EA003329B1 - Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина - Google Patents

Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина Download PDF

Info

Publication number
EA003329B1
EA003329B1 EA200200042A EA200200042A EA003329B1 EA 003329 B1 EA003329 B1 EA 003329B1 EA 200200042 A EA200200042 A EA 200200042A EA 200200042 A EA200200042 A EA 200200042A EA 003329 B1 EA003329 B1 EA 003329B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formulation according
composition according
solution
buffer
formulation
Prior art date
Application number
EA200200042A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200042A1 (ru
Inventor
Фридер Ульрих Мэрц
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23322017&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003329(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200200042A1 publication Critical patent/EA200200042A1/ru
Publication of EA003329B1 publication Critical patent/EA003329B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

В изобретении описан биологически и химически стабильный раствор ксилометазолина и/или оксиметазолина с глицерином и/или сорбитом в качестве адъюванта.

Description

Настоящее изобретение относится к биологически и химически стабильному раствору ксилометазолина и/или оксиметазолина с глицерином и/или сорбитом в качестве адъювантов.
Предпосылки создания изобретения
Ксилометазолин [2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол], равно как и оксиметазолин[6-трет-бутил-3-(4,5дигидро -1Н-имидазол-2-илметил)-2,4-диметилфенол], представляет собой сосудосуживающее средство из класса имидазольных действующих веществ. Оба указанных соединения могут применяться в качестве ринологического средства. Эти соединения при их использовании в качестве ринологических средств применяют в виде водного раствора, вводимого в нос с помощью распылителя с насосом. Поскольку такие свободные основания - ксилометазолин и оксиметазолин - при их применении в фармацевтических целях в водном растворе, как известно, обладают лишь незначительной стойкостью к гидролизу, действующее вещество обычно применяют только в виде соли, прежде всего гидрохлорида.
Применяемые в виде аэрозоля ринологические средства, в которых действующие вещества ксилометазолин, соответственно оксиметазолин используются не в виде гидрохлорида, описаны в заявке ВО 88/00473. Согласно этой публикации при составлении рецептуры лекарственного средства ксилометазолин в виде свободного основания без добавления воды объединяют с эфирным маслом в триглицериде без использования дополнительного стабилизатора.
В ринологические растворы, содержащие гидрохлорид ксилометазолина или оксиметазолина, добавляют консерванты. Эти консерванты предотвращают заражение раствора при его хранении и применении бактериями и иными микроорганизмами. Консерванты необходимо добавлять в состав препаратов прежде всего в тех случаях, когда такие препараты содержат другие ингредиенты, стимулирующие рост микроорганизмов. Указанные ингредиенты могут представлять собой, например, буферы на основе лимонной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты и т.д., адъюванты либо иные соединения. В качестве адъювантов, обычно применяемых в составе композиций с ксилометазолином, соответственно оксиметазолином, обычно используют поливинилпирролидон, полисорбаты, различные производные целлюлозы и/или полиолы, такие как глицерин и сорбит. При этом хорошо известно, что прежде всего водные растворы, содержащие в низких концентрациях сорбит и/или глицерин, являются исключительно благоприятной питательной средой для микроорганизмов [М. Вагг, Ь.Р. Т1се, 1оитпа1 оГ 111е Атепсап Рйаттасеибса1 Аккошайоп, 8с1епййс Еб1йоп, 46 (4): 217-218 (1957)]. По этой причине прежде всего в фармацевтические растворы, содержащие глицерин или сорбит, необходимо добавлять консерванты [М. Вагг, Ь.Е. Т1се, 1оитпа1 оГ 1Пе Атепсап Рйаттасеийса1 Λδδοαηΐίοη. 8с1епййс Ебйюп, 46 (4): 221-222 (1957)]. Авторы указанной публикации исследовали такие консерванты, как бензоат натрия, бензойная кислота, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, цетилпиридинийхлорид, бензетонийхлорид, дегидроацетат натрия, салигенин, сорбиновая кислота, бензалконийхлорид и другие вещества.
В этом отношении следует отметить, что в литературе имеются данные о том, что в растворах с высоким содержанием глицерина и сорбита подобный эффект, способствующий росту микроорганизмов, имеет прямо противоположную направленность [Н.Р.Иеб1ег, Ьех1коп бет НПГккЮйс Гиг Рйатта71е, Коктебк ипб апдгепхепбе СеЫеГе, изд-во Еб1бо СапГог, 4-е изд., стр. 1424]. Согласно данным М. Вагг и Ь.Е.Тке такое ингибирующее действие растворов с высокой концентрацией в них глицерина, соответственно сорбита или иных аналогичных веществ зависит от значения рН раствора и конкретных биологических видов. Так, в частности, по наблюдениям вышеуказанных авторов ингибирующее действие глицерина в отношении наиболее чувствительного микроорганизма, относящегося к виду Ркеиботопак аетидшока, начинает проявляться при значении рН 7,4 лишь начиная с концентрации глицерина в 30 мас.% [М. Вагг, Ь.Е.Тюе, 1оитпа1 оГ 1Пе Атепсап Рбаттасеибса1 Аккоаабоп, 8аепбйс Еб1боп, 46 (4): 217-218 (1957)], а при значении рН, установленном на 5,6 с помощью НС1 и ЫаОН, - начиная с концентрации глицерина в 25 мас.% [М. Вагг, Ь.Е. Т1се, 1оитпа1 оГ 1Пе Атепсап Рбаттасеибса1 Аккошабоп 8οΐепбйс Еб1боп, 46 (4): 219-221 (1957)]. Для сорбита аналогичные показатели наблюдаются в нейтральном диапазоне рН, однако в кислой среде для проявления ингибирующего эффекта в отношении Р. аетидшока концентрация сорбита должна быть не менее 40 мас.% [М. Вагг, Ь.Е. Т1се, 1оитпа1 оГ Гбе Атепсап Рбаттасеибса1 Аккошабоп, 8с1епбйс Ебйюп, 46 (4): 221-222 (1957)]. Аналогичный эффект в опытах с глицерином наблюдали и другие исследователи [Е. Мабаш, С.1. Ь1ЬЬеу, В. Ьйкку, Беуе1оршеп1 ш шбикбта1 М1стоЬю1оду, 14: 356-360 (1973)]. В ринологических растворах количество сорбита, соответственно глицерина всегда лежит ниже этого уровня, при котором проявляется противомикробное действие, т. е. лежит в диапазоне, в котором эти соединения могут стимулировать рост микроорганизмов.
Однако консервантам, прежде всего при их применении в ринологических препаратах, присущи различные недостатки. Подобные вещества не только могут снижать эффективность защитных механизмов слизистой оболочки носа, фагоцитоза, хемотаксиса и эпителиальной транспортной системы, но и стать причиной повреждения клеток, аллергических реакций и иных раздражении. С другой стороны, в случае композиций, в которых консерванты не используются, следует учитывать высокую вероятность их микробиологического заражения при хранении или применении и прежде всего в тех случаях, когда в состав подобных композиций входят иные ингредиенты, стимулирующие рост микроорганизмов.
Описание изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача разработать композицию в виде изотонического раствора с действующим веществом из класса имидазолов, который был бы лишен недостатков, присущих известным из уровня техники препаратам.
Еще одна задача изобретения состояла в разработке пригодного для применения в качестве ринологического препарата изотонического раствора с действующим веществом из класса имидазолов, который с целью в максимально возможной степени уменьшить риск раздражения слизистой оболочки носа содержал бы только минимальное количество других добавок.
Помимо этого задача изобретения состояла в разработке ринологического средства с действующим веществом из класса имидазолов и полиолом в качестве адъюванта, при этом окончательный раствор не должен или практически не должен содержать никаких других веществ, которые могли бы стимулировать рост микроорганизмов.
Следует отметить, что в контексте настоящего изобретения не делается различий между такими понятиями, как бактериостатический, бактерицидный и аналогичные термины. Вместо этого подобные бактериостатические, бактерицидные и аналогичные им эффекты без более детального дифференцирования понимаются под такими выражениями, как отсутствие пригодной питательной среды для микроорганизмов, отрицательно влияющий на рост микроорганизмов эффект или противомикробное действие/противомикробный эффект, отсутствие склонности к микробному заражению и т. д.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что изотонические растворы с забуференной определенными буферами средой от нейтральной до слабокислой, содержащие одно из двух или оба относящихся к классу имидазолов действующих вещества, которыми являются гидрохлорид ксилометазолина и/или оксиметазолина, а также содержащие сорбит и/или глицерин в количестве менее 10 мас.%, не только не образуют пригодной питательной среды для микроорганизмов, но даже отрицательно влияют на рост микроорганизмов.
Таким образом, согласно изобретению поставленная в нем задача решается с помощью композиции в виде стабильного раствора с ксилометазолином и/или оксиметазолином в качестве действующего вещества, содержащей дей ствующее вещество, фармацевтически пригодный для назального введения растворитель, такой как вода, адъювант из группы, включающей сорбит и/или глицерин, и вышеуказанный рНбуфер.
Такая композиция является изотонической.
Преимущество предлагаемой в изобретении композиции состоит в возможности отказаться от применения в ее составе обычных консервантов, к которым относятся, например, бензалконийхлорид, хлоргексидинглюконат, бензиловый спирт, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или тимерисол.
При этом решающее значение имеет тот факт, что предлагаемая в изобретении композиция несмотря на отсутствие в ней консервантов не подвержена заражению микроорганизмами в той степени, которая могла бы привести к накоплению в композиции микроорганизмов при ее хранении или в период ее применения свыше фармацевтически допустимого уровня.
Благодаря возможности отказаться от применения в составе предлагаемой в изобретении композиции указанных консервантов удается избежать проблем, связанных с известным из уровня техники применением консервантов в ринологических препаратах.
В качестве буфера для применения в предлагаемой в изобретении композиции пригодны фармацевтически приемлемые неорганические буферы или органический буфер трометамол. Предпочтительны буферы на основе неорганических фосфатов щелочных металлов и боратов щелочных металлов, прежде всего соответствующие натриевые и/или калиевые соли. Наиболее предпочтительными буферами являются буферы на основе мононатрийдигидродинатриймоногидрофосфата и/или аналогичные калиевые соли.
В качестве органического буфера предпочтителен трометамол.
Буферная система позволяет отрегулировать рН на значение в пределах от 4,0 до 7,5. Предпочтительное значение рН составляет от 5,0 до 7,2. При необходимости значение рН можно скорректировать дополнительным добавлением соляной кислоты и/или едкого натра. При использовании неорганического буфера предпочтительное значение рН лежит в пределах от 5,5 до 6,8, наиболее предпочтительно от 5,8 до 6,0. Для трометамола предпочтительное значение рН составляет от 6,1 до 6,3.
При применении трометамола его можно использовать в количестве от 0,2 до 0,6 мас.% в пересчете на массу всей композиции, предпочтительно в количестве от 0,25 до 0,45 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве 0,39 мас.%.
Изотонические растворы, которые содержат ксилометазолин и/или оксиметазолин в качестве действующего вещества, сорбит и/или глицерин, необходимые для регулирования изо5 тоничности вещества и неорганический буфер или трометамол и которые в остальном не содержат иных добавок и тем не менее не подвержены заражению микроорганизмами сверх фармацевтически допустимого уровня, не известны.
Концентрация ксилометазолина и/или оксиметазолина, соответственно их гидрохлоридов для каждого из этих действующих веществ лежит в пригодном, характерном для его назального введения интервале и предпочтительно составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.%.
В качестве растворителей можно использовать все фармацевтически пригодные для назального применения растворители, такие как вода или смесь этанола с водой. Предпочтительным растворителем является вода.
В качестве адъювантов можно использовать сорбит, глицерин или их смесь. Предпочтительно, однако, использовать либо сорбит, либо глицерин. Функция такого адъюванта состоит, с одной стороны, в том, чтобы повысить растворимость действующего вещества в растворителе, а с другой стороны, в том, чтобы в качестве влагоудерживающего средства предотвращать высыхание слизистой оболочки носа.
В одном из вариантом осуществления изобретения количество адъюванта в композиции составляет от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 6 мас.%. При этом при применении сорбита его количество предпочтительно составляет от 3,5 до 4,5 мас.%, наиболее предпочтительно 4,0 мас.%, а при использовании глицерина его предпочтительно добавлять в количестве от 2,0 до 2,8 мас.%, наиболее предпочтительно 2,4 мас.%.
При создании изобретения было установлено также, что отрицательно влияющий на рост микроорганизмов эффект усиливается в том случае, если композицию вводят с помощью распылителя или ингалятора, у которого между содержащей действующее вещество емкостью и распылительной головкой имеются элементы или детали, выполненные из обладающих олигодинамическим действием металлов, например серебра. Подобный распылитель известен, например, из заявки XVО 97/18902, которая тем самым включена в настоящее описание в качестве ссылки. Под обладающими олигодинамическим действием веществами понимаются металлы или ионы металлов с бактерицидным действием. К таким веществам относятся, например, серебро или медь.
Следует отметить тот представляющий интерес факт, что в подобных случаях усиливающий противомикробный эффект проявляется не только тогда, когда обладающее олигодинамическим действием вещество можно обнаружить в композиции по истечении некоторого времени, но и тогда, когда обладающее олигодинамическим действием вещество нельзя обнаружить в таком распылителе и по истечении определенного времени хранения и использования.
Таким образом, в изобретении предлагаются также подобные содержащие ксилометазолин и/или оксиметазолин растворы указанного выше типа, которые дополнительно содержат в фармацевтически приемлемых количествах обладающее олигодинамическим действием вещество, такое как серебро. Подобные композиции не известны.
Помимо действующего вещества, описанных выше адъювантов и буфера описанного выше типа композиция не содержит никаких иных органических добавок, прежде всего таких как, например, лимонная кислота, другие органические кислоты или их соли.
Описанная выше композиция пригодна для применения в качестве ринологического средства.
Примеры
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примере некоторых опытов по исследованию биологической стабильности.
Тесты на биологическую стабильность проводили в соответствии с методикой испытания на наличие достаточно эффективной консервации (ЕиАВ 1997, 5.1.3). При этом каждую из исследуемых композиций объемом 990 мкл инфицировали согласно предписаниям ЕиАВ 1997 содержащим микроорганизмы раствором (инокулирующим раствором) объемом 10 мкл, что соответствует концентрации примерно 105106 колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл. Полученный таким путем раствор хранили в течение 14 дней при комнатной температуре и в течение всего этого времени в определенные моменты определяли изменение количества микробов.
Инокулирующий раствор, использованный для инфицирования исследуемых композиций, получали из культур возрастом 18-24 ч (в случае бактерий), соответственно возрастом несколько дней (в случае грибов) в физиологическом растворе (растворе поваренной соли).
В качестве микроорганизмов в исследованиях использовали штаммы Е.соИ АТСС 8739, Рю аегищпою·! АТСС 9027, 81. аигеик АТСС 6538Р.
Для определения количества микроорганизмов в моменты 1 = 0 ч, 6 ч, 24 ч, 7 дней и 14 дней брали пробы объемом по 50 мкл. Из этих проб готовили серийные разведения в физиологическом растворе. Полученные в результате указанных разведений образцы наносили на агаровые пластины, что позволяло после соответствующей инкубации определять количество жизнеспособных микроорганизмов.
Для каждой из исследуемых композиций параллельно проводили второй опыт, который отличался от описанного выше тем, что в инфицированный микроорганизмами опытный раствор (1 мл) погружали серебряную нить.
Пример 1.
В этом примере на биологическую стабильность исследовали содержащий 0,05 мас.% ксилометазолина раствор со значением рН 6,0 следующего состава:
мг/10 мл =
10150 мг (01) Ксилометазолин в виде гидрохлорида5,0 (02) Сорбит400,0 (03) Дигидрат мононатрийдигидрофосфата40,0 (04) Дигидрат динатриймоногидрофосфата6,5 (05) Вода очищенная 9698,5
Значение рН раствора при необходимости корректируют добавлением 1н. соляной кислоты и/или 1н. едкого натра.
Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что тестируемые композиции не только не образуют ни для одного из описанных выше исследуемых микроорганизмов пригодную для их роста питательную среду, но и в этих композициях существенно снижается количество микроорганизмов по сравнению с инокулятом. Эти результаты представлены в табл. 1, в которой приведены данные о росте микроорганизмов в изотонических композициях с содержанием ксилометазолина 0,05 мас.%. В колонке Ксилометазолин приведены результаты, полученные для исследуемых растворов без серебряной нити, а в колонке Ксилометазолин + серебро приведены результаты, полученные для растворов с серебряной нитью.
Таблица 1. Рост микроорганизмов в изотонических композициях, содержащих 0,05 мас.% ксилометазолина*.
*Полученное при подсчете количество жизнеспособных микроорганизмов выражено в виде логарифма разницы между подсчитанным количеством жизнеспособных микроорганизмов в пробе и в инокуляте N(0).
Таблица 1а. Исследуемый микроорганизм: Е.соН АТСС 8739
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -0,95 -0,44
24 ч -2,70 -2,30
7 дн. -0,29 <-4,26
14 дн. -1,96 <-4,26
N(0 5,85 5,56
Таблица 1б. Исследуемый микроорганизм: Р8.аеги§1по8а АТСС 9027
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -1,25 -0,44
24 ч -2,70 -2,30
7 дн. -0,29 <-4,26
14 дн. -1,96 <-4,26
N(0 5,85 5,56
Таблица 1в. Исследуемый микроорганизм: 81аигеиз АТСС 6539Р
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -0,23 -0,13
24 ч -0,30 -2,64
7 дн. -2,76 <-4,55
14 дн. -3,91 <-4,55
N0 6,40 5,85
Пример 2.
В этом примере на биологическую стабильность исследовали содержащий 0,1 мас.% ксилометазолина раствор со значением рН 6,0 следующего состава:
мг/10мл = 10150мг (01) Ксилометазолин в виде гидрохлорида10,0 (02) Сорбит400,0 (03) Дигидрат мононатрийдигидрофосфата39,5 (04) Дигидрат динатриймоногидрофосфата6,6 (05) Вода очищенная 9693,9
Значение рН раствора при необходимости корректируют добавлением 1н. соляной кислоты и/или 1н. едкого натра.
Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что тестируемые композиции не только не образуют ни для одного из описанных выше исследуемых микроорганизмов пригодную для их роста питательную среду, но и что в этих композициях существенно снижается количество микроорганизмов по сравнению с инокулятом. Эти результаты представлены в табл. 2, в которой приведены данные о росте микроорганизмов в изотонических композициях с содержанием ксилометазолина 0,1 мас.%. В колонке Ксилометазолин приведены результаты, полученные для исследуемых растворов без серебряной нити, а в колонке Ксилометазолин + серебро приведены результаты, полученные для растворов с серебряной нитью.
Таблица 2. Рост микроорганизмов в изотонических композициях, содержащих 0,1 мас.% ксилометазолина*.
*Полученное при подсчете количество жизнеспособных микроорганизмов выражено в виде логарифма разницы между подсчитанным количеством жизнеспособных микроорганизмов в пробе и в инокуляте N(0).
Таблица 2а. Исследуемый микроорганизм: Е.соН АТСС 8739
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -1,84 -2,83
24 ч -3,58 -4,40
7 дн. <-4,12 <-4,40
14 дн. <-4,12 <-4,40
Ν(0) 5,48 5,70
Таблица 2б. Исследуемый микроорганизм:
Р8.аегидшо8а АТСС 9027
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -1,78 <-4,30
24 ч -2,70 <-4,30
7 дн. <-4,34 <-4,30
14 дн. <-4,34 <-4,30
Ν(0) 5,64 5,60
Таблица 2в. Исследуемый микроорганизм:
8Саигеи8 АТСС 6539Р
Время Ксилометазолин Ксилометазолин + серебро
0 ч 0 0
6 ч -0,34 -3,27
24 ч -1,03 -4,73
7 дн. <-4,21 <-4,73
14 дн. <-4,21 <-4,73
Ν(0) 5,51 6,03
Пример 3.
мг/10 мл =
10146 мг (01) Ксилометазолин в виде гидрохлорида5,0 (02) Сорбит порошк.400,0 (03) Трометамол39,0 (04) Соляная кислота, 1н. 1300.0 (05) Вода очищенная 9402,0
Пример 4.
