CZ20014568A3 - Stálý roztok xylometazolinu a oxymetazolinu - Google Patents

Stálý roztok xylometazolinu a oxymetazolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20014568A3
CZ20014568A3 CZ20014568A CZ20014568A CZ20014568A3 CZ 20014568 A3 CZ20014568 A3 CZ 20014568A3 CZ 20014568 A CZ20014568 A CZ 20014568A CZ 20014568 A CZ20014568 A CZ 20014568A CZ 20014568 A3 CZ20014568 A3 CZ 20014568A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution according
solution
weight
buffer
xylometazoline
Prior art date
Application number
CZ20014568A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295595B6 (cs
Inventor
Frieder Ulrich Maerz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23322017&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20014568(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of CZ20014568A3 publication Critical patent/CZ20014568A3/cs
Publication of CZ295595B6 publication Critical patent/CZ295595B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Předkládaný vynálezu se týká biologicky a chemicky stálého roztoku xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu s glycerolem a/nebo sorbitolem jako pomocné látky (adjuvans).
Dosavadní stav techniky
Xylometazolin [2-(4-terc.-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-4,5-dihydro-1-H-imidazol] je stejně jako oxymetazolin [6-terc.-butyl-3-(4,5-dihydro-1-/7-imidazol-2ylmethyl)-2,4-dimethylfenol] vazokonstriktor (látka vyvolávající zúžení cév) ze třídy imidazolových účinných látek. Obě látky se mohou použít jako rinologikum (v nosním lékařství). Při použití jako rinologikum se substance aplikují ve formě vodného roztoku pomocí nosního spreje. Protože je známo, že volné baze xylometazolinu a oxymetazolinu pro farmaceutické účely ve vodných roztocích hydrolyzují, používá se účinná látka zpravidla pouze ve formě soli, zejména ve formě hydrochloridu.
Rinologika s xylometazolinem popř. oxymetazolinem pro použití ve spreji, kde není účinná látka ve formě hydrochloridu, zveřejňuje WO 88/00^73. Podle tohoto patentu lze xylometazolin formulovat jako volnou bázi bez vody společně s etherickým olejem v triglyceridů bez dalšího stabilizátoru.
K rinologickým roztokům hydrochloridu xylometazolinu nebo oxymetazolinu se přimíchávají konzervační prostředky. Ty zabraňují kontaminaci bakteriemi a jinými mikroorganizmy během skladování a používání roztoku. Konzervační prostředky jsou nutné zejména tehdy, když tyto roztoky obsahují další složky, které podporují růst mikroorganizmů. Takovými složkami mohou být například pufry na bázi kyseliny citrónové, mléčné, propionové atd., pomocné látky (adjuvans) nebo jiné sloučeniny. U pomocných látek (adjuvans), které se používají v roztocích xylometazolinu popř. oxymetazolinu, se jedná zpravidla o polyvinylpyrrolidon, polysorbáty, různé deriváty celulózy a/nebo polyalkoholy, jako je glycerol a sorbitol. Zvláště o vodných roztocích s nízkým obsahem sorbitolu a/nebo glycerolu je známo, že vytvářejí velmi dobrou živnou půdu pro mikroorganizmy [M.Barr, L.F.Tice, Journal of the American Pharmaceutical Assocíation, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 217-218]. Proto se musí zejména do farmaceutických roztoků, které obsahují glycerol nabo sorbitol, přidávat konzervační prostředky [M.Barr, L.F.Tice, Journal of the American Pharmaceutical Assocíation, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 221222]. Ke konzervačním prostředkům zkoumaných autorem patří benzoan sodný, kyselina benzoová, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, cetylpyridiniumchlorid, benzethoniumchlorid, dehydrooctan sodný, saligenin, kyselina sorbová, bezalkoniumchlorid a jiné.
V této souvislosti stojí za zmínku, že se v literatuře vodných roztoků s vysokým podílem glycerolu a sorbitolu naproti tomu diskutuje opak účinku příznivého pro růst mikroorganizmů [H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik a angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag, 4. vydání, str. 1424]. Podle M.Barr a L.F.Tice vzniká tento inhibiční účinek roztoku při vyšší koncentraci glycerolu popř. sorbitolu mezi jiným v závislosti na hodnotě pH roztoku a biologickém druhu. Autoři pozorovali, že inhibiční účinek glycerolu pro nejcitlivější druh Pseudomonas aeruginosa vzniká při hodnotě pH 7,4 až od 30 % hmotn. [M.Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Assocíation, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 217-218], při hodnotě pH 5,6 nastavené HCI a NaOH od 25 % hmotn. [M.Barr, L.F. Tice, Journal ofthe American Pharmaceutical Assocíation, Scientific Adition, 46 (4),
1957, 219-221]. Pro sorbitol jsou hodnoty v neutrálních podmínkách identické, naproti tomu za kyselých podmínek se požaduje 40 % hmotn., aby se inhibiční účinek na P. aeruginosa projevil [M.Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Adition, 46 (4), 1957, 221-222], Tyto výsledky pozorování týkající se glycerolu se jinými autory podobným způsobem potvrzují [E. Mariani, C.J.Libbey, W.Litsky, Development in industrial Microbiology 14 1973, 356-360], V rinologických roztocích je množství sorbitolu popř. glycerolu vždy pod tímto antimikrobiálně účinném množstvím, tedy v oblasti, která může růst mikroorganizmů podporovat.
Konzervační prostředky však mají různé nevýhody, zejména u rinologik. Mohou nejen poškodit obranné mechanizmy nosní sliznice, fagocytózu, chemotaxi a transportní systém sliznice, nýbrž také způsobit poškození buněk, alergické reakce a jiná podráždění. Na druhé straně se u roztoků, kde se vynechají konzervační prostředky, musí počítat se značnou mikrobiologickou kontaminací během skladování nebo používání, zejména když roztok obsahuje další složky, které podporují růst mikroorganizmů.
Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu je vytvořit izotonický roztok s obsahem imidazolové účinné látky, která překoná nevýhody známé ze stavu techniky.
Úkolem vynálezu je také formulovat izotonický roztok s imidazolovou účinnou látkou jako rinologikum, který obsahuje pouze minimální podíl dalších přísad, aby se maximálně redukovalo dráždění nosní sliznice.
Daším úkolem předkládaného vynálezu je formulovat rinologikum s imidazolovou účinnou látkou a polyalkoholem jako pomocnou látkou (adjuvans), přičemž výsledný roztok neobsahuje žádné nebo téměř žádné další substance, které podporují růst mikroorganizmů.
Na tomto místě lze poznamenat, že se v kontextu s vynálezem mezi jiným nerozlišuje mezi pojmy „bakteriostatický a baktericidní“. Místo toho budou tyto účinky bez další bližší diferenciace zahrnuty pod pojmy jako „žádná vhodná živná půda pro mikroorganizmy“, „účinek ovlivňující negativně růst mikroorganizmů“ nebo „antibakteriální účinek/efekt“, „žádný sklon k mikrobiální kontaminaci“ atd.
Bylo překvapivě zjištěno, že izotonické roztoky s oběma imidazolovými účinnými látkami hydrochloridem xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu pufrované určitými pufry neutrálně nebo až slabě kysele, které obsahují sorbitol a/nebo glycerol s podílem menším než 10 % hmotn., nevytvářejí žádnou vhodnou živnou půdu pro mikroorganizmy, nýbrž dokonce růst mikroorganizmů negativně ovlivňují.
Předkládaný vynález řeší sobě uložený úkol tak, že se vytvoří stálý roztok xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu jako účinné látky, který obsahuje tuto účinnou látku, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo vhodné pro nasální aplikaci jako je voda, pomocnou látku (adjuvans) ze skupiny sorbitol a/nebo glycerol a uvedený pH-pufr.
Roztok je izotonicky nastaven.
Výhoda předkládaného vynálezu spočívá v tom, že je možno upustit od použití obvyklých konzervačních látek, jako je například benzalkoniumchlorid, chlorhexidin glukonát, benzylalkohol, dinatriummethylendiamintetraacetát nebo thimerisol.
Přitom je rozhodující, že je roztok přesto nepodporuje žádnou kontaminaci mikroorganizmy, která vede k nahromadění mikroorganizmů v roztoku během skladování nebo doby aplikace nad farmaceuticky přijatelnou mez.
Tím, že lze v roztoku upustit od uvedených konzervačních prostředků, jsou tak překonány potíže známé ze stavu techniky spojené s používáním konzervačních prostředků v rinologických roztocích.
Jako pufry jsou pro roztok podle vynálezu vhodné farmaceuticky přijatelné anorganické pufry nebo organický pufr trometamol. Výhodné jsou pufry na bázi anorganických fosforečnanů a boritanů alkalických kovů, výhodně odpovídající sodné a/nebo draselné soli. Zvláště výhodné jsou pufry na bázi monohydrogenfosforečnanu sodného, dihydrogenfosforečnanu dvojsodného a/nebo analogických draselných solí.
Výhodným organickým pufrem je trometamol.
Pufrovým systémem se nastaví hodnota pH 4,0 až 7,5. Výhodně je hodnota pH 5,0 až 7,2. Případně lze hodnotu pH korigovat dalším přídavkem kyseliny chlorovodíkové a/nebo hydroxidu sodného.
Pro anorganické pufry je výhodná hodnota pH 5,5 až 6,8, nejvýhodněji 5,8 až 6,0.
Pro trometamol je výhodná hodnota pH 6,1 až 6,3.
V případě trometamolu lze použít množství 0,2 až 0,6 % hmotn. vztaženo na roztok, výhodně množství 0,25 až 0,45 % hmotn. a nejvýhodněji množství 0,39 % hmotnostních.
Izotonické roztoky s obsahem xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu jako účinné látky, sorbitolu a/nebo glycerolu, látek nutných pro nastavení izotonie a anorganického pufru nebo trometamolu, které jinak neobsahují žádné další přísady a přesto už nejsou chráněny proti kontaminaci mikroorganizmy ve farmaceuticky přijatelné míře, nejsou známé.
Koncentrace xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu popř. jejich hydrochloridů leží pro každou z těchto účinných látek v své vlastní oblasti vhodné pro nasální aplikaci, výhodně v koncentraci mezi 0,01 a 1,0 % hmotn., zvláště výhodně mezi 0,01 a 0,5 % hmotn. a nejvýhodnějí mezi 0,05 a 0,1 % hmotnostních.
Jako rozpouštědla se mohou použít všechna rozpouštědla farmaceuticky přijatelná pro nasální aplikaci, jako je voda nebo směs ethanol-voda. Výhodným rozpouštědlem je voda.
Jako pomocná látka (adjuvans) se může použít sorbitol, glycerol nebo směs obou látek. Výhodně se používá buď sorbitol nebo glycerol. Úkolem této pomocné látky (adjuvans) spočívá na jedné straně v tom, že zlepšuje rozpustnost účinné látky v rozpouštědle a na druhé straně v tom, že jako látka s obsahem vlhkosti brání vysychání nosní sliznice.
Ve formě provedení vynálezu činí podíl pomocné látky (adjuvans) 1 až 10 % hmotn., výhodně 2 až 6 % hmotnostních. Pro sorbitol činí podíl zvláště výhodně 3,5 až 4,5 % hmotn., nejvýhodněji 4,0 % hmotn., pro glycerol činí podíl výhodně 2,0 až 2,8 % hmotn., nejvýhodněji 2,4 % hmotnostních.
Bylo také zjištěno, že se posílí účinek, který negativně ovlivňuje růst mikroorganizmů, když se roztok aplikuje pomocí sprejového nebo inhalačního zařízení, které má mezi zásobníkem účinné látky a rozprašovací hlavicí součásti z oligodynamicky působících kovů, jako je například stříbro. Takové sprejové zařízení je například zveřejněné v WO 97/18^02, na který se předkládaný vynálezu výslovně odvolává. Oligodynamickými substancemi se
• ·
rozumí kovy nebo ionty kovů s účinkem, který usmrcuje zárodky. Patří k nim například stříbro nebo měď.
Je zajímavé, že v těchto případech vzniká zesilující antimikrobiáíní účinek nejen tehdy, když lze oligodynamicky působící substanci prokázat po nějaké době v roztoku, ale také tehdy, když nelze oligodynamickou substanci prokázat po skladování a použití v takovém sprejovém zařízení.
Proto se vynález týká také takových roztoků s obsahem xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu výše uvedeného druhu, které navíc obsahují oligodynamicky působící substanci jako je stříbro ve farmaceuticky přijatelných množstvích. Takové roztoky nejsou známé.
Roztok obsahuje účinnou látku, výše popsané pomocné látky (adjuvans) a pufr výše popsaného druhu, neobsahuje však žádné další organické přísady, zejména kyselinu citrónovou, jiné organické kyseliny nebo jejich soli.
Popsaný roztok je vhodný pro použití jako rinologikum.
Příklady provedení vynálezu
Následně se má vynález na základě několika zkoušek na biologickou stabilitu blíže objasnit
Provedení zkoušek biologické stability se opírají o zkoušku dostatečné konzervace (EuAB 1997, 5.1.3). Přitom se 990 μΙ každé ze zkoumaných roztoků podle předpisů EuAB 1997 naočkuje 10 μΙ roztoku s obsahem zárodků, který odpovídá množství ca. 105 až 106 jednotek na ml, které tvoří kolonie (KBE popř. CFU). Takto získaný roztok se skladuje 14 dní při pokojové teplotě a po celou dobu se v určitých časech stanovuje změna počtu zárodků.
Očkovací roztok obsahující zárodky se získá z kultur ve fyziologickém roztoku starých 18 až 24 hodin (u bakterií) popř. několik dní (u plísní).
Jako testovací organizmy se používají E.coli ATCC 8739, Ps.aeruginosa ATCC 9027, St.aureus ATCC 6538P.
Stanovení počtu zárodků probíhá tak, že se v určitých časových intervalech t = 0 h, 6 h, 24 h, 7 d a 14 d odebere vzorek 50 μΙ. Z toho se vyrobí řada zředění ve fyziologickém roztoku. Zředění se nanesou na agarové destičky tak, že se po vhodné inkubaci může zjistit počet živých zárodků.
Pro každý ze zkoumaných roztoků se paralelně provede druhá zkouška, která se od výše popsané odchyluje v tom, že se do testovacího roztoku naočkovaného zárodky (1 ml) ponoří stříbrné vlákno.
♦ AA A AA ·· · « A · · A · · A · AAA
A AA A A A A A
A A A A A AAAA A
AAA A A AAA
AAA AA AAA AAAA AA AAA
Příklad 1:
Test následujícího roztoku s obsahem 0,05 % hmotn. xylometazolinu a hodnotě pH 6,0 na biologickou stabilitu:
mg/10 ml = 10150 mg
(01) Xylometazolin hydrochlorid' 5,0
(02) Sorbitol 400,0
(03) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 40,0
(04) Dihydrát hydrogenfosforečnanu dvojsodného 6,5
(05) Voda, upravená 9698,5
Hodnota pH se případně koriguje přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové a/nebo 1N hydroxidem sodným.
Výsledky ukazují, že roztok nepředstavuje pro žádný z popsaných testovaných organizmů vhodnou živnou půdu pro růst, nýbrž výrazně snižuje množství mikroorganizmů oproti očkovacímu materiálu (inoculum). Výsledky jsou uvedené v tabulce 1, která ukazuje růst mikroorganizmů v izotonických roztocích s obsahem 0,05 % hmotn. xylometazolinu. V rubrice xylometazolin se nacházejí výsledky testovaného roztoku bez stříbrného vlákna, v rubrice xylometazolin + stříbro se nacházejí výsledky roztoků se stříbrnými vlákny.
Tabulka 1: Růst mikroorganizmů v izotonických roztocích s obsahem 0,05 % hmotn. xylometazolinu*
Počet živých zárodků vyjádřené jako logaritmus rozdílu počtu živých zárodků mezi vzorkem a očkovacím materiálem (inoculum) N(0).
• fcfc • · · · •i
- 10 fc ·· • · « · • fcfc fcfcfc fc *
Tabulka 1a
Testovaný organizmus: E.coli ATCC 8739
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 0,95 - 0,44
24 hodin - 2,70 - 2,30
7 dní - 0,29 < -4,26
14 dní - 1,96 < -4,26
N(0) 5,85 5,56
Tabulka 1b
Testovaný organizmus: Ps.aeruginosa ATCC 9027
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 1,25 - 0,44
24 hodin - 2,70 -2,30
7 dní - 0,29 < -4,26
14 dní - 1,96 < -4,26
N(0) 5,85 5,56
- 11 Tabulka 1c
Testovaný organizmus: St.aureus ATCC 6539P
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 0,23 -0,13
24 hodin - 0,30 - 2,64
7 dní - 2,76 < - 4,55
14 dní - 3,91 < - 4,55
N(0) 6,40 5,85
Příklad 2:
Test následujícího roztoku s obsahem 0,05 % hmotn. xylometazolinu a hodnotou pH 6,0 na biologickou stabilitu:
mg/10 ml = 10150 mg
(01) Xylometazolin hydrochlorid 10,0
(02) Sorbitol 400,0
(03) Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 39,5
(04) Dihydrát hydrogenfosforečnanu dvojsodného 6,6
(05) Voda, upravená 9693,9
Hodnota pH se případně koriguje přídavkem 1N kyselina chlorovodíkové a/nebo 1N hydroxidem sodným.
« ·
- 12 ··· 9 9 4 9 9 · 4 9 9
499 94 ··· 9444 49 4
Výsledky ukazují, že roztok nepředstavuje pro žádný z popsaných testovaných mikroorganizmů vhodnou živnou půdu pro růst, nýbrž snižuje množství mikroorganizmů oproti očkovacímu materiálu (inoculum). Výsledky jsou shromážděné v tabulce 2, která ukazuje růst mikroorganizmů v izotonických roztocích s 0,1 % hmotn. xylometazolinu. V rubrice xylometazolin se nacházejí výsledky testovaného roztoku bez stříbrného vlákna, v rubrice xylometazolin + sříbro se nacházejí výsledky roztoků se stříbrnými vlákny.
Tabulka 2: Růst mikroorganizmů v izotonických roztocích s obsahem 0,1 % hmotn. xylometazolinu*
Počet živých zárodků vyjádřené jako logaritmus rozdílu počtu živých zárodků mezi vzorkem a očkovací materiálem (inoculum) N(0).
Tabulka 2a
Testovaný organizmus: E.coli ATCC 8739
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 1,84 - 2,83
24 hodin - 3,58 -4,40
7 dní < - 4,12 < -4,40
14 dní < - 4,12 < - 4,40
N(0) 5,48 5,70
«fc fc
- 13 ···· * fcfcfcfc • · fc · · · ♦ «·· fcfc fcfcfc ♦♦·♦ fcfc ·
Tabulka 2b
Testovaný organizmus: Ps. aeruginosa ATCC 9027
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 1,78 < - 4,30
24 hodin - 2,70 < - 4,30
7 dní < - 4,34 < - 4,30
14 dní <-4,34 < - 4,30
N(0) 5,64 5,60
Tabulka 2c
Testovaný organizmus: St.aureus ATCC 6539P
Doba Xylometazolin Xylometazolin + stříbro
0 hodin 0 0
6 hodin - 0,34 - 3,27
24 hodin - 1,03 - 4,73
7 dní <-4,21 < -4,73
14 dní < - 4,21 < - 4,73
N(0) 5,51 6,03
- 14 • · · « • · « • ·<·♦ ··
Příklad 3 mg/10ml = 10146 mg
(01) Xylometazolin hydrochlorid 5,0
(02) Sorbitol, prášek 400,0
(03) Trometamol 39,0
(04) 1N kyselina chlorovodíková 300,0
(05) Voda, upravená 9402,0
Příklad 4 mg/10 ml = 10146 mg
(01) Xylometazolin hydrochlrid 5,0
(02) Sorbitol, prášek 400,0
(02) Trometamol 39,0
(03) 1N kyselina chlorovodíková 340,0
(05) Voda, upravená 9362,0
Místo xylometazolinu lze také použít oxymetazolin.
Také tyto roztoky neprojevují žádný sklon k mikrobiálnímu růstu. Při uvedených pokusech se testované roztoky inkubovaly množstvím 103 až 104 čerstvě vypěstovaných mikroorganizmů a při 25°C se nechaly stát 72 hodin. Výsledky jsou uvedené v tabulce 3 a 4.
- 15 ·· • t 9 9
Tabulka 3: Růst mikroorganizmů v roztocích s obsahem 0,05 % hmotn. xylometazolinu a trometamolu
Formulace (s obsahem 0,1 % hmotn. xylometazolinu) Sorbitol 4,0 % hmotn. Trometamol pufr pH 7,2
Alcaligenes faecalis DSM 2576 -
Alcaligenes sp. DSM 6610 -
Flavobakterie sp. -
Sphingomonas paucimobilis DSM 1098 -
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 -
Pseudomonas fluorescens DSM 6607 -
Pseudomonas fluorescens DSM 50106 -
Pseudomonas putida DSM 548 -
Pseudomonas putida DSM 291 -
Pseudomonas stutzeri DSM 6538 -
Escherichia coli ATCC 8739 -
Staphylococcus aureus ATCC 6538 -
Candida albicans ATCC 10231 -
Aspergillus niger ATCC 16404 -
++ silný růst (mezi 1,5 a 3,0 log) + mírný růst (mezi 0,5 a 1,5 log) žádná viditelná změna mírný pokles (mezi 0,5 a 1,5 log) silný pokles (mezi 1,5 a 3,0 log)
- 16 ♦ *4 · ·0 ·♦ · •· 0 0 000 0 0 09· ·· 0 · 4 4 0 • 004 0 000· · ·· · «0 · · 0 ··· ·· ·04 0444 4· 040
Tabulka 4: Růst mikroorganizmů ve roztocích s obsahem 0,05 % hmotnostních oxymetazolinu a trometamolu
Formulace (s obsahem 0,05 % hmotn. oxymetazolinu) Sorbitol 4,0 % hmotn. Trometamol pufr pH 7,0 NaCl 0,9 % hmotn. nepufrován pH 7,0
Alcaligenes faecalis DMS 2576 - 0
Alcaligenes sp. DSM 6610 0 -
Flavobakterie sp. - -
Sphingomonas paucimobilis DSM 1098 0 +
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 0 ++
Pseudomonas fluorescens DSM 6607 - ++
Pseudomonas fluorescens DSM 50106 0 ++
Pseudomonas putida DSM 548 - ++
Pseudomonas putida DSM 291 - ++
Pseudomonas stutzeri DSM 6538 - -
Escherichia coli ATCC 8739 - ++
Staphylococcus aureus ATCC 6538 - -
Candida albicans ATCC 10231 - 0
Aspergillus niger ATCC 16404 0 -
++ silný růst (mezi 1,5 a 3,0 log) + mírný růst (mezi 0,5 a 1,5 log) žádná viditelná změna mírný pokles (mezi 0,5 a 1,5 log) silný růst (mezi 1,5 a 3,0 log)
• 44 4 44 4·
4 · 4 4 44 4 4 4 4 4 4
4 44 • 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 ♦ 4 4 4
44 4 44 4 4 4 44 4 4 4 4 44
Patentové nároky

Claims (22)

  1. Patentové nároky
    1. Stálý izotonický roztok o hodnotě pH 4,4 až 7,5, který se skládá z hydrochloridu xylometazolinu a/nebo oxymetazolinu jako účinné látky, farmakologicky přijatelného rozpouštědla pro nasální aplikaci, pomocné láky (adjuvans) ze skupiny sorbitol a/nebo glycerol, pufru ze skupiny anorganických pH-pufrů nebo organického pufru trometamolu a případně kyseliny chlorovodíkové a/nebo hydroxidu sodného, případně substance vhodné pro nastavení izotonie, případně oligodynamicky působícího kovu nebo oligodynamicky působících iontů kovu ve farmaceuticky přijatelném množství, přičemž roztok neobsahuje žádné další organické přísady.
  2. 2. Roztok podle nároku 1,vyznačující se tím, že pufr je anorganický pufr.
  3. 3. Roztok podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako pufr obsahuje fosforečnan sodný a/nebo draselný nebo boritan sodný a/nebo draselný.
  4. 4. Roztok podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se tí m, že jako pufr obsahuje dihydrogenfosforečnan sodný-monohydrogenfosforečnan dvojsodný a/nebo dihydrogenfosforečnan draselný-monohydrogenfosforečnan dvojdraselný.
    ··
    4Q *··· · · · ·
    -ίο- ♦·· φ · ΦΦ
    ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ 1
  5. 5. Roztok podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že pufr je trometamol.
  6. 6. Roztok podle některého z nároků 1až5, vyznaču jící se t í m, že v je roztoku nastavena hodnota pH na 5,0 až 7,2.
  7. 7. Roztok podle nároku 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že je v roztoku nastavena hodnota pH na 5,5 až 6,8, výhodně 5,8 až 6,0.
  8. 8. Roztok podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že je v roztoku nastavena hodnota pH na 6,1 až 6,3.
  9. 9. Roztok podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je koncentrace účinné látky mezi 0,01 a 1,0 % hmotnostních, výhodně mezi 0,01 a 0,5 % hmotnostních a nejvýhodněji mezi 0,05 a 0,1 % hmotnostních.
  10. 10. Roztok podle některého z nároků 1 až 9, v y z n a č u jí c í se t í m, že rozpouštědlo je voda.
  11. 11. Roztok podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je směs ethanol-voda.
  12. 12. Roztok podle některého z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že podíl pomocné látky (adjuvans) v roztoku činí 1 až 10 % hmotnostních, výhodně 2 až 6 % hmotnostních.
    - 19 ·· · • · • 9 ··
    9 ·· ··
    9· * 9 · · · • · · ·
  13. 13. Roztok podle nároku 12, vyznačující se tím, že pomocná látka (adjuvans) je 3,5 až 4,5 % hmotnostních, výhodně 4,0 % hmotnostních sorbitolu.
  14. 14. Roztok podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že pomocná látka (adjuvans) je 2,0 až 2,8 % hmotnostních, výhodně 2,4 % hmotnostních glycerolu.
  15. 15. Roztok podle některého z nároků 1 až 14, v y z n a č u j í c í se tím, že neobsahuje žádný oligodynamicky působící kov nebo oligodynamicky působící ionty kovu.
  16. 16. Roztok podle některého z nároků 1 až 14, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje oligodynamicky působící kov nebo oligodynamicky působící ionty kovu.
  17. 17. Roztok podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že oligodinamicky působící kov je stříbro nebo oligodynamicky působící ionty kovu jsou ionty stříbra.
  18. 18. Roztok podle některého z nároků 1 až 17, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako účinnou látku pouze hydrochlorid xylometazolinu.
  19. 19. Roztok podle některého z nároků 1 až 17, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako účinnou látku pouze hydrochlorid oxymetazolinu.
  20. 20. Použití roztoku podle nároku 1 až 19 společně s inhalátorem, který má v oblasti mezi zásobníkem účinné látky a rozpračovací hlavicí prvek s obsahem stříbra.
    - 20 00 0 0 0 00
    0 0 0
    00 * ·«
    0 0 0 0 •00000« 00 ·
  21. 21. Použití roztoku podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu rinologika.
  22. 22. Farmaceutický prostředek ve formě roztoku podle některého z nároků 1
CZ20014568A 1999-06-22 2000-06-17 Stálý roztok xylometazolinu a oxymetazolinu CZ295595B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33778999A 1999-06-22 1999-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014568A3 true CZ20014568A3 (cs) 2002-03-13
CZ295595B6 CZ295595B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=23322017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014568A CZ295595B6 (cs) 1999-06-22 2000-06-17 Stálý roztok xylometazolinu a oxymetazolinu

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040191177A1 (cs)
EP (1) EP1194145B1 (cs)
JP (1) JP2003502361A (cs)
KR (1) KR20020012001A (cs)
CN (1) CN1164271C (cs)
AT (1) ATE232099T1 (cs)
AU (1) AU765736B2 (cs)
BR (1) BR0011950A (cs)
CA (1) CA2376121C (cs)
CZ (1) CZ295595B6 (cs)
DE (1) DE50001217D1 (cs)
EA (1) EA003329B1 (cs)
ES (1) ES2188563T3 (cs)
HK (1) HK1045945B (cs)
HU (1) HUP0201700A3 (cs)
IL (1) IL147023A0 (cs)
MX (1) MXPA01012912A (cs)
PL (1) PL197542B1 (cs)
PT (1) PT1194145E (cs)
TR (1) TR200103694T2 (cs)
WO (1) WO2000078297A2 (cs)
ZA (1) ZA200110386B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL208686B1 (pl) * 2001-09-18 2011-05-31 Nycomed Danmark Aps Kompozycja w postaci roztworu wodnego do leczenia przeziębienia oraz zastosowanie połączenia ipratropium lub jego soli i ksylometazoliny lub jej soli
EP1517673A1 (en) * 2002-06-20 2005-03-30 Novartis Consumer Health S.A. Nasal composition comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol
WO2004024187A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Zicam, Llc. Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane
DE10337186A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Wässrige Wirkstoff-Lösung
JP2009535342A (ja) * 2006-04-26 2009-10-01 アーシエックス， インコーポレイテッド 眼瞼腫脹の予防および処置のための組成物
US20090136598A1 (en) * 2006-04-26 2009-05-28 Aciex, Inc. Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物
PL3236933T3 (pl) 2014-12-24 2019-05-31 Jadran Galenski Laboratorij D D Kompozycja do podawania donosowego zawierająca wodę morską jako zaróbkę poprawiającą trwałość
WO2023046590A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
US5114979A (en) * 1989-10-18 1992-05-19 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US4970240A (en) * 1989-10-18 1990-11-13 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
DE19549421C2 (de) * 1995-11-10 1999-11-18 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
DE19542959C1 (de) * 1995-11-17 1996-10-24 Ursatec Verpackung Gmbh Vor Kontamination schützende Abgabevorrichtung für Fluide
US6053368A (en) * 1995-11-17 2000-04-25 Ursatec Verpackung-Gmbh Anti-contamination dispensing apparatus for fluids
DE69901936T2 (de) * 1998-01-30 2002-11-28 Novartis Consumer Health Sa Nasale lösungen

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201700A3 (en) 2003-02-28
TR200103694T2 (tr) 2002-04-22
HK1045945B (zh) 2005-01-28
BR0011950A (pt) 2002-03-12
JP2003502361A (ja) 2003-01-21
AU6150600A (en) 2001-01-09
PL352354A1 (en) 2003-08-11
CA2376121A1 (en) 2000-12-28
AU765736B2 (en) 2003-09-25
CZ295595B6 (cs) 2005-08-17
ATE232099T1 (de) 2003-02-15
IL147023A0 (en) 2002-08-14
WO2000078297A3 (de) 2001-03-01
US20080011293A1 (en) 2008-01-17
EP1194145A2 (de) 2002-04-10
WO2000078297A2 (de) 2000-12-28
ZA200110386B (en) 2003-04-22
EA003329B1 (ru) 2003-04-24
CN1361689A (zh) 2002-07-31
DE50001217D1 (de) 2003-03-13
US20040191177A1 (en) 2004-09-30
HK1045945A1 (en) 2002-12-20
MXPA01012912A (es) 2002-09-18
ES2188563T3 (es) 2003-07-01
KR20020012001A (ko) 2002-02-09
EA200200042A1 (ru) 2002-06-27
PL197542B1 (pl) 2008-04-30
PT1194145E (pt) 2003-06-30
CA2376121C (en) 2008-06-10
HUP0201700A2 (hu) 2002-12-28
CN1164271C (zh) 2004-09-01
EP1194145B1 (de) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080011293A1 (en) Stable Xylometazoline and Oxymetazoline Solution
US5776919A (en) Potentiators of antimicrobial activity
US6492361B1 (en) Antibiotic compositions and methods for using same
US9364491B2 (en) Antimicrobial compositions with cysteamine
US6552020B1 (en) Compositions including antibiotics and methods for using same
US8426474B2 (en) Antimicrobial wash and carrier solutions and uses thereof
US20070282008A1 (en) Antimicrobial Compositions and Methods for Their Use
US11331289B2 (en) Antimicrobial composition
US5663152A (en) Potentiators for aminoglycosides
IL170994A (en) Use of a polymeric diamine-based guanidine derivative for the production of a drug composition with antimicrobial activity
TWI304339B (en) Pharmaceutical composition of piperazine derivatives
US5470875A (en) Water soluble, antimicrobial compositions of polyhexamethylene biguanide and iodopropynylbutyl carbamate
US4263278A (en) Mortuary composition
FR2614788A1 (fr) Composition pharmaceutique a activite antiseptique
US20080199537A1 (en) Topical gatifloxacin formulations
NL9101389A (nl) Werkwijze ter bereiding van een bactericide, alsmede preparaat verkregen met behulp van deze werkwijze.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100617