KR890000700B1 - 지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법 - Google Patents

지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR890000700B1
KR890000700B1 KR1019840004382A KR840004382A KR890000700B1 KR 890000700 B1 KR890000700 B1 KR 890000700B1 KR 1019840004382 A KR1019840004382 A KR 1019840004382A KR 840004382 A KR840004382 A KR 840004382A KR 890000700 B1 KR890000700 B1 KR 890000700B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aqueous solution
fat
water
soluble active
hydrogenated
Prior art date
Application number
KR1019840004382A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850000972A (ko
Inventor
히로유끼 오오하시
토오루 타까미
노리토시 고야마
요시오 고구레
카쓰미 이다
카즈미 이이지마
토모히로 코보리
Original Assignee
에이자이 가부시기가이샤
원본미기재
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이자이 가부시기가이샤, 원본미기재 filed Critical 에이자이 가부시기가이샤
Publication of KR850000972A publication Critical patent/KR850000972A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR890000700B1 publication Critical patent/KR890000700B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법
본 발명은 지용성 약학물질 즉, 지용성 활성 비타민물질 및/또는 유비퀴논을 함유하는 수용액에 관한 것이다.
“지용성 활성 비타민 물질”의 용어는 지용성 활성 비타민 A물질, 지용성 활성 비타민 E물질과 지용성 활성 비타민 K물질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 의미한다.
비타민A는 생장촉진, 시력기능 및 생식에 있어서 중요물질로 알려져 있다. 이 비타민A는 최근에 발표된 제암성 작용과 관련하여 주목을 끌고 있다. 한편, 비타민E와 비타민K는 각각 생화학적 항-산화 및 생막안정화 효과와 또한 혈액응고와 전자전달계에 관계하는 물질로서 광범위한 임상용도가 알려져 있다. 상기 비타민들은 현재는 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 본 명세서에서 사용되는 “유비퀴논”용어는 그 구조에 있어서 각기 다른수의 이소프렌 부분을 함유하는 여러물질을 포함할 수 있다. 이들 유비퀴논 물질은 모두 세포활성을 위한 에너지 공급, 산화방지 효과, 면역강화 반응 및 알도스테론 길항작용과 같은 생리적활성 또는 효과의 면에서 유효한 물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 유비퀴논 물질중에서, 일반적으로 유비데카레논 또는 C0Q10으로 지칭되고 10이소프렌 부분을 함유하는 유비퀴논 물질은 약제학적 제형형태로 제조되고 있다. 최근에 더욱 광범위한 분야에서 이러한 약학물질의 작용가능성의 발견을 고려하면, 고체형태로서 보다는 수용액으로서 상기 약제학적 물질의 적용가능성에 대하여 새로운 요망이 제기되고 있다.
상기 언급된 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 용해하는 방법으로서는, 비-이온성 계면 활성제, 예를 들면 HCO-60(상품명 : Nikko Chemical Co., Ltd의 상품)를 사용하는 통상의 기술이 있다. 그러나 종래의 기술방법은 많은 양의 HCO-60을 필요로 한다. 그 결과, 제도된 수용액은 주사제로 투여될때, 또는 경구제로서 투여될때 HCO-60에 의해 히스타민 유사물질을 유리시킬수 있고 이것은 내장에서 장애를 일으켜 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래한다. 유화제로서 레시틴을 사용하는 것도 또한 공지되어 있다. 그러나, 레시틴은 미약한 유화성만을 가진다. 그러므로, 이 방법은 “압력균등기(pressure homogenizer)”명칭의 특별장치를 필요로 한다. 그외에, 각 산출된 유화제의 장기간 안정도는 충분한 것으로 생각되어 지지 않으며 그로써 식물성유 또는 에탄올과 같은 첨가제를 필요로 한다(참조, 일본특허공개 제56315 /1978호).
따라서, 본 발명자들은 지용성 활성 비타민물질 및/또는 유비퀴논을 함유하고 잠재적 문제를 가진 어떠한 첨가제를 참가하지 않고도 장기간에 걸쳐 안정한 수용액을 제공하려는 의도로 수소화 레시틴의 결합을 특징으로 하는 기술을 개방하였다(참조, 일본특허출원 제 209972/1981호 및 제 212695/1982호).
그후, 본 발명자들은 상기 수용액에 대해 더욱 연구한 결과, 상기 수용액의 pH를 5.5-8로 조정하는 것이 바람직하다는 사실을 발견하기에 이르렀다. 그 수용액이 약제학적 적용에 있어 주로 주사제 또는 경구제로 사용되므로 그 pH는 생체의 생리적 pH범위, 즉 5.5-8로 조절하는 것이 바람직하다. 따라서, 첨가제들은 상기 언급된 수용액의 pH수준을 조절하기 위해 자유롭게 선택한다. 상기의 첨가제들을 결합하면 최종 생산물이 제공된다. 그 결과 산출된 수용액은 약간의 혼탁도를 보이는 경향이 있다.
상기 수용액이 접합한 조건하에서 살균될 때, 살균후 투명도의 변화가 뚜렷하게 관찰되었다. 따라서 상기 조절에 의해 현저한 혼탁성을 일으키지 않고도 pH를 5.5-8로 조절할 수 있는 첨가제를 위한 연구가 필요하게 되었고 여러물질이 연구되었으며 본 발명을 완결하기에 이르렀다.
전술의 견지로부터 본 발명의 목적은 용액이 상기에서 설명한 종래기술에서의 결점을 가지지 않고 pH를 5.5-8로 조절하며 잠정적인 문제를 갖는 임의의 첨가제가 없이도 우수한 안정성을 가지는 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 함유하는 수용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 대안에 따라, 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 함유하는 수용액을 제공하며, 그 용액이 또한 수소화 레시틴 및 그에 결합된 중성 아미노산을 포함하며 그 용액의 pH가 5.5 내지 8의 범위임을 특징으로 하는 개선점이 제공된다.
본 발명의 수용액은 이것이 안정하고 부작용을 유발시키지 않는다는 점에서 대단히 유리한 효과를 가진다.
본 발명의 상기의 목적 및 그밖의 목적와 특징, 장점은 하기 설명과 첨부한 청구범위로 명확해질 것이다.
요컨대, 본 발명은 지용성 활성 비타민물질 및/또는 유비퀴논을 함유하고, 그 용액이 수소화 레시틴과 중성 아미노산의 결합 및 5.5-8범위의 pH를 특징으로 하는 수용액에 관한 것이다.
pH 5.5-8과 100℃에서 1시간동안 증기살균을 처리했을 경우에 용액의 투과도 T640을 살균 전후로 640nm에서 측정하고 하기공식에 의하여 정의되는 투과도의 퍼센트 변화가 계산되는데, 그 퍼센트 변화의 미소함이 본 발명 수용액의 주요한 특징이다.
투과도에서의 퍼센트 변화(%)=
Figure kpo00001
×100
그러므로, 본 발명은 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 함유하며 하기에 상세한 설명하게 될 본 발명의 구성요소의 신규 결합에 의해 투과도의 미소한 퍼센트 변화를 가지는 수용액을 제공한다.
본 발명은 하기에서 더욱 상세하게 설명된다.
상기에서 언급된 바와같이, 본 명세서에서 사용된 “지용성 활성 비타민 물질”이란 지용성 활성 비타민 A 물질, 지용성 활성 비타민 E 물질과 지용성 활성 비타민 k 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 의미한다.
본 발명의 실행에서 유용한 전형적인 지용성 활성 비타민 A 물질로서 비타민 A 자체와 그것의 에스테르, 예를 들면 비타민 A 팔미테이트를 언급할 수 있다. 지용성 활성 비타민 E 물질의 예는 비타민 E 자체와 그것의 에스테르, 예를 들면 본 발명에서 비타민 E 아세테이트와 비타민 E 니코티네이트이다. 한편, 비타민 K1-K3와 그들의 디하이드로겐 유도체와 디메틸 유도체가 본 발명의 실행에서 유용한 전형적인 지용성 활성 비타민 K 물질로서 언급될 수 있다.
많은 유비퀴논이 본 발명에서 사용될 수 있으며 그중 유비데카레논(C0Q10)이 바람직하다.
한편, 본 명세서에서 사용되는 “수소화 레시틴”이란 용어는 항 산화성이 그것의 수소화에 의해 증가되는 레시틴을 의미한다. 더욱 특별하게, 전형적인 수소화 레시틴은 수소화 소이비안 레시틴, 수소화 오보레시틴류이며 수소화 소이비안 레시틴이 특히 바람직하다. 상기 각각의 수소화 레시틴은 최소한 85%의 포스포리피드 성분을 함유하며 10-60, 특히 25-50의 요오드 값을 갖는 것이 바람직하다.
