KR20240035741A - 체액 분비로 인한 약물 휴약과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

체액 분비로 인한 약물 휴약과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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polyphenol
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diarrhea
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디미트리 크랍초프
노먼 그레이
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바네사 리서치, 인코포레이티드
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Abstract

하나 이상의 폴리페놀 화합물; 수크랄페이트; 및 적어도 1종의 산의 반응 생성물을 포함하는 설사 및 기타 질환의 치료를 위한 조성물.

Description

체액 분비로 인한 약물 휴약과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 2월 19일자로 출원된 미국 출원 제63/151,485호의 우선권을 주장하며, 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 설사 및 기타 질환의 치료를 위한 조성물 및 설사 및 기타 질환의 치료에 있어서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.
상피 분비 단위(secretory unit)는 상피샘의 하부와 기관의 표면을 연결하는 공간으로 구성된다. 이는 장 상피의 예(회색 공간, 도 1)에 도시된 바와 같이 샘의 상피 세포 및 상피 융모와 같은 관련 구조에 의해 제한되는 다양한 직경의 원통으로 보여질 수 있다.
각 분비 단위는 물, 전해질 및 점액을 생성(분비)한다. 모든 분비 단위로부터의 유출(output)은 기관의 길이를 따라 조합된다. 분비 > 흡수인 경우, 상피 기관은 소위 순(net) 분비 상태에 있으며, 체액 배출이 발생한다. 분비 < 흡수인 경우, 장은 소위 순 흡수 상태에 있으며, 체액 배출이 발생하지 않고 체액 흡수가 이어진다.
분비 단위는 점액과 물의 움직이지 않는 층으로 이루어진 50㎛ 내지 500㎛ 두께의 교반되지 않은 체액의 층으로 덮여 있다. 이 점액층은 전형적으로 보호 장벽으로 간주되어 약물이 이의 표적 에 접근하는 것에 대한 장애물을 만든다.
점액은 점액의 거시-유변학 및 미시-유변학에 대해 크게 다른 이중 특성을 가지고 있다. 이것이 점액이 비교적 천천히 이동하여 약 200㎚ 내지 500㎚보다 큰 물체를 가두는 동시에 약 200㎚ 또는 2000Da의 임계값보다 작은 분자 및 입자가 자유롭고 방해받지 않고 통과할 수 있는 이유이다.
선와(crypt)의 벽을 형성하는 장 세포의 내강(첨단) 표면에 작용하는 경구 투여된 약물의 경우, 활성 물질은 장 내강으로부터 분비 단위의 하부에 있는 작용 부위로 확산되어야 한다. 이러한 확산은 소위 "대류성 세출(convective washout)"이라고 하는 분비 단위로부터의 체액의 연속적인 플럭스에 대해 발생한다. 대류성 세출이 너무 강하면, 약물은 세출을 극복하여 표적 수용체에 도달할 수 없으며 목적하는 치료적 효과가 달성되지 않는다. 대류성 세출의 문제는, 예를 들어, 2013년에 Lin 등에 의해 기술되고 모델링된 것과 같이 다른 사람들에 의해 지적되었다.
소분자의 적시적인 확산에는 농도 구배 및 확산 계수라는 두 가지 매개변수가 중요하다. 본 발명자들은 장의 순 흡수 상태(분비 속도 = 0) 및 장의 순 분비 상태(분비 속도 = 4e-2 ㎕/㎠)하에서의 약물에 대한 농도 프로파일을 계산하였다. 농도 프로파일은 매우 다양하다. 2e-10 ㎡/s의 확산 계수, 농도 10㎛ 및 시간 20분에서, 약물은 흡수 상태에서 선와에 완전히 침투하고 분비 상태하에서는 선와에 침투하지 않는다. 이는 대류성 세출의 효과, 즉, 분비된 체액의 유출이 분비 단위 하부로의 약물 침투를 방지하는 경우를 보여준다. 침투를 개선하기 위한 두 가지 방법이 있다: 1) 더 높은 확산 계수 및 2) 더 높은 농도; 확산 계수는 10x 더 명백한 효과를 나타낸다.
각각의 장 상피 분비 단위는 상피 조직의 해부학적 및 기능적 특성에 따라 다양한 양의 점액을 포함한다. 위에서 언급한 바와 같이, 점액층은 고도로 점액성인 거시적 유변학 및 물-유사 미시적 유변학의 이중 유변학을 가지고 있다. 장 분비 단위로부터 그리고 이러한 단위 내에서의 대류성 세출의 속도는 이러한 단위에 포함된 체액의 조성에 의해 결정된다. 포아즈이유의 법칙(Poiseuille's law)에 따르면 반경과 점도는 파이프의 흐름 및 흐름을 보장하는 데 필요한 압력 구배를 정의하는 중요한 매개변수이다. 물이 분비 단위 부피의 대부분을 차지하면, 높은 수준의 대류성 세출이 예상될 수 있다. 점액이 부피의 대부분을 차지하면, 대류성 세출을 최소화하면서 느린 움직임을 기대할 수 있다.
점액이 분비 단위 부피의 50% 이상을 차지하는 것은 드문 일이 아니다. 점액은 물과 혼화성이 아니다(도 2). 이러한 경우, 동일한 분비 단위 내에 두 가지 상이한 흐름 패턴: 확산을 방해하는 저점도 물 성분에 대한 빠른 플럭스 및 확산에 도움이 되는 점성 점액에 대한 느린 플럭스가 공존할 것이다. 점액은 거시-유변학적 특성으로 인해 체액의 속도에 영향을 주지만, 점액은 미시-유변학적 특성으로 인해 물과 분간하기 어렵게 거동하는 소분자의 확산에는 영향을 미치지 않는다.
dP가 7Pa이고 동일한 분비 단위 기하학적 구조인 경우, 물의 선형 속도(0.00089 Pas) = 2.14E-13 m/s이고, 점액의 속도(10 Pas) = 1.91E-17 m/s이다. 본 발명자들은 이러한 속도에 상응하는 약물 확산 패턴이 분비 선와로의 완전한 침투를 나타냄을 결정하였다. 이론에 얽매이지 않고, 고정된 유체상의 외부 경계는 또한 최고 농도의 약물을 갖는 것으로 여겨지며, 이는 시간이 0일 때 장 내강에서 용해된 약물의 농도와 같다.
본 발명은 항-분비성 지사제를 제공함으로써 위의 문제점 및 기타 문제점을 해결한다. 본 발명의 다른 실시형태는 대류성 세출의 문제를 극복하기 위한 수단, 대류성 세출의 문제를 극복하는 조성물, 대류성 세출, 예를 들어, 장에서, 예를 들어, 상피 세포 또는 조직의 분비에 의해 나타나거나 또는 가속화되는 대류성 세출과 관련되거나 또는 이와 연관된 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 콜레라와 같은 심한 설사로 나타나는 장내 분비의 경우 본 조성물의 효능을 확인하는 실시예가 제공된다.
실시형태에서,
1종 이상의 폴리페놀 화합물;
수크랄페이트; 및
적어도 1종의 산
의 반응 생성물을 포함하는 조성물이 제공된다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 포도, 포도 찌꺼기, 블랙 로즈, 블랙커런트, 페카린, 크로펠레머, 기린혈(Dragon's Blood)(크로톤 종(Croton spp.)), 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물 중 하나 이상일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 블랙커런트, 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물 중 하나 이상일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 폴리페놀은 슬로베리와 블루베리의 혼합물, 슬로베리와 빌베리의 혼합물, 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 폴리페놀은 갈산, 가수분해성 갈산, 비가수분해성 갈산, 축합 갈산, 플로로탄닌, 사이아니딘, 델피니딘, 페투니딘, 펠라고니딘, 페오니딘, 말비딘, 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 케르세틴, 탄닌산, 아피게닌. 펜타-m-다이갈로일 글루코스, 탄닌, 축합 탄닌, 갈로탄닌산, 갈로탄닌, 탄니늄(tanninium), 이들의 단량체 형태, 중합도가 1, 2 이상인 이들의 중합체, 이들의 글리코실화된 형태, 이들의 아글리콘 형태(aglycone form), 이들의 염, 이들의 에스터 또는 이들의 조합물 중 하나 이상일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 폴리페놀은 탄닌산, 갈산, 이들의 염 또는 이들의 조합물일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산은 시트르산, HCl, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 아이소시트르산, 퀸산, 퓨마르산, 아세트산, 락트산, 과일산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산은 시트르산, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산은 HCl, 시트르산, 말산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.0001 내지 1:폴리페놀 0.001 내지 1:수크랄페이트 0.0001 내지 1일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.001 내지 0.5:폴리페놀 0.002 내지 0.5:수크랄페이트 0.0001 내지 0.5일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.1 내지 1:폴리페놀 0.05 내지 0.5:수크랄페이트 0.01 내지 1일 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 조성물은 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제 또는 지사제를 추가로 포함할 수 있다.
실시형태에서, 전술한 조성물을 참조하면, 조성물은 하이드로겔의 형태일 수 있다.
실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공된다:
1종 이상의 폴리페놀 화합물, 수크랄페이트 및 적어도 1종의 산을 접촉시키는 단계; 및
이들을 반응시켜 반응 생성물을 형성하는 단계.
전술한 방법을 참조하면, 폴리페놀과 수크랄페이트는 선택적으로 먼저 서로 접촉시킨 다음 산과 접촉시킬 수 있다.
실시형태에서, 전술한 방법을 참조하면, 수크랄페이트와 산은 선택적으로 먼저 서로 접촉시켜 반응시킨 다음, 폴리페놀과 접촉시켜 반응시킬 수 있다.
실시형태에서, 설사 질환의 치료가 필요하거나 또는 이러한 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 설사 질환을 치료하는 방법이 제공되며; 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물;
수크랄페이트; 및
적어도 1종의 산
의 반응 생성물을 포함한다.
실시형태에서, 설사 질환의 치료를 위한 조성물이 제공되되, 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물; 및
수크랄페이트
를 포함하고; 여기서, 폴리페놀은 녹차잎으로부터 추출되지 않으며 녹차잎으로부터 추출된 카테킨을 포함하지 않는다.
실시형태에서, 설사 질환의 치료가 필요하거나 또는 이러한 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 설사 질환을 치료하는 방법이 제공되며; 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물; 수크랄페이트; 및 적어도 1종의 산의 반응 생성물; 및
로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성제 또는 지사제
를 포함한다.
실시형태에서, 분비성 설사의 치료가 필요하거나 또는 이러한 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 분비성 설사를 치료하는 방법이 제공되며; 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물;
수크랄페이트; 및
적어도 1종의 산
의 반응 생성물을 포함한다.
실시형태에서, 체액 분비로 인한 약물 세출과 관련된 설사 질환의 치료를 위한 조성물이 제공되되, 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물; 수크랄페이트; 적어도 1종의 산의 반응 생성물;
및 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성제 또는 지사제
를 포함한다.
실시형태에서, 약물 세출과 관련된 설사 질환의 치료가 필요하거나 또는 이러한 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 체액 분비로 인한 약물 세출과 관련된 설사 질환을 치료하는 방법이 제공되며; 해당 조성물은,
1종 이상의 폴리페놀 화합물; 수크랄페이트; 적어도 1종의 산의 반응 생성물; 및
로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성제 또는 지사제
를 포함한다.
도 1은 상피샘의 하부와 기관의 표면을 연결하는 공간을 포함하는 상피 분비 단위를 대표하는 단면을 제시한다. 이는 장 상피의 예에 도시된 바와 같이 샘의 상피 세포 및 상피 융모 또는 섬모 벽과 같은 관련 구조에 의해 제한되는 다양한 직경의 원통(단색의 회색 모양)으로 보여지거나 또는 모델링될 수 있다.
도 2는 장 상피, 상피 분비 단위, 융모, 점액이 있는 선와 및 비혼화성 점액 모델을 보여주는 현미경 사진을 제시한다.
도 3은 콜레라 독소(Cholera toxin: CTx) 시험투여 및 예시적인 조성물(VR-AD-1005) 및 비교 조성물인 수크랄페이트 및 폴리페놀 단독을 사용한 처리 시 마우스에서의 체액 축적 데이터를 제시한다. 예시적인 조성물은 비교 조성물과 비교하여 CTx 시험투여 시 소장 분비를 상당히 감소시킨다. 이는 전혀 예기치 못한 일이며 놀라운 일이다.
도 4는 예시적인 조성물인 VR-AD-1005가 치사량의 CTx 후 마우스의 생존을 유의하게 개선함을 보여주는 데이터를 제시한다.
도 5는 비교 대조군에 비해 예시적인 조성물(VR-AD-2005)에 의해 마우스에서 치명적이지 않은 96-시간 5% DSS 시험투여 후 설사 에피소드의 감소를 보여주는 데이터를 제시한다.
도 6은 비교 대조군에 비해 예시적인 조성물(VR-AD-2005)에 의해 마우스에서 치명적이지 않은 96-시간 5% DSS 시험투여 후 설사 중증도의 감소를 보여주는 데이터를 제시한다.
본 발명자들은 상피 조직의 배상 세포(goblet cell)에 의해 생성된 점액이 상피 기관에서 약물 수송을 촉진하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 발견하였으며, 설사 질환 및 심각한 분비성 설사를 포함하는 다른 질환을 치료하는 데 있어서 놀랍고 예상치 못한 효과를 입증하는 신규한 조성물을 제공하였다. 실시형태에서, 설사 질환은 체액 분비로 인한 약물 세출과 관련이 있다.
본 발명자들은 점액(점탄성 하이드로겔)이 상피 분비 단위를 채우는 체액의 부피에 기여하기 때문에 유리한 체액 유출 속도 프로파일이 존재할 수 있으며, 이는 적절하게 활용되는 경우 효율적인 약물 전달을 가능하게 할 수 있는 것으로 간주하였다. 본 발명자들은 약물이 선와 세포의 첨단 도메인에 위치한 표적 수용체에 작용하기 위해서는, 반드시 (1) 대류성 세출의 배경에서 약물이 작용하도록 약물의 용량을 크게 증가시키거나, (2) 더 높은 확산 계수를 갖는 약물을 설계하거나 또는 (3) 대류성 세출에 전혀 의존하지 않는 전신 약물을 설계하여야 함을 발견하였다. 이러한 선택 중 어느 것도 좋은 선택은 아니다: 용량을 증가시키고 약물을 전신으로 투여하면 부작용이 발생할 것이며, 목적하는 약리학과 높은 확산 계수가 조합된 분자를 찾는 것이 단순히 불가능할 수 있다.
일 실시형태에서, 상피 분비 단위에 함유된 고정된 또는 상대적으로 고정된 점액층에 약물이 로딩된 비히클을 부착함으로써 대류성 세출의 존재하에 약물 전달을 위한 비히클로서 그리고 대류성 세출을 회피하는 수단으로서 점액이 사용되는 약물 투여 방법이 제공된다. 약물 전달 비히클(작은 입자, 겔, 필름 등)은 점액에 의해 고정되어 결과적으로 대류 세출로부터 분리되는 동시에 방출된 약물은 점액을 통해 자유롭게 확산되어 상피 표면의 표적 요소와 빠르게 접촉한다. 예를 들어, 상대적으로 큰 크기의 비히클(200㎚ 초과) 또는 이의 점막부착성 특성으로 인해 비히클이 점액에 의해 포집되어야 하는 반면 점액을 통해 약물이 자유롭게 확산(즉, 크기가 2000Da 미만)되는 것이 바람직하다. 이러한 점에서, 비히클로서 점액을 사용하는 것은 전통적인 정제, 캡슐 또는 서방성 제제와는 다르다.
위에서 언급한 바와 같이, 대류성 세출 문제를 극복하는 한 가지 방법은 약물의 농도를 100배 증가시키는 것이다. 인간의 소장은 길이가 대략 6미터(5m 내지 7m)이고 직경이 약 5㎝인 관(pipe)으로, 이의 정상-상태 부피는 12리터이다. 12리터 중 Kd가 10㎛이고 MW가 300 g/몰인 1mM 약물은 3.6g의 정상-상태 용량을 구성한다. 콜레라 시 대변 부피가 100 ㎖/㎏/일에 도달하는 것을 고려하면, 정상-상태 부피는 대변 손실의 부피로 보충되어야 하며 70kg 성인의 경우 하루당 추가 7ℓ를 추가하여야 한다. 따라서, 지사 효능을 보장하기 위해 성분의 총 용량은 6 g/일에 가까울 수 있다. 분명이, 이 용량은 매우 높으며 이러한 용량으로 인해 현저한 부작용이 발생할 것으로 예상된다.
위의 계산에는 상피 분비 단위의 형태에 의해 정의되는 요소가 있다. 약물의 농도는 고정된 유체상의 외부 경계에서 정의된다. 해부학적으로, 내강의 내용물과 고정된 유체상의 외부 경계 사이에 차이는 없다. 따라서, 고정된 유체상의 외부 경계는 시간 = 0에서 장 내강에 용해된 약물의 농도와 동일한 약물의 가장 높은 농도를 갖는다.
고도로 농축된 약물의 전체량이 장 내강을 차지하는 체액의 전체에 용해되지 않고 고정된 유체상을 덮는 층으로서 부착된다면, 내강 부피는 더 이상 약물 전달에 영향을 미치는 요인이 아니며 약물의 용량은 현저하게 감소될 수 있다.
본 출원에서는, 장 상피 세포의 표면 요소 또는 장 점액층 또는 장 상피를 덮는 고정된 유체상에 부착함으로써 장 상피의 표면을 덮는 고도로 농축된 활성 물질의 얇은 코팅으로 약물이 전달되는 약물 투여 방법이 제공된다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 환자에게 투여되어야 하는 약물의 용량을 최대 100배까지 줄일 수 있기 때문에 장 내용물의 전체 부피로 약물을 방출하는(즉시 또는 일정 기간에 걸쳐 활성 물질 또는 나노입자 등으로) 경구 비히클의 고전적인 아이디어와는 상이한 것으로 여겨진다.
일 양태에서, 다음을 포함하는 체액 분비로 인한 약물 세출과 관련된 설사 질환의 치료를 위한 조성물이 제공된다:
폴리페놀, 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성제 또는 지사제; 및
하이드로겔-형성제, 산-변형 수크랄페이트, 수크랄페이트의 혼합물, 산-변형 수크랄페이트 및 수크로스 옥타설페이트, 수크랄페이트, 검, 점액-결합제, 생물학적 접착제, 이들의 염 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물.
실시형태에서, 대류성 세출에 대항하여 전달되는 활성제 또는 지사제 및 상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물을 포함하는 조성물이 제공되되, 상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물은 활성제 또는 지사제를 운반하고, 상피 표면 또는 상피 조직에 의해 생성된 점액에 결합하고, 점막을 덮는 박막을 형성하고, 활성제 또는 지사제를 점액에 방출한다.
활성제 또는 지사제는 특별히 제한되지 않는다. 일부 비제한적인 예는 폴리페놀, 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
활성제 또는 지사제의 바람직한 실시형태는 폴리페놀이다. 폴리페놀을 박막 형성 화합물과 배합하기 전, 폴리페놀은 액체 추출물, 현탁액 또는 분산액의 형태일 수 있거나 또는 건조 분말의 형태 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 폴리페놀의 적합한 예는 2018년 11월 29일에 공개된 미국 공개 제2018/0338932호 및 2021년 1월 14일에 공개된 미국 공개 제2021/0008028호(둘 모두 현재 출원인에 의해 공개됨)에서 찾을 수 있으며, 모든 조합에 대해 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
폴리페놀은 특별히 제한되지 않는다. 폴리페놀은 -OH기가 풍부하며 이온 및 물 수송 단백질에 대한 항증식 특성 및/또는 저해 활성을 갖는 합성 또는 자연 발생적 폴리페놀이다.
실시형태에서, 폴리페놀은 식물-유래, 식물성, 안토사이아노사이드, 안토사이아니딘, 프로안토사이아니딘, 탄닌 또는 이들의 조합물 중 하나 이상이다.
실시형태에서, 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 포도, 포도 찌꺼기, 블랙 로즈, 블랙커런트, 페카린, 크로펠레머, 기린혈(크로톤 종), 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물 중 하나 이상이다. 실시형태에서, 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 블랙커런트 또는 이들의 조합물 중 하나 이상이다. 바람직한 실시형태에서, 폴리페놀은 슬로베리와 블루베리의 혼합물 또는 슬로베리와 빌베리의 혼합물이다. 슬로베리와 블루베리의 혼합물이 보다 바람직하다.
실시형태에서, 폴리페놀은 갈산, 가수분해성 갈산, 비가수분해성 갈산, 축합 갈산, 플로로탄닌, 사이아니딘, 델피니딘, 페투니딘, 펠라고니딘, 페오니딘, 말비딘, 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 케르세틴, 탄닌산, 아피게닌. 펜타-m-다이갈로일 글루코스, 탄닌, 축합 탄닌, 갈로탄닌산, 갈로탄닌, 탄니늄, 이들의 단량체 형태, 중합도가 1, 2 이상인 이들의 중합체, 이들의 글리코실화된 형태, 이들의 아글리콘 형태, 이들의 염, 이들의 에스터 또는 이들의 조합물 중 하나 이상이다. 바람직한 실시형태에서, 폴리페놀은 사이아니딘, 델피니딘, 카테킨, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 탄닌산, 갈산, 이들의 글리코실화된 형태, 이들의 아글리콘 형태, 이들의 중합체 또는 이들의 조합물이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 폴리페놀은 탄닌산, 갈산, 이들의 염 또는 이들의 조합물이다.
폴리페놀이 액체 추출물 형태인 경우, 용매는 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 용매는 에탄올, 물 또는 이들의 조합물을 포함한다. 액체 추출물에서 폴리페놀 농도 또는 FC 방법에 의해 확립된 총 폴리페놀 지수(Total Polyphenol Index: TPI)는 바람직하게는 15 ㎎/100㎖ 이상이지만, 더 낮은 농도도 또한 본 명세서에서 상정된다. 예를 들어, 액체 추출물의 경우, TPI는 0.8 ㎎/㎖ 내지 4.5 ㎎/㎖, 2.0 ㎎/㎖ 내지 4.5 ㎎/㎖, 2.5 ㎎/㎖ 내지 4.0 ㎎/㎖, 2.8 ㎎/㎖ 내지 4.5 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖ 내지 30 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖ 내지 25 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 0.5 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 이상을 포함하여 0.5 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖ 이상의 범위일 수 있다.
폴리페놀이 건조 분말 또는 건조된 액체 추출물과 같은 고체 형태인 경우, TP는I 바람직하게는 10 ㎎/g 이상, 0.1 ㎎/g 내지 999.9 ㎎/g, 0.1 ㎎/g 내지 2 ㎎/g, 0.5 ㎎/g 내지 3.5 ㎎/g, 0.5 ㎎/g 내지 15 ㎎/g, 1 ㎎/g 내지 500 ㎎/g, 5 ㎎/g 내지 400 ㎎/g, 10 ㎎/g 내지 300 ㎎/g, 20 ㎎/g 내지 200 ㎎/g, 325 ㎎/g 내지 500 ㎎/g, 300 ㎎/g 내지 450 ㎎/g 이상이다. 문맥에 따라, 용어 "폴리페놀 추출물"은 액체 형태 또는 고체 형태를 지칭할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 해당 용어는 본 명세서에서 고체 형태를 지칭한다.
일 실시형태에서, 폴리페놀 이외에, 조성물은 추가적으로 다른 활성제를 포함할 수 있다. 일부 비제한적인 예는 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물을 포함한다.
상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물은 특별히 제한되지 않는다. 일부 비제한적인 예는 하이드로겔-형성제, 산-변형 수크랄페이트, 수크랄페이트의 혼합물, 산-변형 수크랄페이트 및 수크로스 옥타설페이트, 수크랄페이트, 검, 점액-결합제, 생물학적 접착제, 이들의 염 또는 이들의 조합물을 포함한다. 실시형태에서, 상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물은 수크랄페이트, 산-변형 수크랄페이트 또는 수크랄페이트의 혼합물, 산-변형 수크랄페이트 및 수크로스 옥타설페이트 및 이들의 염으로부터 선택된다. 수크랄페이트 및 산-변형 수크랄페이트가 가장 바람직하다.
수크랄페이트(C12H54Al16O75S8)는 하기 화학 구조를 갖는다:
.
수크랄페이트는 물에 잘 녹지 않는다. 반면, 수크로스 옥타설페이트-포타슘 염은 물에 잘 녹는다. 산성 환경(예컨대, 위)에 투여되면, 수크랄페이트는 산 농도에 따라 Al(OH)3을 잃고, 손실된 Al(OH)3 모이어티의 수에 따라 고체에서 하이드로겔에서 액체로 전환된다. 수크랄페이트의 최상의 임상 효능을 위해서는, 경구로 투여하여 위산과 반응시켜 유익한 장내코팅 특성을 최대화하는 것이 가장 좋다.
산-변형 수크랄페이트는 수크랄페이트를 1종 이상의 산으로 처리한 결과이다. 수크랄페이트는 수성 산성 매질에서 점성 하이드로겔에서 느슨한 하이드로겔에서 액체 점성 페이스트를 형성하는 수크로스와 알루미늄 하이드록사이드의 복합체이다. 산성 환경(pH < 4)에서, 수크랄페이트는 가교 및 중합을 겪으며, 이는 적어도 부분적으로 SO3 -기로부터 Al(OH)3가 제거되고, 알루미늄의 수산화 수화물 및 함수 산화물 중 하나 이상인 Al(OH)n(H2O)5-n +(3-n)(여기서 n은 1 내지 3임) 사이의 수소 결합에 의한 것으로 여겨진다. 반응 생성물의 경우, 폴리페놀과 결합할 때, 폴리페놀 상의 -OH기는 수소 결합(또는 배위 결합, 킬레이트 결합, 또는 (가능성이 없는) 공유 결합) 네트워크에 참여하고, 따라서 산-변형 수크랄페이트에 동반되어 하이드로겔 네트워크를 추가로 가교시키는 것으로 여겨진다. 수크랄페이트, 산 및 폴리페놀은 임의의 순서로 접촉시킬 수 있고, 선택적으로 건조되고/되거나 물 및/또는 에탄올로 재구성되어 반응 생성물로서 수크랄페이트, 수크로스 옥타설페이트, 수크로스 옥타설페이트 염, 수크랄페이트의 혼합염, 알루미늄의 수산화 수화물 및 함수 산화물, 기타 알루미늄 염 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있는 반응 생성물을 생성할 수 있다.
또한, 수크로스 옥타설페이트 또는 수크로스 옥타설페이트 염(수크랄페이트가 아님)으로 출발하여 Al(III) 염 및 폴리페놀을 첨가하고 pH를 조정함으로써 조성물에 도달할 수 있는 것으로 상정된다.
산 및 폴리페놀과 반응 시 수크랄페이트는 항-분비성 폴리페놀로 포화된 하이드로겔로 작용하는 것으로 여겨지며, 생성된 조성물은 장 내강에 용해될 필요 없이 장 상피 분비 단위를 얇은 층으로 코팅하고; 폴리페놀을 단위체의 고정된 점액에 결합시켜 폴리페놀이 대류성 세출 효과를 피하고 장 선와로 확산되도록 하여 장 세포에 의한 Cl- 및 물 분비를 억제한다.
일 실시형태에서, 수크랄페이트 및 폴리페놀이 함께 혼합되고, 산은 나중에 첨가된다. 일 실시형태에서, 산은 위 또는 위관에서 유래할 수 있으며, 여기서 반응이 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 수크랄페이트 및 산이 함께 혼합되고, 폴리페놀은 나중에 첨가된다. 또 다른 실시형태에서, 수크랄페이트, 폴리페놀 및 산은 실질적으로 동시에 함께 혼합된다.
용액 또는 고체 내 산의 농도를 조절함으로써, 본 발명자들은 고체에서 점성 하이드로겔, 느슨한 하이드로겔, 액체로 수크랄페이트의 목적하는 화학적 조성 및 물리적/화학적 상태를 달성할 수 있다.
산, 수크랄페이트 및 폴리페놀 사이의 비를 조정함으로써, 불용성에서 하이드로겔에서 완전 용해성까지 물에 대한 다양한 용해도를 갖는 제형이 달성된다.
산은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 시트르산, HCl, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 아이소시트르산, 퀸산, 퓨마르산, 아세트산, 락트산, 과일산 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택될 수 있다. 실시형태에서, 산은 시트르산, HCl, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 아이소시트르산, 퓨마르산 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 실시형태에서, 산은 시트르산, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 아이소시트르산 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 실시형태에서, 산은 시트르산, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택된다. 실시형태에서, 산은 HCl, 시트르산, 말산 또는 이들의 조합물이다.
활성제 또는 지사제 및 상피 표면-결합 또는 점액-결합, 박막 형성 화합물의 상대적인 양은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 이들은 1:100, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 및 100:1 또는 그 사이의 임의의 값 또는 하위범위를 포함하여 1:100 내지 100:1 범위의 w/w 비로 존재할 수 있다.
폴리페놀, 수크랄페이트 및 산의 w/w/w 비는 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 제형에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 임의의 조성물에서, 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.0001 내지 1:폴리페놀 0.001 내지 1:수크랄페이트 0.0001 내지 1; 산 0.001 내지 0.5:폴리페놀 0.002 내지 0.5:수크랄페이트 0.0001 내지 0.5; 산 0.05 내지 0.25:폴리페놀 0.02 내지 0.1:수크랄페이트 0.02 내지 0.25; 및 산 0.1 내지 1:폴리페놀 0.05 내지 0.5:수크랄페이트 0.01 내지 1; 및 그 사이의 모든 값, 조합 및 하위범위일 수 있다.
실시형태에서, 폴리페놀(분말)과 혼합되고 산 용액(즉, 염산, 시트르산, 말산, 아세트산 등)에 재구성된 수크랄페이트(분말)는 폴리페놀로 포화된 수불용성 하이드로겔을 형성할 것이다. 하이드로겔 점도는 산 농도를 변경함으로써 조정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리페놀과 혼합된 하이드로겔인 VR-AD-1005가 한 예이다.
하이드로겔은 교반 시 최대 12시간 동안 안정적이며; 그 후 또는 균일하게 혼합하고 10분 이상 그대로 방치하면 액체 하이드로겔이 고체 페이스트로 재중합된다. 건조 및 냉각을 통해 재중합이 촉진된다.
폴리페놀의 종류를 조정함으로써, 불용성에서 하이드로겔에서 완전 용해성 및 다양한 생체내 효능에 이르기까지 물에 대한 다양한 용해도를 갖는 제형이 달성된다.
재구성 시 하이드로겔 구조를 갖는 제형은 위장 점막에 부착하고 대류성 세출을 방지하는 데 가장 유익하다.
수크로스, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 아연, 칼슘, 셀레늄, 비스무트, 유기산, 이들의 염 중 하나 이상을 포함하는 선택적 성분이 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 수크로스를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 임의의 당을 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 폴리페놀은 녹차잎으로부터 추출되지 않으며, 녹차잎으로부터 추출된 카테킨을 포함하지 않는다.
일 실시형태는 수크랄페이트 및 블루베리와 슬로베리의 혼합물로부터 추출된 폴리페놀 조합물의 조합물이다.
설사를 치료하기 위한 조성물의 일 실시형태는 폴리페놀, 수크랄페이트 및 시트르산을 포함한다.
다른 예시적인 조성물 및 방법이 하기에 기술된다:
폴리페놀(슬로베리 및 블루베리 추출)과 수크랄페이트를 배합하는 단계.
A. 고체-고체 제형. 고체-고체 혼합의 경우, 1:1 w/w 또는 1:1:1 w/w/w가 허용되지만, 다른 비도 상정된다.
1. 슬로베리, 블루베리 또는 혼합-베리 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 미세 분말로 건조시킨다. 얻은 분말을 수크랄페이트와 혼합한다. 적용 가능한 표준 프로토콜 및 절차를 따르면서 알약에 캡슐화하거나 또는 압축한다.
2. 슬로베리, 블루베리 또는 혼합-베리 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 미세 분말로 건조시킨다. 얻은 분말을 수크랄페이트 및 시트르산과 혼합한다. 적용 가능한 표준 프로토콜 및 절차를 따르면서 알약에 캡슐화하거나 또는 압축한다.
B. 액체-고체 혼합. 액체-고체 혼합의 경우, 액체 추출물 대 수크랄페이트 작업비의 범위는 1:3 v/w 내지 1:10 v/w(㎖/g)이고; 알코올 단계:(액체 추출물 + 수크랄페이트) 대 알코올: 1:1 v/v((액체 추출물 + 수크랄페이트):알코올)로 겔을 얻고; 1:10 v/v 알코올 10중량부 및 폴리페놀/수크랄페이트 혼합물 1중량부((액체 추출물 + 수크랄페이트):알코올)로 고체를 얻었다.
1. 가열하면서 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 수크랄페이트와 혼합한다. 40℃가 권장되며; 100℃를 초과하지 않는다. 15분 동안 교반한다. 교반하지 않고 실온에서 1시간 동안 방치한다. 상청액을 따라내고 침전물(겔)을 수집한다. 침전물을 건조 및 분쇄하여 생성된 분말을 수집한다. 적용 가능한 표준 프로토콜 및 절차를 따르면서 분말을 알약에 캡슐화하거나 또는 압축한다.
2. 액체 슬로베리, 블루베리 또는 시트르산과의 혼합 추출물을 pH 2와 pH 3 사이의 pH 범위로 산성화하고; 가열하면서 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 수크랄페이트와 혼합한다. 40℃가 권장되며; 100℃를 초과하지 않는다. 15분 동안 교반한다. 교반하지 않고 실온에서 1시간 동안 방치한다. 상청액을 따라내고 침전물(겔)을 수집한다. 침전물을 건조, 분쇄하여 수집한다. 수율은 순서 1에 비해 상당히 개선되었다.
3. 액체 슬로베리, 블루베리 또는 시트르산과의 혼합 추출물을 pH 2와 pH 3 사이의 pH 범위로 산성화하고; 가열하면서 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 수크랄페이트와 혼합한다. 40℃가 권장되며; 100℃를 초과하지 않는다. 15분 동안 교반한다. 에탄올을 1:1 v/v 비로 첨가하고, 균일하게 혼합한다. 혼합하지 않고 실온에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션함으로써 침전을 형성시키고; 4℃에서 밤새 인큐베이션 후 가장 좋은 침전이 관찰되었다. 상청액을 따라내고 침전물(겔)을 수집한다. 침전물을 건조시켜 분쇄하고 생성된 분말을 수집한다. 수율은 순서 2에 비해 상당히 개선되었다.
4. 액체 슬로베리, 블루베리 또는 시트르산과의 혼합 추출물을 pH 2와 pH 3 사이의 pH 범위로 산성화하고; 가열하면서 액체 폴리페놀-풍부 추출물을 수크랄페이트와 혼합한다. 40℃가 권장되며; 100℃를 초과하지 않는다. 15분 동안 교반한다. 에탄올을 10:1 v/v 비(에탄올 10중량부 및 폴리페놀/수크랄페이트 혼합물 1중량부)로 첨가한다. 혼합 없이 실온에서 적어도 3시간 동안 인큐베이션함으로써 침전을 형성시킨다. 이전 순서와 달리, 침전물은 겔이 아니라 100% 부서지기 쉬운 고체이다. 에탄올을 따라내어 고체를 수집하고, 잔류 알코올(즉, 증발을 통해)을 제거하고, 분쇄하여 생성된 분말을 수집한다. 수율은 순서 3에 비해 상당히 개선되었다. 또한, 겔을 건조시킬 필요가 없으며, 추출물/수크랄페이트의 전체 부피가 고체로 전환된다.
일 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
적응증은 인간 또는 동물 대상체에서 증가된 분비를 나타내는 임의의 설사 질환의 치료; 활성 분비에 대항하여 샘으로의 약물 침투도 상정되는 상피 기관의 다른 질환의 치료를 포함한다.
본 발명은 인간 감염성 및 인간 비감염성 설사 모두를 치료하는 데 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 인간 감염성 설사는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 세균 및 바이러스 감염성 설사를 포함할 수 있다. 세균 감염성 설사의 일부 비제한적인 예는 비브리오 종, 예를 들어, 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시겔라 종, 살모넬라 종, 캄필로박터 종, 스타필로코커스 종, 예르시니아 종, 슈도모나스 종, 클렙시엘라 종, 에어로모나스 종, 클로스트리디움 종, 예를 들어, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 식중독 및 독소-매개성 설사(예를 들어, 콜레라 독소, 열-안정성 장독소, 열-불안정성 장독소, 시가-독소, 세포독소 등) 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 것을 포함한다. 바이러스 감염성 설사의 일부 비제한적인 예는 로토바이러스 설사, 노로바이러스 설사, 파보바이러스 설사, 아데노바이러스 설사, 아스트로바이러스 설사, 토로바이러스 설사, 칼시바이러스 설사, 피코비르나바이러스 설사, 코로나바이러스 설사, 페스티바이러스 설사 및 HIV 설사 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 것을 포함한다. 인간 비감염성 설사 질환의 일부 비제한적인 예는 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 선천성 설사(선천성 염화물 설사, 선천성 나트륨 설사, 미세융모 봉입체 질환, 터프팅 장증, 원발성 담즙산 흡수장애 등), 약물-관련 설사, 화학요법-유도성 또는 방사선요법-유도성 점막염으로 인한 설사, 기타 설사 질환 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 세균성 또는 바이러스성 또는 비감염성 설사와 같은 동물 감염성 설사를 치료하는 데 적합하게 사용될 수 있다. 이에 대한 일부 비제한적인 예는 송아지 설사, 소 바이러스성 설사, 소 토로바이러스(bovine torovirus: BToV) 및 칼리시바이러스(소 노로바이러스(bovine norovirus: BNoV) 및 네보바이러스)와 같은 새로 등장한 장내 병원체와 함께 송아지 설사를 일으키는 것으로 알려진 다른 장내 병원체(즉, 소 로타바이러스(bovine rotavirus: BRV), 소 코로나바이러스(bovine coronavirus: BCoV), 소 바이러스성 설사 바이러스, 살모넬라(S.) 엔테리카, 에스케리키아(E.) 콜라이, 클로스트리디움(C.) 퍼프린겐스 및 크립토스포리디움(C.) 파르붐), 전염성 위장염(TGE 및 돼지 유행성 설사), 3주령 미만의 새끼돼지의 설사; 이유 자돈(weaned pig)의 살모넬라증 설사, 돼지 설사, 돼지에서의 로타바이러스, 크립토스포리디움증, 브라키스피라 하이오디센테리아에(Brachyspira hyodysenteriae) 및 대장균을 포함한다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 활성 화합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료학적 유효량은 치료되는 대상체에서 설사 질환의 발명 또는 진행을 저해하거나 또는 제거하는 데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 설명에 비추어 당업자의 능력 내에 있다. 치료학적 유효량은 단독으로 또는 다른 치료법과 병용하여 보조 요법으로 투여될 수 있다.
조성물은 필요에 따라 고체, 액체, 페이스트, 에멀션, 현탁액 또는 분산액 등의 형태로 투여될 수 있다. 액체, 페이스트, 에멀션, 현탁액 또는 분산액인 경우, 유체는 물, 식염수, 에탄올, 다른 생리학적 담체 또는 이들의 조합물일 수 있다.
의도된 효과를 손상시키지 않거나 또는 본 명세서의 교시를 벗어나지 않는 한, 조성물은 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 수 있으며, 이는 본 명세서에 제공된 설명에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
투여량, 빈도 및 치료 양생법은 본 명세서에 제공된 설명에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
제한하려는 의도가 아닌 적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 장을 포함할 수 있으며, 경구가 바람직하다. 다른 경로는 본 명세서에 제공된 설명에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.
청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 함께 사용될 때 "단수형" 단어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 이는 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와도 일치한다.
용어 "약"은 값이 오류의 표준 편차를 포함함을 나타내는 데 사용된다.
실시예
추출 방법
폴리페놀을 용리하고 추출하는 것으로 알려진 여러 용매를 사용하여 추출 실험을 수행하였다. 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 물 및 이들의 조합물을 추출제로 테스트하였다. 블루베리는 신선한 형태(Importaciones Samanes, 스페인, 나바라 소재), 냉동 형태(StopandShop, 미국, 코네티컷주 햄든 소재) 또는 건조 분말화된 과일 형태(NutriSeed, 영국, 런던 소재)로 구입하였다. 슬로베리 및 분말은 DZ Licores(DZ Licores, 스페인, 카스틸로 소재) 및 Importaciones Samanes(스페인 나바라 소재)로부터 구입하였다. 초크베리는 Amazon.com(Amazon, 미국, 워싱턴주 시애틀 소재)으로부터 구입하였다. 추출 후, 혼합물 내 총 폴리페놀 함량을 잘 알려진 폴린-시오칼투(Folin-Ciocalteu: FC) 비색 방법으로 결정하였다. 다음 두 가지 방법을 사용할 때 가장 높은 폴리페놀의 수율이 관찰되었다.
방법 A.
신선하거나 또는 갓 냉동한 과일 혼합물을 96% 비트 알코올(DZ Licores)과 50/50 v/v 비로 배합하였다. 과일 혼합물은 w/w 비로 50% 슬로베리, 49% 블루베리 및 1% 초크베리를 미리 계량한 조합으로 구성하였다. 알코올을 첨가한 후, 추출 혼합물을 암실에서 90일 동안 주기적으로 교반하면서 인큐베이션한 후, 액체상을 분리 및 수집하였다. 잔류 알코올 추출물로부터 증발시키고, FC 방법으로 총 폴리페놀의 농도에 대해 수성상을 연구하였다. 반응에서의 물은 과일 총 중량의 최대 90%를 차지하는 신선하고 갓 냉동한 과일의 주성분이므로 베리로부터 나온 것이다.
이러한 추출 방법은 혼합물의 총 폴리페놀 농도를 추출물의 최대 15 ㎎/㎖로 산출하였다.
수율에 부정적인 영향을 미치는 주요 요인은 빛에 대한 노출 및 혼합물을 40℃ 이상으로 가열하는 것으로 밝혀졌다. 아세톤 또는 메탄올을 사용한 유사한 추출은 덜 효율적이었다.
폴리페놀의 수율을 더욱 증가시키기 위해, 본 발명자들은 추출을 위한 제한 요인이 신선한 과일의 수분 함량과 반응에서 에틸 알코올의 특정 백분율인 것으로 간주하였다.
방법 B.
추출 반응에서 물의 양에 대한 제어를 개선하기 위해, 건조 분말화된 과일을 사용하였다. 테스트한 모든 분말 중에서, 동결-건조된 베리는 추출물 내 폴리페놀 수율의 측면에서 우수한 것으로 나타났다. 베리 분말의 여러 w/w 비를 테스트한 결과, 블루베리와 슬로베리의 50/50 w/w 비가 전체적으로 가장 효율적인 것으로 나타났지만, 각 베리의 중량 퍼센트는 생성된 추출물의 폴리페놀 농도를 크게 손실하지 않으면서 5% 내지 95%까지 크게 달라질 수 있다. 95% 알코올에서 순수한 물까지의 농도 범위의 수성 에틸 알코올(식품 등급)을 추출제로 사용하였다. 추출 반응은 베리 분말 대 추출제의 1:3 v/v 비로 설정하였다. 계속 교반하면서 암실의 실온에서 1시간 내지 2시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 시간이 추가로 증가하면 반응 효율에 대한 기대성과(return)가 감소하였다. 인큐베이션 후, 액체상을 반응물로부터 분리하고 수집하였다. 증발에 의해 알코올을 액체상으로부터 제거하였다. 반응 온도는 40℃를 초과하지 않도록 모든 단계에서 제어하였다. 폴리페놀의 수율은 FC 방법으로 측정하였다.
이 추출 방법은 추출물의 폴리페놀을 30 ㎎/㎖로 크게 증가시켰다. 알코올 백분율이 증가함에 따라 추출 효율은 증가하여, 50% 내지 70% v/v 알코올 사이에서 피크에 도달한 후 효율이 다시 감소하기 시작하여 95% 알코올에서 최소에 도달하였다.
추출물을 다음과 같이 분비성 설사 마우스 모델에서 추가로 테스트하였다:
블루베리와 슬로베리의 1:1 w/w 혼합물로부터의 추출물을 아래와 같이 장 분비 마우스 모델에서 테스트하였다. 본 발명자들이 실험에 사용한 모든 추출물의 배취는 15 ㎎/㎖의 총 폴리페놀 농도로 정규화하였으며, 이는 "폴리페놀 추출물"로도 지칭된다.
실험 절차
마우스의 금식: 20g 내지 25g의 실험 C57/Bl6 마우스를 다음 실험을 위해 선택하였다. 마우스의 무게를 기록하였다. 마우스를 하나의 빨간색 플라스틱 오두막이 있는 별도의 케이지에서 밤새 금식시키고, 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 각 케이지 내에 베딩은 없었으며, 가능하면 집게를 사용하여 똥 펠릿을 제거하였다. 케이지 아래에 가열 패드를 배치하여 케이지의 주위 온도를 65℉ 내지 75℉로 유지하였다.
마우스의 위관 영양: 마우스의 목덜미를 잡아 손으로 구속하였다. 마우스에게 1㎖ 주사기에 부착된 경구 위관 영양 바늘을 통해 7 % V/V NaHCO3 PBS 중 200㎕의 CTx(0.05 ㎍/㎕)를 강제로 공급하였다. 각 마우스 케이지에 2장의 종이 타월 베딩을 배치하였다. 마우스를 물 및 빨간색 플라스틱 오두막에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 마우스에게 CTx를 위관 영양한지 30분 후, 마우스의 목덜미를 잡아 손으로 구속하고, 테스트 변수 또는 대조군(비히클 완충액)을 위관 영양하였다. CTx 위관 영양 1시간 후, 마우스의 목덜미를 잡아 손으로 구속하고, 테스트 변수를 다시 위관 영양하였다. 용액을 마우스에서 5시간 동안 인큐베이션하였다.
소장 절제 및 측정 결과: 수술 전 마우스의 무게를 기록하였다. 단두를 통해 마우스를 안락사시켰다. 마우스를 누운 자세로 평평한 표면에 마스킹 테이프로 고정시켰다. 하복부에 작은 표면 가로 절개(1㎝ 내지 2㎝)를 하였다(복부 근육은 절단하지 않음). 복부 근육을 절단하지 않고 하복부에서 입쪽으로 세로로 절개하였다. 겸자를 사용하여 아래의 근육층으로부터 피부를 분리하였다. 복막에 접근할 수 있도록 복부 근육에 대해 이를 반복하였다. 장이 천공되는 것을 방지하기 위해 절단하기 전 겸자를 사용하여 복부 근육을 수직으로 잡아당겼다. 점적기를 통해 표층에 투여된 PBS를 사용하여 절차 전반에 걸쳐 소장의 수화를 유지하였다. 소장을 유문괄약근 바로 다음과 맹장 앞에서 이중 스티치 실크 봉합사로 결찰하였다. 소장을 첫 번째 결찰과 맹장의 목전에서 절단하였다. 복부에서 소장을 제거하기 전 장간막 및 소장을 연결하는 모든 조직을 가위를 사용하여 절단하였다. 장을 잡아당겨서 신전되는(lengthening) 것을 방지하기 위해, 제거하기 전에 소장에서 모든 결합 조직을 제거하는 데 주의를 기울였다. 장의 신전을 최소화하는 방식으로 비흡수성 배치 매트에 소장을 놓았다. 여기에는 장의 한쪽을 매트 위에 놓은 다음 장을 잡아당기지 않고 직선으로 장을 내려놓는 것이 포함된다. 장이 직선이 아니라면, 장을 집지 않고 겸자를 사용하여 장을 직선으로 밀친다. 첫 번째에서 두 번째 봉합까지의 장의 길이는 미터법을 사용하여 결정하였다. 겸자 및 가위를 사용하여 남은 결합 조직을 모두 제거하였다. 장의 질량을 기록하였다. 소장의 질량을 소장의 길이로 나누었다. 변수당 각 집단의 평균을 구하였다. 독립표본 스튜던트 T 검정을 사용하여 95% 신뢰 구간에서 약물 변수와 대조군 집단 간의 차이의 유의성을 결정하였다.
수양성 변통(watery bowel movement)을 유도하는 메커니즘이 공유되어 있기 때문에 대규모 급성 수양성 감염성 설사 그룹에 대한 모델로서 콜레라를 사용하였다. 콜레라, 여행자 설사, 바이러스성 설사 및 분비 성분이 포함된 기타 설사 질환을 유발하는 미생물에는 한 가지 중요한 공통점이 있다: 이들 모두는 장 세포가 장의 입구로 엄청난 양의 염화물을 생성하도록 강제한다는 것이다. 염화물은 삼투압 방식으로 물을 장으로 끌어들여 대류성 세출을 동반한 설사가 발생한다. 이러한 메커니즘은 일반적이며 단일 병원체에만 국한되지 않는다; 오히려, 이는 집합적으로 수양성(분비성) 설사로 알려진 설사 장애의 전체 하위그룹을 포괄한다. 본 발명은 대류성 세출 문제를 해결하도록 설계되었으며 현재 치료 옵션의 상당한 제한인 최악의 수양성 설사의 경우에도 대변 배출량에 관계없이 경구 약물로 작용하기 때문에 유리하다.
콜레라의 병리학에서 가장 중요한 두 가지 주요 특징은 설사 및 사망률이다. 본 명세서에 제시된 결과는 본 발명이 바람직하며 예상외로 두 가지 모두를 개선함을 보여준다.
위관 영양을 위한 물질의 제조:
물질:
실시예 1:
1. 자성 교반 막대가 있는 1,000㎖ 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크에 200㎖의 증류수를 첨가하고 핫플레이트에 놓는다.
2. 약간의 열을 가하여 교반하면서 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크에 20그램의 수크랄페이트를 첨가한다.
3. 약간의 열을 가하여 교반하면서 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크에 200㎖의 1N HCl을 첨가한다.
a. 플라스크의 입구를 알루미늄 포일로 덮는다.
4. 1시간 동안 약간의 열을 가하여 강하게 교반하면서 플라스크를 인큐베이션한다.
a. 1시간 후에, 플라스크의 바닥에 젤 같은 페이스트가 보일 것이다.
5. 교반하면서 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크에 400㎖의 95% EtOH를 첨가한다.
6. 45분 동안 교반하면서 플라스크를 인큐베이션한다.
7. 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크의 상청액을 따라낸다.
8. 100㎖ 95% EtOH 또는 1:1 95% EtOH/H2O를 사용하여 3회 세척 단계를 수행한다.
9. 플레이크가 형성될 때까지 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크의 바닥에 형성된 페이스트를 진공 건조시킨다.
10. 혈청학적 피펫 팁을 사용하여 플라스크의 바닥을 긁는다.
11. 막자 사발과 막자를 사용하여 플레이크를 미세 분말로 분쇄한다.
12. 분말의 무게를 측정하고 퍼센트 수율을 계산한다.
a. 전형적으로, 퍼센트 수율은 원래 반응물의 30%이다.
13. 생성된 분말을 액체 폴리페놀-풍부 추출물(슬로베리 및 블루베리)과 혼합하고, 용해될 때까지 교반하여 예시적인 조성물인 VR-AD-1005를 제조하고, 상기와 같이 동물에게 투여한다.
*따라낸 상청액은 사이드 암이 있는 Erlenmeyer 플라스크에서 1주 동안 인큐베이션한 다음 진공 여과를 통해 건조시켜 퍼센트 수율을 높일 수 있다*
실시예 2:
무수 시트르산 분말(Fisher chemical, USP 등급, CAS 77-92-9), 폴리페놀(탄닌산, Sigma Aldrich) 및 수크랄페이트(Spectrum chemical)를 시트르산이 중량 기준으로 0.01 내지 1의 비로 존재할 수 있고; 탄닌산이 중량 기준으로 0.001 내지 1의 비로 존재할 수 있으며, 수크랄페이트가 중량 기준으로 0.01 내지 1의 비로 존재할 수 있는 중량/중량비를 사용하여 혼합하였다.
구체적으로, 혼합물을 다음의 비로 테스트하였다:
시트르산/탄닌산/수크랄페이트는 다음과 같다(여기서는 중량부):
0.12/0.05/0.1
0.12/0.01/0.1
0.2/0.1/1
0.25/0.03/1
0.25/0.04/1
0.25/0.05/1
0.25/0.06/1
0.25/0.07/1
0.25/0.08/1
0.25/0.09/1
0.26/0.2/1
0.26/0.02/1
0.26/0.3/1
0.26/1/1
0.3/0.02/1
0.3/0.06/1
0.3/0.1/1
0.4/0.02/1
0.4/0.06/1
0.4/0.1/1
0.5/0.03/1
0.5/0.04/1
0.5/0.05/1
0.5/0.06/1
0.5/0.07/1
0.5/0.08/1
0.5/0.09/1
0.5/0.1/1
1/0.8/0.83
1/0.4/0.83
성분을 물에 용해시키고, 실온에서 평균 2시간(30분-밤새) 동안 교반하였다. 생성된 액체/겔/페이스트를 수집하고, 무정형 고체로 완전히 건조될 때까지 실온 및 정상 대기압에서 건조시킨 후(수크랄페이트 함량의 증가, 가열 및 알코올은 응고 및 경화를 촉진시킴), 이를 도자기 막자 사발에서 분말로 분쇄하였다. 분말은 흡습성이 없으므로, 이를 수집하여 임의의 추가적인 주의사항 없이 4℃에서 밀폐된 튜브에 보관하였다.
분쇄된 분말은 다음과 같이 물에 재현탁, 겔화 또는 용해될 수 있다:
0.25/0.03/1 물에 100 ㎎/㎖로 용해됨, 바닥에 피펫팅이 잘 되지 않는 겔을 형성함.
0.25/0.09/1 물에 100 ㎎/㎖로 용해됨, 위와 동일함.
0.5/0.03/1 물에 100 ㎎/㎖로 용해됨, 용해되어 슬러리를 형성함.
0.5/0.1/1 물에 100 ㎎/㎖로 용해됨, 용해되어 위보다 더 많은 슬러리를 형성함.
1/0.08/0.83 물에 100 ㎎/㎖로 용해됨: 완전히 용해되어 pH 2.3의 투명한 황색 용액이 됨.
실시예 3:
무수 시트르산 분말(Fisher chemical, USP 등급, CAS 77-92-9), 폴리페놀(건조된 슬로베리 추출물, Zoco Pharmaceuticals) 및 수크랄페이트(Spectrum chemical)을 아래와 같은 중량/중량비로 혼합하였다:
시트르산/슬로베리 추출물/수크랄페이트(여기서는 중량부)
0.12/0.12/1
0.12/0.12/0.5
0.12/0.1/1
0.12/0.1/0.3
0.12/0.05/1
0.12/0.01/1
0.12/0.01/0.5
0.12/0.05/1
0.12/0.015/0.3
0.12/0.025/0.3
0.12/0.05/0.3
0.12/0.05/0.1
0.12/0.05/0.5
성분 물에 용해시키고, 실온에서 평균 2시간(30분-밤새) 동안 교반하였다. 생성된 불투명한 겔을 수집하고, 완전히 건조될 때까지 실온 및 정상 대기압에서 건조시킨 후(수크랄페이트 함량의 증가, 가열 및 알코올은 응고 및 경화를 촉진시킴), 이를 도자기 막자 사발에서 분말로 분쇄하였다. 분말은 흡습성이 없으므로, 이를 수집하고, 추가 주의사항 없이 4℃에서 밀폐된 튜브에 보관하였다.
분쇄된 분말은 다음과 같이 물에 재현탁, 겔화 또는 용해될 수 있다.
실시예 4:
무수 시트르산 분말(Fisher chemical, USP 등급, CAS 77-92-9), 폴리페놀(건조된 슬로베리 추출물, Zoco Pharmaceuticals) 및 수크랄페이트(Spectrum chemical)를 아래와 같은 중량/중량비로 혼합하였다:
시트르산/슬로베리 추출물/수크랄페이트
0.12/0.12/1.1
0.05/0.4/1
성분 물에 용해시키고, 겔화될 때까지 실온에서 5분 내지 10분 동안 교반하였다. 생성된 불투명한 겔은 아래 실시예 중 하나에서와 같이 설사 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다.
실시예 5:
위의 실시예 2 내지 4의 조성물(산/폴리페놀/수크랄페이트)을 고체 분말의 형태로 제조하고, 투여 전 물과 접촉시키지 않았다.
실시예 6:
콜레라 독소(CTx, 도 3, 회색 막대)에 의해 유발된 장 분비는 위와 같이 제조된 VR-AD-1005(CTx + VR-AD-1005, 도 3, 검은색 막대)의 투여 후 70% 감소하였다. 개별적으로 투여한 경우, 폴리페놀이나 수크랄페이트는 장 분비량을 감소시키지 않았으며(수크랄페이트, 대각선 음영 및 폴리페놀, 수평 음영), 이는 VR-AD-1005 병용의 상승적 효과를 나타낸다. 결과는 도 3에 도시되어 있다. 본 발명의 중증 콜레라 모델에서, 본 발명의 약물의 단일 용량은 콜레라 독소의 과다투여로 인해 유발된 장 분비량을 70% 이상 감소시키는 능력(도 3) 및 치사량의 콜레라 독소 투여 후 사망률을 30% 이상 감소시키는 능력(도 4)을 모두 보여준다.
실시예 7:
물질의 제조를 위한 일반적인 반응 순서의 일 실시형태:
물에 목적하는 농도(시트르산의 경우 10% 내지 100%, HCl의 경우 0.1M 내지 2M)로 산을 용해시키거나 또는 희석한다
실온에서 교반함으로써 산 용액에 폴리페놀을 용해시키거나 희석하여 형태 산-폴리페놀 용액을 형성한다.
산-폴리페놀 용액에 수크랄페이트를 용해시킨다.
수크랄페이트가 완전히 용해되고 균일한 겔 또는 액체가 형성될 때까지(30분 내지 2시간) 교반/혼합하면서 인큐베이션한다. 색상 변화가 관찰될 수 있다.
생성된 겔 또는 액체를 건조시킨다. 분쇄한다.
물에 생성된 분말을 용해시킨다.
실험 동물 또는 세포에 투여한다.
실시예 8:
위에 기술된 바와 같이 제조된 다음 조성물을 콜레라-독소 유발성 설사의 마우스 모델에서 경구 투여 및/또는 장 루프 주사에 의해 테스트하였다
(건조된 슬로베리 추출물)-수크랄페이트-시트르산을 0.5/1/1.2의 w/w 비로 동물당 50 ㎎/㎖, 100마이크로리터를 위관 영양으로 투여하였다.
탄닌산-수크랄페이트-시트르산을 0.1/1/0.5의 w/w 비로 동물당 100 ㎎/㎖, 100마이크로리터를 위관 영양으로 투여하였다.
갈산-수크랄페이트-시트르산을 0.1/1/0.5의 w/w 비로 동물당 100 ㎎/㎖, 100마이크로리터를 위관 영양으로 투여하였다.
모든 조성물은 20마이크로그램의 콜레라 독소 시험투여에 반응하여 장 체액의 분비의 감소를 나타내었다. (건조된 슬로베리 추출물)-수크랄페이트-시트르산의 경우, 평균 체액 분비는 4.663 ± 0.2313 N=3, p = 0.0019였다. 탄닌산-수크랄페이트-시트르산의 경우, 평균 체액 분비는 6.473 ± 0.5885 N=3, p = 0.0185였다. 갈산-수크랄페이트-시트르산의 경우, 평균 체액 분비는 5.727 ± 0.4480 N=3, p = 0.0068이었다. 대조군(인산 완충 식염수)의 경우, 평균 체액 분비는 9.853 ± 0.7188 N=4였다. 콜레라 독소 시험투여에 반응하여 분비된 체액량의 감소를 통해 지사 효과가 관찰되었다.
실시예 9:
다음 조성물을 점막염 유도를 위해 5-플루오로우라실을 사용한 화학요법-유도성 장 점막염의 마우스 모델에 경구 투여하여 테스트하였다:
(슬로베리-블루베리 혼합물의 건조 추출물)-수크랄페이트-시트르산의 비는 0.5/1/1.2 및 0.1/1/0.24였다. 투여 처리 전, 마우스를 50 ㎎/㎏ 5-플루오로우라실로 3일 동안 처리하였다. 각 마우스의 체중에 따라 매일 투여량을 계산하였다. 제4일에, 위의 비로 (슬로베리-블루베리 혼합물의 건조 추출물)-수크랄페이트-시트르산을 동물당 1일 1회 50 ㎎/㎖, 100마이크로리터로 경구 위관 영양을 받기 시작한 마우스를 치료 계획에 추가하였다. 동물당 1일 1회 인산 완충 식염수 100마이크로리터를 대조군으로 사용하였다. 처리 4일째에, 대조군 그룹에서는 5-플루오로우라실 처리로 인한 체중 감소가 25% 회복된 반면, (슬로베리-블루베리 혼합물의 건조 추출물)-수크랄페이트-시트르산을 0.5/1/1.2 및 0.1/1/0.24의 비로 사용한 처리 그룹은 모두 5-플루오로우라실 처리로 인한 체중 감소에 비해 완전한 체중 회복과 64% 및 23%의 체중 증가를 나타내었다.
실시예 10:
다음 조성물을 경구 또는 직장 투여에 의한 5% 덱스트란 설페이트 소듐-유도성 염증성 장 질환의 마우스 모델에서 테스트하였다:
w/w 비가 0.05/0.4/1인 (건조된 슬로베리 추출물)-수크랄페이트-시트르산(VR-AD-2005).
C57BL6 마우스에 식수 중 5% DSS를 5일 동안 투여하여 염증성 장 질환을 유도하였다. (건조된 슬로베리 추출물)-수크랄페이트-시트르산 제형을 5일 동안 위관 영양으로 공동 투여하면 설사 발생률과 중증도가 감소하였다.
마우스로부터의 치명적이지 않은(96-시간) 5% DSS 시험투여 데이터는 도 5 및 도 6에 도시되어 있다. pH 2.5의 (건조된 슬로베리 추출물)-수크랄페이트-시트르산 하이드로겔(VR-AD-2005)을 5일 동안 투여한 처리 기간이 도시되어 있다. 설사 빈도는 처리 기간의 총 일수에 대해 증상이 나타난 일수의 퍼센트로 표시하였다. 설사 중증도의 경우, 설사는 0(정상 대변), 2(무른 대변) 또는 4(점액 대변)으로 점수를 매겼으며, 설사 에피소드의 횟수 및 중증도를 모두 설사 계산의 중증도에 반영하였다.

Claims (20)

  1. 조성물로서,
    1종 이상의 폴리페놀 화합물;
    수크랄페이트; 및
    적어도 1종의 산
    의 반응 생성물을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 포도, 포도 찌꺼기, 블랙 로즈, 블랙커런트, 페카린, 크로펠레머, 기린혈(Dragon's Blood)(크로톤 종(Croton spp.)), 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물 중 하나 이상인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 블루베리, 빌베리, 슬로베리, 초크베리, 블랙커런트, 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물 중 하나 이상인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 슬로베리와 블루베리의 혼합물, 슬로베리와 빌베리의 혼합물, 이들의 건조 형태, 이들의 종자 형태, 이들의 주스, 이들의 분말 형태, 이들의 액체 형태, 이들의 추출물 또는 이들의 조합물인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 갈산, 가수분해성 갈산, 비가수분해성 갈산, 축합 갈산, 플로로탄닌, 사이아니딘, 델피니딘, 페투니딘, 펠라고니딘, 페오니딘, 말비딘, 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 케르세틴, 탄닌산, 아피게닌. 펜타-m-다이갈로일 글루코스, 탄닌, 축합 탄닌, 갈로탄닌산, 갈로탄닌, 탄니늄(tanninium), 이들의 단량체 형태, 중합도가 1, 2 이상인 이들의 중합체, 이들의 글리코실화된 형태, 이들의 아글리콘 형태(aglycone form), 이들의 염, 이들의 에스터 또는 이들의 조합물 중 하나 이상인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 탄닌산, 갈산, 이들의 염 또는 이들의 조합물인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 시트르산, HCl, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 아이소시트르산, 퀸산, 퓨마르산, 아세트산, 락트산, 과일산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 말산, 타타르산, 석신산, 옥살산 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 HCl, 시트르산, 말산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.0001 내지 1:폴리페놀 0.001 내지 1:수크랄페이트 0.0001 내지 1인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.001 내지 0.5:폴리페놀 0.002 내지 0.5:수크랄페이트 0.0001 내지 0.5인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산:폴리페놀:수크랄페이트 중량비는 산 0.1 내지 1:폴리페놀 0.05 내지 0.5:수크랄페이트 0.01 내지 1인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성제 또는 지사제를 추가로 포함하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔의 형태인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법으로서,
    1종 이상의 폴리페놀 화합물, 수크랄페이트 및 적어도 1종의 산을 접촉시키는 단계; 및
    이를 반응시켜 반응 생성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 폴리페놀과 수크랄페이트를 먼저 서로 접촉시킨 다음 상기 산과 접촉시키는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 수크랄페이트와 산을 먼저 서로 접촉시켜 반응시킨 다음 상기 폴리페놀과 접촉시켜 반응시키는, 방법.
  18. 설사 질환을 치료하는 방법으로서,
    1종 이상의 폴리페놀 화합물;
    수크랄페이트; 및
    적어도 1종의 산
    의 반응 생성물을 포함하는 조성물을 설사 질환의 치료가 필요하거나 또는 설사 질환의 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 설사 질환의 치료를 위한 조성물로서,
    1종 이상의 폴리페놀 화합물; 및
    수크랄페이트
    를 포함하되, 상기 폴리페놀은 녹차잎으로부터 추출되지 않으며 녹차잎으로부터 추출된 카테킨을 포함하지 않는, 조성물.
  20. 설사 질환을 치료하는 방법으로서,
    1종 이상의 폴리페놀 화합물; 수크랄페이트; 및 적어도 1종의 산의 반응 생성물; 및
    로페라마이드, 라세카도트릴, 알로세트론, 콜레스티라민, 크로펠레머, 아트로핀, 다이페녹실레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 항체, 독소를 표적으로 하는 항체 단편, 신호전달 분자-유도성 설사 질환을 표적으로 하는 항체 단편, 펩타이드, 항분비성 펩타이드, 항생제, 비흡수성 항생제, 이온 채널 저해제, 장 세포의 표면 요소에 작용하는 작용제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 활성제 또는 지사제
    를 포함하는 조성물을 설사 질환의 치료가 필요하거나 또는 설사 질환의 치료가 필요할 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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