FI68764B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart galaktomannanpreparat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart galaktomannanpreparat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68764B FI68764B FI792319A FI792319A FI68764B FI 68764 B FI68764 B FI 68764B FI 792319 A FI792319 A FI 792319A FI 792319 A FI792319 A FI 792319A FI 68764 B FI68764 B FI 68764B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- gum
- galactomannan
- preparation
- process according
- polysaccharide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
rnl .... KUULUTUSJULKAISU t on t a Mj B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 87 64 ^ (45) Patentti syoiinetty 11 11 1985
Fatont c&ddc-lat A 6l K 31/715, 9/14, (51) Kv.lk./lnt.CI.« 37/02, e 08 L 5/00 (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 792313 (22) Hekemispilvä — Ansöknlngsdag 24.07.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 24 . 07.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentllg 26.01 .80
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksi panon |a kuul.julkaisun pvm. — 31.07.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 25.07.78 Englanti-England(GB) 31060/78 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183“193 Euston Road, London N.W.I., Englant i-England(GB) (72) Stephen Gayst, Double Bay, New South Wales,
Michael John Maguire, Epping, New South Wales, Australia-Australien(AU) (7¾) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen galaktomannaaniformulaa ti on valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart galaktomannanpreparat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen galaktomannaaniformulaation valmistamiseksi kuivana jauheena, joka soveltuu oraalisesti annettavan geeliytymättömän kerta-annoksen valmistukseen sekoittamalla se juomaveteen.
Keksintö kohdistuu erikoisesti guar-kumin ja johanneksen leipäpuun maitiaisnestettä sisältäviin valmisteisiin, jolloin kumin geeliytyminen estetään tai hidastetaan, kunnes se on joutunut vatsaan.
Keksinnön mukaisella menetelmälle on tunnusomaista, että galaktomannaani sekoitetaan geeliytymisen estämiseksi tehokkaan määrän kanssa gelatiinihydrolysaattia, jolloin gelatiinihydrolysaa- 4 4 tin lukukeskimääräinen molekyylipaino on 1 x 10 - 5 x 10 ja ge- latiinihydrolysaatin suhde galaktomannaaniin on 0,5:1 - 6:1 painon mukaan, ja pH:ta tehokkaasti säätävä määrä alkalisointiainetta sekoitetaan lisäksi galaktomannaaniformulaatioon.
2 68764
Polysakkaridikumit on luonnontuotteita, joita saadaan uutettaessa erilaisia kasveja, erikoisesti palkokasveja, kuten Cya-mopsis tetragonolobus (guar) ja Ceratonia siligua L (johanneksen leipäpuu) (R.L. Whisler, Industrial, Gums, 2, painos, Academic Press, New York and London, 1973; F. Smith ja R. Montgomery, The Chemistry of Plant gums and Mucilages, Reinhold Publishing Corp.
New York, 1959). Näiden kasvikumien lääketieteelliseen käyttöön kuuluu ruuansulatuselinten häiriöiden (Cummins, Lancet (1975), 5) ja hyperkolesterian (Jenkins, Lancet (1976), 1351) hoito sekä käyttö insuliinin lisäaineena sokeritaudin hoidossa (Jenkins,
Lancet (1977), 779).
Polysakkaridi-kasvikumien terapeuttinen vaikutus liittyy ilmeisesti niiden kykyyn muodostaa viskooseja geelejä vesiliuoksessa polysakkaridimolekyylien välisten vetysidosten vaikutuksesta viereisten osasten pintojen läheisyydessä. Muodostuessaan vatsassa nämä geelit voivat kiinnittää itseensä glukoosia, kolesterolia ja mahdollisesti lääkkeitä ja estää siten niiden absorboitumisen.
Näiden viskoosien geelien muodostuminen on hankaluutena annosteltaessa polysakkaridi-kasvikumeja ihmisille. Nautittuna juomavedessä liuos, joka sisältää enemmän kuin 0,5 painoprosenttia poly-sakkaridi-kasvikumia, on vaikea juoda ja tarvitaan erittäin suuria määriä laimeampaa liuosta. Polysakkaridi-kasvikumeja voidaan annostella kuivina, kuten leivottuina kekseihin tai leipään. Nämä ovat kuitenkin verrattain epätarkkoja annostusmuotoja ja tyypillisesti vain noin 10 painoprosenttia polysakkaridijauhoja voidaan lisätä tällaisiin tuotteisiin ja epämukavan suuria määriä täytyy nauttia riittävän päiväannoksen saamiseksi. Lisäksi leivonta voi vaurioittaa polysakkaridi-kasvikumia ja tehdä sen tehottomaksi. Vaihtoehtoisesti polysakkaridi-kasvikumia voidaan sirotella ruokaan, mutta tämä aiheuttaa liukkaan, kumimaisen rakenteen, mikä on sopimaton potilaille.
Näitä hankaluuksia on vähennetty lämpökäsittelyn avulla (USP 3 415 927) tai Pintakäsittelemällä kemikaaleilla (USP 3 330 706), mitkä pienentävät geeliytymisnopeutta jonkin verran, vaikkakin polysakkaridi-kasvikumi vielä hydrautUu riittävän nopeasti niin, että liuokset täytyy juoda välittömästi. Eräät käsittelyt kemi- 3 68764 kaaleilla vaativat myrkyllisten kemikaalien kuten boraattien käyttöä eivätkä ne ole sopivia käytettäviksi lääketuotteiden valmistuksessa. Lämpökäsittely voi hajoittaa polysakkaridi-kasvikumin polymeerirungon siinä määrin, että se ei enää muodosta viskoosia geeliä.
US-patenttijulkaisussa 3 313 800 on kuvattu modifikaatio guar-kumin hydrautumisominaisuuksista. On huomattava, että kumin hydrautumisnopeuden tulisi pysyä tietyissä rajoissa seuraavasta kahdesta syystä: ensinnäkin, jos guar-kumi hydrautuu liian hitaasti, viskositeetti ei ole riittävä hidastamaan ruoan ja täten kolesterolin absorboivia ominaisuuksia. Toiseksi, jos hydrautuminen tapahtuu liian nopeasti, guar-kumi ei sekoitu kunnolla ruoan kanssa eikä ole täten kliinisesti tehokas. Esillä olevan keksinnön mukaiseen formulaatioon ei liity tällaisia ei-toivottavia rajoitteita, koska keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus ei merkittävällä tavalla estä guar-kumin hydrautumista. Koostumus kuitenkin vaikuttaa geeliytymismekanismiin.
Tunnetun tekniikan tason mukaan guar-kumia modifioidaan formaldehydillä ja gelatiinilla. Formaldehydin käytöllä on se haitta, että osa siitä mitä todennäköisimmin jää jäännöksenä guar-kumituot-teeseen. Tämä jäännösformaldehydi voi olla hyvin ärsyttävä. Se, että tekniikan tason tuntemassa menetelmässä on käytettävä formaldehydiä, osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukaisilla koostumuksilla on täysin erilainen vaikutusmekanismi. Sitä paitsi tunnetun tekniikan tason mukaisesti käytetään gelatiinia, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisesti käytetään gelatiinihydrolysaat-tia. Tämä muutos ei suinkaan ole triviaali, sillä tekniikan tason mukaisesti suhteen gelatiini:guar-kumin ollessa suurempi kuin 1:1 on mainittu olevan "ei-käytännöllinen", kun taas esillä olevan hakemuksen mukaisesti edullinen gelatiini:guar-kumi-suhde voi olla jopa 6:1.
Lisäksi eräs huomattava ero ko. US-patenttijulkaisussa kuvatun menetelmän ja tuotteen sekä vastaavasti esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän ja tuotteen välillä on siinä, että ko. US-patenttijulkaisun mukaan kumin modifiointi vaatii sen kerasaos-tuksen gelatiinin kanssa vesi- ja alkoholipitoisesta väliaineesta.
68764 4
Modifioitu kumi on sitten kuivattava, jolloin vesi ja alkoholi haihtuu. Tämä on erittäin hankala prosessi verrattuna esillä olevan keksinnön mukaiseen, galaktomannaanin ja gelatiinihydrolysaa-tin yksinkertaiseen sekoitukseen.
Nyt on siis havaittu, että määrätyt vesiliukoiset makromo-lekylääriset yhdisteet estävät tai hidastavat polysakkaridi-kasvi-kumien kolloidisten liuosten geeliytymistä ja tämä estovaikutus voidaan edullisesti poistaa polysakkaridikumin siirtymisen jälkeen vatsaan ja suolistoon.
Esiteltävän keksinnön mukaan saadaan täten terapeuttisesti käyttökelpoisen polysakkaridi-kasvikumin valmiste, kuten edellä on määritelty, kuivana jauheena, joka voidaan rekonstruoida sekoittamalla juomaveteen oraalista annostusta varten lääkejuomaksi, jolloin polysakkaridi-kasvikumia on läsnä sekoitettuna tehokkaan, geeliytymisen estävän määrän kanssa oleellisesti lineaarista, luonnosta saatavaa tai modifioitua makromolekylääristä yhdistettä, joka pystyy estämään polysakkaridi-kasvikumin liuosten geeliytymisen pH-arvoilla, joilla mainittu yhdiste on oleellisesti neutraali tai negatiivisesti varautunut ja jonka liukoisuus veteen on vähintäin 1 painoprosentti 15°C:ssa.
Termillä "polysakkaridi-kasvikumi" tässä käytettynä tarkoitetaan materiaaleja, jotka muodostuvat yhden tai useamman heksoosin kuten galaktoosin tai mannoosin pitkäketjuisista polymeereistä, joissa on erittäin lyhyitä sivuketjuja, jolloin jokainen sivuketju tyypillisesti, mutta ei yksinomaan, muodostuu yhdestä heksoositäh-teestä. Kuivattuina tai saostettuina nämä polysakkaridi-kasvikumit voidaan liuottaa helposti uudestaan ja ne muodostavat stabiileja, erittäin viskooseja liuoksia. Polysakkaridi-kasvikumina käytetään keksinnön mukaisesti galaktomannaaneja, s.o. lineaarisia D-mannoosi-polymeereja, joissa on D-galaktoositähteitä sivuketjuissa, kuten guar-kumia, jossa joka toisessa D-mannoosiyksikössä on D-galaktoosi-osa ja johanneksen leipäpuun kasvikumia, jossa D-galaktoositähde esiintyy suunnilleen joka neljännessä D-mannoosi-yksikössä.
