MXPA99005935A - Polvo de eter de hidroxipropilmetilcelulosa agradable con tamaño de particulas especifico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones en polvo dispersibles en agua fría que comprenden hidroxipropilmetilcefulosa de peso molecular alto que se ha molido a un tamaño de partícula específico, con o sin incrustación u otro tratamiento superficial, para dispersión de líquidos consumibles o para la formulación como polvos en mezcla seca, salsas, budines de preparación instantánea y productos horneados para consumo humano. Las formulaciones se usaron para la reducción de niveles de colesterol en suero. También se provee un proceso para preparar las formulaciones y su modo de administración.

Description

POLVO DE ÉTER DE HIDROXIPROPILMET1LCELULOSA AGRADABLE CON TAMAÑO DE PARTÍCULAS ESPECÍFICO Antecedente de la Invención Esta invención se refiere a formulaciones de polvo seco y de mezclas secas de composiciones de hidroxipropilmetilcelulosa con alto grado de viscosidad solubles en agua para el uso no sistémico con el fin de efectuar la reducción en niveles de lípidos en suero, particularmente en niveles de colesterol en suero totales y de colesterol de LDL. Es bien conocido el uso de éteres de celulosa en composiciones comestibles y, en particular, productos farmacéuticos. Una función común del éter de celulosa en dichos usos es servir como un agente de liberación controlada. Sin embargo, normalmente, en tales usos, solo se requieren las cantidades mínimas de éter de celulosa que representan solo un pequeño porcentaje de una formulación total. Una variedad de compuestos son actualmente conocidos por ser útiles para reducir los niveles de colesterol en suero en seres humanos. Sin embargo, muchos de estos compuestos, incluyendo los compuestos tanto sistémicos como no sistémicos, tienen efectos laterales indeseables o tienen ciertas características que conducen a dificultades para que el paciente cumpla con su uso. Por ejemplo, las características tales como su estado arenoso, aspereza, irritación de garganta, dificultad para dispersión y separación de fases de los compuestos no sistémicos conocidos, conduce al pobre cumplimiento del paciente. Consecuentemente, la búsqueda de nuevos compuestos no sistémicos útiles para reducir los niveles de colesterol en suero en seres humanos continúa siendo un campo importante de investigación. La colestiramina es un compuesto no sistémico importante conocido por ser efectivo para tratar los altos niveles de colesterol en sangre (también conocidos como hipercolesterolemia), los cuales se piensa que son responsables en muchos casos de arteriosclerosis en seres humanos. La colestiramina, que normalmente se consumió oralmente con el fin de efectuar sus propiedades de disminución o control de colesterol, es astringente y no es agradable para tomársela. La colestiramina también tiene el efecto lateral de inducir la constipación. Se conocen los procesos y composiciones que incluyen colestiramina, tales como los descritos en la US-A-3,308,020, US-A-3, 383,281 , US-A-3,499,960 y US-A-3,947,272. Se sabe que las fibras vegetales substancialmente solubles en agua tales como psilio, guar y ß-glucanos pueden ejercer los efectos de disminución de colesterol, pero estas fibras solubles no son muy eficaces sobre una base por gramo. También, dado a que estas fibras vegetales solubles son metabolizadas fácilmente por bacterias colónicas (ocasionando la producción extensa anaeróbica de metano, dióxido de carbón e hidrógeno), se sabe que estas fibras vegetales ocasionan flatulencia gruesa, inflamación y molestia abdominal grave, cuando se administra a seres humanos en las dosis terapéuticamente efectivas. Además, la cascara de semilla del psiüo normalmente está contaminada con fragmentos del hollejo proteináceo el cual porta los alérgenos que se sabe que están asociados con el psilio. La semilla de pisilio sembrada en tierra se reconoce por su capacidad de disminuir los niveles de colesterol en suero en pacientes humanos. EP-A-0 362 926 describe el uso de productos que contienen cascara de semilla de pisilio que se sabe que son efectivos para reducir los niveles de colesterol en suero humano. La EP-A-0 309 029 describe galletas que contienen pisilio y poliésteres de poliol que son útiles para reducir los niveles de colesterol en la sangre. La EP-A-0 323 666 describe el uso de productos que contienen colestiramina en combinación con psilio o con poliésteres de poliol como composiciones que disminuyen el colesterol administradas oralmente. Recientemente, se han tratado varias formas y formulaciones de hidroxipropilmetilcelulosa (H P C) como agentes que disminuyen el colesterol (v.gr. , WO-A-US92/01515 y WO-AUS92/0151 1 ), La US-A-5,281 ,548 describe una formulación horneada para uso similar. Aunque estas referencias usan una HPMC de peso molecular promedio en número alto, las formulaciones no son aquellas de la presente invención. Previamente, los éteres de celulosa, tales como carboximetilcelulosa y metilcelulosa, se han administrado como laxantes voluminosos en forma de tabletas; polvos (v.gr. , EP-B1 -0 1 19 479) y suspensiones en soluciones de azúcar altamente concentradas. Estos éteres de celulosa difieren significativamente (v.gr. , estructura química, peso molecular y viscosidad) día H PMC de la presente invención y tiene un uso pretendido diferente. Con el fin de administrar los compuestos no sistémicos, tales como aquellos tratados antes, se requiere una formulación adecuada. Por varias razones, dichas formulaciones no se preparan fácilmente para éteres de celulosa. Los éteres de celulosa en tabletas, por ejemplo, no se dispersan y se disuelven en el tracto digestivo fácilmente. La porción externa de tableta forma rápidamente un revestimiento hidratado similar a gel del éter de celulosa hidratado parcialmente que inhibe la descomposición de la tableta y retarda en gran parte la hidratación de las porciones interiores de la tableta. Consecuentemente, la tableta con frecuencia se excreta como una masa intacta revestida con gel. Por lo tanto, cuando se emplea en la forma de tableta, los éteres de celulosa tienen eficacia reducida en gran parte. La Patente Británica 1 ,280, 150, enseña que el mezclado de un éter de celulosa con 1 a 20 por ciento de alimento soluble en agua tal como sacarosa, ayudará a la disolución del éter de celulosa en agua fría, sin la formación de grupos. Esto fue un intento para mejorar las formulaciones conocidas antes para éteres que tenían glioxal unido covalentemente. El glioxal no es deseado dado que es tóxico cuando se ingiere.

Una composición laxante de volumen se describió en EP-B-0 1 19 479 que enseña que 2 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa de grado de viscosidad de 100,000 cP en polvo fino se dispersaron en aproximadamente 25 gramos de mezcla de bebida instantánea con sabor naranja de la marca Tang™ (distribuido por General Foods Corporation, White Plains, NY, EUA), provee un producto formulado para suministrar una dosis terapéutica del éter de celulosa para tratar la constipación. Se han utilizado varios éteres de celulosa usados como laxantes a volumen en donde una solución de azúcar concentrada se preparó primero en agua y el éter de celulosa luego se dispersa en la misma. Este método se usó para reducir al mínimo la hidratación completa y la disolución del éter de celulosa y para reducir al mínimo la acumulación de viscosidad. (Por ejemplo, ver US-A-2,701 ,782) . Sin embargo, dichas suspensiones son muy espesas y semigelatinosas, tienen una sensación viscosa en la boca, son extremadamente dulces y por lo tanto son agradables para el paciente. Depak Phadke y otros, US-A-5,266,334, describe las mezclas en polvo libres de azúcar, dispersibles en agua de maltodextrina con metilcelulosa o H PMC en formulaciones para usarse como laxantes a granel. Se pensaba que el éter de celulosa estaba presente como un polvo fino en la mezcla, no como un material incrustado. El tamaño de partículas de H PMC se pensaba que era menor a malla 40 (400 µm), preferiblemente menos de malla 60 (250 µm).

Dhirin Shah y otros, US-A-4,732 ,917, enseña la preparación de metilcelulosa de peso molecular bajo revestida con sacarosa en donde la relación de metilcelulosa a sacarosa es de aproximadamente 2: 1 , y el polvo seco tiene la consistencia de harina fina. Este polvo seco, preparado mediante el método descrito en la patente no puede dispersarse directamente en agua sin gelificarse y requiere una formulación "portadora". La evidencia del desagrado de composiciones no sistém?cas que en la actualidad se han comercializado para tratar hipercolsterolemia, es el régimen bajo bien conocido del cumplimiento por pacientes humanos para añadir en dietas que requieren el consumo diario de estas composiciones. Este bajo cumplimiento indica una necesidad definida de composiciones para controlar hipocolesteremia que son más agradables y más efectivas que las composiciones conocidas. La presente invención dirige el problema de falta de cumplimiento usando una composición en un método para reducir los niveles de colesterol del suero en pacientes humanos probando una formulación adecuada con el fin de ayudar a la eficacia día HPMC y promueve el cumplimiento por el paciente. Compendio de la I nvención La presente invención se refiere a composiciones en polvo secas, dispersibles en agua fría para el uso no sistémico de HPMC de peso molecular alto (PMA) que se ha molido a una distribución de tamaño de partículas específico, con o sin incrustación u otro tratamiento de superficie, para la dispersión en líquidos consumibles o para el consumo en mezclas secas reconstituidas, salsas, budines listos al instante y alimentos horneados. Las composiciones se usan para la reducción de niveles de colesterol en suero en mamíferos, especialmente seres humanos. También se proveen procesos para preparar las formulaciones y sus modos de administración. Una composición de hidroxipropilmetilcelulosa en polvo mezclado en seco, dispersible en agua fría de la presente invención comprende una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene (a) una distribución en tamaño de partículas que tiene un límite superior menor que o igual al cinco por ciento de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más grande que aproximadamente 600 µm y que tiene un límite inferior a o igual al cincuenta por ciento de las partículas de hidroxipropil- metilcelulosa más pequeñas que aproximadamente 180 µm; y (b) una viscosidad, en una solución acuosa del 2 por ciento en peso a 20°C, de más que alrededor de 10,000 cP a 2,000, 000 cP. Una modalidad preferida de la presente invención comprende incrustar la hidroxipropilmetilcelulosa anterior con un agente de incrustación tal como sacarosa, maltodextrina u otro agente de incrustación adecuado. Las composiciones presentes de la presente invención se pueden usar para reducir el colesterol en suero en un mamífero no rumiante, especialmente seres humanos que necesitan de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero de aproximadamente 1 a alrededor de 8 g por dosis de la composición de hidroxipropilmetilcelulosa, con o sin incrustación . Un proceso para preparar una dispersión acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto soluble en agua requiere solamente agitación moderada en agua fría que comprende : a) triturar, moler o tamizar una hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto para obtener una distribución de tamaño de partícula con menos de 50% de las partículas más pequeñas que aproximadamente 180 µm y menos del 5% de las partículas más grandes que alrededor de 600 µm ; y b) incrustar opcionalmente el hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto con un agente de incrustación de un azúcar natural o maltodextrina a una relación del agente de incrustación en relación con la hidroxipropilmetilcelulosa de aproximadamente 0.5: 1 a alrededor de 2 : 1 p/p y después moler o tamizar la hidroxipropilmetilcelulosa incrustada a través de un tamiz de malla 16 ; y c) agregar opcionalmente un agente saborizante; y d) agregar opcionalmente uno o más materiales aditivos seleccionados del grupo que consiste de conservadores , soluciones reguladoras de pH , colorantes, agentes contra la formación de tortas, antioxidantes, opacadores, vitaminas, minerales y agentes de fijación . Descripción Detallada de la Invención Las formulaciones de la presente invención proveen HPMC de peso molecular alto (PMA) en una forma predispersa altamente hidratada sin recurrir a la dispersión en agua caliente (es decir, por arriba de la temperatura de gelificación térmica día H PMC). En las composiciones de la presente invención, la HPMC está presente en una cantidad de consumo diario por seres humanos de aproximadamente 2 gramos a alrededor de 30 gramos. Para los fines de esta invención, varios de los términos usados en la presente son definidos de la siguiente manera. "HPMC" significa hidroxipropilmetílcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número mayor que aproximadamente 80,000 daltons (grado de viscosidad 10,000 cp). El "peso molecular alto" para éteres de HPMC de esta invención se refiere a aquellos éteres de HPMC que tienen un peso molecular promedio en número mayor que alrededor de 80,000 daltons. Los éteres de HPMC que tienen un peso molecular promedio en número mayor que 150,000 daltons son diseñados para tener un peso molecular ultra alto (PMUA). La HPMC para usarse en esta invención tiene un peso molecular promedio en número preferiblemente mayor que alrededor de 100,000 daltons, más preferiblemente mayor que alrededor de 140,000 daltons, y aún más preferiblemente mayor que alrededor de 150,000 daltons. Los éteres de HPMC tienen un límite superior para el peso molecular promedio en número menor que o igual a 4000,000 daltons y aún más preferiblemente mayor que alrededor de 10,000 daltons. Los éteres de HPMC tienen un límite superior para peso molecular promedio en número menor que o igual a 400,000 daltons. H PMC del tipo usado en esta invención tiene una substitución de metoxi de aproximadamente 19 por ciento a alrededor de 24 por ciento y una substitución de hidroxipropoxi de alrededor de 4 por ciento a alrededor de 12 por ciento. Con el fin de correlacionar el peso molecular promedio en número con el grado de viscosidad, se proporciona la siguiente tabla. TABLA DE CORRELACIÓN Las H PMC de esta invención son aquellas que tienen un grado de viscosidad alto o son de alta viscosidad. Por "alto grado de viscosidad" o "alta viscosidad" se entienden aquellos éteres de celulosa que, cuando están en una solución acuosa al 2 por ciento en peso, exhiben una viscosidad a 20°C mayor que alrededor de 10,000 centipoises (cP) (10,000 mPA.s) y pueden tener viscosidad tan alta como 2,000,000 cP (2,000,000 mPa s). Dichas viscosidades generalmente pueden medirse por métodos convencionales, por ejemplo, midiendo la viscosidad de una solución acuosa de los polímeros a la concentración en tubos viscómetros capilares Ubbelohde a la temperatura especificada. Los éteres de celulosa de esta invención, cuando están en una solución acuosa al 2 por ciento en peso a 20°C, exhiben una viscosidad que varía de aproximadamente 50,000 cP a alrededor de 800,000 cP, más preferiblemente de aproximadamente 100,000 cP (100,000 mPa s) a alrededor de 500,000 cP). Inversamente, por "bajo grado de vicosidad" se entiende aquellos éteres de celulosa, los cuales, cuando están en una solución acuosa del 2 por ciento, exhiben una viscosidad a 20°C por debajo de aproximadamente 10,000 cP (10,000 mPa s). Para los propósitos de esta invención, el molido y tamizado de las composiciones de HPMC se pueden llevar a cabo en cualquier equipo que es capaz de lograr la distribución de tamaño de partícula específico sin someter ea la composición a calentamiento por arriba de 50°C. Para la preparación de pelusa de H PMC, un molino batido con paletas de marca Alpine adaptado con un tamiz que tiene orificios de 0.4 mm de diámetro, da resultados satisfactorios. Una variedad de otros molinos de impacto con intensidad mecánica moderada es capaz de dar resultados similares, incluyendo molinos de batidoras de aleta, pernos, martillo y cuchillas. Para la preparación de los derivados granulados, moliendo la HPMC incrustado seco a través de un molino de marca Fitz con el tamaño de tamiz apropiado provee la distribución de tamaño de partículas deseada. Cuando la H PMC de esta invención se muele y/o tamizado hasta que tiene la distribución de tamaño de partículas deseada, la H PMC así formada se llama el ingrediente farmacéuticamente activo. Este ingrediente farmacéuticamente activo es un sólido fofo blanco de una distribución de tamaño de partícula particular y se denomina en la presente como "pelusa" o el "ingrediente farmacéuticamente activo". Cuando se modifica una pelusa con un agente de incrustación de manera que la composición de la H PMC tiene un componente de incrustación y se logra una distribución de tamaño de partículas particular moliendo y/o tamizando, se denomina como un "derivado granulado". Cuando la pelusa o el derivado granulado se mezcla con otros ingredientes para obtener la forma de dosis final , se denomina en la presente como un "producto formulado". Cuando se intentan todas o cualquiera de las formas (es decir, pelusa, derivado granulado y producto formulado), se denominan en la presente como "composiciones". Para que las composiciones exhiban aceptabilidad en el producto formulado (especialmente en productos formulados para beber), es importante la distribución de tamaño de partículas de la pelusa de HPMC. El límite superior sobre ella distribución del tamaño de partículas de la pelusa deseado es que es menor que o es igual al cinco por ciento (<_ 5%) de las partículas de HPMC más grandes de alrededor de 600 µm (tamiz de 0.6 mm, malla 30), y preferiblemente es menor a alrededor del 2%. Las partículas más grandes ocasionan textura arenosa en la forma líquida del producto terminado. El límite inferior de la distribución de tamaño de partículas de pelusa es en que es menor de o es igual al cincuenta por ciento (< 50%) de las partículas de H PMC más pequeñas que aproximadamente 180 µm (tamiz de 0.18 mm, malla 80) , preferiblemente menor que aproximadamente el cuarenta por ciento (40%) y más preferiblemente menor que aproximadamente el treinta por ciento (30%). Las partículas pequeñas ocasionan la formación de espuma, bolsas de aire, mechones y acumulación rápida de viscosidad cuando el producto formulado se dispersa en agua u otro líquido para su consumo. Los tamaños de malla anteriores son tamaños en serie de tamices de EUA, ASTM E-1 1 -61. Cuando se muele HPMC de PMUA a un polvo fino convencional (grado de viscosidad de 100,000 cP, 80% a través de tamiz de malla 80) se incorpora en un producto horneado (v.gr. , una galleta de 25-30 g que contiene 5 g de H PMC), la galleta literalmente se vuelve goma masticable cuando se mastica. Este resultado no es aceptable en un producto formulado para los propósitos de la presente invención. Sin embargo, cuando este mismo HPMC se muele a través de un tamiz de 0.4 mm en un molino Alpine, se obtiene pelusa. Esta pelusa tiene un área superficial bastante inferior que el polvo convencional. Cuando esta pelusa se incorpora en una galleta (v.gr. , una galleta de 25-30 g que contiene 5 g de pelusa de HPMC), !a galleta se puede masticar y pasar esencialmente sin que esté pegajosa. De esta forma se aumenta en mayor parte la aceptación Cuando la HPMC de PMUA se muele a un polvo fino convencional (grado de viscosidad de 100,000 cP; 80% a través de un tamiz de malla 80; de 2.5 a 5 g) se dispersa en seco en 28 g de una mezcla de bebida con sabor naranja en polvo, la formulación resultante cuando se mezcla en 250 ml de agua fría (0-20°C), se dispersa escasamente al nivel de 2.5g y se forman grupos severamente al nivel de 5 g. En contraste, cuando la pelusa de HPMC del mismo grado de viscosidad (2.5 a 5 g) se dispersa en seco en 28 g de una mezcla de bebida con sabor naranja en polvo, el producto formulado se dispersa fácilmente a amas concentraciones cuando se mezcla en 250 mi de agua fría. Las composiciones de la presente invención proveen H PMC en una forma que es fácilmente dispersible en agua fría (0-20°C) y es adecuado para la preparación de dosis orales agradables que contienen de aproximadamente 1 a 8 g, preferiblemente de aproximadamente 2 a 5 g de HPMC, por dosis para la administración oral en el tratamiento de niveles de colesterol en suero elevados. La gran cantidad de HPMC que puede dispersarse en agua es muy sorprendente y están en gran exceso de los que se pensaba previamente posible mientras que aún mantiene una formulación agradable.

La forma de pelusa de HPMC tiene la ventaja de ser capaz de suministrar la H PMC en una forma altamente hidratada y presidieras en el estómago, sin recurrir a formas de dosis comestibles o a la dispersión en agua caliente/líquidos calientes de H PMC. En este contexto, "comestible" implica la incorporación de la H PMC en forma de galleta o panqué horneados, comprendiendo normalmente aproximadamente 5 g de la H PMC en un buen horneado de aproximadamente 25 a 35 g de peso total. El comestible se deberá masticar y acompañarse por la ingestión de aproximadamente 225 g de agua u otro líquido. En este mismo contexto, dispersión en "agua caliente" o "líquido caliente" se considera la dispersión en agua u otro líquido (por ejemplo, limonada, cocoa y chocolate caliente) a una temperatura de aproximadamente 85°C o superior. Esta temperatura está por arriba de la escala de temperatura de gelificación térmica conocida (50-70°C) de la presente H PMC. La forma de pelusa de HPMC permite administrar H PMC en dosis de aproximadamente 1 g por dosis, especialmente de más de 3 g por dosis y más especialmente para dosis iguales que o mayores a 5 g por dosis, y más especialmente para dosis iguales que o mayores a 5 g por dosis, en una forma agradable. Estas dosis de HPMC fueron muy difíciles de obtener previamente mientras retenían suficiente sabor agradable para alentar el cumplimiento del paciente. Fue muy inesperado que aunque la pelusa de H PMC tiene un tamaño de partícula grande, no es arenosa cuando se dispersa en fluidos acuosos.

El hecho de que la forma de pelusa permita que la HPMC se prehidrate para la administración oral, mientras que la formulación que contiene la pelusa seca puede ser tanto libre de grasa como de colesterol, es una consideración muy importante en cualquier formulación de tratamiento de colesterol no sistémico. Por lo tanto, las presentes composiciones y productos formulados tienen ventajas significativas sobre aquellos previamente conocidos. Opcionalmente, la pelusa de HPMC pueden revestirse con un componente de incrustación para formar un derivado granulado. El agente de incrustación puede ser un azúcar natural, tal como sacarosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, y similares, en donde la sacarosa se prefiere. La cantidad del componente de incrustación, cuando un azúcar natural, en relación con H PMC es de aproximadamente 0.25: 1 a alrededor de 4: 1 (p/p), preferiblemente de aproximadamente 0.5: 1 a alrededor de 3: 1 (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 0.75: 1 a alrededor de 2: 1 (p/p), aún más preferiblemente de alrededor 1 : 1 (p/p). El agente de incrustación también se puede seleccionar de polímeros de azúcar de peso molecular bajo y derivados de azúcar y sus mezclas, tales como maltodextrinas, sorbitol y similares. La relación preferida de la pelusa de H PMC al componente de incrustación sigue siendo de aproximadamente 1 : 1 (p/p) -Sorprendentemente, el granulado resultante se puede moler a una distribución de tamaño de partícula grande y retener propiedades excelentes. El manejo del polvo seco es muy fácil y se encuentra una H PMC con poca incrustación después el molido . Cuando se formó un derivado granulado (1 : 1 p/p) de H PMC de PM UA:sacarosa, y se molió a través de un tamiz de malla 16 de manera que más del 40% de las partículas caen entre malla 1 8y malla 2.5, otro 30% entre malla 25 y 40 y solo alrededor del 1 0]5 por debajo de malla 60, el derivado granulado exhibió propiedades notorias. Este derivado granulado (v. gr. , de 5 a 1 0 g) se puede dispersar directamente en 177-236 m l de jugos de fruta o agua fríos, sin recurrir a ningún auxiliar de la formulación adicional , para proveer dispersiones sin granulosidad , uniformes, con acumulación de viscosidad lenta. El derivado granulado de H PMC puede mezclarse fácilmente con otros polvos mezclados para crear un producto formulado. Por ejemplo, está presente un agente saborizante en el producto form ulado. Ejemplos de saborizantes agregados son bebidas de frutas en polvo, mezclas de bebidas calientes en polvo tales como mezcla de cocoa, mezcla de limonada en polvo y similares. Dichos polvos de mezcla seca son bien conocidos por personas expertas en esta materia y han sido tratados también en las diferentes referencias dadas anteriormente. ]Además de lo anterior, uno o más de los materiales aditivos tales como conservadores, soluciones reguladoras de pH , colorantes , agentes contra la formación de torta, antioxidantes, opacadores , vitaminas y minerales y agentes de fijación, que comúnmente se emplean en alimentos, bebidas o sustancias de fármacos se pueden emplear en una forma convencional.

Los éteres de celulosa solubles en agua con alto grado de vicosidad de la presente invención son éteres de celulosa no iónicos inertes que son conocidos como comestibles. Los éteres de celulosa de alto grado de viscosidad usados en una composición comestible se caracterizan porque los éteres de celulosa de alto grado de viscosidad cumplen con las especificaciones de United States Pharmacopeia (USP) y: (1 ) son resistentes a la fermentación bacteriana en el intestino grueso de mamíferos no rumiantes y, por lo tanto, no ocasionan producción de gases que resultan de la fermentación, (2) son substancialmente inertes a los ataques por enzimas encontradas en el trato digestivo, (3) no producen la característica de respuestas alérgicas de ciertas fibras vegetales y (4) interfieren en cantidad mínima con la absorción de micronutrientes. La presente HPMC de PMUA, por lo tanto, difiere de los éteres de celulosa mencionados en las referencias anteriores, tales como la composición laxativa a granel descrita en la EP-B-0 1 19 479, debido a la cantidad de la H PMC por dosis, el peso molecular alto y la viscosidad de la H PMC particular de la presente invención y a la distribución de tamaño de partículas de la HPMC empleada. Los éteres de celulosa usados en la presente invención se pueden preparar por cualquiera de un número de procesos conocidos. Los procesos ilustrativos se exhiben en la US-A-3,342,805; US-A-3,388,082; US-A-3, 709,876; US-A-4,477,657; US-A-4,410,693; y US-A-4,820,813, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia. En general, un éter de celulosa específico se prepara mediante la formación de una celulosa alcalina mediante la adición de hidróxido de sodio a la celulosa. La celulosa alcalina entonces se hace reaccionar con un agente o agentes de alquilación apropiados. Después, el producto de éter de celulosa se purifica, se seca y se muele. La US-A-4,820,813 enseña la preparación de un éter de celulosa de peso molecular alto que se muele bajo condiciones de impacto mecánico moderado tal como los encontrados en un molino de impacto de barrido con aire, de alta velocidad (v.gr. , un molino Alpine). Este proceso de impacto moderado es un proceso de corte o proceso de formación de dados para la reducción de tamaño de partículas, que conserva el peso molecular, y por lo tanto, la viscosidad. El método para medir la viscosidad afecta el valor resultante obtenido dado que las soluciones de éteres de celulosa de peso molecular alto se adelgazan con esfuerzo cortante. Por lo tanto los valores de viscosidad dependen del método. Por ejemplo, cuando la viscosidad de una solución de la HPMC se midió usando un viscometro rotatorio a velocidad muy baja, la lectura de viscosidad fue de 106,000 cP (0.5 rpm, esfuerzo cortante de 1 seg"1); pero cuando se determinó la viscosidad de acuerdo con el método de USP en el cual la viscosidad de una solución al 1 % se mide usando un viscometro capilar Ubbelohde y se extrapoló a una concentración de 2%, el valor de viscosidad fue de 420, 000 cP.

A partir de otros experimentos, se sabe que la HPMC molida en un molino Alpine usando un tamiza de orificio de 2.0 mm proporciona dispersiones acuosas que exhiben un sabor y/o sensación de ser muy granuloso. Por lo tanto un tamaño de partícula inapropiado hace a dicha HPMC molida incorrectamente inadecuada para la presente invención. Generalmente, HPMC molido con Alpine de tamiz de orificio de 2.0 mm no produce un ingrediente farmacéuticamente activo adecuado o pelusa. La razón es que la distribución de tamaño de partícula de este producto contiene numerosas partículas de pelusa de mayor tamaño (malla 30), y estar partículas de pelusa imparten viscosidad a las suspensiones líquidas hechas a partir de un producto formulado que contiene esta pelusa. Por lo tanto, el producto tiene agrado al paladar pobre. Las partículas de pelusa también son muy grandes para permitir un carácter homogéneo a la mezcla en polvo seco del producto formulado, dado que las partículas de pelusa tienden a segregarse afuera de la mezcla en polvo seca. Similarmente, una HPMC (grado de viscosidad de >_ 10,000 cP) molido a un polvo fino como se conoce generalmente en la técnica no es satisfactorio como un ingrediente farmacéuticamente activo para los propósitos de esta invención. Dichas partículas de HPMC molidas con bola tienen convencionalmente un tamaño de partícula promedio de menos de 100 µm (malla 80). Dichos polvos portan aire adherente en las suspensiones líquidas preparadas a partir de ellos, lo cual ocasiona la formación de espuma. Las partículas de polvo de H PMC tienden a re-agregarse y formar grumos con centro seco debido a sus propiedades de humectación pobres (antropomórficas) , mientras que ocasionan la acumulación de viscosidad rápida de unas cuantas partículas que no se hidratan en suspensión, debido a su área superficial muy alta y rápida disolución. Esta acumulación de viscosidad rápida (<3 minutos) forma rápidamente una suspensión gelatinosa y no es adecuada o es desagradable para el consumo. Los éteres de celulosa empleados en la presente invención , pueden ser rápidamente solubles en agua. Como se usa en la presente, el término "rápidamente soluble en agua" significa que dos gramos de un éter de celulosa en polvo o molido de la presente invención, pueden dispersarse agitándola en 100 gramos de agua a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 100°C para proveer por hidratación completa, una solución o dispersión (gel) substancialmente transparente cuando la dispersión se lleva a una temperatura de 20°C. Una característica única de los productos formulados de la presente invención, es que pueden dispersarse directamente en líquidos fríos, a temperaturas debajo de la escala de gelificación térmica de HPMC (50-70°C). Otro atributo único de los productos formulados de esta invención, es que pueden dispersarse directamente en agua fría u otros sistemas con base acuosa para obtener productos agradables para el consumo humano, usando solamente agitación con cuchara sencilla. Con la distribución del tamaño de partículas del derivado en forma de pelusa y/o granulado como se especifica en la presente, no necesariamente recurre al uso de líquidos calientes o dispositivos de agitación de alto esfuerzo cortante para obtener dispersiones no gelatinosas, no viscosas, agradables, del ingrediente farmacéuticamente activo de H PMC. Para comparación, un método intentado para administrar 2-3 g de H PMC de PMUA para sujetos humanos, fue mezclar pelusa de HPMC con aproximadamente 15 g de mezcla de bebida de chocolate caliente sin azúcar, después se agitó este producto formulado en 20 m L de agua caliente (80°C) para formar una bebida caliente. En la práctica, la preparación de bebidas procede uniformemente. La temperatura de agua está por arriba de la temperatura de gelatinización térmica de 50-70°C de HPMC, de manera que HPMC simplemente se dispersa en el líquido caliente sin hidratarse o disolverse apreciablemente. Sin embargo, a medida que se enfría la bebida, empieza la hídratación y disolución de HPMC. En el momento en que la bebida se ha enfriado al límite superior de la resistencia térmica para los humanos (es decir, aproximadamente 50°C), la H PMC se gelatinizó en la bebida a una sola masa ligeramente mucosal que es absolutamente nauseabunda. Los productos formulados que contienen las HPMC de esta invención pueden prepararse por agitación moderada de mezclas de la pelusa o derivados granulados con los otros agentes de formulación de polvo seco, usando cualquier equipo para mezclar el polvo seco adecuado (v.gr. , cinta, doble cono, Lodige o similares) o por agitación usando aparatos usuales en una cocina, o por medios manuales. No se agregan grasas o aceites (a menos que se desee un saborizante o para dicho propósito) o que se requiera en ios presentes productos formulados. Usando la pelusa de HPMC más gruesa, tal como la obtenida moliendo a través de un tamiz de 0.4 mm en un molino Alpine, se logra un régimen de disolución más lento de la H PMC que con la forma en polvo fino convencional de éter de celulosa de Methocel™ (una marca de The Dow Chemical Company). Como se describió antes, aún sin el uso de un agente de incrustación, v.gr. , sacarosa o maltodextrina, se puede lograr una dispersión adecuada. El siguiente esquema ilustra el proceso para preparar las composiciones de la presente invención .

ESQUEMA DEL PROCESO HPMC (PMUA) Molino Alpine a través de un tamiz de 0.4 mm o el proceso similar para obtener la distribución de tamaño de partículas requerido. Pelusa de H PMC de PMUA o ingrediente farmacéuticamente activo a) revestimiento con una solución Mezcla con acuosa de agente de incrustación; polvos secos y después b) secado, a aproximadamente 120°C Producto Formulado al producto formulado Las composiciones de la presente invención, particularmente e! derivado granulado descrito en el Ejemplo 3 que contiene HPMC de PMUA, provee facilidad excepcional de dispersión en agua y líquidos acuosos y excelentes propiedades organolépticas en el mismo, mientras que reducen un nivel de tiempo de agitación necesario para lograr la dispersión e hidratación satisfactorias. Además, las composiciones presentes prologan el tiempo antes de que se presente la acumulación de viscosidad excesiva. Es especialmente importante cuando se desean o requieren las dosis más grandes (v.gr. , 5.0 g) de la H PMC de PMUA para tratamiento. Las composiciones de esta invención son fácilmente dispersibles en una variedad de líquidos acuosos, tales como jugos, néctares acuosos y extractos de frutas, (tales como manzana, naranja y albaricoque). Las composiciones también se mezclan bien con otros polvos formulados de mezclas en seco (tales como mezcla para bebida de naranja Tang™, SlimFast™ y Horlicks) que se pretende que sean reconstituidos con agua o leche. Las composiciones también son fácilmente dispersibles en puré de manzana, en mezclas secas de budines de preparación al instante y tapioca, mezclas secas bien horneadas (tales como galletas y pastelillos), composiciones de barra de granóla y similares. La Patente de Schultz (EU-A-4,820,813, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia) describe un método para formar H PMC de PMUA en polvo fino que implica el molido de bajo impacto de HPMC de PMUA. Aunque este método se puede usar para producir la pelusa presente, no lo hizo. La distribución de tamaño de partícula de HPMC fue realizada con malla menor a 80. El propósito de su esfuerzo fue obtener un tamaño de partícula muy fina para imitar los productos de metilcelulosa conocidos mientras que mantienen alta viscosidad. Las composiciones de la presente invención que tienen H PMC de PMUA presente, se pueden usar para reducir colesterol en suero. Para lograr este resultado, el ingrediente activo (H PMC de PMUA) debería estar presente a un nivel de aproximadamente 1 a 8 g por dosis, preferiblemente de aproximadamente 2.5 a 5 g por dosis, en el producto formulado. El número total de dosis administradas por día dependerá del nivel de reducción deseado del paciente particular. Normalmente, se administraron alrededor de 2 a 3 dosis que contienen cada uno de aproximadamente de 1 a 8 g. Por lo tanto, se administraron de aproximadamente 2 a alrededor de 25 g por día en dosis divididas. Mientras no se desee estar unido a ninguna teoría, se piensa que las propiedades ventajosas de las composiciones de HPMC de la presente invención y los resultados obtenidos para su uso se deben a su distribución particular de tamaño de partículas y su peso molecular más grande, especialmente para HPMC de PMUA, es decir, su peso molecular, grado de viscosidad y dispersibilidad. Cualquier procedimiento que permite que se puedan obtener estos requerimientos de distribución de tamaño de partículas y peso molecular para HPMC está dentro del alcance de la presente invención. La invención será aclarada además por una consideración de los siguientes ejemplos, que se pretende que únicamente sean ilustrativos de la presente invención. Ejemplo 1 Pelusa de H PMC de PMUA, 2.5 gramos (g), molida a través de un tamiz de orificio de 0.4 milímetros (mm) en un molino Alpine, se mezcló en una taza de plástico de 295 ml con cucharas de 2 niveles (30.8 g) de la mezcla de bebida de naranja en polvo seco de la marca Tang™. La mezcla se logró simplemente agitando con una cuchara. Se obtuvieron partículas homogéneas/dispersión en partículas en forma de una mezcla de polvo seco, de color naranja. A esta mezcla de polvo seco se le agregaron 224 g de agua corriente fría (aproximadamente 15°C) toda a la vez, y la suspensión se agitó con cuchara durante aproximadamente 1 minuto. Al final de la agitación, se obtuvo una composición de bebida de naranja con textura de pulpa, agradable al sabor, uniforme, fría. Con agitación ocasional para probar la viscosidad de la dispersión formada, la bebida de naranja se consume en porciones durante los 6 minutos subsecuentes a aproximadamente intervalos de 30 segundos. La bebida de naranja continuó siendo sabrosa, totalmente agradable y libre de mechones, grumos con centro seco o cualquier otra materia en partículas objetable.

Una composición de 2.5 g de HPMC de PMUA en una forma de formulación líquida se logró sin calentamiento del líquido antes del punto térmico de gelificación de la HPMC de PMUA. Ejemplo 2 Se mezclaron 5.1 g de pelusa de HPMC de PMUA molido como se describió en el Ejemplo 1 , se mezcló en una taza de plástico de 295 mi con cuchara de 2 niveles (28.6 g) de mezcla seca de naranja en polvo seca marca Tang™. La mezcla se logró fácilmente agitando con una cuchara. Se obtuvieron partículas homogéneas/dispersión en partículas en forma de una mezcla en polvo seco de color naranja. A esta mezcla de polvo seco se le agregaron 225 g de agua corriente fría (alrededor de 13°C), todo a la vez con agitación con cuchara. Después 30 segundos de agitación continua, se obtuvo una suspensión homogénea con la textura de néctar de albaricoque. Esta substancia fue uniformemente agradable al sabor y libre de partículas secas. Con agitación continua, después de 60 segundos desde el momento de la adición de agua, una mezcla todavía existía de bebida anaranjada uniformemente agradable. A los 90 segundos, se espesó la suspensión. A los 120 segundos, seguía avanzando el espesamiento. A 180 segundos, empezó a formarse un gel con textura de jalea suave, que se puede tomar con cuchara. A 210 segundos, se obtuvo un gel suave que tenia la consistencia de puré de manzana. Si se desea una formulación que sea consumida en esta etapa, se reemplaza el saborizante de naranja por saborizante de manzana. Una composición de 5.1 g de H PMC de PMUA en una forma líquida completamente suspendida se logró así sin recurrir al calentamiento del líquido por arriba del punto de gelificación térmica de la H PMC. Ejemplo 3 Se preparó un derivado granulado de HPMC de PM UA incrustado con sacarosa (sacarosa: HPMC de PMUA de 1 : 1 p/p) mediante granulación en húmedo en peso de la pelusa de HPMC de PMUA con una solución acuosa caliente (por arriba de 50°C) de una parte en peso de sacarosa en una parte en peso de agua. Se obtuvo una masa viscosa húmeda. El material se secó a un peso constante a aproximadamente 120°C. Los granulos secos resultantes después se molieron y se secaron de manera que aproximadamente 95% o más pasará por un tamiz de 1 .0 mm (Standard de E. U .A. No. 18). El derivado granulado seco contiene menos de 1 % p/p de humedad residual. El análisis de pelusa de H PMC de PMUA presente en el granulado seco es de aproximadamente 50% en peso. La densidad de volumen asentado de los granulos secos es de aproximadamente 0.43 g/cc. El derivado del granulado seco es un atractivo visual, libre de flujo, con granulos de polvo bajo que provee al derivado granulado excelentes propiedades de flujo de polvo y capacidad para tomar el polvo con cuchara. Este derivado granulado incrustado de sacarosa de pelusa de HPMC de PMUA 1 : 1 , se uso en cantidades de aproximadamente 5 a 10 g para formar una variedad de dosis de varios productos formulados. Por ejemplo, el derivado granulado seco fue dispersible fácilmente directamente en una variedad de jugos y bebidas líquidas, tales como jugos de frutas, néctares acuosos y extractos (tales como de manzana, naranja y albaricoque). Se dispersó uniformemente en puré de manzana, se mezcló bien con polvos y mezcla secos formulados (tales como mezcla de bebida de naranja marca Tang™ SlimFast™ y Horlicks que se pretende que se reconstituyan con agua o leche) y se uso fácilmente mediante adición directa una amplia variedad de recetas de productos horneados, mezclas de budines secos de preparación instantánea, mezclas secas bien horneadas (tales como galletas y panecillos) y composiciones de barra de granóla. Ejemplo 4 El procedimiento de incrustación del Ejemplo 3 se repitió usando maltodextrina en lugar de sacarosa como el componente de incrustación. Se obtuvo el derivado granulado libre de azúcar que es adecuado para usarse igual que un producto formulado o en mezcla con ingredientes de polvo seco adicionales para formar otros productos formulados. Ejemplo 5 Muestra A: 2.53 g de HPMC de PMUA (grado de viscosidad de 400,00 cP) que se molió a través de un tamiz de 2.0 mm, se mezcló con 30.8 g de mezcla de bebida de naranja marca Tang™. Este producto formulado, 1 .55. g, se colocó en una taza de plástico de 265.5 ml y se mezcló con una cuchara de plástico. La mezcla fue difícil e incompleta para lograr una mezcla seca uniforme. La H PMC de PMUA fibrosa, tendió a unirse en agregados asemejando liqúenes blancos. A la mezcla se mezcla seca se le agregaron en un solo tiempo 236 ml de agua fría con agitación con cuchara. En la matriz y en la parte superior del líquido se formaron muchas burbujas, como una espuma. La agitación continuó durante 1 minuto. Aparecieron muchos mechones en el lado de la taza y cuchara. La sensación en la boca de aproximadamente 2 cucharadas de la mezcla fue viscosoa y granulosa y las fueron obvias partículas de H PMC de PMUA humectadas pero incompletamente hidratadas. Muestra B: 2.50 g de HPMC de PMUA (grado de viscosidad de 400,00 cP) que se molió a través de un tamiz de 2.0 mm como se describió en el Ejemplo 1 , se mezcló con 25.2 g de mezcla de bebida de naranja marca Tang™, se colocó en una taza de plástico de 265.5 ml y se mezcló con una cuchara de plástico. Los agregados de H PMC de PMUA se separan con el mezclado con cuchara y se dispersan en la mezcla de bebida de naranja marca Tang™. Al producto homogenado de apariencia homogénea resultante se le agregaron a la vez 236 ml de agua fría (aproximadamente de 10°) y la mezcla se agitó con una cuchara. Después de 1 minuto de mezclado, el líquido mostró alguna espuma y solamente unos cuantos mechones como puntos húmedos en el lado del vidrio, pero no se sintió granuloso en la boca. La acumulación de viscosidad fue lenta, con partículas similares a pu lpa de la H PMC de PM UA suspendidas en el cuerpo principal de la bebida. La mezcla totalmente era aceptable durante por lo menos 5 minutos adicionales antes de que avanzara la acumulación . Muestra C: H PMC en polvo finamente convencional (grado de viscosidad a 80, 000 cP, >. 80% menos de malla 80) , 2.5 g , se mezclaron con cuchara con 25.2 g de mezcla de bebida de naranja en polvo seco marca Tang™ con una taza de plástico de 265.5 m l. A la mezcla de polvo de apariencia de polvo homogénea resultante (producto formulado) se le agregó todo a la vez 236 ml de agua fría (aproximadamente 1 0°C) y la mezcla se agitó con una cuchara. Después de 1 minuto de mezclado, el líquido mostró mucha espuma , con muchas burbujas en suspensión . La prueba de sabor reveló que no había granulos en la boca en un minuto, per la viscosidad se acumuló muy rápidamente. En menos de 3 minutos la mezcla estaba m uy viscosa y muy pegajosa para ser bebida. Muestra D: 5.2 g de pelusa de H PMC de PMUA incrustada con sacarosa (1 : 1 p/p) (grado de viscosidad de 420 , 000 cP) , que se habían molido en grueso a través de un tamiz de malla 16, se mezclaron con 25.2 g de mezcla de bebida de naranja en polvo seco marca Tang™ en una taza de plástico de 265.5 ml . Los dos polvos se mezclaron fácilmente con una cuchara de plástico. La mezcla de polvo resultante pareció heterogénea con algunas partículas blancas grandes obvias contra, el fondo naranja. A este producto formulado se le agregaron a la vez 236 ml de agua fría (alrededor de 10°C) y la mezcla se agitó con una cuchara. No se formaron espuma ni mechones. La suspensión líquida parecía Tang™ con polvo suspendido. En 1 minuto, la sensación de la boca fue característica de pulpa en Tang™ después de 3 minutos de tiempo total, la suspensión mostró acumulación de viscosidad lenta, sin pegajosidad. Después de 5 minutos ia suspensión aún no estaba viscosa y las partículas similares a pulpa suspendidas eran muy suaves. A los 7 minutos no hubo diferencia apreciable en la sensación en la boca. A los 12 minutos las partículas similares a pulpa estaban suspendidas y se acumuló la viscosidad. Muestra E: 5.1 g de pelusa de H PMC de PMUA incrustada con sacarosa (1 : 1 p/p) (grado de viscosidad de 420,000 cP, molida como se describió en el Ejemplo 1 ) que se había molido en grueso a través de un tamiz de 16 mm , se colocó en una taza de plástico de 265.5 ml, sin componentes de formulación adicionales. Al polvo crudo se le agregaron a la vez 236 ml de agua fría (aproximadamente 10°C) y la mezcla se agitó con una cuchara. No se formaron espuma ni mechones. En 1 minuto, la suspensión consistió de partículas de gel transparentes en agua. Después no hubo espuma y no hubo partículas de gel opacas (ojos de pescado) presentes. Esta dispersión acuosa de flujo fácil, estable, persistió durante por lo menos 10 minutos. A los 13 minutos, la dispersión tuvo la consistencia de mucosa. A los 25 minutos, se formó un gel corriente suave. Muestra F: Cuando se llevó a cabo la muestra E vertiendo 5.0 g del derivado granulado de H PMC de PMUA en el agua, se obtuvieron resultados similares a la Muestra E. Esto muestra la versatilidad del derivado granulado de H PMC de PMUA incrustado con sacarosa 1 : 1 como un producto formulado. Ejemplo 6 Cuando se uso el derivado de HPMC de PMUA incrustado del Ejemplo 5, Muestras E y F, se encontró que esta composición es muy adecuada para la incorporación adicional en productos formulados finales, y como un producto formulado final por sí mismo. Es importante que el derivado granulado o producto formulado pueda dispersarse en agua fría (0-20°C), o bebidas calientes (40-50°C) con agitación sencilla con cuchara. Bajo estas condiciones la acumulación de viscosidad fue lenta y se evitó la viscosidad. Los granulos de este derivado granulado son grandes. La distribución de tamaño de partículas del derivado granulado estuvo en la escala de aproximadamente 75% mayor que malla 40 (420 µm) pero más pequeño que malla 16 (1200 µm) y menor que aproximadamente el 10% más pequeño que malla 80 (180 µm). Aún, cuando se dispersó este derivado de H PMC de PMUA incrustado en agua formó rápidamente geles individuales que tuvieron una característica de sensación en la boca de partículas de pulpa suaves. Las suspensiones de estos geles retienen viscosidad aceptable durante por lo menos 4 minutos (2.5 g de H PMC de PMUA equivalente; 236 ml de líquido de dispersión) . Ejemplo 7 5.9 g de H PMC de PMUA incrustado con sacarosa (1 .1 p/p) (grado de viscosidad de 420,000 cP, como se describió en el Ejemplo 6), se agitó en todo a la vez en 1 18 ml de puré de manzana frío (10°C). Una suspensión de puré de manzana totalmente agradable del derivado granulado se obtuvo. La viscosidad, sabor y textura de la suspensión de puré de manzana permaneció estable y agradable durante por lo menos 15 minutos. Ejemplo 8 5.0 de pelusa de H PMC de PMUA (grado de viscosidad de 420,000 cP, molido como se describió en el Ejemplo 1 ), se mezclaron con 10.0 g de mezcla de budín de polvo seco de chocolate instantáneo sin azúcar marca J ELL-O™ en una taza de 295 ml. Este producto formulado resultantes fue una mezcla de polvo café seca homogénea. Esta mezcla de polvo se agregó todo a la vez a 177 ml de leche con grasa de mantequilla al 2% fría (12°C) . La mezcla se agitó con cuchara durante 2 minutos. Resultó un budín uniforme seco que exhibió excelente sensación y sabor en la boca. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una consideración de esta especificación o práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos se consideren como ilustrativos únicamente, con el alcance real y espíritu de la invención están indicados en las siguientes reivindicaciones.

Claims (24)

1. REIVI N D ICACION ES 1 . U na composición de hidroxipropilmetilcelulosa en polvo de mezcla seca dispersible en ag ua fría, que se incrustó con un agente de incrustación y la hidroxipropilmetilcelulosa tiene (a) una distribución de tamaño de partícula que tiene un límite superior de menos de o igual al ci nco por ciento de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más grandes que aproximadamente 600 µm y que tiene un l ímite inferior de menos de o igual a cincuenta por ciento de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más pequeñas que aproximadamente 1 80 µm ; y (b) una viscosidad , en u na solución acuosa de 2 por ciento en peso a 20°C, mayor que aproximadamente 1 0, 000 a 2 , 000, 000 cP.
2. 2. La composición de la reivindicación 1 , en donde el límite i nferior de distribución de tamaño de partícula tiene menos de aproximadamente dos por ciento en peso de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más grandes que aproximadamente 600 µm .
3. 3. La composición de la reivindicación 1 , en donde el l ímite superior de distribución de tamaño de partícula tiene menos de aproximadamente cuarenta por ciento en peso de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más pequeñas que aproximadamente 1 80 µm .
4. 4. La composición de la reivindicación 1 , en donde el límite inferior de distribución de tamaño de partícula tiene menos de aproximadamente treinta por ciento en peso de las partículas de hidroxipropilmetilcelulosa más pequeñas que aproximadamente 180 µm.
5. 5. La composición de la reivindicación 1 , en donde la viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa es mayor que aproximadamente 25, 000 a alrededor de 2,000,000 cP.
6. 6. La composición de la reivindicación 1 ó 5, en donde la viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa es mayor que aproximadamente 50,000 a alrededor de 800,000 cP
7. 7. La composición de la reivindicación 1 ó 5, en donde la viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa es mayor que aproximadamente 200,000 a alrededor de 500,000 cP.
8. 8. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además un agente saborizante.
9. 9. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además uno o materiales aditivos seleccionados del grupo que consiste de conservadores, soluciones reguladoras, colorantes, agentes contra la formación de torta, ant?oxidantes, opacadores, vitaminas, minerales y agentes suavizantes.
10. 10. La composición de la reivindicación 1 , en donde la relación del componente de incrustación en relación hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.5: 1 a alrededor 2: 1 p/p.
11. 1 1 . La composición de la reivindicación 1 , en donde el componente de incrustación es azúcar natural.
12. 12. La composición de la reivindicación 1 1 , en donde el azúcar natural es sacarosa.
13. 13. La composición de la reivindicación 12, en donde la relación de sacarosa en relación con hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.25:5 a alrededor de 4: 1 p/p.
14. 14. La composición de la reivindicación 12 ó 13, en donde la relación de sacarosa en relación con hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.5: 1 a alrededor de 3: 1 p/p.
15. 15. La composición de la reivindicación 12 ó 13, en donde la relación de sacarosa en relación con hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.75: 1 a alrededor de 2: 1 p/p.
16. 16. La composición de la reivindicación 12 ó 13, en donde la relación de sacarosa en relación con hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 1 : 1 p/p.
17. 17. La composición de la reivindicación 1 1 , en donde el componente de incrustación es maltodextrina.
18. 18. La composición de la reivindicación 16, en donde la relación del componente de incrustación en relación con hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.75: 1 a alrededor de 2: 1 p/p.
19. 19. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además una gente saborizante.
20. 20. La composición de la reivindicación 1 , que comprende además uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste de conservadores, soluciones reguladoras, colorantes agentes antiformación de torta, antioxidantes, opacadores, vitaminas y minerales y agentes de fijación .
21. 21 . U n método para reducir el colesterol en suero en u n mamífero que no es rumiante que necesita de dicho tratamiento que comprende administrar al mam ífero de aproximadamente 1 a alrededor de 8 g por dosis de la composición de la reivindicación 1 .
22. 22. U n método para reducir el colesterol en suero en un mamífero que no es rumiante que necesita de dicho tratamiento que comprende administrar al mam ífero de aproximadamente 1 a alrededor de 8 g por dosis de la composición de la reivindicación 1 .
23. 23. U n método para reducir el colesterol en suero en u n mamífero que no es rumiante que necesita de dicho tratamiento que comprende admi nistrar al mamífero de aproximadamente 1 a alrededor de 8 g por dosis de la composición de la reivindicación 1 9.
24. 24. U n proceso para preparar una dispersión acuosa de una hidroxipropilmetilcel ulosa de peso molecular alto soluble en agua que requiere solamente agitación moderada en agua fría el cual comprende: (a) trituración , molido o tamizado de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto para obtener una distribución de peso molecular de partícula con menos del 50% de las partículas más pequeñas que aproximadamente 180 µm y menos del 5% de las partículas más grandes que aproximadamente 600 µm; y (b) incrustar la hidroxipropiimetilcelulosa de peso molecular alto con una agente de incrustación de una azúcar natural o maltodextrina a una relación del agente de incrustación en relación con la hidroxipropilmetilcelulosa de aproximadamente 0.5: 1 a alrededor de 2: 1 p/p, y después moler o tamizar la hidroxipropilmetilcelulosa incrustada a través de un tamiz de malla 16; y (c) agregar opcionalmente un agente saborizante; y (d) agregar opcionalmente uno o más materiales aditivos seleccionados del grupo que consiste de conservadores, soluciones reguladores, colorantes, agentes contra la formación de torta, antioxídantes, opacadores, vitaminas, minerales y agentes de fijación . RESU MEN La presente invención se refiere a formulaciones en polvo dispersibles en agua fría que comprenden hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto que se ha molido a un tamaño de partícula específico, con o sin incrustación u otro tratamiento superficial, para dispersión de líquidos consumibles o para la formulación como polvos en mezcla seca, salsas, budines de preparación instantánea y productos horneados para consumo humano. Las formulaciones se usaron para la reducción de niveles de colesterol en suero. También se provee un proceso para preparar las formulaciones y su modo de administración.