10이하의 임의의 요오드 값은 상당한 정도로 자체 경화됨으로써 그것의 실질적인 조대한 분산을 어렵게 하는 레시틴을 생성하며, 반면에 60이상의 임의의 요오드 값은 본 발명의 유리한 효과를 유발시키지 못하므로 상기의 요오드 값이 결정되었다. 수소화 레시틴은 바람직하게는 포스포리피드 성분으로서, 높은 수준의 포스파티딜 콜린을 함유할 수 있다. 예로서 소이비안 포스포리피드 성분의 경우, 이것은 80-95%의 포스파티딜 콜린을 함유할 수 있다. 부가하여, 리소레시틴과 포스파티딜 에탄올 아민이 또한 탐지될 수도 있다. 특히 바람직한 수소화 레시틴은 일본 특허출원 공개번호 제 83911 /1977호 및 제 62010/1980호에서 인용되었다.
본 발명의 수용액에서, 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논과 수소화 레시틴이 하기의 양으로 함유될 수 있다. 우선, 수용성 용액에서 지용성 활성 비타민 및/또는 유비퀴논의 농도는 임상적 관점에서는 0.1-1.0%가 필요하다. 0.2-0.5%범위의 농도는 일반적으로 통상적 적용에 사용되고 있다. 0.2%정도의 농도는 특히 상기 수용액이 주사제로 사용될 때 특히 사용된다. 그러나 지용성 활성 비타민 및/또는 유비퀴논의 농도가 상기 범위로 한정될 필요가 없다는 것을 유의해야 한다.
수소화 레시틴은 산출된 수용액의 최종 용도에 따라 여러가지 다른 농도로 결합될 수 있다. 수용액이 적용 목적의 견지에서 투명한 것이 바람직할 때, 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논의 중량부당 1-5중량부의 양으로 수소화 레시틴을 가하는 것이 바람직하다. 약간의 혼탁도가 수용액에 대해 내성이 있을 경우, 수소화 레시틴은 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논의 중량부당 둘다의 0.1-1중량부의 소량으로부터 5-15중량부의 다량으로까지 결합될 수 있다. 실질적인 목적을 위해, 수소화 레시틴은 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논의 중량부당 0.1-15중량부의 양으로 부가할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 상기 언급된 범위로 수소화 레시틴의 농도를 한정할 필요는 없다.
본 발명의 수용액에서, 물의 일부를 에탄올, 프로필렌글리콜, 저 분자량의 폴리에틸렌글리콜, 글리세린등과 같은 물과 혼합될 수 있는 용매로 대치할 수도 있다. 상기 용매들은 수용액 제조의 일차적인 단계에 있어서 지용성 활성 비타민 물질/및 또는 유비퀴논을 조대하고 고르게 분산시키는 데 필요한 시간을 상당한 정도로 단축시킬 수 있다. 즉, 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 용해시키는 데 필요한 시간은 지용성 활성 비타민 물질 및 또는 유비퀴논을 직접 수소화 레시틴과 혼합하고 나서 산출된 혼합물에 물을 가하는 것 대신에 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논을 수소화 레시틴의 존재하에 물과 혼합될 수 있는 용매중에서 미리 분산될 때에 단축될 수 있다. 그러나, 물과 혼합될 수 있는 용매가 본 발명의 수용액 제조를 촉진시키기 위해 사용될 수 있고 본 발명의 목적은 따라서 상기의 물과 혼합될 수 있는 용매의 결합없이도 얻어질 수 있다는 것을 주시하여야 한다.
그러므로, 상기 용매를 부가하는 것이 본 발명에서 필수적이지 않다.
본 발명 수용액을 제조하는 것을 용이하게 하기 위하여 물과 혼합될 수 있는 용매가 가해진다면, 이것은 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논의 중량부당1-50중량부의 양과 본 발명의 수용액의 2-10wt./vol%의 양으로 결합될 수 있다.
본 발명의 수용액이 주사제로 사용될 때, 글루코스, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 및/또는 그 유사물과 같은 당 및/또는 당 알콜을 부가하는 것이 가능하며, 이들은 주사제에서 등장제로서 일반적으로 광범위하게 사용되고 있다. 즉, 상기 등장제의 첨가는 본 발명의 유리한 특징에 해로운 영향을 미치지 않으면서, 주사제를 살균할 때에 연무등이 발생하는 것을 방지하는데 효과적이다. 상기의 등장제는 본 발명 수용액의 1-10%양으로 첨가하는 것이 바람직하다. 다음으로, 본 명세서에서 사용하는 “중성 아미노산”용어는 중성 범위의 pH를 가지는 수용액인 아미노-함유산을 의미한다.
이것의 특정적이며 대표적인 예로서, 글리신, 알라닌,
Figure kpo00002
-알라닌, 세린, 트레오닌, 발린, 이소로이신, 로이신, 페닐알라닌, 메티오닌, 히스티딘과 타우린이 언급될 수 있다. 상기 아미노산은 단독으로 또는 결합하여 사용할 수 있다.
상기 중성 아미노산의 각각의 수용액의 pH가 중성의 범위로 되므로 그 중성 아미노산은 본 발명 수용액의 pH를 5.5 내지 8로 조절할 수가 있다. 몇가지 경우에서, 중성 아미노산은 pH수준에 대하여 완충작용을 나타낼 수 있다. 그러나 동시에 본 발명 수용액의 투과도의 퍼센트 변화를 미소하게 유지시켜주는 것은 지금까지 밝혀지지 않았다.
상기 중성 아미노산의 농도는 본 발명 수용액에서 0.05-6wt/vol.%로 제한하는 것이 바람직하다. 말할 필요도 없이, 중성 아미노산의 농도를 상기 범위로 한정하는것을 필수적이다.
본 발명 수용액의 pH는 5.5-8로 제한된다. pH범위의 이러한 제한은 본 발명 수용액의 생리적 적용의 견지에서 필수적인 요건이다. 상기 pH범위는 하나 이상의 중성 아미노산을 결합시켜줌으로써, 그리고 필요하다면 산성 또는 알카리성 물질을 가하여 미세한 pH를 조절함으로써 성취될 수 있다.
본 발명의 수용액은 하기에서 개요한 방식으로 제조될 수 있다. 우선 소량의 물을 지용성 활성 비타민 물질 및/또는 유비퀴논과 수소화 레시틴에 가한다. 그후, 산출한 혼합물을 60-70℃에서 가열하는 동안 조대하고 고르게 분산되는 것이 바람직하다. 충분히 분산을 하기 위하여 혼합물 교반중에 압력 또는 초음파를 조대한 분산은 에탄올, 프로필렌글리콜, 저분자량의 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등의 물과 섞일 수 있는 용매가 물의 일부를 대신하여 사용될 때 더욱 촉진될 수 있다. 중성 아미노산과 다른 성분 및 남아있는 물은 결과적으로 산출된 조대한 분산에 가하여 그 혼합물은 고르게 분산되어 본 발명의 수용액이 제공된다. 본 발명수용액이 주사제로 사용될 때, 수용액을 여과하여 필요한 앰플에 그 여과된 수용액을 채우고 앰플중에서 이것을 살균한다. 부수적으로 약학적으로 유용한 살균제, 등장제 및/또는 그 유사물이 또한 결합되는 다른 물질로서 임의의 선택될 수 있다. 그러나, 분산 특히 용해를 방해하므로 어떠한 전해성분도 가하지 않는 것이 바람직하다.
그런데, 오토클래이브내에 레시틴을 넣고 용매과 촉매를 그 오토클래이브에 가하여 그 반응 혼합물이 수소화 접촉하는 동안 레시틴의 수소화가 발생하여 필요한 요오드 값에 이르게 됨으로서 수소화 레시틴이 제조될 수 있다. 반응이 완결된후, 그 촉매가 여과 제거되고 용매는 증류되어 수소화 레시틴이 산출된다.
본 발명의 실시에 유용한 수소화 레시틴으로서, 상기에서 언급된 일본특허출원 공개번호 62010/1980호에 기술된 바와같이 특별히 정제된 수소화 레시틴을 사용하는 것이 바람직하다.
하기 실시예에서 본 발명은 더욱 상세히 설명되어지며 하기 실시예는 예로서 제시될 뿐이며 본 발명을 국한시키기 위한 것은 아니다.
[실시예 1]
수소화 소이비안 레시틴(500mg)과 프로필렌글리콜(4g)과 물 (20ml)을 비타민 K2(500mg)에 가한다. 산출된 혼합물을 가열하면서 교반하고, 질소-치환 대기하에 120분 동안 초음파 처리(20KHz, 200W)하여 수용액을 제조한다. 소르비톨(5g)과 잔유물을 상기 제조된 수용액에 가하여 총 부피를 90ml로 만들고 프롤린(1g)을 용해시킨다. 산출된 수용성 혼합물의 pH를 수산화나트륨 수용액을 이용화여 7.0으로 조절한다. 물을 첨가하여 산출 혼합물의 총 부피가 100ml가 되도록 한다. 상기 산출된 수용액을 막 여과기로 여과하고, 질소가스로 정화시키고 갈색 앰플에 충진시킨다. 그 앰플을 용융 밀봉하고 나서 115℃에서 30분간 살균시켜 비타민 K2를 함유한 안정한 주사제를 제출한다.
[실시예 2]
수소화되고 정제된 오보레시틴(250mg)과 글리세린(3g)및 물(30mg)을 비타민 E 니코티네이트(200mg)에 가한다. 산출 혼합물을 가열하면서 교반하고 50분간 질소-치환 대기하에서 고속 교반기로 교반하여 수용액을 제조한다. 소르비톨(20g)과 메틸 파라벤(100mg)과 오렌지정과 글리신(500mg)을 그 수용액에 가하고 수산화나트륨 수용액을 이용하여 산출 혼합물의 pH를 7.0으로 조절한다. 따라서, 비타민 E 니코티네이트를 함유하는 안정한 시럽(총 100ml)이 산출된다.
실온에서 한달 동안 정치시킨 후 시럽의 투과도(T640)에서 뚜렷한 변화가 관측되지 않는다.
[실시예 3]
용해성 첨가제로서 수소화되고 정제된 소이비안 레시틴(2g), 정제된 참깨유 (500mg)프로필렌 글리콜(6g)을 물(30ml)과 함께 비타민 E(500mg)에 가한다. 산출된 혼합물을 가열하면서 교반하고 나서 질소-치환대기하에 90분 동안 고속 교반기로 교반하여 수용액을 산출한다. 소르비톨(5g)과 세린(500mg)을 그 수용액에 가한다. 산출 혼합물의 pH와 총 부피를 수산화나트륨 수용액으로 각각 6.5 및 100ml로 조절한다. 그후, 실시예 1의 방법을 반복하여 유리 비타민 E를 함유하는 안정한 주사제를 산출한다.
[실시예 4]
용해성 첨가제로서 수소화되고 정제된 소이비안 레시틴(300mg)와 프로필렌 글리콜(3g)을 물(30mg)과 함께 비타민 A 팔미레이트(200mg)에 가한다. 그 산출 혼합물을 가열하면서 교반한다. 60분간 질소-치환 대기하에 고속 교반기로 교반을 계속하여 수용액을 산출시킨다. 크실리톨(3g), 에탄올(10g)과 세린(300mg)을 그 수용액에 가한다. 산출 혼합물의 pH와 총 부피를 수산화나트륨 수용액으로 각각 6.5 및 100ml로 조정하고 피부적용에 적합하고 비타민 A 팔미레이트를 함유하는 안정한 수용액을 산출한다. 실온에서 한달간 정치시킨 후에도 용액의 투과도에서는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않았다.
[실시예 5]
물(4ml)을 유비데카레논(300mg), 수소화되고 정제된 소이비안 레시틴(400 mg)과 소르비톨(4g)의 혼합물에 가한다. 질소-치환 대기중에서, 산출 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고 다시 물(20ml)과 프로필렌 글리콜(4g)을 부가한다. 초음파 처리를 10분간 수행하여 투명한 수용액을 산출한다. 나머지 물을 수용액에 가하여 그 총 부피를 90ml로 맞추고 알라닌(300mg)을 가한다. 산출 혼합물의 pH를 수산화나트륨 수용액을 이용하여 6.5로 조정한다. 물을 산출된 용액에 가하여 총 부피를 100ml로 만든다. 그후, 실시예 1의 과정을 같은 방법으로 반복하여 유비데카레논을 함유하는 안정한 주사제를 산출한다.
본 발명의 유리한 효과는 하기 실험실시예와 몇가지 비교 실시예에서 설명될 것이다.
[실험실시예 1]
용해성 첨가제로서 수소화되고 정제된 소이비안 레시틴(220mg)과 프로필렌 글리콜(3g)을 물과 함께 유비데카레논(250mg)에 가한다. 산출된 혼합물을 가열하면서 교반한다. 90분간 질소-치환 대기중에서 초음파 처리(20KHz, 200W)하여 수용액을 제조한다. 소르비톨(5g)과 잔유물을 산출 혼합물에 가하여 그 총부피를 90ml로 만든다. 표1에서 제시한 여러가지 pH-조절제를 사용하여, 상술한 방법으로 산출된 수용액의 pH를 각각 조절한다. 산출된 수용액의 부피를 규정된 수준으로 증가시켜 각각 0.25%의 유비데카레논을 함유하는 수용액을 산출한다. 산출된 각 시료 용액을 막 여과기로 여과하고, 질소가스로 정화시키고 2-ml용 앰플에 충진시킨다. 상기 앰플을 용융밀봉시키고 100℃에서 1시간 동안 증기 살균시킨다. 그것의 pH값과 투과도를 살균전후에 측정한다. 투과도 변화를 투과도 값을 근거로 계산한다. 표1에서 그 결과를 요약한다.
[표 1]
Figure kpo00003
표1에서 나타난 바와 같이, pH조절제가 부가되지 않은 제조물은 우수한 안정도를 가지지만 그것의 pH가 살균에 의하여 낮아져서 레시틴의 안정한 범위를 벗어난다. 또한, 산성 또는 염기성 아미노산으로 pH가 조절된 제조물은 외관상 상당한 변화가 일어난다.
제조물에 대하여 한편, 본 발명의 중성 아미노산으로 그 pH수준이 성취되고 그들의 pH수준이 5.5 내지 8의 범위이며 어떠한 실질적인 변화가 외적으로 관측되지는 않는다.
[실험실시예 2]
유비데카레논, 비타민 E 아세테이트 및 비타민 K1중의 한가지 (250mg)에 수소화되고 정제된 오보레시틴(220mg)과 프로필렌 글리콜(5g)을 용해성 첨가제로서, 물(20ml)과 함께 가열하면서 첨가한다. 산출된 혼합물을 질소-치환 대기중에서 90분간 초음파 처리한다. 그후, 그것의 pH를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 조정하여 시료를 제공한다. 그 시료를100℃에서 1시간동안 증기살균한다.이것의 pH값도 투과도를 살균전후로 각각 측정한다. 투과도에서의 변화가 투과도 값을 근거로 하여 계산된다. 결과는 표 2에서 제공된다.
[표 2]
Figure kpo00004
표 2에서 분명히 나타나는 바처럼 그리고 수소화되고 정제된 소이비안 레시틴을 사용한 제조물과 유사하게 그 pH수준이 본 발명에 따라서 중성의 아미노산으로 각각 조절한 제조물은 인산과 산성 아미노산으로 각각 pH를 조절한 제조물과 비교할때 더욱 적은 변화를 나타내며 따라서 수용액은 후자의 제조물 보다도 더욱 안정하다.
지금까지 본 발명을 충분히 설명한 것으로써 그 기술상 통상의 숙련가에게는 본 명세서에서 설명한 바의 본 발명의 요지와 범위내에서 많은 변화와 보완이 그에 이루어질수 있음이 명백하게 될 것이다.

Claims (13)

  1. (i) 지용성 활성 비타민 물질과 유비퀴논으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나 및(ii)수소화 레시틴을 물에 가하여 산출된 혼합물을 분산시키고 중성 아미노산을 가하는 것을 특징으로 하는 지용성 약제물질을 함유하며 pH범위가 5.5 내지 8인 수용액의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 물의 일부가 물과 혼합될 수 있는 용매로 대치되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 수소화 레시틴이 지용성 활성 비타민 물질 또는 유비퀴논 또는 지용성 활성 비타민 물질 및 유비퀴논 결합물의 중량부당 0.1 내지 15중량부의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수소화 레시틴이 최소한 85%의 포스포리피드 성분을 함유하고 10-60의 요오드 값을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 수소화 레시틴이 수소화 소이비안 레시틴 또는 수소화 오보 레시틴임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 중성 아미노산이 수용액의 0.05-6wt/vol.%의 양으로 함유됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 중성 아미노산이 글리신, 알라닌,
    Figure kpo00005
    -알라닌, 세린, 트레오닌, 발린, 이소로이신, 로이신, 페닐 알라닌, 메티오닌, 히스티틴과 타우린으로부터 선택된 하나 이상의 중성 아미노산을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 수용액이 부수적으로 물과 혼합될 수 있는 용매 또는 등장제 또는 용매와 등장제의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 물과 혼합될 수 있는 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜, 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 물과 혼합될 수 있는 용매가 지용성 활성 비타민 물질 또는 유비퀴논 또는 지용성 활성 비타민 물질 및 유비퀴논 결합물의 중량부당 1-50중량부의 양으로 수용액의 2-10%양을 표함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 등장제가 당 또는 당 알코올임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 등장제가 글루코즈, 크실리톨, 소르비톨 또는 만니톨임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 등장제가 수용액의 0.05-6wt./vol.%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 방법.
KR1019840004382A 1983-07-25 1984-07-24 지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법 KR890000700B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58-134260 1983-07-25
JP58134260A JPS6025918A (ja) 1983-07-25 1983-07-25 脂溶性薬物含有水性液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850000972A KR850000972A (ko) 1985-03-14
KR890000700B1 true KR890000700B1 (ko) 1989-03-27

Family

ID=15124133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840004382A KR890000700B1 (ko) 1983-07-25 1984-07-24 지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4840970A (ko)
EP (1) EP0132821B1 (ko)
JP (1) JPS6025918A (ko)
KR (1) KR890000700B1 (ko)
AT (1) ATE41307T1 (ko)
CA (1) CA1218598A (ko)
DE (1) DE3477137D1 (ko)
ES (1) ES534598A0 (ko)
NO (1) NO166835C (ko)
PH (1) PH24125A (ko)
ZA (1) ZA845541B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2573308B1 (fr) * 1984-11-22 1987-01-09 Besins Iscovesco Laboratoires Procede de solubilisation, au moment de l'emploi, d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, en vue de son administration par voie intraveineuse
IT1191608B (it) * 1985-02-01 1988-03-23 Zambon Spa Composizione farmaceutica e forme farmaceutiche che la contengono
JPS6217A (ja) * 1985-02-14 1987-01-06 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定な活性型ビタミンｄ３類製剤
DE3524788A1 (de) * 1985-07-11 1987-01-22 Lentia Gmbh Stabile, intravenoes applizierbare, waessrige fettemulsion und ein verfahren zu deren herstellung
FR2591105B1 (fr) * 1985-12-11 1989-03-24 Moet Hennessy Rech Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide.
CH667387A5 (it) * 1985-12-24 1988-10-14 Seuref Ag Formulazioni farmaceutiche acquose di ubichinone.
US4711894A (en) * 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
JPH0637379B2 (ja) * 1987-01-19 1994-05-18 サンスタ−株式会社 歯周疾患治療用外用剤
JPS63188624A (ja) * 1987-01-29 1988-08-04 Maruzen Kasei Kk ビタミンｅ含有水性液
US5244925A (en) * 1987-12-18 1993-09-14 Kabi Pharmacia Aktiebolag Emulsion for parenteral administration
JP2643217B2 (ja) * 1988-01-22 1997-08-20 エーザイ株式会社 脂溶性物質水性液
DE68917544T2 (de) * 1988-06-20 1994-12-15 Shiseido Co Ltd Durchsichtiges Präparat.
JPH0681739B2 (ja) * 1988-07-11 1994-10-19 エーザイ株式会社 脂溶性ビタミンｋ含有水性液
US5070080A (en) * 1988-08-10 1991-12-03 Fahim Mostafa S Method of inhibiting generation, maturation, motility and viability of sperm with minerals in bioavailable form
US5180747A (en) * 1989-02-28 1993-01-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Stabilized fat-soluble vitamin compositions
US5037655A (en) * 1990-04-18 1991-08-06 Giovanoni Richard L Method of stabilizing tretinoin
ES2051643B1 (es) * 1992-10-13 1995-02-16 Inverni Della Beffa Farma Formulaciones orales de ubidecarenona en forma de soluciones acuosas.
US6616942B1 (en) * 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
DE19944137A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Beiersdorf Ag O/W-Emulsionen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Biochinonen und einem erhöhten Gehalt an Glycerin
US6774100B2 (en) 2000-12-06 2004-08-10 Imaginative Research Associates, Inc. Anhydrous creams, lotions and gels
US6462025B2 (en) 2000-12-12 2002-10-08 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
US7060732B2 (en) * 2000-12-12 2006-06-13 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
US20060189552A1 (en) * 2000-12-12 2006-08-24 Mohan Vishnupad Dispenser for dispensing three or more actives
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
US8105583B2 (en) 2003-09-29 2012-01-31 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
JP2006143651A (ja) * 2004-11-19 2006-06-08 Cosmetics Roorando Kk 水溶性化粧品及び食品
DE602006019074D1 (de) * 2005-04-15 2011-02-03 Einstein Coll Med Vitamin k zur vorbeugung und behandlung von hautausschlag infolge einer anti-egfr-therapie
KR100786884B1 (ko) * 2006-06-27 2007-12-20 영진약품공업주식회사 코엔자임 ｑ１０ 함유 수용성 조성물
CA2656613A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Genmab A/S Prevention of rash in patients undergoing anti-egfr therapy
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
US8815953B2 (en) * 2008-03-13 2014-08-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Formulations of vitamin K analogs for topical use
KR101066197B1 (ko) 2009-04-06 2011-09-20 한국생명공학연구원 코엔자임 ｑ10 나노입자, 그 제조방법 및 상기 나노입자를 포함하는 조성물
WO2011153513A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Latitude Pharma Nanoemulsion composition containing vitamin k

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE700113C (de) * 1939-06-13 1940-12-13 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung stabiler sterilisierbarer Emulsionen von gerinnungsaktiventierischen Phosphatiden
US2709149A (en) * 1950-01-26 1955-05-24 Russell P Dunmire Process for producing vitamin compositions
US3143475A (en) * 1961-01-23 1964-08-04 Hoffmann La Roche Vitamin-containing gelatin beadlets and the process of preparing them
US3773930A (en) * 1971-03-23 1973-11-20 Johnson & Johnson Amino acid composition
JPS5356315A (en) * 1976-11-01 1978-05-22 Eisai Co Ltd Emulsified solution of fat soluble drugs
JPS58113127A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Ajinomoto Co Inc ユビデカレノン含有水性液
JPS59104313A (ja) * 1982-12-06 1984-06-16 Ajinomoto Co Inc 脂溶性ビタミン含有水性液

Also Published As

Publication number Publication date
EP0132821A3 (en) 1985-07-10
ES8600931A1 (es) 1985-10-16
US4840970A (en) 1989-06-20
DE3477137D1 (en) 1989-04-20
NO166835C (no) 1991-09-11
KR850000972A (ko) 1985-03-14
NO166835B (no) 1991-06-03
ATE41307T1 (de) 1989-04-15
EP0132821B1 (en) 1989-03-15
ES534598A0 (es) 1985-10-16
CA1218598A (en) 1987-03-03
NO843002L (no) 1985-01-28
JPS6025918A (ja) 1985-02-08
ZA845541B (en) 1985-03-27
JPH0510327B2 (ko) 1993-02-09
EP0132821A2 (en) 1985-02-13
PH24125A (en) 1990-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000700B1 (ko) 지용성 약제물질을 함유한 수용액의 제조방법
EP0083108B1 (en) Aqueous solution containing ubidecarenone
JP3903061B2 (ja) 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤
RU2462250C2 (ru) Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
AU2001291775B2 (en) Testosterone ester formulation for human use
EP0233849B1 (en) Composition of pregnanolole comprising a stable oil-in-water emulsion
DE69837997T2 (de) Lyophilisierbare pharmazeutische plazebozusammensetzung , insbesondere auf basis von proteinen oder polypeptiden, zur nachahmung eines arzneimittels
CA3018670A1 (en) Viscoelastic gel of liraglutide adapted for once-weekly or once bi-weekly administration
JP2930242B2 (ja) 非経口投与用エマルジヨン
JPH0881360A (ja) 安定な脂肪乳剤
KR920002326B1 (ko) 지용성 비타민 k 함유 수용액
US20100179100A1 (en) Medicinal forms of phospholipid preparations and methods for their preparation
US6572884B1 (en) Parenteral Cisplatin emulsion
JPH0213643B2 (ko)
JPH0145446B2 (ko)
EP1919455A2 (en) Medicinal forms of phospholipid preparations and methods for their preparation
JPH06172205A (ja) アクレアシン類含有脂肪乳剤
JPH02273619A (ja) 脂溶性薬物含有水性液
JP3773210B2 (ja) トレハロース含有脂肪乳剤
JPS59161313A (ja) 制癌剤を含有するエマルジヨン製剤
JP2000128786A (ja) ミコナゾール含有水性注射剤およびその製造方法
JPH0570371A (ja) 動物用脂溶性ビタミン製剤
KR20040051826A (ko) Ｓ(+)-이부프로펜을 함유한 시럽제 조성물 및 그의 제조방법
JPS58121300A (ja) フルオロメトロン包接化合物、その製造法およびそれを有効成分とする抗炎症剤
JPH04103531A (ja) ニトログリセリン水性注射剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19970317

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee