CN1361689A - 稳定的丁苄唑啉和氧甲唑啉溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有甘油和/或山梨醇作为助剂的在生物学和化学上都稳定的丁苄唑啉和/或氧甲唑啉溶液。
Description
本发明涉及一种含有甘油和/或山梨醇作为助剂的生物学和化学上都稳定的丁苄唑啉和/或氧甲唑啉溶液。
发明的背景
丁苄唑啉[2-(4-叔-丁基-2，6-二甲基苄基)-4，5-二氢-1-H-咪唑]，正如氧甲唑啉[6-叔-丁基-3-(4，5-二氧-1-H-咪唑-2-甲基)-2，4-二甲基苯酚]一样，是一种由咪唑有效物质制成的血管收缩剂。两者都可用作鼻用药剂。用于鼻科药剂时，这些物质藉助于鼻喷雾器而以水溶液形式使用。众所周知，由于作药物使用的游离碱丁苄唑啉和氧甲唑啉在水溶液中水解稳定性极小，所以一般有效物质只使用其盐的形式，特别是盐酸盐。
WO88/00473曾公开一种含有丁苄唑啉及氧甲唑啉的可喷洒的鼻用剂，其中有效物质不以盐酸盐存在。按照这专利文献，丁苄唑啉作为无水的游离碱是和醚的油类一起在甘油三酯中而不用其他稳定剂进行配制。
含有盐酸丁苄唑啉和盐酸氧甲唑啉的鼻用溶液都混有防腐剂。这可以防止该溶液在贮存和使用期间不受细菌及其他微生物的污染。如果这些配方还包含有其他促进微生物生长的成分，那么防腐剂就特别重要。例如，这些成分可以基于柠檬酸、乳酸、丙酸等助剂或其他化合物的缓冲剂。可在含有丁苄唑啉及氧甲唑啉制剂中加入的助剂，一般有聚乙烯基吡咯烷酮、聚山梨酸酯、各种纤维素衍生物和/或多无醇，如甘油和山梨醇。众所周知，特别是有小剂量的山梨醇和/或甘油的水溶液是微生物良好的培养基[M.巴尔，L.F.泰斯，美国药学会杂志，科学版，46(4)，1957，217-218]。因此，特别是含有甘油或山梨醇的药液必须加入防腐剂[M.巴尔，L.F.泰斯，美国药学会杂志，科学版，46(4)，1957，221-222]。经本作者所研究的防腐剂有：苯甲酸钠、苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯、十六基吡啶鎓氯化物、氯化苄乙氧铵、脱氢乙酸钠、水杨醇、山梨酸、氯苄烷铵等等。
在这方面，值得一提的是，在文献中讨论了含有高成分的甘油和山梨醇的水溶液使有利于微生物生长，转变为相反的效果[H.P.Fiedle，药物、化妆和相关领域助剂的词景，Cantor出版社，第4版，第1424页]。根据M.Barr和L.F.Tice等人的意见，较高浓度的甘油及山梨醇溶液等的这种抑制效果，是同溶液的pH值和生物学品种有关。对此，作者们观察到甘油对敏感性的铜绿假单孢菌品种在pH值7.4及由30(重量)％起时[M.巴尔，L.F.泰斯，美国药学会杂志，科学版，46(4)，1957，217-218]，用HCI和NaOH调成的pH值5.6及从25(重量)％起[M.Barr，L.F.Tice，美国药学会杂志，科学版，46(4)，1957，219-221]呈现抑制效果。对于山梨醇来说，中性值是同样的，在酸性条件下反而需要40(重量)％才能对铜绿假单孢菌产生抑制性效果[M.Barr，L.F.Tice，美国药学会杂志，科学版，46(4)，1957，221-222]。其他作者也以类似的方式支持对甘油的这些观察[E.Mariani，C.J.Libbey，W.Litsky，工业微生物学的发展141973，356～360]。在鼻用溶液里，山梨醇及甘油的用量经常低于这种抗菌有效量，所以在该领域内它能促进微生物的生长。
但是，防腐剂是有各种缺点，尤其是鼻用药物。它们不仅能损害鼻粘膜的防御机制、噬菌作用、趋药性以及粘膜纤毛的运输系统，而且还会造成细胞损伤、过敏反应及其他的刺激。另一方面，在配方中删去防腐剂时，则在贮存或使用期间，特别是配方含有助长微生物的其他成分会导致增加微生物的污染。
发明的说明
本发明的任务在于提供一种含有咪唑有效物质的等渗溶液的配方，并克服所熟知的现有技术中的缺点。
本发明还有一处任务，是配制一种含咪唑的有效物质的等渗溶液作为鼻用药，它含有极少量的其他添加物的成分，而又大大地减少对鼻粘膜的刺激。
本发明的另一项任务是配制一种含有咪唑有效物质和作为助剂的多元醇的鼻用药物，其中，最终形成的溶液没有或几乎没有能促进微生物生长的其他物质。
这方面要说明，在本发明文中并不区分“抑菌和杀菌”等。而用下列概念代替：“对微生物没有适宜的培养基”、“一种对微生物生长有负影响的效果”或者“抗菌作用/效果”及“对微生物的污染是非易感性的”。
令人惊奇的发现，用某种中性乃至弱酸缓冲的等渗溶液，其中含有一种或两种咪唑有效物质的盐酸丁苄唑啉和/或盐酸氧甲唑啉，它含有少于10(重量)％的组分的山梨醇和/或甘油时，就不会形成对微生物适宜的培养基，而且甚至对微生物的生长产生负影响。
本发明解决所提出的任务在于提供一种用丁苄唑啉和/或氧甲唑啉作为有效物质的稳定的溶液制剂，它含有有效物质，一种鼻用药物学上允许的溶剂如水，一种由山梨醇和/或甘油类构成的助剂以及上述的pH缓冲液。
制剂调节为等渗。
按照本发明配制的优点在于可以不用常规的防腐剂，如氯苄烷胺、葡萄糖酸洗必太、苄醇、乙二胺四乙酸二钠或硫柳汞。
此外，关键的是，配方仍然是那种不会被微生物污染的，不论是在贮存期间或是在应用期间，制剂积累的微生物不会超过药物学上的合理限度。
因此，在配方中不用所述防腐剂，就克服了现有技术在鼻用制剂中使用防腐剂的周知困难。
作为用于本发明制剂的缓冲制有在药物学上可接受的无机缓冲剂或有机缓冲剂氨基丁三醇。优先的是基于无机的碱金属的磷酸盐和碱金属的硼酸盐的缓冲剂，优先的是相应的钠盐和/或钾盐。特别优先的则是基于磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和/或类似的钾盐的缓冲剂。
作为有机缓冲剂优先的是氨基丁三醇。
缓冲剂系统的pH值调节到4.0～7.5。优先的pH值为5.0～7.2。有时pH值可通过再添加盐酸和/或氢氧化钠溶液加以校正。
无机缓冲剂的pH值为5.5～6.8，特别优先的是5.8至6.0。
氨基丁三醇的pH值优先为6.1～6.3。
在氨基丁三醇的情况下，基于制剂的用量是0.2(重量)％至0.6(重量)％，优先是0.25至0.45(重量)％，而特别优先的量是0.39(重量)％。
含有丁苄唑啉和/或氧甲唑啉作为有效物质、山梨醇和甘油、对调节等渗压所必需的物质和无机缓冲剂或氨基丁三醇的等渗溶液，除此之外，它不含有其他任何添加物，它们在药物学合理限度内仍能抗微生物感染，这是无人知晓的。
丁苄唑啉和/或氧甲唑啉或其盐酸盐的浓度，其中适用于鼻领域的合适范围，对每一种有效物质，优先的浓度在0.01和1.0(重量)％之间，特别优先的在0.01和0.5(重量)％之间，而最为优先的则在0.05和0.1(重量)％之间。
作为溶剂，可使用鼻用药剂学上容许的所有溶剂，如水或乙醇和水的混合物。而优先的溶剂是水。
作为助剂，可以使用山梨醇或甘油或两者的混合物。优选的或是山梨醇或是甘油。这种助剂的任务，一方面在于它能改善有效物质的溶解度，而另一方面在于它可作为避免鼻腔粘膜干燥的保湿剂。
在本发明实施方案中，助剂的成分为1～10(重量)％，优先的是2～6(重量)％。对山梨醇更优先的组分为3.5～4.5(重量)％，最优先的是4.0(重量)％。对甘油优先的组分为2.0～2.8(重量)％，特别优先的是2.4(重量)％。
还发现，如果制剂是藉助于喷雾装置或吸入装置使用，而该装置在有效物质容器和喷头之间的构件是由微动力活性的金属如银所制成，则增加对微生物生长的负影响效果。例如，WO97/18902曾经公开过一种这样的喷雾装置，这明显与本文有关。微动力物质可以理解为具有杀菌作用的金属或金属离子，可列举银或铜。
有趣的是，无论是经过一段时间在制剂中能够证明有微动力活性的物质存在时，还是在贮存和使用后这种喷雾装置不能证实有微动力活性物质存在时，在任何情况下都有增加的抗菌效果。
因此，本发明也涉及在上述含有丁苄唑啉和/或氧甲唑啉的溶液中，含有在药物学所容许的限度内加入一种有微动力活性的物质，如银。这种制剂是未知的。
除了有效物质、上述助剂以及上述一种缓冲剂之外，本发明制剂不再含有其他有机添加物，特别是不含如柠檬酸、其他有机酸或其盐类。
上述制剂适合于鼻用药。
实施例
下面详细介绍本发明对生物学稳定性所作的一些研究。
关于生物稳定性的研究，要依赖于大量防腐作用的检测(Eu AB 1997，5.1.3)。此外，按照1997 Eu AB的规定，每种研究的配方都需取出990μl，再以一种菌液10μl接种，其量约相当于每ml有105至106菌落形成单位(KBE[德文]或CFU[英文])。这样获得的溶液在室温下贮存14天，在整个时间进行中定期测定菌数变化。
接种菌液是由经过18～24小时(细菌)或几天(真菌)在生理盐水中生长培养基中获得。
使用大肠杆菌ATCC8739、铜绿假单孢菌ATCC9027和金黄色葡萄球菌ATCC6583P作为试验生物。
菌数的测定是在t＝0小时，6小时，24小时，7天和14天的各时间段取出50μl的样品而完成的。从中以生理盐水制成系列稀释液。再将稀释液涂敷在琼脂皿上，经适当培养后，计算活菌的数值。
在检验每个配方的同时，还要进行第二项研究，它与上述研究不同之处是在接种的细菌试液内(1ml)浸渍一根银线。
实施例1：
下面是关于pH值为6.0的含0.05(重量)％的丁苄唑啉溶液的生物学稳定性的研究
mg/10ml＝10150mg
(01)盐酸丁苄唑啉 5.0
(02)山梨醇 400.0
(03)磷酸二氢钠-二水合物 40.0
(04)磷酸氢二钠-二水合物 6.5
(05)纯净水 9698.5
pH值可通过添加1N的盐酸和/或1N的氢氧化钠进行校正。
结果表明：对上述实验的生物而言配方并不是适合生长的培养基，和接种物相比，微生物的量明显减少。结果列于表1，表中显示微生物在含有0.05(重量)％的丁苄唑啉的等渗配方中的生长状况。在丁苄唑啉项是没有银线的研究溶液的结果，而在丁苄唑啉+银的一项则是有银线的溶液的结果。表1：微生物在0.05(重量) ％的丁苄唑啉的等渗配方中的生长状况* *活体数是用样品和接种物N(O)之间的活体数之差的对数来表示。表1a：实验生物：大肠杆菌ATCC8739
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -0.95 -0.44
24小时 -2.70 -2.30
7天 -0.29 ＜-4.26
14天 -1.96 ＜-4.26
N(O) 5.85 5.56表1b：实验生物：铜绿假单孢菌ATCC9027
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -1.25 -0.44
24小时 -2.70 -2.30
7天 -0.29 ＜-4.26
14天 -1.96 ＜-4.26
N(O) 5.85 5.56表1c：实验生物：金黄色葡萄球菌ATCC6539P
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -0.23 -0.13
24小时 -0.30 -2.64
7天 -2.76 ＜-4.55
14天 -3.91 ＜-4.55
N(O) 6.40 5.85
实施例2：
下面是关于pH值为6.0的含0.05(重量)％的丁苄唑啉溶液的生物学稳定性的研究
mg/10ml＝10150mg(01)盐酸丁苄唑啉 10.0
(02)山梨醇 400.0
(03)磷酸二氢钠-二水合物 39.5
(04)磷酸氢二钠-二水合物 6.6
(05)纯净水 9693.9
pH值可以通过添加1N的盐酸和/或1N的氢氧化钠来进行校正。
结果表明，对上述实验的生物配方并不是适合生长的培养基，而和接种物相比，微生物的量明显减少。结果列于表2，表中显示微生物在含有0.1(重量)％的丁苄唑啉等渗配方中的生长状况。在丁苄唑啉一项是没有银线的研究溶液的结果，而丁苄唑啉+银一项则是有银线的溶液的结果。
表2：微生物在0.1(重量)％的丁苄唑啉的等渗配方中的生长状况* *活体数是用样品和接种物N(O)之间的活体数值之差的对数表示。表2a：实验生物：大肠杆菌ATCC8739
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -1.84 -2.83
24小时 -3.58 -4.40
7天 ＜-4.12 ＜-4.40
14天 ＜-4.12 ＜-4.40
N(O) 5.48 5.70表2b：实验生物：铜绿假单孢菌ATCC9027
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -1.78 ＜-4.30
24小时 -2.70 ＜-4.30
7天 ＜-4.34 ＜-4.30
14天 ＜-4.34 ＜-4.30
N(O) 5.64 5.60表2c：实验生物：金黄色葡萄球菌ATCC6539P
时间 丁苄唑啉 丁苄唑啉+银
0小时 0 0
6小时 -0.34 -3.27
24小时 -1.03 -4.73
7天 ＜-4.21 ＜-4.73
14天 ＜-4.21 ＜-4.73
N(O) 5.51 6.03
实施例3
mg/10ml＝10146mg
(01)盐酸丁苄唑啉 5.0
(02)山梨醇粉 400.0
(03)氨基丁三醇 39.0
(04)盐酸1N 300.0
(05)纯净水 9402.0
实施例4
mg/10ml＝10146mg
(01)盐酸丁苄唑啉 5.0
(02)山梨醇粉 400.0
(03)氨基丁三醇 39.0
(04)盐酸1N 340.0
(05)纯净水 9362.0
可用氧甲唑啉代替丁苄唑啉。
这些配方还表明，对微生物的生长无易感性。在实验中，将含有103至104新生长的微生物的试验配方进行培养，并在25℃下放置72小时。结果列于表3和表4。
表3、微生物在含有0.05(重量)％的丁苄唑啉和氨基丁三醇的配方中的生长状况
++：显著生长(在1.5和3.0log之间)+：中度生长(在0.5和1.5log之间)0：无明显变化-：中度减少(在0.5和1.5log之间)--：显著减少(在1.5和3.0log之间)
| 配方(各含0.1[重量]％丁苄唑啉) | 山梨醇4.0(重量)％氨基丁三醇缓冲液pH7.2 |
| 粪产碱菌DSM2576 | -- |
| 产碱杆菌层DSM6610 | -- |
| 黄杆菌 | -- |
| 少动鞘氨醇单孢菌DSM1098 | -- |
| 铜绿假单孢菌ATCC15442 | -- |
| 荧光假单孢菌DSM6607 | -- |
| 荧光假单孢菌DSM50106 | -- |
| 恶臭假单孢菌DSM548 | -- |
| 恶臭假单孢菌DSM291 | -- |
| 施氏假单孢菌DSM6538 | - |
| 大肠杆菌ATCC8739 | -- |
| 金黄色葡萄球菌ATCC6538 | -- |
| 纯白假丝酵母ATCC10231 | -- |
| 黑曲霉ATCC16404 | - |
表4：微生物在含有0.05(重量)％的氧甲唑啉和氨基丁三醇的配方中的生长状况
++：显著生长(在1.5和3.0log之间)+：中度生长(在0.5和1.5log之间)0：无明显变化-：中度减少(在0.5和1.5log之间)--：显著减少(在1.5和3.0log之间)
| 配方(各含0.05[重量]％氧甲唑啉) | 山梨醇4.0(重量)％氨基丁三醇缓冲液pH7.0 | NaCl0.9(重量)％无缓冲pH7.0 |
| 粪产碱菌DSM2576 | - | 0 |
| 产碱杆菌层DSM6610 | 0 | -- |
| 黄杆菌 | -- | -- |
| 少动鞘氨醇单孢菌DSM1098 | 0 | + |
| 铜绿假单孢菌ATCC15442 | 0 | ++ |
| 荧光假单孢菌DSM6607 | -- | ++ |
| 荧光假单孢菌DSM50106 | 0 | ++ |
| 恶臭假单孢菌DSM548 | -- | ++ |
| 恶臭假单孢菌DSM291 | - | ++ |
| 施氏假单孢菌DSM6538 | -- | - |
| 大肠杆菌ATCC8739 | -- | ++ |
| 金黄色葡萄球菌ATCC6538 | -- | -- |
| 纯白假丝酵母ATCC10231 | -- | 0 |
| 黑曲霉ATCC16404 | 0 | - |
Claims (20)
1.稳定的溶液配方，其组成是，以盐酸丁苄唑啉和/或盐酸氧甲唑啉作为有效物质、一种药理学上可鼻用的溶剂、一种由山梨醇和/或甘油制成的助剂、一种无机pH缓冲剂或有机缓冲剂氨基丁三醇和一种任选的微动力有效作用的物质。
2.根据权利要求1的配方，其特征在于，缓冲剂为一种无机缓冲剂。
3.根据权利要求2的配方，其特征在于，该溶液含有一种磷酸钠和/或磷酸钾的缓冲剂或者一种硼酸钠和/或硼酸钾的缓冲剂。
4.根据权利要求3的配方，其特征在于，该溶液含有磷酸二氢钠-磷酸氢二钠的磷酸缓冲剂和/或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾的磷酸缓冲剂。
5.根据权利要求1的配方，其特征在于，该缓冲剂为氨基丁三醇。
6.根据权利要求1至5中之一的配方，其特征在于，调节该溶液的pH值到4.5-7.5，优先至5.0-7.2。
7.根据权利要求1至4中之一的配方，其特征在于，调节该溶液的pH值到5.5-6.8，优先至5.8-6.0。
8.根据权利要求5的配方，其特征在于，调节溶液的pH值到6.1-6.3。
9.根据权利要求1至8中之一的配方，其特征在于，有效物质的浓度在0.01-1.0(重量)％之间，优先在0.01和0.5(重量)％之间，特别优先的在0.05和0.1(重量)％之间。
10.根据权利要求1至9中之一的配方，其特征在于，该溶剂是水。
11.根据权利要求1至10中之一的配方，其特征在于，该溶剂是乙醇和水的混合物。
12.根据权利要求1至11中之一的配方，其特征在于，该溶液中的助剂的比例是1至10(重量)％，优先是2至6(重量)％
13.根据权利要求12的配方，其特征在于，助剂是3.5至4.5(重量)％，优先的是4.0(重量)％的山梨醇。
14.根据权利要求12的配方，其特征在于，助剂是2.0至2.8(重量)％，优先是2.4(重量)％的甘油。
15.根据权利要求1至14中之一的配方，其特征在于，该配方含有一种微动力活性的物质。
16.根据权利要求15的配方，其特征在于，该微动力物质是银或银离子。
17.根据权利要求1至16中之一的配方，其特征在于，该配方只含盐酸丁苄唑啉作为有效物质。
18.根据权利要求1至16中之一的配方，其特征在于，该配方只含盐酸氧甲唑啉作为有效物质。
19.根据权利要求1至18中之一的配方的应用，和在有效物质容器和喷头之间的范围内的一个含银元件的吸入器一起使用。
20.根据权利要求1至19中之一的配方的应用，它作为鼻用药。
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