프로그램을 시작시 100% A로, 이후 15% B, 그 다음 다시 종료시 100% A로 설정한다. 206 nm에서 포토다이오드 어레이 (PDA) 검출기에 의해 검출을 수행하고; API의 체류 시간 (t R)은 하기와 같았다: t R (1)
Figure pct00024
6.0 min, t R (2)
Figure pct00025
2.0 min.
최종 조성물에서의 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2) 불순물 1A, 2B, 2C, 2D, 다른 공지된 및 미공지된 불순물, 및 1 및 2의 총 불순물의 분석을 위한 분석 방법은 정량적인 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC)에 기초한다. 이는 HSS C18 컬럼; 이동상 A 및 용매로서 포스페이트 버퍼 pH= 3.0 : 아세토니트릴 = 90:10 V/V, 및 이동상 B로서 포스페이트 버퍼 pH= 3.0 : 아세토니트릴 = 70:30 V/V를 사용하고, 구배 프로그램을 시작시 100% A로, 이후 100% B, 그 다음 다시 종료시 100% A로 설정한다. 206 nm에서 PDA 검출기에 의해 검출을 수행하고; API의 체류 시간 (t R)은 하기와 같았다: t R (1)
Figure pct00026
13.7 min, t R (1A)
Figure pct00027
14.4 min, t R (2)
Figure pct00028
3.7 min, t R (2A)
Figure pct00029
4.1 min, t R (2B)
Figure pct00030
5.1 min, t R (2C)
Figure pct00031
2.5 min, t R (2D)
Figure pct00032
10.3 min.
최종 조성물에서의 불순물 2A의 분석을 위한 분석 방법은 정량적인 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC)에 기초한다. 이는 친수성 상호작용 크로마토그래피 (HILIC)-기반 컬럼; 이동상 A로서 물 : 아세토니트릴 = 5:95, v/v + 0.315 g/l의 알루미늄 포르메이트; 이동상 B로서 0.1% 수용액 포름산을 이용하고, 구배 프로그램은 시작시 100% A로, 이후 30% B, 그 다음 다시 종료시 100% A로 설정한다. 184 Da, 양극성에서 MS 검출기를 사용하여 검출을 실시한다. MS 검출로 인해, 본 방법은 매우 특이적인 것이고, 불순물 1A의 명확한 확인을 위해 사용할 수 있다.
50℃ 및 80% RH에서 터보-가속화된 조건 하에 수행된 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)에 대한 본 발명의 조성물 (실시예 3) (둘 모두 pH= 6임)의 안정성 연구의 결과는 표 3 및 4에 나타나 있다.
50℃ 및 80% RH에서 터보-가속화된 조건 하에 수행된 연구로부터 얻은, 3, 4, 5, 및 7의 다양한 pH 값에 대한 본 발명에 따른 조성물 (실시예 4)의 안정성 데이터는 표 5 및 6에 주어진다.
터보-가속화된 조건 (50℃/80% RH) 하에 얻은 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)에 대한 본 발명의 조성물 (실시예 3)의 전체 안정성 데이터는 표 7에 나타나 있다.
3개월 저장 동안 표준, 실온 조건 (25℃/60% RH) 하에 수득된, 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)에 대한 본 발명의 조성물 (실시예 4)의 안정성 데이터 (모두 pH=4임)는 표 8에 나타나 있다.
3개월 저장 동안 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 수득된 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)에 대한 본 발명의 조성물 (실시예 4)의 안정성 데이터(모두 pH=4임)는 표 9에 나타나 있다.
표준 실온 (25℃/60% RH) 및 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 수득된 정제된 해수가 없는 대조군 제형 (실시예 2)에 대한 본 발명의 조성물 (실시예 4)의 전체 안정성 데이터 (모두 pH=4임)는 표 10에 주어진다.
산업상 이용가능성
본 발명은 기능성의 안정성-개선 성분으로서 해수에 기초한 증가된 안정성의 비강 사용을 위한 약학적 제형의 제조를 위해 사용된다. 따라서, 본 발명의 산업상 이용가능상은 자명한 것이다.

Claims (8)

  1. 개선된 안정성의 비강 조성물로서,
    (i) 염산 키실로메타졸린 (1), 0.01-0.1% w/w;
    (ii) 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.01-0.1% w/w; 및
    Figure pct00033

    (iii) 점비액, 액체 비강 스프레이, 비강 에어로졸 또는 세비액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최종 투여 형태를 형성하는데 요구되는 약학적 부형제
    로 이루어지고;
    상기 비강 조성물은 5-25% w/w의 기능성의 안정성-개선 부형제로서 정제된 해수의 함량을 포함하고; 상기 비강 조성물은 3-7 범위의 pH 값을 가지고, 상기 비강 조성물은 270-820 mOsm/kg 범위 내의 삼투압농도를 가지는 것을 특징으로 하는 비강 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 pH 값은 3-4.2 또는 5.8-7.0의 범위 내의 것임을 특징으로 하는 비강 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    하기의 성분 및 파라미터 선택을 특징으로 하는 비강 조성물:
    (i) 염산 키실로메타졸린 (1), 0.05% w/w;
    (ii) 브롬화 이프라트로피움 (2), 0.06% w/w;
    (iii) 기능성의 안정성-개선 부형제로서의 정제된 해수, 10% w/w;
    (iv) 점비액 또는 액체 비강 스프레이의 최종 투여 형태를 형성하는데 요구되는 약학적 부형제;
    (v) 3.2-4.2 범위 내의 pH 값.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 비강 조성물의 제조 방법으로서,
    (i) 0.2 ㎛ 필터를 통한 정제된 해수의 여과 단계;
    (ii) 여과되고, 정제된 해수와 대부분의 정제수의 혼합 단계;
    (iii) 부형제: 습윤제 및 킬레이트제의 용해 단계;
    (iv) 활성 약학적 성분 (API): 염산 키실로메타졸린 (1) 및 브롬화 이프라트로피움 (2)의 용해 단계;
    (v) 1.2 ㎛ 필터를 통한 여과 단계;
    (vi) 이와 같이 제조된 용액의 pH 값의 결정 단계;
    (vii) 약학적으로 허용가능한 산 또는 약학적으로 허용가능한 염기의 희석 용액의 부가에 의한 확정값까지의 pH의 보정 단계;
    (viii) 배치의 최종 질량까지의 나머지 부분의 정제수의 부가 단계;
    (ix) 생균수 감소를 위한 0.2 ㎛ 필터를 통한 여과 단계;
    (x) 0.1 ㎛ 필터를 통한 멸균 여과 단계; 및
    (xi) 컨테이너로의 여과된 액체 조성물의 충전 단계
    를 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 선택된 부형제, 습윤제 및 킬레이트제는 글리세롤 및 디소듐 에데테이트인 비강 조성물의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 선택된 약학적으로 허용가능한 산 또는 약학적으로 허용가능한 염기는 HCl 또는 NaOH인 비강 조성물의 제조 방법.
  7. 비 질환의 국소적 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제형.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 비 질환은 비루, 알러지성 비염, 비알러지성 비염, 및 감염성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
KR1020177017246A 2014-12-24 2014-12-24 안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물 KR20170094791A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/HR2014/000045 WO2016102984A1 (en) 2014-12-24 2014-12-24 A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170094791A true KR20170094791A (ko) 2017-08-21

Family

ID=52474016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177017246A KR20170094791A (ko) 2014-12-24 2014-12-24 안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20170348230A1 (ko)
EP (1) EP3236933B1 (ko)
KR (1) KR20170094791A (ko)
CN (1) CN107249566A (ko)
CA (1) CA2972177A1 (ko)
EA (1) EA032719B1 (ko)
PL (1) PL3236933T3 (ko)
UA (1) UA117544C2 (ko)
WO (1) WO2016102984A1 (ko)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19549421C2 (de) 1995-11-10 1999-11-18 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
US20010053775A1 (en) * 1998-01-30 2001-12-20 Matthias Seidel Nasal solutions
IL136591A (en) * 1998-01-30 2005-08-31 Novartis Consumer Health Sa Nasal pharmaceutical solutions
FR2780285B1 (fr) 1998-06-29 2001-10-05 Goemar Lab Sa Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions
EA003329B1 (ru) 1999-06-22 2003-04-24 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина
DE29914082U1 (de) * 1999-08-17 2001-01-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Zubereitung, umfassend Meerwasser und mindestens ein alpha-Sympathomimetikum
DE10000612A1 (de) 2000-01-10 2001-07-19 Min Becker Flüssigkeitspräparate für Augen- und Nasen-Tropfen bzw. Nasenspray ohne Konservierungsmittel
US7652030B2 (en) * 2001-09-18 2010-01-26 Nycomed Danmark Aps Compositions for treatment of common cold
JP2005504075A (ja) 2001-09-18 2005-02-10 バソジェン アイルランド リミテッド アポトーシスを模倣する合成要素または天然要素を用いて外傷からの回復を促進するプロセス
DE10337186A1 (de) 2003-08-13 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Wässrige Wirkstoff-Lösung
DE102007052380A1 (de) * 2007-10-31 2009-05-07 Bitop Ag Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten
EP2978407B1 (en) * 2013-03-29 2020-05-06 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Aqueous solution composition containing ipratropium and oxymetazoline

Also Published As

Publication number Publication date
UA117544C2 (uk) 2018-08-10
EP3236933B1 (en) 2018-11-14
WO2016102984A1 (en) 2016-06-30
EP3236933A1 (en) 2017-11-01
EA201790750A1 (ru) 2017-07-31
US20170348230A1 (en) 2017-12-07
PL3236933T3 (pl) 2019-05-31
CA2972177A1 (en) 2016-06-30
EA032719B1 (ru) 2019-07-31
CN107249566A (zh) 2017-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005087237A1 (ja) ファスジル含有製剤及びその安定性を改善する方法
US20100087392A1 (en) Complexes of ibuprofen, cyclodextrins and ternary agents and the use thereof in pharmaceutics
HUE028423T2 (en) Process for the preparation of levothyroxine solution
WO2011160434A1 (zh) 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法
WO2019186515A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs
JP5993933B2 (ja) 安定性を改善したオタミキサバン製剤
TWI589305B (zh) 用於經口投藥之包含安布索、左旋羥丙哌嗪及緩衝劑的液體調配物以及製備其之方法
CN103553996B (zh) 抗胆碱药物组合物
CA3023259A1 (en) Compositions and methods for treatment of inflammation or infection of the eye
EP1618894B1 (en) Composition for injection
JP6161500B2 (ja) ブロムフェナク含有組成物
GB2564444A (en) Liquid pharmaceutical composition of flecainide
Campbell et al. Stability of amiodarone hydrochloride in admixtures with other injectable drugs
KR20170094791A (ko) 안정성-개선 부형제로서 해수를 함유하는 비강 조성물
CN102204882B (zh) 布洛芬的药物组合物
CN108743527B (zh) 一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法
EP3556349B1 (en) Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound
Kshirsagar et al. Solubility enhancement by various techniques based on pharmaceutical and medicinal chemistry approach: an overview
Krishna et al. Pharmaceutical development and manufacturing of a parenteral formulation of a novel antitumor agent, VNP40101M
JP2001316265A (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
JP2016121073A (ja) 注射剤用医薬組成物の製造方法
WO2018102145A1 (en) Levothyroxine liquid formulations
US7812052B2 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
JP2009539989A (ja) 注射用アルテスン酸の処方及び製造方法
JP2007238491A (ja) 医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid