KR20020012001A - 안정한 크실로메타졸린 및 옥시메타졸린 용액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 보조제로서 글리세롤 및/또는 소르비톨을 함유하는 생물학적 및 화학적으로 안정한 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린 용액에 관한 것이다.
Description
본 발명은 글리세롤 및/또는 소르비톨을 보조제로서 함유하는, 생물학적 및 화학적으로 안정한 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린 용액에 관한 것이다.
옥시메타졸린 [6-3급-부틸-3-(4,5-디하이드로-1-H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-디메트페닐]과 마찬가지로, 크실로메타졸린 [2-(4-3급-부틸-2,6-디메틸벤질)-4,5-디하이드로-1-H-이미다졸]은 이미다졸 활성 물질 부류의 혈관수축제이다. 이들은 둘다 비과(鼻科)학적 제제로서 사용될 수 있다. 비과학적 제제로서 사용되는 경우, 당해 물질은 비내분무 펌프를 사용하여 수용액 형태로 투여될 수 있다. 유리 염기인 크실로메타졸린 및 옥시메타졸린은, 약제학적 목적으로 사용될 때, 수용액중에서 가수분해에 대해 단지 제한된 안정성을 갖는다는 것이 공지되었기 때문에, 당해 활성 물질은 일반적으로 염의 형태로만, 특히 하이드로클로라이드로서 사용된다.
활성 물질이 하이드로클로라이드로서 존재하지 않는, 크실로메타졸린 또는 옥시메타졸린을 함유하는 분무가능한 비과학적 제제가 WO 88/00473에 기재되어 있다. 상기 명세서에 따르면, 크실로메타졸린이 유기 염기로서 사용되어, 다른 안정화제 없이 트리글리세라이드중에서 에테르성 오일과 함께 무수 제형을 형성할 수 있다.
보존제가 크실로메타졸린 및 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 함유하는 비과학적 용액에 첨가된다. 이러한 보존제는 당해 용액의 저장중 및 사용중에 세균 및 다른 미생물에 의한 오염을 예방한다. 보존제는, 상기 제형물이 미생물의 성장을 촉진하는 다른 성분을 함유하는 경우, 특히 필요하다. 이러한 성분은, 예를 들면 시트르산, 락트산, 프로피온산 등을 기제로 하는 완충제, 또는 보조제 또는 다른 화합물일 수 있다. 크실로메타졸린 또는 옥시메타졸린을 함유하는 제형물중에 사용된 보조제는 통상적으로 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 각종 셀룰로즈 유도체 및/또는 폴리알코올(예: 글리세롤 및 소르비톨) 이다. 소량의 소르비톨 및/또는 글리세롤을 함유하는 수용액이 특히 매우 양호한 미생물용 영양 배지를 형성하는 것으로 공지되어 있다[참조문헌: M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46(4), 1957, 217-218]. 따라서, 보존제는 특히 글리세롤 또는 소르비톨을 함유하는 약제학적 용액에 첨가되어야 한다[참조문헌: M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46(4), 1957, 221-222]. 문헌의 저자에 의해 연구된 보존제에는 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 나트륨 데하이드로아세테이트, 살리게닌, 소르브산, 벤잘코늄 클로라이드 등이포함된다.
이와 관련하여, 상기 문헌에서 다량의 글리세롤 및 소르비톨을 함유하는 수용액에 관하여, 미생물의 성장을 촉진하는 효과를 반대 효과로 전환시키는 것에 관한 논의가 있어왔다[참조문헌: H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag, 4th Edition, p. 1424]는 것을 언급하는 것은 의미가 있다. 바 엠(M. Barr) 및 티스 엘에프(L.F. Tice)에 따르면, 보다 농축된 글리세롤 또는 소르비톨 용액의 상기 억제 효과는, 특히 당해 용액의 pH와 관련된 생물학적 종의 함수로서 나타난다. 따라서, 상기 저자들이 관찰한 바에 의하면, 가장 감수성 종인 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 경우 글리세롤의 억제 효과가 pH 7.4에서는 30중량% 이상에서 나타나거나[참조문헌: M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46(4), 1957, 217-218], HCl 및 NaOH를 사용하여 조정한 pH 5.6에서는 25중량% 이상에서 나타난다[참조문헌: M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46(4), 1957, 219-221]. 소르비톨의 경우, 상기 값은 중성에서는 동일하나, 산성 조건하에서는 슈도모나스 아에루기노사에 대한 억제 효과를 유발시키는데 40중량%가 요구된다[참조문헌: M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46(4), 1957, 221-222]. 글리세롤에 관한 이러한 관찰은 다른 저자에 의해 유사한 방법으로 지지된다[E. Mariani, C.J. Libbey, W. Litsky, Development in industrial Micribiology14 1973, 356-360]. 비과학적 용액에서, 소르비톨 또는 글리세롤의 양은 항상 상기 항미생물적 활성 양 이하, 즉 미생물의 성장을 촉진할 수 있는 범위내에 있다.
그러나, 보존제는 특히 비과학적 제제중에서 여러 단점을 갖는다. 이들은 비점막의 방어 기작, 식작용, 화학주성 및 점액섬모 수송 시스템에 손상을 줄 뿐만 아니라, 세포 손상, 알레르기성 반응, 및 다른 자극을 유발할 수 있다. 한편, 보존제가 생략된 제형물은 저장중 또는 사용중에, 특히 당해 제형물이 미생물의 성장을 촉진하는 다른 성분을 함유하는 경우, 미생물에 의해 상당히 오염될 것으로 예상된다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 공지된 단점을 극복하는 이미다졸 활성 물질을 함유하는 용액의 등장성 제형물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비과학적 제제로서 이미다졸 활성 물질을 함유하며, 가능한한 비점막 자극을 감소시키기 위해 단지 최소량의 다른 첨가제를 함유하는 등장성 용액을 제형화하는 것이다.
또한, 본 발명은 이미다졸 활성 물질 및 보조제로서 폴리알코올을 함유하며, 미생물의 성장을 촉진하는 다른 물질을 전혀 또는 거의 함유하지 않는 비과학적 용액 제제를 제형화하는 것이다.
이점에 있어서, 본 발명과 관련하여, "정균"과 "살균"간에 구별이 없음에 유의해야 한다. 대신, 이들 효과는, 더이상의 구분 없이, "미생물을 위한 적합한 영양 배지 아님", "미생물의 성장에 부정적인 영향", "항균 작용/효과", "미생물 오염에 감수성이 없음", 등과 같은 개념하에 포함될 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 소르비톨 및/또는 글리세롤을 10중량% 미만의 양으로 함유하고 두개의 이미다졸 활성 물질, 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 둘 모두 또는 이중 하나를 포함하는, 특정 완충제로 완충된 중성 내지 약한 산성의 등장성 용액은 미생물을 위한 적합한 영양 배지를 형성하지 않으며, 차라리 미생물의 성장에 악영향을 줄 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명은, 활성 물질로서 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린을 함유하고, 비내 투여에 약제학적으로 허용되는 물과 같은 용매, 소르비톨 및/또는 글리세롤중에서 선택된 보조제, 및 상기 pH 완충제를 함유하는 용액의 안정한 제형물을 제공함으써 설정된 목적을 달성한다.
당해 제형물은 등장성으로 제조된다.
본 발명에 따른 제형물의 이점은, 통상의 보존제, 예를 들면 벤잘코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤질 알코올, 이나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트 또는 티메리솔을 사용할 필요가 없다는 점이다.
그러나, 당해 제형물은 저장 기간중 또는 사용 기간중에 약제학적으로 허용되는 수준 이상으로 당해 제형물중에 미생물의 축적을 유발하는 미생물에 의한 오염을 촉진하지 않는다는 점에서 중요하다.
위에서 언급된 보존제가 당해 제형물에 요구되지 않는다는 사실 때문에, 비과학적 제형물에 보존제를 사용함으로써 야기되는 종래 기술의 공지된 문제점이 극복된다.
본 발명에 있어서 적합한 완충제는 약제학적으로 허용되는 무기 완충제 또는 유기 완충제 트로메타몰(Trometamol)이다. 무기 알칼리 금속 포스페이트 및 알칼리 금속 보레이트계의 완충제가 바람직하며, 특히 상응하는 나트륨 및/또는 칼륨 염이 바람직하다. 일나트륨 이수소이나트륨 일수소 포스페이트 및/또는 동족성 칼륨 염이 특히 가장 바람직하다. 유기 완충제로서, 트로메타몰이 바람직하다.
완충제 시스템을 사용하여 pH 4.0 내지 7.5를 제공한다. 바람직하게는, pH는 5.0 내지 7.2로 조정한다. 필요한 경우, pH를 염산 및/또는 수산화나트륨 용액을 추가로 가하여 보정할 수 있다. 무기 완충제 시스템의 경우에, pH는 바람직하게는 5.5 내지 6.8, 보다 바람직하게는, 5.8 내지 6.0으로 조정한다. 트로메타몰의 경우, pH 6.1 내지 6.3이 바람직하다. 트로메타몰의 경우, 제형물의 0.2 내지 0.6중량%, 바람직하게는 0.25 내지 0.45중량%, 가장 바람직하게는 0.39중량%의 양이 사용될 수 있다.
활성 물질로서의 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린, 소르비톨 및/또는 글리세롤, 등장성 용액을 수득하는데 요구되는 물질, 및 무기 완충제 또는 트로메타몰을 함유하고, 다른 첨가물을 함유하지 않지만, 약제학적으로 허용될 수 없는 수준에 이르는 미생물에 의한 오염을 면할 수 있는 등장성 용액은 공지되어 있지 않았다.
크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린, 또는 이의 하이드로클로라이드의 농도는, 이들 각각의 활성 물질에 대한 비내 투여에 적합한 범위내, 바람직하게는0.01 내지 1.0중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.1중량%의 농도이다.
용매는 비내 사용에 있어 약제학적으로 허용되는 임의의 용매, 예를 들면 물 또는 에탄올/물 혼합물일 수 있다. 바람직한 용매는 물이다.
사용된 보조제는 소르비톨, 글리세롤 또는 이둘의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 소르비톨 또는 글리세롤이 사용된다. 이러한 보조제의 역할은 한편으로는 용매중 활성 물질의 용해도를 향상시키고, 다른 한편으로는 비점막이 건조되는 것을 방지하는 습윤제로서 작용하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 보조제의 비율은 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 6중량% 이다. 소르비톨의 경우, 당해 비율은 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5중량%, 특히 4.0중량%이고, 글리세롤의 경우, 당해 양은 바람직하게는 2.0 내지 2.8중량%, 가장 바람직하게는 2.4중량% 이다.
또한, 당해 제형물이 활성 물질 저장소와 스프레이헤드사이의 미량작용(oligodynamic) 활성 금속(예: 은)으로 이루어진 성분을 지닌 분무기 또는 흡입기에 의해 투여되는 경우, 미생물의 성장에 미치는 부정적 효과가 강화된다는 것이 밝혀졌다. 이러한 종류의 분무 장치가 예를 들면 본원에 참조로 인용된 WO 97/18902에 기술되어 있다. 미량작용 물질이란 살균 효과를 지닌 금속 또는 금속 이온을 의미한다. 이들에는 예를 들면 은 또는 구리 등이 있다.
흥미롭게도, 이들 경우에 있어, 보다 강력한 항미생물 효과가, 미량작용 활성 물질이 일정 시간 후 제형물중에서 검출될 수 있을 때와 미량작용 물질이 저장및 사용기간 후 상기 종류의 분무기에서 검출될 수 없을 때 모두에서 나타난다.
따라서, 본 발명은 크실로메타졸린 및/또는 옥시메타졸린을 함유하고, 추가로 미량작용 효과 물질(예: 은)을 약제학적으로 허용되는 양으로 함유하는 상기와 같은 종류의 용액에 관한 것이다. 이러한 종류의 제형물은 공지되지 않았다.
상기 활성 물질, 상기 보조제 및 상기와 같은 종류의 완충제 외에, 당해 제형물은 어떠한 다른 유기 첨가물, 예를 들면 특히 시트르산, 기타 유기산 또는 이의 염을 함유하지 않는다.
상기한 제형물은 비과학적 제제로서 사용하기에 적합하다.
이 후, 본 발명은 생물학적 안정성에 관한 몇몇 연구를 토대로 보다 상세히 설명될 것이다.
생물학적 안정성에 관한 연구는 적절한 보존에 대한 시험을 기초로 수행한다[참조: EuAB 1997, 5.1.3]. 연구하고자 하는 각 제형물 990㎕에 EuAB 1997의 규정에 따라 약 105내지 106CFU(콜로니-형성 단위)/ml의 양에 해당하는 병원균 용액 10㎕를 접종시킨다. 수득된 용액을 14일간 실온에서 보관하고, 전 기간에 걸쳐 병원균 수의 변화를 특정 시점에 측정한다.
접종하는 병원균 용액은, 생리 식염수에서 18 내지 24시간 방치하거나(세균의 경우) 며칠 방치한(진균의 경우) 배양물로 부터 수득한다.
사용된 시험 생물체는 이. 콜라이 ATCC 8739, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 스타필로코코스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538P 이다.
병원균의 수는 t= 0시, 6시, 24시, 7일 및 14일 시점에 샘플 50㎕를 취하여 측정한다. 이들로 부터 일련의 희석물을 생리 식염수중에 제조한다. 당해 희석물을 아가 디쉬로 옮겨, 적당한 항온배양 기간 후에 증산(vital) 병원균의 수를 측정하도록 한다.
연구하고자 하는 제형물 각각에 대해, 병원균을 접종한 시험 용액(1ml)에 은 줄을 침지시키는 점에서 상기한 연구와 상이한 제2의 유사 연구를 수행한다.
실시예 1
다음의 0.05 중량% 크실로메타졸린 용액(pH 6.0)에 대한 생물학적 안정성 연구:
mg/10ml = 10150mg
(01) 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 5.0
(02) 소르비톨 400.0
(03) 일나트륨 이수소 포스페이트 이수화물 40.0
(04) 이나트륨 일수소 포스페이트 이수화물 6.5
(05) 정제수 9698.5
필요한 경우, pH를 1N 염산 및/또는 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 보정한다.
결과는, 당해 제형물이 기술된 모든 시험 생물체의 성장에 적합한 영양 배지를 구성하지 못할 뿐 아니라, 차라리 접종물과 비교하여 미생물의 수가 상당히 감소됨을 보여준다. 당해 결과는 표 1에 제시되며, 이는 크실로메타졸린 0.05중량%을 함유하는 등장성 제형물에서의 미생물의 성장을 보여준다. 크실로메타졸린 표제 아래는 은 줄없이 연구된 용액에 대한 결과인 반면, 크실로메타졸린 + 은 표제 아래는 은 줄을 함유하는 용액에 대한 결과이다.
| 시험 생물체(1a) | 시험 생물체(1b) | 시험 생물체(1c) | ||||||
| 이. 콜라이 ATCC 8739 | 슈도모나스 아에루기노사ATCC 9027 | 스타필로코코스 아우레우스ATCC 6539P | ||||||
| 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 | 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 | 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 |
| 0시 | 0 | 0 | 0시 | 0 | 0 | 0시 | 0 | 0 |
| 6시 | -0.95 | -0.44 | 6시 | -1.25 | -0.44 | 6시 | -0.23 | -0.13 |
| 24시 | -2.70 | -2.30 | 24시 | -2.70 | -2.30 | 24시 | -0.30 | -2.64 |
| 7일 | -0.29 | <-4.26 | 7일 | -0.29 | <-4.26 | 7일 | -2.76 | <-4.55 |
| 14일 | -1.96 | <-4.26 | 14일 | -1.96 | <-4.26 | 14일 | -3.91 | <-4.55 |
| N(0) | 5.85 | 5.56 | N(0) | 5.85 | 5.56 | N(0) | 6.40 | 5.85 |
* 증산 계수(vital count); 샘플과 접종물 N(0)사이의 증산 계수의 차이를 로그로서 표현함
실시예 2
다음의 0.05 중량% 크실로메타졸린 용액(pH 6.0)에 대한 생물학적 안정성 연구:
mg/10ml = 10150mg
(01) 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 10.0
(02) 소르비톨 400.0
(03) 일나트륨 이수소 포스페이트 이수화물 39.5
(04) 이나트륨 일수소 포스페이트 이수화물 6.6
(05) 정제수 9693.9
필요한 경우, pH를 1N 염산 및/또는 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 보정한다.
결과는, 당해 제형물이 기술된 모든 시험 생물체의 성장에 적합한 영양 배지를 구성하지 못할 뿐 아니라, 차라리 접종물과 비교하여 미생물의 수가 상당히 감소됨을 보여준다. 당해 결과는 표 2에 제시되며, 이는 크실로메타졸린 0.1중량%을 함유하는 등장성 제형물에서의 미생물의 성장을 보여준다. 크실로메타졸린 표제 아래는 은 줄없이 연구된 용액에 대한 결과인 반면, 크실로메타졸린 + 은 표제 아래는 은 줄을 함유하는 용액에 대한 결과이다.
| 시험 생물체(2a) | 시험 생물체(2b) | 시험 생물체(2c) | ||||||
| 이. 콜라이 ATCC 8739 | 슈도모나스 아에루기노사ATCC 9027 | 스타필로코코스 아우레우스ATCC 6539P | ||||||
| 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 | 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 | 시간 | 크실로메타졸린 | 크실로메타졸린 + 은 |
| 0시 | 0 | 0 | 0시 | 0 | 0 | 0시 | 0 | 0 |
| 6시 | -1.84 | -2.83 | 6시 | -1.78 | <-4.30 | 6시 | -0.34 | -3.27 |
| 24시 | -3.58 | -4.40 | 24시 | -2.70 | <-4.30 | 24시 | -1.30 | -4.73 |
| 7일 | <-4.12 | <-4.40 | 7일 | <-4.34 | <-4.30 | 7일 | <-4.21 | <-4.73 |
| 14일 | <-4.12 | <-4.40 | 14일 | <-4.34 | <-4.30 | 14일 | <-4.21 | <-4.73 |
| N(0) | 5.48 | 5.70 | N(0) | 5.64 | 5.60 | N(0) | 5.51 | 6.03 |
* 증산 계수(vital count); 샘플과 접종물 N(0)사이의 증산 계수의 차이를 로그로서 표현함
실시예 3
mg/10ml = 10146mg
(01) 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 5.0
(02) 분말 소르비톨 400.0
(03) 트로메타몰 39.0
(04) 1N 염산 300.0
(05) 정제수 9402.0
실시예 4
mg/10ml = 10146mg
(01) 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 5.0
(02) 분말 소르비톨 400.0
(03) 트로메타몰 39.0
(04) 1N 염산 340.0
(05) 정제수 9362.0
크실로메타졸린 대신, 옥시메타졸린도 또한 사용될 수 있다.
이들 제형물도 또한 미생물 성장에 대해 어떠한 감수성도 나타내지 않는다. 기본 시험에서, 시험 제형물을 103내지 104개의 새로이 성장한 미생물로 접종시키고, 25℃에서 72시간 동안 방치한다. 결과는 표 3 및 표 4에 제시된다.
| 제형물(각각 크실로메타졸린 0.1중량%를 함유) | 소르비톨 4.0중량%,트로메타몰 완충제, pH 7.2 |
| 알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis) DSM 2576 | -- |
| 알칼리게네스 종 DSM 6610 | -- |
| 플라보박테리아(Flavobacteria) 종 | -- |
| 스핑고모나스 파우시모빌리스(Sphingomonas paucimobilis) DSM 1098 | -- |
| 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 15442 | -- |
| 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) DSM 6607 | -- |
| 슈도모나스 플루오레센스 DSM 50106 | -- |
| 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) DSM 548 | -- |
| 슈도모나스 푸티다 DSM 291 | -- |
| 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri) DSM 6538 | - |
| 에스체리키아 콜라이 ATCC 8739 | -- |
| 스타필로코코스 아우레우스 ATCC 6538 | -- |
| 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231 | -- |
| 아스퍼길루스 니게르(Aspergillus niger) ATCC 16404 | - |
++: 강한 성장(1.5 내지 3.0 로그 사이)
+: 약한 성장(0.5 내지 1.5 로그 사이)
0: 현저한 변화 없음
-: 약한 감소(0.5 내지 1.5 로그 사이)
--: 심한 감소(1.5 내지 3.0 로그 사이)
| 제형물(각각 옥시메타졸린 0.05중량%를 함유) | 소르비톨 4.0중량%,트로메타몰완충제, pH 7.0 | NaCl 0.9중량%완충제 없음, pH 7.0 |
| 알칼리게네스 파에칼리스 DSM 2576 | - | 0 |
| 알칼리게네스 종 DSM 6610 | 0 | -- |
| 플라보박테리아 종 | -- | -- |
| 스핑고모나스 파우시모빌리스 DSM 1098 | 0 | + |
| 슈도모나스 아에루기노사 ATCC 15442 | 0 | ++ |
| 슈도모나스 플루오레센스 DSM 6607 | -- | ++ |
| 슈도모나스 플루오레센스 DSM 50106 | 0 | ++ |
| 슈도모나스 푸티다 DSM 548 | -- | ++ |
| 슈도모나스 푸티다 DSM 291 | - | ++ |
| 슈도모나스 스투체리 DSM 6538 | -- | - |
| 에스체리키아 콜라이 ATCC 8739 | -- | ++ |
| 스타필로코코스 아우레우스 ATCC 6538 | -- | -- |
| 칸디다 알비칸스 ATCC 10231 | -- | 0 |
| 아스퍼길루스 니게르 ATCC 16404 | 0 | - |
++: 강한 성장(1.5 내지 3.0 로그 사이)
+: 약한 성장(0.5 내지 1.5 로그 사이)
0: 현저한 변화 없음
-: 약한 감소(0.5 내지 1.5 로그 사이)
--: 심한 감소(1.5 내지 3.0 로그 사이)
Claims (20)
- 활성 물질로서 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및/또는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 비내 투여에 약제학적으로 허용되는 용매, 소르비톨 및/또는 글리세롤중에서 선택된 보조제, 및 무기 pH 완충제 또는 유기 완충제 트로메타몰, 및 임의로 미량작용 활성 물질로 이루어진 용액의 안정한 제형물.
- 제1항에 있어서, 완충제가 무기 완충제인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제2항에 있어서, 용액이 나트륨 및/또는 칼륨 포스페이트 완충제, 또는 나트륨 및/또는 칼륨 보레이트 완충제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제3항에 있어서, 용액이 일나트륨 이수소-이나트륨 일수소 포스페이트 완충제 및/또는 일칼륨 이수소-이칼륨 일수소 포스페이트 완충제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항에 있어서, 완충제가 트로메타몰인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 있어서, 용액이 pH 4.5 내지 7.5, 바람직하게는 pH 5.0 내지 7.2로 조정되는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 용액이 pH 5.5 내지 6.8, 바람직하게는 pH 5.8 내지 6.0으로 조정되는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제5항에 있어서, 용액이 pH 6.1 내지 6.3으로 조정되는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 0.01 내지 1.0중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.1중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제9항중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제10항중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 에탄올과 물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제11항중의 어느 한 항에 있어서, 용매중의 보조제의 비율이 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 6중량%인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제12항에 있어서, 보조제가 소르비톨 3.5 내지 4.5중량%, 바람직하게는 4.0중량%인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제12항에 있어서, 보조제가 글리세롤 2.0 내지 2.8중량%, 바람직하게는 2.4중량%인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제14항중의 어느 한 항에 있어서, 미량작용 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제15항에 있어서, 미량작용 활성 물질이 은 또는 은 이온인 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제16항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질로서 단지 크실로메타졸린 하이드로클로라이드만을 함유하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 제1항 내지 제16항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질로서 단지 옥시메타졸린 하이드로클로라이드만을 함유하는 것을 특징으로 하는 제형물.
- 활성 물질 저장소와 스프레이헤드 사이의 부위에서 은-함유 부품을 갖는 흡입기와 함께 제1항 내지 제18항중의 어느 한 항에 따른 제형물의 용도.
- 제1항 내지 제18항중의 어느 한 항에 따른 제형물의 비과(鼻科)학적 제제로서의 용도.
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