KR20010050347A

KR20010050347A - 하제 조성물

Info

Publication number: KR20010050347A
Application number: KR1020000052631A
Authority: KR
Inventors: 맥낼리제라드피; 펜들리찰스이2세
Original assignee: 플란츠 버나드 에프; 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-09-06
Publication date: 2001-06-15
Also published as: DK1086701T3; US20020071872A1; EP1086701B1; ATE319461T1; ES2259981T3; PT1086701E; AR025573A1; CA2317793C; MXPA00008739A; CN1288730A; DE60026459D1; BR0003987A; CA2317793A1; DE60026459T2; EP1086701A3; JP2001106632A; EP1086701A2

Abstract

본 발명은 유효량의 시메티콘 또는 디메티콘을 사용하여 소장을 통한 촉진성 하제의 통과를 향상시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법에 유용한 조성물이 청구되어 있다.

Description

하제 조성물{Laxative composition}

본 발명은 하제 조성물, 더욱 특히 치료량의 시메티콘 또는 디메티콘을 함유하는 하제 조성물에 관한 것이다.

전형적으로 하제 조성물은 문헌[Laxatives, Martindale, page 1070(미국 식품의약품국의 연구서); Goodman and Gilman page 914]에 기재된 바에 따라 팽창성 하제, 염성 하제, 변연화약(stool softener), 윤활성 하제 또는 촉진성 하제와 같이 이들이 작용하는 메카니즘을 기준으로 하여 분류된다. 팽창성 하제는 차전자, 셀룰로스, 폴리카보필, 밀기울, 카라야 및 맥아즙 추출물과 같은 물질을 함유한다. 마그네슘, 수산화물, 황산, 인산 및 시트르산 염과 같은 염성 하제는 물을 장으로 끌어들임으로써 작용한다. 변연화약은 도큐세이트 염(docusate salt) 및 광유를 포함한다. 윤활성 하제는 광유 및 특정 소화가능한 식물유를 포함한다. 윤활성 하제는 변 내용물을 코팅하여 결장 내에서의 과량의 물 흡수를 방지한다. 촉진제는 비사코딜, 카스카라 사그라다(cascara sagrada), 센나(senna), 알로에, 캐스터유 및 디하이드로콜산을 포함한다. 촉진성 하제는 국소적 자극의 결과로서 연동 활성을 증가시키거나 장 연근을 활성화하는 신경을 선택적으로 자극함으로써 장 운동을 증가시키도록 한다.

위의 화합물 이외에, 미국 특허 제5,418,220호에는 변비 치료제로서의 시메티콘이 기재되어 있다. 당해 특허 문헌에서, 2세의 환자에게 디메티콘 현탁액 1티스푼(글리세린 스테아레이트 및 물 중의 약 33%)을 투여한 지 약 2시간 후에 변통된다.

위의 물질들은 하제 물질로서 유효하지만, 보다 신속한 작용 개시 및 우수한 효과를 제공함으로써 이들 물질의 성능을 향상시키는 것이 계속 요구되고 있다.

본 발명은 유효량의 시메티콘 또는 디메티콘 및 촉진성 하제, 바람직하게는 시메티콘과 비사코딜을 제공한다. 놀랍게도, 시메티콘을 혼입하여 촉진성 하제의 효과를 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 제2 양태에서 비사코딜과 센나를 포함하는 촉진성 하제에 유효량의 시메티콘을 혼입함으로써 하부 위장관을 통한 당해 촉진성 하제의 전달을 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 당뇨병성 위 마비 및 위식도 역류성 질환의 치료방법을 제공한다.

디메티콘은 화학식 [(CH₃)₃SiO-]의 트리메틸실록시 말단 블럭 단위로 안정화시킨 화학식 {-(CH₂)₂SiO}_n의 반복 단위를 함유하는 직쇄형 실록산 중합체로 이루어진 익히 공지된 물질이다. 시메티콘은 디메티콘과 이산화규소와의 혼합물이다. 본 발명의 목적을 위해, 이들 두 가지 물질은 서로 대체하여 사용할 수 있다. 본 발명에서 시메티콘 또는 디메티콘의 함량은 비사코딜과 같은 촉진성 하제의 효과를 향상시키기는 데 충분하다. 이 함량은 투여 단위당 일반적으로 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 125mg이다. 투여 단위는 정제, 캡슐, 좌제, 한 티스푼의 액체 또는 기타 임의의 적합한 전달 형태를 갖는 단일 부분일 수 있다. 하제는 비사코딜, 카스카라 사그라다, 댄트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 캐스터유, 리시놀레산, 디하이드로콜산 및 이들 하제의 혼합물을 포함하고, 이들 중 비사코딜과 센나가 바람직하다. 하제의 함량은 목적하는 효과를 제공하는 데 필요한 양이며, 이 양은 비사코딜의 경우, 투여량당 일반적으로 약 1.0 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 15mg이고, 센나의 경우, 투여량당 일반적으로 약 1.0 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 75mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 60mg이다.

본 발명은 정제, 씹을 수 있는 정제, 액체 드링크, 좌제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 형태로서 전달될 수 있다. 경구 전달 형태가 바람직하다.

경구 투여 약물의 경우에 일반적으로 공지된 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 장용 중합체(enteric polymer). 테이스트-마스킹(taste-masking) 중합체, 결합제, 감미료, 향미제, 분산제, 완충제 등을 본원에 기재 및 청구된 조성물의 신규한 특성에 악영향을 미치지 않는 양으로 함유시킬 수 있다. 적합한 장용 중합체 시스템은 폴리메타크릴레이트[예: 유드라기트(EUDRAGIT) L30D 또는 S100, 롬 캄파니(Rohm Company)에서 시판중]; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 포함한다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, 텍스트레이트를 포함한다. 적합한 분산제는 크로스카멜로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 등을 포함한다. 적합한 감미료는 슈가, 소르비톨, 삭카린, 만니톨, 글루코스, 아스파르탐, 수크랄로스 등을 포함한다. 향미제는 페파민트, 스피아민트, 시나몬, 바닐라 등을 포함한다. 적합한 첨가제의 보다 완전한 목록은 다수의 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Remington's Encyclopedia].

본 발명은, 과거에 제PCT/EP95/00973호에 시메티콘이 GI 관의 표면 구조에 대한 결합 또는 친화에 유효한 것으로 기재되어 있다는 점에서 놀랍고 예기치 못한 것이다. 당해 PCT 특허 문헌은 디메티콘을 전달 또는 운반 시스템으로서 사용하는 경우, 디메티콘의 접착성 증가로 인해 GI 관 영역에서의 활성 성분의 체류 시간이 실질적으로 연장될 수 있다고 계속해서 기재하고 있다.

본원에 기재되어 있는 바와 같이, 당뇨병성 위 마비는 통상적으로 중증의 산증(acidosis) 또는 혼수 상태와 함께 발병하는, 당뇨병 환자의 위울체(gastric retention)와 함께 위장 확장증으로서 정의된다[참조: Stedmans Medical Dictionary]. 위식도 역류성 질환(GERD)은 위장의 내용물이 식도, 가능하게는 성대 사이 및 기관 아래쪽으로 흡인될 수 있는 인두 속으로 및 기관 아래쪽으로 역류하는 것으로서 정의되고, 격심한 통증 및 신맛이 나타나는 결과를 제공하며 흡인시의 폐 합병증은 흡인물의 함량과 산도에 따라 달라진다.

아래의 실시예는 청구된 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된 것이지만, 본 발명이 아래에 제공된 실시예로 제한하지는 않는다.

실시예 1

소장 통과 시간에 대한 비사코딜, 시메티콘, 및 비사코딜과 시메티콘과의 혼합물의 효과를 특정화 및 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 소장 통과 시간은 래트의 변통에 대한 측정 수단으로서 연구되었다. 문헌[참조: "Effect of Sennosides A+B and Bisacodyl on rat large intestine", Leng-Peschlow, E., Pharmacology, vol. 38(1989), 310-318(1989)]에서는 비사코딜의 경구 투여량 10 내지 100mg/kg의 범위에 걸쳐서 변량이 증가되고 비사코딜의 경구 투여량이 50mg/kg인 경우 대장 통과가 상당히 촉진됨이 관찰되었다. 소장 내에서의 비사코딜의 프로키네틱 효율(prokinetic efficacy)은 Leng-Psechlow에 의해 대장내에서 관찰된 비사코딜의 프로키네틱 효율과는 상이할 수 있다. 소장 통과 모델의 경우, 비사코딜 25mg/kg의 서브-치료학적 투여량을 선택한다.

비흡수성 마커(marker)로서 작용하는 분말 목탄의 현탁액을 래트에 투여한다. 또한, 비사코딜 USP 23[제타팜 인코포레이티드(Zatapharm, Inc.)], 밀리콘(MYLICON^R) 드롭스로서 시판중인 시메티콘 및 활성탄[시그마 케미칼(Sigma Chemical)]을 래트에 투여한다. 6가지 치료군를 대조군과 비교한다; 시메티콘 15mg/kg; 비사코딜 25mg/kg; 및 비사코딜 25mg/kg와 시메티콘 5mg/kg, 10mg/kg 또는 15mg/kg.

목탄 현탁액(10중량%)의 투여용 조성물은 물 속의 0.5% 메틸셀룰로스에 건조 분말을 가하고 교반하여 매일 새로이 제조한다. 투여용 조성물은 목탄 현탁액에 적당량의 비사코딜 및/또는 시메티콘 드롭스를 가하여 매일 제조한다. 모든 치료제는 10㎖/kg의 투여 용량으로 경구 투여한다.

투여한 지 60분 후, 래트를 죽이고 목탄 마커를 동정하고 유문으로부터의 거리를 측정하여 소장 통과율을 측정한다.

결과에 의하면, 비사코딜 또는 시메티콘 단독으로 치료한 래트의 경우보다 비사코딜과 시메티콘과의 혼합물로 치료한 래트의 경우에 소장 운동이 더 큰 것으로 나타난다. 결과는 아래에 나타내었다.

치료	평균 이동율(%)	평균값의 표준 편차	증가율(%)
비이클 대조군	79.9	2.1	-
시메티콘 15mg/kg	79.1	2.0	-1
비사코딜 25mg/kg	80.7	2.0	1
비사코딜 25mg/kg +시메티콘 5mg/kg	90.3	2.5	13
비사코딜 25mg/kg +시메티콘 10mg/kg	97.0	1.7	21
비사코딜 25mg/kg +시메티콘 15mg/kg	94.4	2.0	18

결과에 의하면, 비록 시메티콘만으로 치료하거나 비사코딜만으로 치료한 래트의 경우에 소장 통과율이 대조군과 상이하지 않지만, 비사코딜과 시메티콘과의 혼합물로 치료한 래트의 경우에는 뚜렷이 증가하는 것으로 나타난다. 관찰된 소장 통과율의 증가율은 상당히 크며(대조군에 비해 13 내지 21% 증가함), 결과는 또한 통계학적으로 유의하다(p 〈 0.05).

실시예 2

비사코딜과 시메티콘을 함유하는 씹을 수 있는 정제의 제조

파트 A.

1) 과립상의 인산삼칼슘[트리탭(Tritab^R), 롱 프랑(Rhone-Poulenc), Ct 쉘톤 소재] 700mg을 키친 에이드 믹서(Kitchen Aid mixer)의 혼합용 보울에 가한다.

2) 5분 동안에 걸쳐서 저속으로 혼합하면서 시메티콘 200mg(USP)을 가한다.

3) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.

4) 이산화규소 2.5mg을 가하고 추가로 5분 동안 혼합한다.

파트 B.

장용 제피의 비사코딜 입자의 제조

1. 회전 과립화(rotogranulation)

비사코딜 0.52kg, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 0.24kg[등급 메토셀(Methocel) E5] 및 무정형 락토스 3.24kg을 회전 과립기 보울 속에서 혼합한다. 회전 속도 500RPM으로 물(약 1.0kg)을 분무하면서 회전 과립화를 수행한다. 회전 속도를 250RPM으로 감소시킨 후, 회전 과립화된 입자를 생성물 온도 30 내지 35℃로 건조시킨다.

2. 입자 피복

워스터 코팅 장치(Wurster Coating apparatus) 속에서 단계 A에서 제조된 입자를 피복시킨다. 중합체 피복 용액은 약 2.5%의 트리에틸 시트레이트를 함유하는 유드라기트 L30D의 수성 분산액 약 35중량%으로 이루어진다. 중합체 10 내지 40중량%를 입자에 피복시킨다. 피복 단계 동안 생성물 온도를 약 30 내지 32℃로 유지시킨다. 이어서, 추가의 테이스트-마스킹 피복재를 다음과 같이 피복시킨다. 중합체 피복 용액은 셀룰로스 아세테이트 389-10(아세틸 함량 39.8%, 점도 10초)과 하이드록시프로필셀룰로스[클루셀(Klucel) EF]의 용액(여기서 CA 대 HPC의 비는 70/30이다) 10중량%로 이루어진다. 사용된 용매는 아세톤/메탄올의 80/20 혼합물이다. 중합체 피복재 5 내지 10중량%를 입자에 피복시킨다. 피복시키는 동안 생성물의 온도를 약 40 내지 42℃로 유지한다.

파트 C

1) 파트 A로부터의 자유 유동성 과립상 중간체 89mg을, 피복된 비사코딜 7.34g, 덱스트레이트 98mg, 과립상 소르비톨 7.5mg, 페파민트 향미제 0.6gm 및 스테아르산 0.5mg과 혼합한다.

2) FFBE 5/8" 도구를 사용하여 혼합물을 중량 1287mg의 정제로 타정한다.

실시예 3

비사코딜과 시메티콘을 함유하는 삼킬 수 있는(swallowable) 필름 피복된 정제의 제조

성분	양(mg/정제)
파트 I - 농축물
이염기성 인산칼슘, NF, 무수, 과립[디탭(DiTab^R)]	500
시메티콘, USP	125
삼염기성 인산칼슘, NF, 무수, 분말	25
이염기성 인산칼슘, NF, 과립, 분말[후지칼린(fujicalin^R) SG]	90
파트 II - 비사코딜/부형제/결합제 시스템
비사코딜, USP	5
미세결정성 셀룰로스, NF(MCC)	205
크로스카멜로스 나트륨, NF	30
파트 III - 윤활제
마그네슘 스테아레이트, NF	4
파트 VI - 장용 제피 단계
유드라기트^RS100	140

파트 1)

시메티콘 화합물(USP)이 균일하게 분포되고 과립상의 이염기성 인산칼슘 입자 크기가 필수적으로 변하지 않도록 무수 과립상의 이염기성 인산칼슘의 이동 상(moving bed)에 시메티콘 화합물을 가하여 무수 과립상의 이염기성 인산칼슘과 시메티콘으로 구성된 농축물을 제조한다. 증압기 막대(intensifier bar), 핀 혼합기 또는 리본 혼합기를 사용하지 않고 저 전단력 혼합기, 예를 들면, 유동 상[노타(Nauta), PK]을 사용하여 이동 상을 계속 운동시킨다. 이어서, 과립을 제20번 US 표준 체(∼840㎛)를 통해 스크리닝할 수 있다.

파트 2)

비사코딜을 저 전단력으로 혼합하면서 가하여 당해 활성 성분을 시메티콘 혼합물에 균일하게 분산시킨다. 이어서, 붕해제를 포함하는 부형제를 저 전단력으로 혼합하여 제한된 조성 범위의 결합 매트릭스 내에 활성 성분을 균일하게 분포시킨다.

파트 3)

최종 첨가 단계에서 윤활제를 첨가한다.

회전 타정기를 사용하여 혼합물을 정제로 타정한다.

파트 4)

이어서, 코팅 팬 속에서 정제에 유드라기트 S100 분산액으로 장용 필름을 피복시켜 중량을 약 5 내지 25중량% 증가시킨다.

본 발명에 따라 유효량의 시메티콘 또는 디메티콘을 혼입하여 하제의 효과를 향상시킬 수 있다.

Claims

유효량의 시메티콘을 제공함을 포함하여 하제(laxative)의 효과를 향상시키는 방법.
제1항에 있어서, 하제와 시메티콘이 경구 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 하제가 비사코딜과 센나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 시메티콘의 양이 투여 단위당 약 1 내지 약 500mg인 방법.
제1항에 있어서, 시메티콘의 양이 투여 단위당 약 20 내지 약 125mg인 방법.
(a) 유효량의 촉진성 하제 및

(b) 촉진성 하제의 효과를 향상시키기 위한 유효량의 시메티콘을 포함하는 조성물.
제6항에 있어서, 촉진성 하제와 시메티콘이 경구 투여되는 조성물.
제6항에 있어서, 하제가 비사코딜과 센나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제6항에 있어서, 시메티콘의 양이 투여량당 약 1 내지 약 500mg인 조성물.
제6항에 있어서, 시메티콘의 양이 투여량당 약 20 내지 약 125mg인 조성물.
제8항에 있어서, 하제가 비사코딜이고 투여량당 약 1 내지 약 15mg의 양으로 투여되는 조성물.
유효량의 제6항의 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여 변비를 치료하는 방법.
유효량의 제6항의 조성물을 투여함을 포함하여 사람의 위장관 운동을 향상시키는 방법.
유효량의 제6항의 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여 당뇨병성 위 마비를 치료하는 방법.
유효량의 제6항의 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여 위식도 역류성 질환을 치료하는 방법.