KR20040051826A - Ｓ(+)-이부프로펜을 함유한 시럽제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수난용성 제제인 S(+)-이부프로펜을 함유한 시럽조성물에 관한것으로서, 약리활성물질인 S(+)-이부프로펜을 안정하게 현탁을 유지시키는 경구투여용 시럽제로서, 층분리없이 자극성이 제거된 S(+)-이부프로펜 함유제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

Ｓ(+)-이부프로펜을 함유한 시럽제 조성물 및 그의 제조방법{Syrup Formulation Containing S(+)-Ibuprofen And Its Process}

본 발명은 유효 성분으로서 S(+)-이부프로펜을 함유하는 제약조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

S(+)-이부프로펜은 널리 알려진 비스테로이드형 소염진통작용을 갖는 화합물로서, 백색의 결정성분말이며 약간 특이한 냄새 및 쓴맛이 있고 물에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 갖고 있어,

물에 난용성인 S(+)-이부프로펜을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 여러가지 제제연구가 활발히 이루어져 왔다.

대표적으로는 에탄올등 보조용매를 사용하여 가용화시키거나, 난용성인 물질에 대이온을 붙여서 강산이나 강염기등의 염을 만들어 가용화시키는 방법, 고분자화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만들어 가용화시키는 방법등이 시도되었으나, 이들방법은 제제의 불안정으로 층분리가 일어나는 단점이 있었다.

본 발명자는 액제 제형, 특히 경구 투여용 시럽제에 관한 것으로, 물에 난용성인 S(+)-이부프로펜의 가용화를 위하여 가소제로서 농글리세린과 폴리옥실40경화피마자유를, 현탁화제로서 한천, 카올린 및 잔탄검을 투입하여 안정한 현탁을 유지할수 있었고, 또한 감미제로서 백당, 씨클로덱스트린액과 디소르비톨액, 액상과당, 아스파탐과 스테비오사이드를 첨가하여 자극성이 제거된 개선된 맛을 낼수 가 있었으며, 이에 착색제 및 보존제를 첨가하여 방부효과를 얻은 안정하고 층분리없는 신규의 S(+)이부프로펜함유 시럽제 조성물을 제공하고자 하는 것이다.

도 1은 pH 1.2 용출용매에서의 용출률을 나타낸 그림이다.

(: pH 3 ,: pH 5 ,: pH 7 ,: pH 9)

도 2는 pH 6.8 용출용매에서의 용출률을 나타낸 그림이다.

(: pH 3 ,: pH 5 ,: pH 7 ,: pH 9)

도 3은 정제수에서의 용출률을 나타낸 그림이다.

(: pH 3 ,: pH 5 ,: pH 7 ,: pH 9)

도 4는 점증제 함량에 따른 점도변화를 나타낸 그림이다.

(: 한천 ,: 잔탄검)

도 5는 카올린함량에 따른 분산력 변화를 나타낸 그림이다.

본 발명은 유효활성물질인 S(+)-이부프로펜 1.0∼2.0 중량%, 가소제로서 농글리세린 3∼5 중량%, 폴리옥실40경화피마자유 0.1∼0.5 중량%, 현탁화제로서 카올린과 잔탄검, 한천은 각각 0.5∼0.7 중량%, 0.05∼3.0 중량%, 0.1∼0.5 중량%, 감미제로서 백당, 씨클로덱스트린액, 디소르비톨액(70%)을 각각 60∼80 중량%, 2∼8 중량%, 2∼8 중량% 및 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드 및 방향제 착색제, 보존제, 용제로 구성된 pH 3.0∼9.0, 점도 500∼2,500 센티포아즈를 갖는 S(+)-이부프로펜 시럽제 조성물에 관한 것이고 나아가,

본 발명은 정제수 일정량에 보존제, 백당 60∼80 중량%을 넣고 용해시킨후, 정제수에 녹인 잔탄검 0.05∼3.0 중량%과 한천용액 0.1∼0.5 중량%을 투입하여 교반을 한다음, 다른 용기에 카올린 0.5∼0.7 중량%과 씨클로덱스트린 2∼8 중량%을 투입 교반하고, 여기에 S(+)-이부프로펜 1.0∼2.0 중량%과 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드를 넣고 혼합한후 농글리세린 3∼5 중량%와 디소르비톨액(70%) 2∼8 중량%를 가하고, 폴리옥실40경화피마자유 0.1∼0.5 중량%를 첨가하여 교반한 다음, 이 용액을 백당이 첨가돤 용액에 넣고 교반을 한 후, 착색제가 첨가된 소량의 정제수와 방향제를 넣어 제조함을 특징으로 하는 pH 3.0∼9.0, 점도 500∼2,500센티포아즈를 갖는 S(+)-이부프로펜 시럽제 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 생리학적으로 허용되는 S(+)-이부프로펜 1.5 중량%로 구성된 제약조성물을 제공한다. S(+)-이부프로펜의 생리학적양 이외에 적어도 1 종이상의 통상적인 제약 부형제를 함유한다.

본 발명의 바람직한 실시 형태는 경구 투여용의 현탁시럽제이다. 이와 같은 제형은 S(+)-이부프로펜, 가소제, 현탁제, 보존제, 감미제, 방향제 등의 기타 통상적인 부형제를 임의로 함유할 수 있다.

적당한 방부제의 예로서는 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨등을 들수 있다.

적합한 가소제로서는 농글리세린, 폴리옥실40경화피마자유등 S(+)-이부프로펜의 안정한 제형을 유지할수 있는 성분들을 혼합사용할 수 있으며, 이 경우 농글리세린 3∼5 중량% 와 폴리옥실40경화피마자유 0.1∼0.5 중량%의 사용이 본 발명의 가소 효과를 위해서 추천될 수 있는 양이다.

또한 적합한 현탁화제로서는 한천, 카올린 및 잔탄검등이 있으며, 이경우 카올린 0.5∼0.7 중량%, 잔탄검 0.05∼3.0 중량% 및 한천 0.1∼0.5 중량%의 혼합사용이 바람직한데, 상기 경우를 벗어나면 제제의 층분리등이 일어나기 시작한다.

적합한 감미제로서는 백당, 씨클로덱스트린액, 디소르비톨액, 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드 등과 같은 감미제를 사용할수 있으며, 이 경우 백당 60∼80 중량%, 씨클로덱스트린액 2∼8 중량%, 디소르비톨액(70%)을 2∼8 중량% 범위의 량을 함유하는 것이 제제의 안정성은 물론 쓴맛등을 제거하는데 바람직하다.

적합한 향미제로서는 딸기향, 포도향,페퍼민트향, 민트향등이 있다.

본 발명에 의한 바람직한 조성물은 시럽현탁제로서 제제의 안정성 면에서 pH의 범위가 3.0∼9.0가 적당한 범위이다.

[실험예 1]

pH의 변화에 따른 S(+)-이부프로펜의 용출시험

실험방법 : 0.1N NaOH와 구연산을 첨가하여 각각의 s-이부프로펜시럽의 pH를 3 ,5, 7, 9로 조정하고, 이 시럽 15 ml를 취하여 정제수, pH 1.2 및 pH 6.8에서 각각의 용출시험을 하였다.

실험결과: pH 1.2에서는 각시료(pH 3, 5, 7, 9)가 크게 용출에는 영향을 미치지 않았으며, pH가 높을수록 용출율이 향상된 것을 볼 수가 있다.(도1 참조)

또한 pH 6.8에서는 30 분이내에 80 %를 넘는 용출율을 보이고 있으며,

pH가 높을수록 더 빠른 용출율을 볼수가 있다.(도2 참조)

정제수에서의 용출율실험에서는 pH 9 인 S(+)-이부프로펜시럽이 빠른 용출율을 보이고 있으며, pH가 낮아질수록 느린 용출율을 보이고 있다.(도3 참조)

[실험예 2]

점증제의 양에 따른 점도변화

실험방법 : S-이부프로펜의 안정한 현탁에 필요한 적절한 점도를 측정하기 위해서, 점증제 목적으로 사용되는 한천과 잔탄검의 양을 가감하여 시럽제의 최종점도를 측정하였다.

실험결과 : 점증제의 함량이 늘어날수록 시럽제의 점도는 증가 되며, 침전현상은 현격히 줄어드는 것을 관찰하였다. 이중 침전이 생기지 않으면서 시럽제로서의 제형을 갖는 적당한 점도로는 500∼2500 센티포아즈로 관찰되었다. (도 4참조)

[실험예 3]

현탁화제의 함량에 따른 S(+)-이부프로펜의 분산력시험

실험방법: 현탁화제로 카올린은 뭉쳐져 있는 S(+)-이부프로펜입자를 잘 분산시킨다. 일단 정제수에 S(+)-이부프로펜을 분산시킨 샘플과 카올린의 함량에 따른 0, 0.7, 3 %의 샘플을 편광현미경을 이용하여 S(+)-이부프로펜의 분산도를 측정하였다.

실험결과: 이 실험에서 정제수에 분산시킨 S(+)-이부프로펜은 현미경상에 뭉쳐져있는 양상을 띄고 있으며(도 5a), 0 %의 카올린을 함유한 S(+)-이부프로펜시럽역시 같은 양상을 띄고 있다(도 5b). 또한 0.7%의 카올린을 함유한 시럽은 입자들이 잘 분산되어져 있으며(도 5c), 카올린이 3 %를 함유한 시럽은 더 잘 분산되어져 있는 것으로 관찰되었다. (도 5d)

[실험 예4]

S(+)-이부프로펜시럽제의 안정성

실험방법 : 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 S(+)-이부프로펜시럽제를 상온(25 ℃)와가속조건(40℃, 75 %RH)에서 식품의약품 안정청 고시 제2000∼7호 기준에 따라 성상과 함량시험을 실시하였다.

실험결과 : 하기 표 1 ,2 에서와 같이 두 조건에서 모두 안정성이 확보되었다.

표1. S(+)-이부프로펜 시럽의 안정성 시험결과(25℃)

표2. S(+)-이부프로펜 시럽의 안정성 시험결과(40℃, 75 %RH)

[실시 예1]

S(+)-이부프로펜을 함유한 안정한 현탁시럽제 처방

이 약 100 ml중

주성분: S(+)-이부프로펜 1.5 g

가소제: 농글리세린 4.0 g

가소제: 폴리옥실40경화피마자유 150 mg

현탁화제: 한 천 200 mg

현탁화제: 잔탄검 80 mg

현탁화제: 카올린 700 mg

감미제 : 백 당 65.0 g

감미제: 씨클로덱스트린액 5.0 g

감미제: 디소르비톨액(70%) 5.0 g

감미제: 액상과당 4.0 g

감미제: 아스파탐 150 mg

감미제: 스테비오사이드 50 mg

방향제 적량

착색제 적량

보존제 적량

용제 적량

S(+)-이부프로펜시럽제 제조방법

1) 90 ℃ 정제수 30 ml에 방부제를 넣고 용해시킨다.

2) 1)을 80 ℃로 식힌 후, 백당, 농글리세린, 디소르비톨액(70 %)을 넣고 용해 시킨 후 80 ℃로 유지한다.

3) 80 ℃ 정제수 15 ml에 잔탄검, 한천을 서서히 투입, 호화시키면서 약 1시간동안 교반한다.

4) 3)액을 2)액에 투입 교반한다.

5) 4)액이 완전히 용해된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시킨다.

6) 정제수 15 ml에 카올린을 넣고 20 분간 분산시킨후, 씨클로덱스트린을 투 입하고 교반한다.

7) S(+)이부프로펜과 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드를 혼합후 6)에 투 입 하고, 20 분간 교반후 폴리옥실40경화피마자유를 투입하고 교반한다.

8) 소량의 정제수에 착색제를 녹인 후 7)액에 넣고 혼합한다.

9) 8)액에 향을 넣고 혼합한다.

10) 정제수로 표선을 맞춘다.

수난용성인 S(+)-이부프로펜올 함유한 시럽 조성물로서, 농글리세린과 폴리옥실40경화피마자유를 가소제로 함유하고, 한천, 카올린 및 잔탐검을 현탁화제로 함유하며, 기타 백당, 씨클로덱스트린액과 디소르비톨액, 액상과당, 아스파탐과 스테비오사이드의 감미제 및 착색제, 보존제를 첨가하여 자극성이 없고 맛이 개선된 안정하고 층분리가 없는 S(+)-이부프로펜 함유 시럽제 조성물을 얻을 수 있었다.

Claims (2)

1. 유효활성물질인 S(+)-이부프로펜 1.0∼2.0중량%, 가소제로서 농글리세린 3∼5 중량%와, 폴리옥실40경화피마자유 0.1∼0.5 중량%, 현탁화제로서 카올린, 잔탄검, 한천을 각각 0.5∼0.7 중량%, 0.05∼3.0 중량%, 0.1∼0.5 중량%, 감미제로서 백당, 씨클로덱스트린액, 디소르비톨액을 각각 60∼80 중량%, 2∼8 중량%, 2∼8 중량%를 추가로 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드 및 방향제, 착색제, 보존제, 용제로 구성된 pH 3.0∼9.0, 점도 500∼2,500센티포아즈를 갖는 S(+)-이부프로펜 시럽제 조성물.
2. 정제수 일정량에 보존제, 백당 60∼80 중량%을 넣고 용해시킨 후, 정제수에 녹인 잔탄검 0.05∼3.0 중량%과 한천용액 0.1∼0.5 중량%을 투입하여 교반을 한다음, 다른 용기에 카올린 0.5∼0.7 중량%과 씨클로덱스트린 2∼8 중량%을 투입 교반하고, 여기에 S(+)-이부프로펜 1.0∼2.0 중량%과 액상과당, 아스파탐, 스테비오사이드를 넣고 혼합한 후 농글리세린 3∼5 중량%와 폴리옥실40경화피마자유 0.1∼0.5 중량%를 첨가하여 교반한 다음, 이 용액을 백당이 첨가된 용액에 넣고 교반한 후 착색제가 첨가된 소량의 정제수와 방향제를 넣어 제조함을 특징으로 하는 pH 3.0∼9.0 , 점도 500∼2,500센티포아즈를 갖는 S(+)이부프로펜 시럽제 조성물의 제조방법.