JP2003502361A - 安定なキシロメタゾリン及びオキシメタゾリン溶液 - Google Patents

安定なキシロメタゾリン及びオキシメタゾリン溶液

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的及び化学的に安定な、アジュバントとしてグリセロール及び／又はソルビトールを含むキシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリン溶液に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、生物学的及び化学的に安定な、アジュバントとしてグリセロール及
び／又はソルビトールを含むキシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリン溶液
に関する。
【０００２】 発明の背景 キシロメタゾリン［2-(4-tert-ブチル-2,6-ジメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-
1-H-イミダゾール］、同様にオキシメタゾリン［6-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒド
ロ-1-H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジメソフェニル］は、イミダゾール作
用物質のクラスの血管収縮薬である。両方とも鼻科学の薬として使用される。鼻
科学の薬として使用される場合、該物質は水溶液の形態で、点鼻薬ポンプを用い
て投与される。医薬品目的で使用される場合、遊離塩基であるキシロメタゾリン
及びオキシメタゾリンの安定性がもっぱら水溶液中の加水分解によって制限され
ることがわかっているため、通常、作用物質は塩、特に塩酸塩の形態でのみ使用
される。
【０００３】 その中で作用物質が塩酸塩として生じないキシロメタゾリン又はオキシメタゾ
リンを含む噴霧可能な鼻科学の薬はWO 88/00473に開示される。この明細書によ
れば、キシロメタゾリンは遊離塩基として使用されて、その他に安定剤を含まな
いトリグリセリド中に精油と一緒に無水製剤を形成する。
【０００４】 防腐剤は塩酸キシロメタゾリン及び塩酸オキシメタゾリンを含む鼻科学の溶液
に添加される。これらの防腐剤は、溶液の貯蔵及び使用の際の細菌及びその他の
微生物の混入を防止する。防腐剤は、これらの製剤が微生物の増殖を促進するそ
の他の成分を含む場合、特に必要とされる。このような成分は、例えばクエン酸
、乳酸、プロピオン酸等に基づく緩衝剤又はアジュバント又はその他の化合物で
あるかもしれない。キシロメタゾリン又はオキシメタゾリンを含む製剤で使用さ
れるアジュバントは、通常ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、種々のセル
ロース誘導体及び／又はグリセロール及びソルビトール等のポリアルコールであ
る。少量のソルビトール及び／又はグリセロールを含む水溶液は、微生物のため
の非常に良好な栄養培地を形成することがよく知られている（M. Barr, L. F. T
ice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edit
ion, 46 (4), 1957, 217-218）。従って、防腐剤はグリセロール又はソルビトー
ルを含む医薬溶液に特に加えられなければならない（M. Barr, L. F. Tice, Jou
rnal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46
(4), 1957, 221-222）。著者らによって研究された防腐剤としては、安息香酸ナ
トリウム、安息香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブ
チルパラベン、塩化セチルピリジウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナト
リウム、サリゲニン（saligenin）、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム等が挙
げられる。
【０００５】 大量のグリセロール及びソルビトールを含む水溶液に関して、微生物の増殖を
促進する効果を正反対の効果に変えることについて、文献中で議論されているこ
とは、この状況において言及するに値する（H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfs
stoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Ve
rlag, 4th Edition, p. 1424）。M. Barr及びL. F. Ticeによれば、より高濃度
に濃縮されたグリセロール又はソルビトール溶液のこの抑制効果は、とりわけ、
問題の溶液及び生物学的種のｐＨの関数として生じる。このように、著者らは、
最も感受性の高い種、緑膿菌についてグリセロールの抑制効果がHCl及びNaOHを
用いて調整される7.4のｐＨで30重量％を超える量（M. Barr, L. F. Tice, Jour
nal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (
4), 1957, 217-218）、又は5.6のｐＨで25重量％を超える量（M. Barr, L. F. T
ice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edit
ion, 46 (4), 1957, 219-221）においてのみ起こることを観測する。ソルビトー
ルについて、その値は中性状態において同等であるが、酸性状態下では、40重量
％が緑膿菌で抑制効果を引き起こすために必要とされる（M. Barr, L. F. Tice,
Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition,
46 (4), 1957, 221-222）。グリセロールに関するこれらの観測は、その他の著
者らによって、同様の方法で支持される（E. Mariani, C. J. Libbey, W. Litsk
y, Development in industrial Microbiology 14 1973, 356-360）。鼻科学の溶
液において、ソルビトール又はグリセロールの量は、常に、この抗菌活性量未満
、すなわち、微生物の増殖を促進できる範囲内である。
【０００６】 しかし、防腐剤は、特に鼻科学の薬において種々の不利益を有する。それらは
、鼻粘膜、食作用、走化性及び粘膜毛様体輸送システムの防衛メカニズムに損傷
を与えるだけでなく、細胞損傷、アレルギー反応及びその他の刺激作用を生じる
かもしれない。他方では、それから防腐剤を取り除いた製剤は、特に製剤が微生
物の増殖を促進するその他の成分を含む場合には、貯蔵又は使用の際にかなりの
微生物学的混入を受けることが予想される。
【０００７】 発明の説明 本発明の目的は、先行技術において公知の欠点を克服するイミダゾール作用物
質を含む溶液の等張性製剤を提供することである。 さらに、本発明の目的は、鼻科学の薬としてイミダゾール作用物質を含む等張
性溶液を製剤化することであり、該薬は鼻粘膜の刺激作用をできる限り減少させ
るために最少量のその他の添加剤のみを含む。 また、本発明は、イミダゾール作用物質及びアジュバントとして多価アルコー
ルを含む鼻科学の薬を製剤化することを述べ、得られる溶液は微生物の増殖を促
進するその他の物質を含まない、又は実質的に含まない。 この点で注目すべきは、本発明に関連して、“静菌性”及び“殺菌性”等の間
に差異がないことである。あるいは、これらの効果は“微生物のために好適な栄
養培地でない”、“微生物の増殖にネガティブな影響”又は“抗菌作用／効果”
、“微生物の混入に対する感受性がない”等のような概念の下で、さらにどんな
区別もなく包含される。
【０００８】 驚いたことに、ソルビトール及び／又はグリセロールを10重量％未満の量で含
む、2つのイミダゾール作用物質、塩酸キシロメタゾリン及び／又は塩酸オキシ
メタゾリンの1つ又は両方を含むある種の緩衝剤によって緩衝される、中性から
わずかに酸性の等張性溶液が微生物のための好適な栄養培地を形成せず、むしろ
微生物の増殖に、ネガティブに影響することがわかった。 本発明は作用物質としてキシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリンを含み
、作用物質、経鼻投与のために医薬的に許容される水のような溶媒、ソルビトー
ル及び／又はグリセロールの中から選択されるアジュバント及び前記ｐＨ緩衝剤
を含む溶液の好適な製剤を提供することによって上記目的を達成する。 製剤は等張性に作られる。
【０００９】 本発明の製剤の1つの利点は、例えば塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロ
ルヘキシジン、ベンジルアルコール、エデト酸（ナトリウムエチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム：disodium ethylenediamine tetraacetate）又はチメリソル
（thimerisol）のような通常の防腐剤の使用を必要としないことである。 しかし、この製剤は、医薬的に許容されるレベルを超える期間の貯蔵又は使用
の際に、製剤中の微生物の蓄積を導く微生物による混入を促進しないような製剤
であることは大きな意味を持つ。 上記の防腐剤が製剤において必要とされない事実のために、鼻科学の製剤にお
ける防腐剤の使用から生じる先行技術において知られている問題は克服される。 本発明に関連して好適な緩衝剤は、医薬的に許容される無機緩衝剤又は有機緩
衝剤トロメタモールである。無機アルカリ金属ホスフェート及びアルカリ金属ボ
レート、特に対応するナトリウム及び／又はカリウム塩をベースとする緩衝剤が
好ましい。燐酸二水素ナトリウム-燐酸水素二ナトリウム及び／又は類似のカリ
ウム塩をベースとする緩衝剤が特に好ましい。有機緩衝剤として、トロメタモー
ルが好ましい。 緩衝系は4.0から7.5のｐＨを与えるように使用される。好ましくは、ｐＨは5.
0から7.2に設定される。所望する場合、ｐＨはさらに追加の塩酸及び／又は水酸
化ナトリウム溶液によって補正してもよい。無機緩衝系の場合、ｐＨは5.5から6
.8に設定するのが好ましく、より好ましくは5.8から6.0である。トロメタモール
について、6.1から6.3のｐＨが好ましい。トロメタモールの場合、製剤の0.2か
ら0.6重量％の量が使用され、好ましくは0.25から0.45重量％、最も好ましくは0
.39重量％が使用される。
【００１０】 作用物質としてキシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリン、ソルビトール
及び／又はグリセロール、等張性溶液を達成するために要求される物質及び無機
緩衝剤又はトロメタモールを含み、その他の添加剤を含まないが医薬的に許容さ
れるレベルの微生物による混入から免疫性である等張性溶液は知られていない。 キシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリン、又はその塩酸塩の濃度は、こ
れらの個々の作用物質の経鼻投与に適した範囲内であり、好ましくは0.01から1.
0重量％の範囲、より好ましくは0.01から0.5重量％の範囲、最も好ましくは0.05
から0.1重量％の範囲の濃度である。 溶媒は、水又はエタノール／水混合物のような、鼻への使用に医薬的に許容さ
れるいずれの溶媒であってもよい。好ましい溶媒は水である。 使用されるアジュバントはソルビトール、グリセロール又は両方の混合物であ
ってもよい。好ましくは、ソルビトール又はグリセロールが使用される。このア
ジュバントの機能は、一方では溶媒中の作用物質の溶解性の向上であり、他方で
は湿潤剤として作用して鼻粘膜を乾燥から防ぐことである。
【００１１】 本発明の1つの実施態様において、アジュバントの割合は1から10重量％であり
、好ましくは2から6重量％である。ソルビトールについて、その割合は最も好ま
しくは3.5から4.5重量％、特に4.0重量％であり、グリセロールについて、その
量は好ましくは2.0から2.8重量％、最も好ましくは2.4重量％である。 また、製剤が、作用物質の貯蔵所とスプレーヘッドの間に、銀のような微量作
用の活性金属を含む成分を有する噴霧又は吸入手段によって投与される場合、微
生物の増殖にネガティブな効果が増強されることも見出した。この種の噴霧装置
は、例えばWO 97/18902に開示され、該文献はこれによって参考にされる。微量
作用の物質は殺菌効果を有する金属又は金属イオンを意味する。このようなもの
としては、例えば銀又は銅が挙げられる。
【００１２】 興味深いことに、これらの場合、より強い抗菌効果が、微量作用の作用物質が
ある時間経過後製剤中に検出される場合、及び微量作用物質が貯蔵及び使用後に
この種の噴霧中に検出されない場合の両方で生じる。 従って、又、本発明はキシロメタゾリン及び／又はオキシメタゾリンを含む上
記種類の溶液に関し、該溶液は、銀のような、医薬的に許容される量の微量作用
効果のある物質をさらに含む。この種の製剤は知られていない。 作用物質、上記のアジュバント及び上記種類の緩衝剤を除けば、製剤は、その
他の有機添加剤、特に例えばクエン酸、その他の有機酸又はそれらの塩のような
ものは何も含まない。 記載される製剤は鼻科学の薬として使用するのに好適である。
【００１３】 実施例 生物学的安定性の幾つかの研究によって、本発明を以下で詳細に説明する。 生物学的安定性の研究は、好適な保存試験を基礎として行った。（EuAB 1997,
5.1.3）。研究される各製剤990μlに、EuAB 1997の提供に従って、約105から10 6 コロニー形成単位（CFU）/ mlの量に対応する10μlの病原体溶液を接種した。
得られた溶液を室温で14日間貯蔵し、全期間中、病原体の数の変化を所定の時間
で測定した。 接種する病原体溶液を、生理食塩水中で18から24時間（細菌の場合）又は数日
間（真菌の場合）老化させた培養物から得た。 使用した試験生物は大腸菌ATCC 8739、緑膿菌ATCC 9027及び黄色ブドウ球菌AT
CC 6538Pである。 病原体の数は、50μlのサンプルを時間ｔ＝0時間、6時間、24時間、7日間及び
14日間で採取して測定した。これらについて、希釈系を生理食塩水で作った。希
釈物を寒天皿に移し、こうして好適なインキュベーション期間の後、生きている
病原体の数を測定できる。 研究した各製剤について、病原体を接種した試験溶液（1ml）に銀の針を浸漬
する、上記で述べたものと異なる第二の対比研究を行った。
【００１４】実施例１ 生物学的安定性のために6.0のｐＨを有する以下の0.05重量％のキシロメタゾリ
ン溶液の研究：mg/10ml = 10150mg （01）塩酸キシロメタゾリン 5.0 （02）ソルビトール 400.0 （03）燐酸二水素ナトリウム二水和物 40.0 （04）燐酸水素二ナトリウム二水和物 6.5 （05）精製水 9698.5 所望する場合、１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐ
Ｈを補正した。 結果は、製剤が記載した試験生物のすべてに対して、増殖のための好適な栄養
培地を構成せず、むしろ微生物の数が種菌と比較してあきらかに減少することを
示す。結果を表１に示す。該表は0.05重量％のキシロメタゾリンを有する等張性
製剤中で微生物の増殖を示す。結果は、表題のキシロメタゾリン条件の下で、銀
の針を用いずに研究した溶液についてであり、表題のキシロメタゾリンの下で、
＋銀は銀の針を含む溶液の結果を示す。
【００１５】
【表１】 表１：0.05重量％のキシロメタゾリンを含む等張性製剤中の微生物の増殖* * 生きている数、サンプルと種菌N(0)の間の生きている数の差の対数で表される
。 表１ａ：試験生物：大腸菌ATCC 8739 表１ｂ：試験生物：緑膿菌ATCC 9027 表１ｃ：試験生物：黄色ブドウ球菌ATCC 6539P
【００１６】実施例２ 生物学的安定性のために6.0のｐＨを有する以下の0.05重量％のキシロメタゾリ ン溶液の研究：mg/10ml = 10150mg （01）塩酸キシロメタゾリン 10.0 （02）ソルビトール 400.0 （03）燐酸二水素ナトリウム二水和物 39.5 （04）燐酸水素二ナトリウム二水和物 6.6 （05）精製水 9693.9 必要な場合、１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ
を補正した。 結果は、製剤が記載した試験生物のすべてに対して、増殖のための好適な栄養
培地を構成せず、むしろ微生物の数が種菌と比較してあきらかに減少することを
示す。結果を表２に示す。該表は0.1重量％のキシロメタゾリンを有する等張性
製剤中で微生物の増殖を示す。結果は、表題のキシロメタゾリン条件の下で、銀
の針を用いずに研究した溶液についてであり、表題のキシロメタゾリンの下で、
＋銀は銀の針を含む溶液の結果を示す。
【００１７】
【表２】 表２：0.1重量％のキシロメタゾリンを含む等張性製剤中の微生物の増殖* * 生きている数、サンプルと種菌N(0)の間の生きている数の差の対数で表される
。 表２ａ：試験生物：大腸菌ATCC 8739 表２ｂ：試験生物：緑膿菌ATCC 9027 表２ｃ：試験生物：黄色ブドウ球菌ATCC 6539P
【００１８】実施例３ mg/10ml = 10146mg （01）塩酸キシロメタゾリン 5.0 （02）粉末化ソルビトール 400.0 （03）トロメタモール 39.0 （04）１Ｎ塩酸 300.0 （05）精製水 9402.0
【００１９】実施例４ mg/10ml = 10146mg （01）塩酸キシロメタゾリン 5.0 （02）粉末化ソルビトール 400.0 （03）トロメタモール 39.0 （04）１Ｎ塩酸 340.0 （05）精製水 9632.0 キシロメタゾリンの代わりに、オキシメタゾリンも使用した。 これらの製剤は、いずれも微生物の増殖に対する感受性を少しも示さなかった
。この基礎試験において、試験製剤を103から104の新たに増殖した微生物と共に
インキュベートし、25℃で72時間静置した。結果を表３及び４に示す。
【００２０】
【表３】 表３：0.05重量％のキシロメタゾリン及びトロメタモールを含む製剤中の微生物
の増殖 ++：激しい増殖（1.5から3.0 logの範囲） +：中程度の増殖（0.5から1.5 logの範囲） 0：有意な変化なし -：中程度の減少（0.5から1.5 logの範囲） --：激しい減少（1.5から3.0 logの範囲）
【００２１】
【表４】 表４：0.05重量％のオキシメタゾリン及びトロメタモールを含む製剤中の微生物
の増殖 ++：激しい増殖（1.5から3.0 logの範囲） +：中程度の増殖（0.5から1.5 logの範囲） 0：有意な変化なし -：中程度の減少（0.5から1.5 logの範囲） --：激しい減少（1.5から3.0 logの範囲）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 作用物質として塩酸キシロメタゾリン及び／又は塩酸オキシ
    メタゾリン、経鼻投与のための医薬的に許容される溶媒、ソルビトール及び／又
    はグリセロールの中から選択されるアジュバント及び無機ｐＨ緩衝剤又は有機緩
    衝剤トロメタモールからなり、必要により微量作用の作用物質を含んでもよい安
    定な溶液製剤。
  2. 【請求項２】 前記緩衝剤が無機緩衝剤である請求の範囲第１項に記載の製
    剤。
  3. 【請求項３】 前記溶液が燐酸ナトリウム及び／又はカリウム緩衝剤又はホ
    ウ酸ナトリウム及び／又はカリウム緩衝剤を含む請求の範囲第２項に記載の製剤
    。
  4. 【請求項４】 前記溶液が燐酸二水素ナトリウム-燐酸水素二ナトリウム緩
    衝剤及び／又は燐酸二水素カリウム-燐酸水素二カリウム緩衝剤を含む請求の範
    囲第３項に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 前記緩衝剤がトロメタモールである請求の範囲第１項に記載
    の製剤。
  6. 【請求項６】 前記溶液が4.5から7.5、好ましくは5.0から7.2のｐＨに調整
    される請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記溶液が5.5から6.8、好ましくは5.8から6.0のｐＨに調整
    される請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 前記溶液が6.1から6.3のｐＨに調整される請求の範囲第５項
    に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 前記作用物質が0.01から1.0重量％の範囲、好ましくは0.01
    から0.5重量％の範囲、最も好ましくは0.05から0.1重量％の範囲の濃度で存在す
    る請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 前記溶媒が水である請求の範囲第１項から第９項のいずれ
    か一項に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 前記溶媒がエタノールと水の混合物である請求の範囲第１
    項から第１０項のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 前記溶液中のアジュバントの割合が1から10重量％、好ま
    しくは2から6重量％である請求の範囲第１項から第１１項のいずれか一項に記載
    の製剤。
  13. 【請求項１３】 前記アジュバントが3.5から4.5重量％、好ましくは4.0重
    量％のソルビトールである請求の範囲第１２項に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 前記アジュバントが2.0から2.8重量％、好ましくは2.4重
    量％のグリセロールである請求の範囲第１２項に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 前記製剤が微量作用の作用物質を含む請求の範囲第１項か
    ら第１４項のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 前記微量作用物質が銀又は銀イオンである請求の範囲第１
    ５項に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 前記製剤が作用物質として塩酸キシロメタゾリンのみを含
    む請求の範囲第１項から第１６項のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 前記製剤が作用物質として塩酸オキシメタゾリンのみを含
    む請求の範囲第１項から第１６項のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 作用物質貯蔵所とスプレーヘッドとの間の領域内に銀含有
    成分を有する吸入器と共に請求の範囲第１項から第１８項のいずれか一項に記載
    の製剤の使用。
  20. 【請求項２０】 鼻科学の薬としての請求の範囲第１項から第１８項のいず
    れか一項に記載の製剤の使用。
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