мг/10 мл=
10146 мг (01) Ксилометазолин в виде гидрохлорида5,0 (02) Сорбит порошк.400,0 (03) Трометамол39,0 (04) Соляная кислота, 1н.340,0 (05) Вода очищенная 9362,0
Вместо ксилометазолина можно также использовать оксиметазолин. Эти композиции также не проявляют предрасположенности к росту в них микроорганизмов. В положенных в основу исследований опытах тестируемые композиции инкубировали со свежевыращенными микроорганизмами в количестве 103-104 и в течение 72 ч выдерживали при 25°С. Полученные результаты представлены в табл. 3 и 4.
Таблица 3. Рост микроорганизмов в композициях, содержащих 0,05 мас.% ксилометазолина и трометамол
Композиция (в каждом случае содержит 0,05 мас.% ксилометазолина) Сорбит в количестве 4,0 мас.%, трометамол в качестве буфера с рН 7,2
А1са1щепе8 Таеса118 Ώ8Μ 2576
А1са1щепе8 8р. Ώ8Μ 6610
Р1ауоЬак1епеп 8р.
8рЫпцотопа8 раис1тоЬ1118 Э8М 1098
Р8еидотопа8 аегидто8а АТСС 15442
Р8еидотопа8 Йиоге8сеп8 Э8М 6607
Р8еидотопа8 Йиоге8сеп8 Э8М 50106
Р8еидотопа8 рийда Э8М 548
Р8еидотопа8 риИда Ώ8Μ 291
Р8еидотопа8 81и1/еп Э8М 6538
Е8сЬепсЫа со11 АТСС 8739
81арЬу1ососси8 аигеи8 АТСС 6538
СапдИа а1Ь1сап8 АТСС 10231
А8регдШи8 пщег АТСС 16404 -
Таблица 4. Рост микроорганизмов в композициях, содержащих 0,05 мас.% оксиметазолина и трометамол
Композиция (в каждом случае содержит 0,05 мас.% оксиметазолина) Сорбит в количестве 4,0 мас.%, трометамол в качестве буфера с рН 7,0 \аС1 в количестве 0,9 мас.%, незабуференная с рН 7,0
А1са1щепе8 Таеса118 Ώ8Μ 2576 - 0
А1са1щепе8 8р. Ώ8Μ 6610 0 --
Р1ауоЬак1епеп 8р. -- --
8рЫпдотопа8 раис1тоЬ1118 Э8М 1098 0 +
Р8еидотопа8 аегищпо8а АТСС 15442 0 ++
Р8еидотопа8 Йиоге8сеп8 Э8М 6607 -- ++
Р8еидотопа8 Йиоге8сеп8 Э8М 50106 0 ++
Р8еидотопа8 риВда Э8М 548 -- ++
Р8еидотопа8 риИда Ώ8Μ 291 ++
Р8еидотопа8 81и1/еп Э8М 6538 -- -
Е8сЬепсЫа со11 АТСС 8739 -- ++
81арЬу1ососси8 аигеи8 АТСС 6538 -- --
СапдМа а1Ь1сап8 АТСС 10231 -- 0
.\8рег«|11и8 пщег АТСС 16404 0 -
Примечание к табл. 3 и 4:
++: интенсивный рост (от 1,5 до 3,0 1од), +: умеренный рост (от 0,5 до 1,5 1од), 0: без значительных изменений,
-: умеренное замедление роста (от 0,5 до
1,5 1од),
--: значительное замедление роста (от 1,5 до 3,0 1од).

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция в виде стабильного изотонического раствора со значением рН от 4,5 до 7,5, содержащая гидрохлорид ксилометазолина и/или гидрохлорид оксиметазолина в качестве действующего вещества, фармакологически приемлемый для назального введения растворитель, адъювант из группы, включающей сорбит и/или глицерин, буфер из группы, включающей неорганический рН-буфер или органический буфер, которым является трометамол, и необязательно соляную кислоту и/или едкий натр, необязательно вещества, необходимые для регулирования изотоничности, и/или необязательно обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла в фармацевтически приемлемом количестве, при этом композиция не содержит никаких иных органических добавок.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буфер представляет собой неорганический буфер.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что раствор содержит натрий- и/или калийфосфатный буфер либо натрий- и/или калийборатный буфер.
  4. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что раствор содержит мононатрийдигидродинатриймоногидрофосфатный буфер и/или монокалийдигидродикалиймоногидрофосфатный буфер.
  5. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что буфером является трометамол.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что значение рН раствора установлено на 5,0-7,2.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что значение рН раствора установлено на 5,5-6,8, предпочтительно на 5,8-6,0.
  8. 8. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что значение рН раствора установлено на 6,16,3.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что концентрация действующего вещества составляет от 0,01 до 1,0 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.%.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что растворителем является вода.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что растворителем является смесь этанола и воды.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что содержание адъюванта в растворе составляет от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 6 мас.%.
  13. 13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что адъювантом является сорбит в количестве от 3,5 до 4,5 мас.%, предпочтительно 4,0 мас.%.
  14. 14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что адъювантом является глицерин в коли честве от 2,0 до 2,8 мас.%, предпочтительно 2,4 мас.%.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она не содержит обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла.
  16. 16. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она содержит обладающий олигодинамическим действием металл или ионы обладающего олигодинамическим действием металла.
  17. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что обладающим олигодинамическим действием металлом или ионами обладающего олигодинамическим действием металла являются серебро или ионы серебра.
  18. 18. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что она содержит только гидрохлорид ксилометазолина в качестве действующего вещества.
  19. 19. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что она содержит только гидрохлорид оксиметазолина в качестве действующего вещества.
  20. 20. Применение композиции по любому из пп.1-19 в качестве ринологического средства, вводимого в нос с использованием ингалятора, который на участке между содержащей эту композицию емкостью и распылительной головкой имеет содержащие серебро элементы или детали.
  21. 21. Применение композиции по любому из пп.1-19 для получения ринологического средства.
  22. 22. Фармацевтический состав в виде представляющей собой раствор композиции по любому из пп.1-19.
EA200200042A 1999-06-22 2000-06-17 Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина EA003329B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33778999A 1999-06-22 1999-06-22
PCT/EP2000/005583 WO2000078297A2 (de) 1999-06-22 2000-06-17 Stabile xylometazolin- und oxymetazolinlösung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200042A1 EA200200042A1 (ru) 2002-06-27
EA003329B1 true EA003329B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=23322017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200042A EA003329B1 (ru) 1999-06-22 2000-06-17 Стабильный раствор ксилометазолина и оксиметазолина

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040191177A1 (ru)
EP (1) EP1194145B1 (ru)
JP (1) JP2003502361A (ru)
KR (1) KR20020012001A (ru)
CN (1) CN1164271C (ru)
AT (1) ATE232099T1 (ru)
AU (1) AU765736B2 (ru)
BR (1) BR0011950A (ru)
CA (1) CA2376121C (ru)
CZ (1) CZ295595B6 (ru)
DE (1) DE50001217D1 (ru)
EA (1) EA003329B1 (ru)
ES (1) ES2188563T3 (ru)
HK (1) HK1045945B (ru)
HU (1) HUP0201700A3 (ru)
IL (1) IL147023A0 (ru)
MX (1) MXPA01012912A (ru)
PL (1) PL197542B1 (ru)
PT (1) PT1194145E (ru)
TR (1) TR200103694T2 (ru)
WO (1) WO2000078297A2 (ru)
ZA (1) ZA200110386B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL208686B1 (pl) * 2001-09-18 2011-05-31 Nycomed Danmark Aps Kompozycja w postaci roztworu wodnego do leczenia przeziębienia oraz zastosowanie połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli
EP1517673A1 (en) * 2002-06-20 2005-03-30 Novartis Consumer Health S.A. Nasal composition comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol
WO2004024187A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Zicam, Llc. Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane
DE10337186A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Wässrige Wirkstoff-Lösung
JP2009535342A (ja) * 2006-04-26 2009-10-01 アーシエックス， インコーポレイテッド 眼瞼腫脹の予防および処置のための組成物
US20090136598A1 (en) * 2006-04-26 2009-05-28 Aciex, Inc. Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物
PL3236933T3 (pl) 2014-12-24 2019-05-31 Jadran Galenski Laboratorij D D Kompozycja do podawania donosowego zawierająca wodę morską jako zaróbkę poprawiającą trwałość
WO2023046590A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
US4970240A (en) * 1989-10-18 1990-11-13 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US5801199A (en) * 1995-11-10 1998-09-01 Maria Clementine Martin Pharmaceutical composition for treating acute rhinitis
WO1999038492A1 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 Novartis Consumer Health S.A. Nasal solutions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114979A (en) * 1989-10-18 1992-05-19 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
DE19542959C1 (de) * 1995-11-17 1996-10-24 Ursatec Verpackung Gmbh Vor Kontamination schützende Abgabevorrichtung für Fluide
US6053368A (en) * 1995-11-17 2000-04-25 Ursatec Verpackung-Gmbh Anti-contamination dispensing apparatus for fluids

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
US4970240A (en) * 1989-10-18 1990-11-13 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US5801199A (en) * 1995-11-10 1998-09-01 Maria Clementine Martin Pharmaceutical composition for treating acute rhinitis
WO1999038492A1 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 Novartis Consumer Health S.A. Nasal solutions

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201700A3 (en) 2003-02-28
TR200103694T2 (tr) 2002-04-22
HK1045945B (zh) 2005-01-28
CZ20014568A3 (cs) 2002-03-13
BR0011950A (pt) 2002-03-12
JP2003502361A (ja) 2003-01-21
AU6150600A (en) 2001-01-09
PL352354A1 (en) 2003-08-11
CA2376121A1 (en) 2000-12-28
AU765736B2 (en) 2003-09-25
CZ295595B6 (cs) 2005-08-17
ATE232099T1 (de) 2003-02-15
IL147023A0 (en) 2002-08-14
WO2000078297A3 (de) 2001-03-01
US20080011293A1 (en) 2008-01-17
EP1194145A2 (de) 2002-04-10
WO2000078297A2 (de) 2000-12-28
ZA200110386B (en) 2003-04-22
CN1361689A (zh) 2002-07-31
DE50001217D1 (de) 2003-03-13
US20040191177A1 (en) 2004-09-30
HK1045945A1 (en) 2002-12-20
MXPA01012912A (es) 2002-09-18
ES2188563T3 (es) 2003-07-01
KR20020012001A (ko) 2002-02-09
EA200200042A1 (ru) 2002-06-27
PL197542B1 (pl) 2008-04-30
PT1194145E (pt) 2003-06-30
CA2376121C (en) 2008-06-10
HUP0201700A2 (hu) 2002-12-28
CN1164271C (zh) 2004-09-01
EP1194145B1 (de) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8426474B2 (en) Antimicrobial wash and carrier solutions and uses thereof
US5776919A (en) Potentiators of antimicrobial activity
Robinson et al. Antimycotic properties of thiabendazole
US20080011293A1 (en) Stable Xylometazoline and Oxymetazoline Solution
US4404197A (en) Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine
KR19990022286A (ko) 항진균제
US4873265A (en) Anti-infective methods and compositions
US6348190B1 (en) Pharmaceutical compositions with antimicrobial activity
Minagawa et al. Effects of pH on the activity of ketoconazole against Candida albicans
KR20100017153A (ko) 균막 형성을 처리하기 위한 트리아졸 화합물
JPH0193525A (ja) 抗真菌剤組成物
AU2005261953B2 (en) Pharmaceutical composition of piperazine derivatives
US4420474A (en) Synergistic antifungal compositions
JPH09110690A (ja) 抗真菌剤
US4929619A (en) Anti-infective methods and compositions
EA012620B1 (ru) Производные гуанидина с антимикробным действием на основе диамина
US4871741A (en) Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
GB2208598A (en) Antimicrobial preparations for external use
CN111328811A (zh) 一种低浓度酒精杀菌消毒液及其应用
US4897404A (en) Anti-infective methods and compositions
US4895857A (en) Anti-infective methods and compositions
US4895859A (en) Anti-infective methods and compositions
EP0076430B1 (en) Compositions having antimicrobial activity
EP3949962B1 (en) Compositions against candida infections
CA1219527A (en) Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU