KR820002223B1 - 갈락토만난의 제제방법 - Google Patents

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갈락토만난의 제제방법

본 발명은 갈락토만난 다당류검, 특히 구아검(guar gum) 및 로커스트 콩검(locust bean gum)의 제제방법에 관한 것으로 본 제제로서 검의 겔화는 검이 위장에 들어갈 때까지 억제되거나 또는 저지된다.

갈락토만난 다당류검은 여러가지의 식물, 특히 콩과식물〔예; Cyamopsis tetragonolobus(guar) 및 Ceratonia siliqua L(locust bean 또는 carob)〕로부터 추출시킨 천연산물이다. 〔참조; R. L. Whistler, Industrial Gums, 제2판, Academic Press, New York 및 London, 1973 : F Simith and R. Montgomery, The Chemistry of Plant Gums and Mucilages, Reinhold Publishing Corp., New York, 1959〕 이들 검의 의학면에서의 용도는 위장장해 Cummins, Lancet(1957), 5〕 및 고콜레스테롤혈증〔Jenkins, Lancet(1976), 1351〕의 치료 및 당뇨병의 인슐린 요법의 보조약으로서 사용된다.

다당류 검의 치료 효과는 수용액 중에서 점성겔을 형성하는 능력에 관계되는 것으로, 이는 인접한 입자 표면의 다당류 분자들 사이의 내부 입자들의 힘에 기인한다. 위장내에서 겔이 형성될 때에 글루코오스, 콜레스테롤 및 경우에 따라서는 약품의 흡수를 억제한다.

이와 같은 점성겔의 형성은 환자에게 다당류 검을 투여시킴에 있어서 문제점이 된다. 음료수 중에서 섭취할 경우, 약 0.5% W/W이상의 다당류 검의 용액은 마시기 어려우므르, 다량의 희석 용액이 요구된다. 다당류 검은 비스킷 또는 빵 등의 건조 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 이들은 부정확한 투여형태이며, 이 제품 중에 약 10중량%만의 다당류 분말을 포함시키는 것이 전형적이며 합당한 일일 투여량을 섭취하기 위해 불필요하게 다량의 식품을 먹어야 한다. 또한, 굽는 처리(baking process)는 다당류 검을 손상시키어 비효과적이다. 선택적인 방법으로 다당류 검을 식품에 뿌릴 수 있지만, 환자에게 적합하지 못한 미끄럽고 끈적끈적한 물질을 만든다.

다당류 검이 신속하게 수화되어 용액이 즉시 흡수되어도, 열처리(미합중극 특허 제3,415,927호) 또는 겔화 속도를 어느정도까지 지연시키는 화학약품으로 표면처리(미합중국 특허 제3,930,706호)하여 상기 문제를 경감시킬 수 있다. 그러나 화학처리시에는 붕산염과 같은 독성 화학약품을 사용하므로 의약품 제조에 사용하는 것은 적합치 못하다. 또한 열처리는 더 이상 점성겔을 형성시킬 수 없을 정도까지 다당류 검의 중합체 골격을 붕괴시킨다.

임의의 수용성 거대 분자 화합물이 다당류 검의 콜로이드 용액의 겔화를 억제 또는 지연시키지만, 이 억제 현상은 다당류검이 위장을 통과한 후 유리하게 전환됨을 발견했다.

본 발명은 건조 분말로서 존재하며 1회분으로서 경구 투여용 음료수와 혼합시켜 다시 제제하기에 적합한 상기의 치료적으로 유용한 갈락토만난 다당류 검의 제제를 제공하는데, 여기에서 다당류 검은 다당류 검 용액의 겔화를 억제할 수 있는 실질적으로 직쇄상의 천연 또는 변성 고분자 화합물의 겔화 유효 억제량과 혼합되어 존재하며, 이 화합물의 pH은 실질적으로 중성이거나 또는 음으로 하전되며, 15℃에서 1% W/W이상의 수중 용해도를 갖는다.

본 명세서에서 "다당류 검"이라 함은 각 측쇄가 대부분 단일 핵소오스 잔기로 구성된 매우 짧은 측쇄를 갖는 갈락토오스 또는 만노오스등의 1이상의 핵소오스의 장쇄 중합체로 된 물질을 의미한다. 용액으로부터 건조 또는 침전시킬 때에, 다당류 검은 용이하게 재용해되며, 안정된 고점성 용액을 형성한다. 다당류 검 용어에 포함되는 갈락토만난, 즉 측쇄로서 D-갈락토오스 잔기를 갖는 직쇄상 D-만노오스 중합체로써 예를들면 제2의 D-만노오스 단위체가 D-갈락토오스 성분을 갖는 구아검과 D-갈락토오스 잔기가 제4의 D-만노오스 단위상에서 출현되는 로커스트콩 검을 들 수 있다.

치료적으로 유용한 다당류 검은 점성겔을 충분히 형성할 수 있는 점이다. 이의 효과를 시험하기 위해 수중에서 1% W/W검 용액을 제조하여 25℃에서 24시간 동안 방치한다. 이때에 치료적으로 유용한 다당류 검의 점도는 2 내지 6×10³mpa s이다.

여러가지 등급 및 형태의 다당류 검 특히 갈락토만난스, 구아검 및 로커스트콩 검은 시판되고 있다. 그러나 이들중 일부는 화학적으로 또는 열적으로 치료하기에 부적합한데, 그 이유는 이들이 상기한 바와같이 충분히 점성겔을 형성하지 않기 때문이다. 본 발명의 목적을 위해 치료적으로 유용한 갈락토만난스가 적합하며, 구아검 및 구주콩검이 더욱 적합하다.

상기의 고분자 화합물은 이후 억제제로서 언급한다. 이 억제제의 "유효겔화-억제량"은 장기간, 적합하기로는 15분 이상, 더욱 적합하기로는 30분 이상 동안 재제제시킨 제제의 겔화를 방지시키기에 충분한 량이다.

구아검의 겔화가 일어나기 전에 신속하게 억제시키기 위해 냉수(15℃)중에서 약 1% W/W이상, 적합하기로는 약 5% W/W이상에서, 더욱 적합하기는 약 10% W/W이상에서 가용성인 억제제를 사용하는 것이 편리하다.

식용재 제제로 만들기 위해, 현탁액은 약 1.5×10²mpa s정도, 바람직하기로는 1×10³mpa s, 가장 바람직하기로는 약 0.5×10³mpa s를 초과하지 않는 점도를 가져야 한다. 이 점도는 다당류 검에도 기인하지만, 억제제의 장쇄에 기인하며, 이 후자는 또한 점도에 영향을 미친다. 그리하여, 억제제의 평균쇄 길이는 음료용으로 재제제한 제제와 같은 양의 상한치로 한정시킨다. 사슬 길이가 작을 경우, 억제제는 덜 효과적이며, 부적합하게 다량의 억제제를 필요로 한다. 그리하여, 억제제의 사슬 길이는 재 제제된 제제가 허용 점도를 갖는 한편 억제제의 요구량이 상대적으로 낮은 조건으로 선택하는 것이 바람직하다.

겔화의 억제는 다당류 검이 처음으로 수화될 때에 일어난다고 생각된다. 다당류 검 입자의 표면은 신속하게 수화되어 수소 결합 또는 정전기에 의해 이미 용해된 억제제와 결합된다. 상기와 같이 결합되지 않은 경우 겔화가 일어나는 다당류 분자 사이의 수소 결합은 억제제의 존재로 방해를 받는다. 이 결과, 제제의 현탁액은 충분한 양의 억제제가 존재할 경우 장기간 동안 이동성을 유지한다.

억제는 pH변화, 위장 내용물에 기인한 희석 및 위액효소에 의한 억제제의 분해 등에 의해 위장내에서 역전될 수 있다. 또한 분해는 췌장효소에 의해 장내에서 일어날 수 있다. 억제는 pH변화로 더욱 바람직하기로는 상기 세가지의 결합에 의해 역전시킬 수 있다.

희석에 의한 억제의 역전은 모두 억제제에 어느 정도까지 적용될 것이다. 단백질 억제제가 바람직한데, 단백질 억제제는 위장 효소에 의해 분해되기 쉽기 때문이다.

pH변화에 의해 억제현상을 역전시키기 위해, 억제제가 갖는 하전이 pH에 의존, 즉 pH에서 억제제가 음으로 하전되고, 한편 위장 내에서 발견한 것과 같이 산성 pH에서 억제제가 중성, 더욱 적합하기로는 양 하전을 갖는 것이 적합하다.

소기의 pH하전과 관계를 가지며, 상기한 용해도와 분자량의 기준을 갖는 억제제는 예를들면 젤라틴, 기타 선택된 가수분해물, 탄수화물 및 그의 유도체, 예를들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트이다. 이중 단백질 가수분해물이 pH변화, 희석 및 효소 분해에 민감하여 억제현상을 역전시키기 때문에 특히 적합하다. 또한 5×10⁴이하의 수평균 분자량(크로마토그라피)과 충분히 낮은 점소로 갖으며, 약 1×10⁴이상의 평균분자량을 갖는 소 및 돼지의 젤라틴 가수분해물이 소량으로 유효하다.

이중 3×10⁴의 수평균 분자량(크로마토그라피)을 갖는 소 또는 돼지 젤라틴 가수분해물이 특히 적합하다.

제제물 중 억제제 대 다당류 검의 비율은 0.5 : 1 내지 6 : 1중량, 바람직하기로는 0.5 : 1 내지 3 : 1중량, 더욱 바람직하기로는 0.5 : 1 내지 1 : 5 내지 1중량이다.

억제는 알칼리성 또는 약산성 매질 중에서 더욱 효과적이므로 재제제 제제의 pH를 적당치로 조정하기 위해 알칼리화제를 제제중에 포함시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 제2의 특징으로써 유효 조절량의 알칼리화제를 포함하는 상기의 제제를 제공한다.

전술한 "알칼리화제"는 재 제제한 제제의 pH를 pH 5 내지 pH 10.5로 상승시킬 수 있는 약리적 무독한 수용성 화합물을 의미한다. 그리하여, 알칼리화제의 유효 조정량은 재 제제한 제제의 pH를 선택된 pH로 조정하기에 충분한 알칼리의 량을 의미한다. 적합한 알칼리화제로는 글리신산나트륨, 수산화나트륨 또는 트리-소듐오트로포스페이트 도데카하이드레이트를 들 수가 있다. 글리신산나트륨과 수산화칼슘이 바람직하다.

제제중에 혼입된 다당류 검, 억제제 및 알칼리화제의 상대적인 량은 제제가 재 제제될 액체의 용적 다당량 검의 투여량 및 제제의 선택된 pH에 의존한다.

다당류 검의 현탁액이 더욱 묽어질 수록 더 많은 량의 억제제를 요구하게 되어 현탁액을 더욱 농축시키게 된다. 그리하여 억제제와 다당류의 비율은 상기한 바와 같이 0.5 : 1 내지 6 : 1사이이다. 그러나, 보다 높은 pH에서 일정한 농도의 다당류를 제조하기 위해 저 pH에서보다 적은 량의 억제제를 필요하게 되므로 보다 높은 pH를 얻기 위해 보다 많은 량은 알칼리화제를 필요로 한다.

다당류 검 및 또는 억제제는 재 제제한 제제물에 대해 완충효과를 가지므로 특정 pH를 얻기 위해 알칼리화제의 량을 증가시켜야 한다.

이러한 이유와 위장 내에 소량의 억제제가 존재할 경우, 위장내에서 억제 현상이 더욱 용이하게 역전되므로, 억제제와 다당류의 비율이 낮고, 제제가 높은 pH, 바람직하기로는 pH 7.5 내지 10.5를 갖도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 적합한 제제는 억제제로서 수평균 분자량 3×10⁴의 소 또는 돼지 젤라틴 가수분해물과 혼합된 구아 검 또는 로커스트 콩검을 포함한다.

로커스트콩검의 가장 바람직한 제제는 억제제와 검 비율이 0.5 : 1 중량비를 가지며, 알칼리화제로서 로커스트콩검 g당 7.5 내지 10㎎의 량, 바람직하기로는 로커스트콩검 g당 약 8.5㎎의 수산화칼륨을 포함한다.

구아검의 가장 바람직한 제제는 억제제와 구아검 비율이 pH 8에서 2 : 1 또는 pH 10에서 1.5 : 1이며, 알칼리화제로서 구아검 g당 글리신산 나트륨이 20 내지 40㎎, 적합하기로는 구아검 g당 약 30㎎ 또는 구아검 g당 수산화칼슘 30 내지 50㎎ 바람직하기로는 약 40㎎이다.

제제는 또한 약리적으로 무독한 부형제, 풍미제, 감미제 및 계면 활성제를 포함한다. 다당류검과 억제제는 유사한 입도를 거쳐 재 조제시 분리를 방지하는 것이 적합하다. 이들은 향가루와 같은 단위 복용 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 제제율은 다당류검 g당 10 내지 25, 적합하기로는 15 내지 20, 특히 약 17㎤의 물을 사용하여 편리하게 재 제제시킬 수 있다. 향가루는 다당류검 5 내지 15g, 특히 약 10g을 함유하므로 물 75 내지 300㎤, 바람직하기로는 150 내지 200㎤로 재 구성할 수 있다.

본 발명의 제3특징은 물을 다당류 검에 부가하면서 또는 그 이전에 억제제의 유효 억제량과 알칼리화제의 유효 조정량을 첨가하여 다당류검 용액의 겔화를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징은 다당류 검을 적어도 유효 억제량의 억제제 및 유효 조정량의 알칼리화제와 혼합관 다당류검의 제제를 제제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 특징은 다당류검의 치료량을 억제제 유효억제량 및 알칼리화제 유효 조정량과 혼합한 것을 투약하여 인체 또는 동물을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.

인체용 다당류 검의 치료량은 하루당 5 내지 30g이다. 본 발명의 제제는 소기의 치료량을 얻기 위해 매일 수차례 투여할 수 있다.

본 발명을 이하 실시예에 의거 구체적으로 설명한다.

실시예에서 Omprem 18 및 MP 128은 데이비스 거만타운(호주)피타와이 회사(Davis Germantown(Australia) Pty Ltd.)제 구아검 및 로커스트콩검의 등록상표이다. 그로다프로레인 "S"는 크로다 케미칼스(Croda Chemicals)제 수평균 분자량이 3×10⁴인 소젤라틴 가수분해물의 등록상표이다.

[실시예 1]

구아검 10g과 가변량의 억제제를 함유하는 제제를 pH 8에서 160㎤의 용적으로 재 조제한다. 상기 pH를 수득하기 위해 수산화나트륨 130㎎에 해당하는 알칼리화제의 양이 필요하다. 브루크피일드 점도계(20r.p.m.에서 스핀들 5)로 20분 후에 점도를 측정한다.

이 결과 구아검의 제제를 표준 제약법으로 제제하여 향낭에 넣었다. 이것은 다음과 같은 성분들을 포함한다.

1향낭의 내용물을 25℃에서 수도물 160㎤에 살포하고 밀폐시킨 용기 중에서 20 내지 30초 동안 교반시켜 제제를 재 제제했다. 재 제제한 제제의 pH는 약 7.5이었다. 이것은 적어도 2시간동안 음용 가능하였다.

이와 같은 제제의 섭취는 37℃에서 pH 4의 완충액 400㎤중에 본 제제를 주입시켜 행하였다. 처음 15분 동안 이의 점도는 지수적으로 증가하여, 45분 후에 점성은 매우 컸다.

[실시예 2]

구아검 8g 및 가변량의 억제제의 제제물을 pH 9.8에서 170㎤의 용적으로 재 제제하였다. 이 pH를 얻기 위해 수산화나트륨 300㎎에 해당하는 알칼리제를 사용했다.

이 결과, 구아검의 적합한 제제를 표준 제약법으로 제제하여 향낭에 넣었다. 이것은 다음과 같은 성분들을 포함했다.

1향낭의 내용물을 22℃에서 수도물 170㎤에 살포시키고, 밀폐된 용기 중에서 5 내지 15초 동안 교반시켜 제제를 재 제제했다. 재 구성 제제의 pH는 약 9.8이었다. 적어도 10분 이상동안 음용 가능하였다.

이와 같은 제제의 섭취는 pH 2.5와 산성용액 400㎤중에 본 제제를 주입시켜 행하였다. 처음 15분 동안 이의 점도가 신속하게 증가했으며, 45분 후에 점성은 매우 컸다.

[실시예 3]

지원자(志願者)를 11 내지 12시간 동안 단식시킨 다음에 다음과 같은 표준 식사를 다음과 같은 순서로 10분 이상 동안 제공했다.

식사개시 5분 후에 구아검을 다음과 같은 제제물 형태로 투약했다.

이것은 물 150㎤중에서 흔들어주어 재 제제했다. 각 지원자에게 대조용으로서 사용하기 위해 구아검 없이 비슷한 식사를 제공한다. 식사개시 후 반시간마다 혈장 글루코오스 농도를 측정했다. 그 결과를 표 1에 나타냈다.

[표 1]

[구아검을 사용하거나 사용하지 않고 식사를 섭취한 후 반시간 간격으로 측정한 지원자의 혈장 글루코오스 농도(mM)]

Claims (1)

1. 경구 투여용 음료수와 혼합함으로써 돈본약(draught)으로 재 제제하기에 적합한 건조 분말로 제공되는 치료학적으로 유용한 갈락토만난을 제제하는 방법에 있어서, 다시 제제시 오랜 기간동안 제제의 겔화를 방지하기 위하여 갈락토만난을 충분한 량의 젤라틴 가수분해물과 혼합시킴을 특징으로 하는 상기 방법.