Terapeuttisesti käyttökelpoinen polysakkaridi-kasvikumi on sellainen, joka pystyy muodostamaan riittävän viskoosin geelin. Sopiva testi tätä kykyä varten on 1-painoprosenttisen liuoksen 5 68764 valmistaminen kumista veteen ja sen säilyttäminen 24 tuntia 25°C:ssa, jolloin terapeuttisesti käyttökelpoisen polysakkaridi-kasvikumin 3 viskositeetti on 2-6 x 10 mPa s.
Kaupallisesti on saatavissa useita polysakkaridi-kasvikumien laatuja ja muotoja, erikoisesti galaktomannaania, guar-kumia ja jo-hanneksen leipäpuun kasvikumia. Eräät näistä ovat kuitenkin sopimattomia terapeuttiseen käyttöön käsiteltyinä kemiallisesti tai termisesti, koska ne eivät pysty muodostamaan riittävän viskooseja geelejä, kuten edellä on esitetty. Esiteltävän keksinnön tarkoituksia varten ovat edullisia terapeuttisesti käyttökelpoiset galakto-mannaanit, guar-kumin ja johanneksen leipäpuun kasvikumin ollessa edullisimmat.
Makromolekyläärisiä yhdisteitä, jotka on edellä määritelty, kutsutaan tässä estoaineiksi. Tällaisen estoaineen "tehokkaasti geeliytymistä estävä määrä" on se määrä, joka riittää estämään oleellisen geeliytymisen uudelleen muodostetussa valmisteessa pitkähkön ajan, edullisesti vähintäin 15 minuutin ja vielä edullisimmin 30 minuutin ajan tai kauemmin.
Estovaikutuksen saamiseksi ennen guar-kumin geeliytymistä on sopivaa käyttää estoainetta, joka liukenee vähintään 1-paino-prosenttisesti kylmään veteen (15°C), edullisesti 5-painoprosentti-sesti tai enemmän ja kaikkein edullisimmin noin 10-prosenttisesti tai enemmän.
Uudelleenmuodostetun valmisteen juotavuuden vuoksi suspen- 3 sion viskositeetin tulisi olla korkeintaan 1,5 x 10 mPa s, edul- 3 lisimmin korkeintaan 1 x 10 mPa s ja edullisimmin korkeintaan 3 0,5 x 10 mPa s. Päävaikutus tähän viskositeettiin on polysakka-ridi-kasvikumilla, kuitenkin estoaineen ketjunpituudesta riippuen voi jälkimmäinen myös vaikuttaa viskositeettiin. Täten estoaineen keskimääräinen ketjunpituus rajoitetaan yläarvoon, joka takaa juotavan, uudelleenmuodostetun valmisteen. Jos ketjunpituus on lyhyt, on estoaine tehottomampi ja vaaditaan epämukavan suuria estoaine-määriä. Täten estoaineen ketjunpituus valitaan edullisesti sellaiseksi, että uudelleenmuodostetun valmisteen viskositeetti on hyväksyttävä ja tarvittavan estoaineen määrä on verrattain pieni.
Geeliytymisen estyminen oletetaan tapahtuvan, kun polysakka- 6 68764 ridi-kasvikumi ensin hydrautuu. Polysakkaridi-kasvikumiosasten pinta hydrautuu nopeasti ja liittyy vetysidosten tai sähköstaattisten voimien vaikutuksesta estoaineeseen, joka on jo ennestään liuennut. Polysakkaridimolekyylien välinen vetysidos, joka muutoin aiheuttaisi geeliytymisen, estyy estoaineen läsnäolon vuoksi. Täten valmisteen suspensio säilyy liikkumiskykyisenä pitkähkön ajan, jos riittävästi estoainetta on läsnä.
Estovaikutus voidaan poistaa vatsassa pH-muutoksen avulla, vatsan sisällön aiheuttaman laimenemisen avulla ja estoaineen hajaantuessa ruuansulatusentsyymien vaikutuksesta. Hajaantumista tapahtuu edelleen suolistossa haiman entsyymien vaikutuksesta. On edullista, jos estovaikutus voidaan poistaa pH-arvon muutoksen avulla ja edullisimmin se tapahtuu kolmen mekanismin vaikutuksesta.
Estovaikutuksen poisto laimentamalla soveltuu jossain määrin kaikkiin estoaineisiin. Proteiinipatoiset estoaineet ovat suositeltavia, koska ne hajaantuvat ruuansulatusentsyymien vaikutuksesta.
Jos estovaikutuksen poiston tulee tapahtua pH-arvon muutoksen avulla, on oleellista, että estoaineen varaus on pH-arvosta riippuvainen siten, että suurilla pH-arvoilla estoaine on varautunut negatiivisesti ja happamilla pH-arvoilla, jotka vallitsevat vatsassa, estoaine on neutraali tai edullisesti positiivisesti varautunut.
Estoaineita, jotka täyttävät edelläkuvatut vaatimukset liukoisuuden ja molekyylipainon suhteen riippuvaisina vaadituista pH/varausmuutoksista, ovat keksinnön mukaisesti gelatiinin hydro-lysaatit. Härän ja sian gelatiinihydrolysaatit ovat edullisia, jolloin niiden joiden lukukeskimääräinen molekyylipaino (määri-tettynä kromatograäfisesti) on pienempi kuin 5 x 10 ja viskositeetti on riittävän pieni, kun taas hydrolysaatit, joiden keski- 4 määräinen molekyylipaino on suurempi kuin 1 x 10 , ovat tehokkaita sopivan pieninä määrinä. Härän tai sian gelatiinihydrolysaatit, 4 joiden lukukeskimääräinen molekyylipaino on noin 3 x 10 (määritettynä kromatograafisesti), ovat erikoisen edullisia.
Estoaineen suhde polysakkaridi-kasvikumiin valmisteessa an 0,5:1 - 6:1, edulliset! 0,5:1 - 3:1 ja kaikkein edullisimmin 0,5:1 - 1,5:1.
7 68764
Estovaikutus voidaan muodostaa tehokkaammin alkaalisessa tai hieman happamessa väliaineessa ja vastaavasti alkaaliseksi tekevää ainetta lisätään valmisteeseen uudelleenmuodostetun lääkejuoman pH-arvon säätämiseksi sopivaksi.
Tässä käytettynä termillä "alkaaliseksi tekevä aine" tarkoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista yhdistettä, joka pystyy nostamaan uudelleenmuodostetun lääkejuoman pH-arvon alueella 5 - 10,5 olevaan arvoon. Täten "tehokkaasti säätävä määrä" alkaaliseksi tekevää ainetta on se määrä, joka riittää säätämään uudelleenmuodostetun lääkejuoman pH-arvon halutuksi. Sopiviin alkaaliseksi tekeviin aineisiin kuuluvat natriumglysinaatti, kalsium-hydroksidi ja trinatriumortofosfaattidodekahydraatti. Natriumglysinaatti ja kalsiumhydroksidi ovat suositeltavia.
Polysakkaridi-kasvikumin, estoaineen ja alkaaliseksi tekevän aineen suhteelliset määrät valmisteessa riippuvat sen nestemäärän tilavuudesta, johon valmiste muodostetaan lääkejuomaksi, annosteltavasta polysakkaridi-kasvikumin määrästä ja valmisteelle halutusta pH-arvosta.
Polysakkaridi-kasvikumin laimeahkot suspensiot vaativat suhteellisesti suuremmat määrät estoainetta kuin väkevämmät suspensiot. Tällöin estoaineen suhde polysakkaridiin on alueella 0,5:1 - 6:1 painon mukaan, kuten edellä on mainittu. Kuitenkin suurehkoilla pH-arvoilla vaaditaan suhteellisesti vähemmän estoainetta polysakkaridi-kasvikumin annettua pitoisuutta varten kuin pienemmillä pH-arvoilla ja vastaavasti voidaan tarvita suurempi määrä alkaaliseksi tekevää ainetta korkeamman pH-arvon saamiseksi.
Polysakkaridi-kasvikumilla ja/tai estoaineella voi olla puskuroiva vaikutus uudelleenmuodostettuun lääkejuomaan nostaen tällöin tarvittavaa alkaaliseksi tekevän aineen määrää määrättyä pH-arvoa varten. Tästä syystä ja koska estovaikutus voidaan poistaa helpommin vatsassa, jos estoainetta käytetään vähemmän, on edullista, jos estoaineen suhde polysakkaridiin on pieni ja jos valmisteen pH-arvo on suuri, edullisesti alueella 7,5 - 10,5.
Esiteltävän keksinnön mukaiset tyypilliset valmisteet sisältävät joko guar-kumia tai johanneksen leipäpuun kasvikumia yhdessä härän tai sian gelatiinihydroksylaattien kanssa, joiden keski- 8 68764 määräinen molekyylipaino on 3 x 10^, estoaineena ja ne ovat suositeltavia.
Suositeltavimmissa johanneksen leipäpuun kasvikumivalmis-teessa inhibiittorin suhde kasvikumiin on 0,5:1 painon mukaan ja siihen sisältyy alkaaliseksi tekevänä aineena kalsiumhydroksidia 7,5-10 mg olevana määränä grammaa kohti johanneksen leipäpuun kas-vikumia, edullisesti 8,5 mg/g kasvikumia.
Suositeltavimmassa guar-kumivalmisteessa estoaineen suhde kumiin on 2:1 pH-arvolla noin 8 tai 1,5:1 pH-arvolla noin 10 ja se sisältää alkaaliseksi tekevänä aineena natriumglysinaattia, 20-40 mg/g guar-kumia, edullisesti noin 30 mg/g guar-kumia tai kalsiumhydroksidia 30-50 mg/g, edullisesti noin 40 mg/g guar-kumia.
Valmiste voi sisältää myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä jatkoaineita, makua parantavia aineita, makeuttajia ja pinta-ak-tiivisia aineita. On edullista, jos polysakkaridi-kasvikumin ja estoaineen osaskoot ovat samat, jolloin estetään eroittuminen lääke juomaa valmistettaessa. Niitä käytetään sopivasti yksikköannok-sinä pieninä pusseina tai jauheena.
Esiteltävän keksinnön mukaisista valmisteista muodostetaan sopivasti lääkejuomaa käyttäen 10-25, edullisesti 15-20, erikoi- 3 sesti noin 17 cm vettä grammaa kohti polysakkaridi-kasvikumia. Tyypillisesti sisältää pussi 5-15 g polysakkaridi-kasvikumia, erikoisesti noin 19 g ja sen valmistaminen lääkejuomaksi vaatii siten 75-300 cm"* vettä, edullisesti 150-200 cm3 vettä.
Polysakkaridi-kasvikumien terapeuttiset määrät ihmiselle ovat tyypillisesti 5-30 g päivässä. Esiteltävän keksinnön mukaisia valmisteita voidaan annostella useita kertoja päivässä halutun terapeuttisen annoksen saamiseksi.
Keksintöä käsitellään seuraavien esimerkkien avulla.
Näissä esimerkeissä Omprem 18 ja MP 128 ovat guar-kumia ja johanneksen leipäpuun kasvikumin rekisteröityjä kauppaniraiä vastaavasti ja niitä toimittaa Davis Germantown (Australia) Pty Ltd.
Croda Protein "S” on härän gelatiinihydrolysaatin kauppanimi, jon- 4 ka tyypillinen keskimääräinen molekyylipaino on 3 x 10 3a jota valmistaa ja toimittaa Corda Chemicals.
68764
Esimerkki 1
Valmisteista, jotka sisälsivät 10 g guar-kumia ja vaihtele-viä määriä estoainetta, muodostettiin lääkejuomia veteen, jonka 3 tilavuus oli 160 cm ja pH-arvo 8; tämän pH-arvon saavuttamiseksi vaadittiin alkaaliseksi tekevää ainetta määrä, joka vastasi 130 mg natriumhydroksidia. Viskositeetti mitattiin 20 minuutin kuluttua Brookfield-viskosimetrin avulla käyttäen kierrintä No 5 nopeudella 20 rpra.
Suhde estoaine:guarkumi Viskositeetti mPa s Juotavuus 1,2:1 7500 ei 1,5:1 1500 kyllä 2:1 300 kyllä Tämän mukaisesti valmistettiin guar-kumin edullinen valmiste farmasiassa käytettyjen standardimenetelmien mukaan ja sijoitettiin pieniin pusseihin, joista jokainen sisälsi seuraavat aineosat:
Guar-kumi (Omprem 18) 10 g
Croda Protein "S" 20 g
Natriumglysinaattia 0,3 g
Makuaineita q.s.
Valmisteesta muodostettiin lääkejuoma sirottelemalla yhden pussin sisältö 160 cm^:iin vesijohtovettä 25°C:ssä ja sitä ravisteltiin suljetussa säiliössä 20-30 sekuntia. Muodostetun lääke-juoman pH-arvo oli noin 7,5. Se säilyi juotavana vähintäin 2 tuntia. Tämän valmisteen käyttäytymistä ruuansulatuselimistössä 3 tutkittiin kaatamalla sitä 400 cm :iin pH-arvon 4 omaavaa puskuri-liuosta 37°C:ssa. Viskositeetti kasvoi eksponentiaalisesti ensimmäisten 15 minuutin aikana, ja se oli erittäin viskoosia 45 minuutin kuluttua.
Esimerkki 2
Valmisteista, jotka sisälsivät 8 g guar-kumia ja vaihtele-via määriä estoainetta, muodostettiin lääkejuomia veteen, jonka tilavuus oli 170 cm·* ja pH-arvo 9,8; tämän pH-arvon saavuttamiseksi tarvittiin alkaaliseksi tekevää ainetta määrä, joka vastasi 300 mg natriumhydroksidia.
10 68764 Tämän mukaisesti valmistettiin guar-kumin edullinen valmiste farmasiassa käytettyjen standardimenetelmien mukaan ja sijoitettiin pieniin pusseihin, joista jokainen sisälsi seuraavat aineosat :
Guar-kumi (Omprem 18) 8 g
Croda Protein "S" 12 g
Kalsiumhydroksidia 0,32 g
Makuaineita q.s.
Valmisteesta muodostettiin lääkejuoma sirottelemalla yhden pussin sisältö veteen, jonka määrä oli 170 cnr ja lämpötila 22°C ja tätä ravisteltiin suljetussa astiassa 5-10 sekuntia. Valmisteesta muodostetun lääkejuoman pH-arvo oli noin 9,8. Se säilyi juotavana vähintäin 10 minuuttia.
Tämän valmisteen käyttäytymistä ruuansulatuselimistössä 3 tutkittiin kaatamalla sitä 400 cm :iin pH-arvon 6 omaavaa puskuri-liuosta 37°C:ssa. Viskositeetti kasvoi eksponentiaalisesti ensimmäisten 15 minuutin aikana ja se oli erittäin viskoosia 30 minuutin kuluttua.
Esimerkki 3
Valmisteista, jotka sisälsivät 8 g johanneksen leipäpuun kasvikumia ja vaihteleviä määriä estoainetta, valmistettiin lääke- 3 juomia veteen, jonka tilavuus oli 170 cm pH-arvon ollessa 9,8; tämän pH-arvon saavuttamiseksi tarvittavan alkaaliseksi tekevän aineen määrä vastasi 70 mg natriumhydroksidia.
Tämän mukaisesti valmistettiin edullinen valmiste johanneksen leipäpuun kasvikumista farmasiassa käytettyjen standardimenetelmien mukaan ja sijoitettiin pieniin pusseihin, joista jokainen sisälsi seuraavat aineosat:
Johanneksen leipäpuun kasvikumia (MP 128) 8 g
Croda Protein "S" 4 g
Kalsiumhydroksidia 0,07 g
Makuaineita q.s.
Valmisteesta muodostettiin lääkejuoma sirottelemalla yhden pussin sisältö veteen, jonka määrä oli 170 cm3 ja lämpötila 22°C ja tätä ravisteltiin suljetussa säiliössä 5-15 sekuntia. Valmistetun lääkejuoman pH-arvo oli noin 9,8. Se säilyi juotavana vähintäin 10 minuuttia.
li 6 87 6 4 Tämän valmisteen käyttäytymistä ruuansulatuselimistössä
O
tutkittiin kaatamalla sitä 400 cm :iin hapanta liuosta, jonka pH-arvo oli 2,5. Viskositeetti kasvoi nopeasti ensimmäisten 15 minuutin aikana ja se oli erittäin viskoosia 45 minuutin kuluttua.
Esimerkki 4
Koehenkilöiden annettiin paastota 11-12 tuntia ja ravittiin sitten standardiaterialla, joka käsitti Maissihiutaleita 20 g
Valkoista leipää 60 g (paahdettuna haluttaessa)
Voita q.s.
3
Makeuttamatonta ananasmehua 150 cm 3
Maitoa 300 cm
Hunajaa 20 g jotka tarjottiin samassa järjestyksessä 10 minuutin aikana. Viiden minuutin kuluttua aterian alkamisesta annosteltiin guar-kumia seu-raavassa valmisteessa:
Guar-kumia 8 g
Croda Protein "S” 12 G
Makuaineita q.s.
Alkaaliseksi tekevää ainetta vastaten 7,5 milliekvivalenttia NaOH:ta. Lääkejuoma muodostettiin ravistelemalla 150 cmJ:ssä vettä. Jokainen koehenkilö nauttii myös vastaavan aterian ilman guar-kumia vertailua varten. Plasmaglukoositasot määritettiin puolen tunnin välein aterian alusta. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Koehenkilöiden plasmaglukoositasot (mM) puolen tunnin välein aterian nauttimisesta käyttäen guar-kumia tai ilman sitä.
Koehenkilö
No_0_0,5 1 1,5 2 3 1. vertailu 4,9 6,1 5,9 5,0 4,6 4,4 guar 5 5,4 4,5 5,6 4,8 4,8 2. vertailu 5,5 7,1 6,1 6,1 5,3 4,7 guar 5,1 7,1 5,6 6,0 5,1 3,8 3. vertailu 4,7 7,0 5,1 5,1 5,4 5,0 guar 4,7 5,9 4,4 4,9 4,7 4,7 i2 6 8 7 6 4
Taulukko 1 (jatkuu)
Koehenkilö_0_0,5_1_1,5_2_3 4. vertailu 5,0 6,1 3,7 4,4 4,7 4,9 guar 4,7 4,3 3,1 4,5 5,5 4,9 5. vertailu 4,4 6,1 5,6 5,2 5,6 4,5 guar 4,5 5,1 4,4 4,1 5,2 5,2 6. vertailu 5,0 6,5 3,9 3,7 4,9 3,7 guar 4,4 4,3 4,2 3,9 3,7 4,6
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen galaktomannaa-niformulaation valmistamiseksi kuivana jauheena, joka soveltuu oraalisesti annettavan geeliytymättömän kerta-annoksen valmistukseen sekoittamalla se juomaveteen, tunnettu siitä, että galakto-mannaani sekoitetaan geeliytymisen estämiseksi tehokkaan määrän kanssa gelatiinihydrolysaattia, jolloin gelatiinihydrolysaatin lu- 4 4 kukeskimääräinen molekyylipaino on 1 x 10 - 5 x 10 ja gelatiini hydrolysaatin suhde galaktomannaaniin on 0,5:1 - 6:1 painon mukaan, ja pH:ta tehokkaasti säätävä määrä alkalisointiainetta sekoitetaan lisäksi galaktomannaaniformulaatioon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että alkalisointiaine on natriumglysinaatti tai kaisi umhydroksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että galaktomannaani on guar-kumi tai johannek-sen leipäkuun kasvikumi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että gelatiinihydrolysaatin lukukeskimää-räinen molekyylipaino on noin 3 x 10^.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää 5-15 g ga-laktomannaania yksikköannosmuodossa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formulaatio käsittää guar-kumia sekä härän tai sian gelatiinihydrolysaattia, jonka lukukeskimääräinen 4 molekyylipaino on noin 3 x 10 , ja natriumglysinaattia tai kalsium-hydroksidia alkalisointiaineena.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formulaatio käsittää johanneksen leipäpuun kumia sekä härän tai sian gelatiinihydrolysaattia, jon- 4 ka lukukeskimääräinen molekyylipaino on noin 3 x 10 , ja kalsium-hydroksidia alkalisointiaineena.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7831060 | 1978-07-25 | ||
| GB7831060 | 1978-07-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792319A FI792319A (fi) | 1980-01-26 |
| FI68764B true FI68764B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68764C FI68764C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=10498650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792319A FI68764C (fi) | 1978-07-25 | 1979-07-24 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart galaktomannanpreparat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315918A (fi) |
| EP (1) | EP0007619B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5519290A (fi) |
| KR (1) | KR820002223B1 (fi) |
| AT (1) | AT370626B (fi) |
| AU (1) | AU528506B2 (fi) |
| CA (1) | CA1122122A (fi) |
| DE (1) | DE2965729D1 (fi) |
| DK (1) | DK312279A (fi) |
| ES (1) | ES8100078A1 (fi) |
| FI (1) | FI68764C (fi) |
| GR (1) | GR66509B (fi) |
| HU (1) | HU179814B (fi) |
| IE (1) | IE48601B1 (fi) |
| IL (1) | IL57876A (fi) |
| IT (1) | IT1117759B (fi) |
| MC (1) | MC1280A1 (fi) |
| NO (1) | NO153418C (fi) |
| NZ (1) | NZ191102A (fi) |
| PT (1) | PT69968A (fi) |
| ZA (1) | ZA793769B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3263932D1 (en) * | 1981-11-28 | 1985-07-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Guar gum preparation forms for oral administration |
| CH652930A5 (de) * | 1983-03-25 | 1985-12-13 | Wheli Inter Ag | Polysaccharid-agglomerat. |
| SE458576B (sv) * | 1985-06-20 | 1989-04-17 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt |
| DE3613219A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Speck Ulrich | Guar-mehl |
| DK179687D0 (da) * | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
| US5466469A (en) * | 1988-06-28 | 1995-11-14 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Granular drug delivery system |
| US6048563A (en) * | 1994-12-21 | 2000-04-11 | Rhodia Inc. | Reduced viscosity, low ash modified guar and process for producing same |
| US6080432A (en) * | 1996-12-23 | 2000-06-27 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum composition containing sodium glycinate and method of making a chewing gum product therefrom |
| EP1323738A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | 2QR Research BV | Negatively charged polysaccharide derivable form Aloe Vera |
| GB0213612D0 (en) * | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Novartis Nutrition Ag | Organic compounds |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| BR112014003545A8 (pt) * | 2011-08-16 | 2017-06-20 | Abbott Lab | método para transformar uma refeição |
| AU2013204801B2 (en) | 2012-05-23 | 2014-11-06 | Omniblend Innovation Pty Ltd | Composition and method for management of diabetes or pre-diabetes |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1920926A (en) * | 1930-11-06 | 1933-08-01 | Drug Products Co Inc | Mineral oil emulsion |
| US2407486A (en) * | 1941-11-21 | 1946-09-10 | Du Pont | Veterinary compositions |
| FR1294891A (fr) * | 1953-05-06 | 1962-06-01 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation d'une poudre vitaminée sèche et stable |
| US3396034A (en) * | 1964-01-20 | 1968-08-06 | Motomco Inc | Process of converting difficultly dispersible materials into a readily dispersible form and products obtained thereby |
| US3415927A (en) * | 1965-06-09 | 1968-12-10 | American Cyanamid Co | Heat modified dispersible guar gum |
| US3313800A (en) * | 1965-06-09 | 1967-04-11 | American Cyanamid Co | Product and process for preparing dispersible gums |
| US3362951A (en) * | 1965-12-21 | 1968-01-09 | Farkas Alexander | Polysaccharide product derived from the juice of the aloe plant and methods for preparing same |
| US3330706A (en) * | 1966-02-08 | 1967-07-11 | Trojan Powder Co | Nitrostarch explosives containing slowly hydratable guar gum |
| US3360511A (en) * | 1966-11-22 | 1967-12-26 | Farkas Alexander | Aloe polysaccharide composition and its preparation |
| US3712883A (en) * | 1970-02-03 | 1973-01-23 | Gen Mills Inc | Carboxyalkyl ethers of galactomannan gums |
| US3989683A (en) * | 1973-07-19 | 1976-11-02 | Olin Corporation | Method of treating karaya gum |
| US4013629A (en) * | 1975-02-21 | 1977-03-22 | Krause Milling Company | Art of catalyzing the reaction between a polyol and a polyaldehyde |
| US4175124A (en) * | 1977-12-30 | 1979-11-20 | The Quaker Oats Company | Method of treating hypercholesterolemia |
-
1979
- 1979-07-24 IT IT49852/79A patent/IT1117759B/it active
- 1979-07-24 MC MC791397A patent/MC1280A1/xx unknown
- 1979-07-24 IL IL57876A patent/IL57876A/xx unknown
- 1979-07-24 FI FI792319A patent/FI68764C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-24 ZA ZA00793769A patent/ZA793769B/xx unknown
- 1979-07-24 DE DE7979102624T patent/DE2965729D1/de not_active Expired
- 1979-07-24 DK DK312279A patent/DK312279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-24 AT AT0509279A patent/AT370626B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-24 AU AU49162/79A patent/AU528506B2/en not_active Ceased
- 1979-07-24 PT PT69968A patent/PT69968A/pt unknown
- 1979-07-24 ES ES482790A patent/ES8100078A1/es not_active Expired
- 1979-07-24 HU HU79WE605A patent/HU179814B/hu unknown
- 1979-07-24 GR GR59682A patent/GR66509B/el unknown
- 1979-07-24 CA CA000332418A patent/CA1122122A/en not_active Expired
- 1979-07-24 EP EP79102624A patent/EP0007619B1/en not_active Expired
- 1979-07-24 NO NO792446A patent/NO153418C/no unknown
- 1979-07-24 JP JP9415879A patent/JPS5519290A/ja active Pending
- 1979-07-24 KR KR7902474A patent/KR820002223B1/ko active
- 1979-07-24 NZ NZ191102A patent/NZ191102A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1409/79A patent/IE48601B1/en unknown
- 1979-08-13 US US06/066,304 patent/US4315918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT69968A (en) | 1979-08-01 |
| DE2965729D1 (en) | 1983-07-28 |
| AU4916279A (en) | 1980-01-31 |
| IT1117759B (it) | 1986-02-24 |
| CA1122122A (en) | 1982-04-20 |
| KR820002223B1 (ko) | 1982-12-03 |
| IT7949852A0 (it) | 1979-07-24 |
| ES482790A0 (es) | 1980-11-01 |
| NO153418C (no) | 1986-03-19 |
| NO153418B (no) | 1985-12-09 |
| AU528506B2 (en) | 1983-05-05 |
| MC1280A1 (fr) | 1980-05-23 |
| EP0007619B1 (en) | 1983-06-22 |
| ES8100078A1 (es) | 1980-11-01 |
| HU179814B (en) | 1982-12-28 |
| AT370626B (de) | 1983-04-25 |
| JPS5519290A (en) | 1980-02-09 |
| ZA793769B (en) | 1981-02-25 |
| FI68764C (fi) | 1985-11-11 |
| DK312279A (da) | 1980-01-26 |
| EP0007619A3 (en) | 1980-02-20 |
| IE48601B1 (en) | 1985-03-20 |
| IL57876A (en) | 1982-02-28 |
| NO792446L (no) | 1980-01-28 |
| IE791409L (en) | 1980-01-25 |
| EP0007619A2 (en) | 1980-02-06 |
| NZ191102A (en) | 1982-03-09 |
| ATA509279A (de) | 1982-09-15 |
| IL57876A0 (en) | 1979-11-30 |
| FI792319A (fi) | 1980-01-26 |
| GR66509B (fi) | 1981-03-14 |
| US4315918A (en) | 1982-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU759388B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan | |
| FI68764C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart galaktomannanpreparat | |
| JP5541865B2 (ja) | ゲル化組成物および方法 | |
| NO329381B1 (no) | Blandinger for nasal administrasjon for behandling av ereksjonsproblemer eller Parkinsons sykdom | |
| EA018333B1 (ru) | Применение гликозаминогликанов для перорального введения и композиции гликозаминогликанов | |
| CA2413026A1 (en) | Cold water soluble .beta.-glucan product and process for preparing the same | |
| EP2812009B1 (en) | Product comprising glucomannan and chitosan for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
| AU2001258538B2 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| US4396611A (en) | Glycosylglucans and application in gastroenterology | |
| JPH08504593A (ja) | オオバコドリンクミックス組成物 | |
| AU2001258538A1 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| EP1248637A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pectin effective in inhibiting the male reproductive toxicity | |
| US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
| JPH02229117A (ja) | 脂質低下剤および便通改善剤 | |
| GB2336999A (en) | High-dosage triclosan compositions | |
| JPH0690703A (ja) | 抗潰瘍性食品 | |
| KR20240035741A (ko) | 체액 분비로 인한 약물 휴약과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| MXPA01001574A (en) | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan | |
| KR20040066592A (ko) | 한천을 겔화제로 한 키토산 젤리 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |