NO156553B

NO156553B - Fremgangsmaate for fremstilling av en vandig farmasoeytisk opploesning inneholdende ubidecarenon.

Info

Publication number: NO156553B
Application number: NO824380A
Authority: NO
Inventors: Hiroyuki Ohashi; Toru Takami; Noritoshi Koyama; Yoshio Kogure; Katsumi Ida
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1987-07-06
Also published as: DE3273257D1; KR880002410B1; KR840002650A; ATE22006T1; NO824380L; CA1176568A; ES8402503A1; US4483873A; JPH0322363B2; EP0083108B1; EP0083108A3; NO156553C; ES518582A0; JPS58113127A; EP0083108A2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig farmasøytisk oppløsning inneholdende ubidecarenon. Mere bestemt angår den fremgangsmåte for fremstilling av vandige oppløsninger inneholdende ubidecarenon hvori et hydrogenert lecithin er inkorporert.

Ubidecarenon (heretter betegnet som CoQ1Q) er et stoff

som biokjemisk har vist seg å være involvert i det myokarde mitokondriene elektrontransportsystem og spiller en viktig rolle ved produksjon av energi. Det har blitt funnet klinisk å være effektivt til å bedre kongestive tilstander, hjerte-tilstander, etc, bevirket av nedsettelsen i hjertefunksjoner, som kronisk hypertens jon, ischemisk lidelse, • klappfeil, etc,

og er kommet i vid klinisk anvendelse. Den nevnte forbind-

else har hittil vært på markedet ofte i form av et fast preparat bare for oral administrasjon, og denne form har gjort pasienten i stand til lett å ta doser og har bidratt til å

oppnå en vid anvendelse av den nevnte forbindelse.

I de senere år er det imidlertid, efter som et bredere anvendelsesområde av forbindelsen er blitt oppdaget, blitt funnet at forbindelsen administreres gunstigere som en vandig oppløsning. Eksempelvis er forbindelsen dårlig absorberbar gjennom fordøyelseskanalen [Chem. Pharm. Bull., ' 20, 2585 (1972)], og det er klinisk ønskelig å administrere oralt som en vandig sirup eller å administrere som et injiserbart preparat bestå-ende av en vandig oppløsning. Det er også ønskelig at den skal kunne administreres som et vandig, lokalt preparat for å oppnå en terapeutisk virkning på det dermatologiske felt.

CoQ^0er imidlertid et lipidoppløselig stoff med et smeltepunkt på 48-52°c og foreligger i fast tilstand ved vær-elsetemperatur. Det lar seg meget vanskelig oppløse i vann. Situasjonen for øyeblikket er derfor at et tilfredsstillende vandig preparat av forbindelsen ennå ikke er oppnådd. For å gjøre den oppløselig i vann har det vært en konvensjonell metode å anvende et ikke-ionisk overflateaktivt middel, som "HCO-60", men dette krever en stor mengde "HCO-60", og som følge av dette fører dette ved administrasjon som et injiserbart preparat, til frigjøring av et histaminlignende stoff, og også ved administrasjon av et oralt preparat bevirker det vanskelig- heter i fordøyelseskanalen og oppviser uønskede bivirkninger som diaré, etc.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å frembringe vandige oppløsninger inneholdende CoQ^Q som er fremstilt uten anvendelse av et ikke-ionisk overflateaktivt middel som "HCO-60".

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig farmasøytisk oppløsning inneholdende ubidecarenon, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at ubidecarenon og et hydrogenert lecithin inneholdende minst 85% fosfolipidkomponent og med et jodtall på 10 til 60, tilsettes til vann, og/eller propylenglycol, lavmolekylær polyethylenglycol og glycerol, hvoretter blandingen oppvarmes til en temperatur over smeltepunktet for ubidecarenon, etterfulgt av tilsetning av ytterligere komponenter og vann til den resulterende dispersjon, og jevn dispergering under dannelse av den vandige farmasøytiske oppløsning.

Det primære trekk ved den vandige oppløsning fremstilt ifølge oppfinnelsen, er at den ikke forandrer sin transparente eller svakt blakkede tilstand særlig med tiden. Når den vandige oppløsning måles med hensyn til gjennomskinnelighet (<T>g^Q) ved 640 nm like efter fremstilling, og efter f.eks.

13 dager ved 60 C og den prosentuelle forandring i gjennomskinnelighet (%) beregnes som definert nedenfor, har den den egenskap at den prosentuelle forandring er liten.

Det annet trekk ved den vandige oppløsning fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er at den ikke oppviser særlig farving med tiden. Skjønt om grunnen til farvingen er CoQ^Qselv eller det hydrogenerte lecithin er ikke klarlagt, er de som utvikler farve med tiden ikke foretrukket som produkter. Når derfor den vandige oppløsning måles med hensyn til gjennomskinnelighet (T,.,,-) ved 560 nm straks efter fremstillingen og

/ d bu

efter 13 dager ved 60°C, og den prosentvise forandring i farve (%) som definert nedenfor, beregnes, utviser den det trekk at den prosentvise forandring er liten.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles følgelig vandige oppløsninger inneholdende CoQ^Q i hvilke den ovennevnte prosentvise forandring i gjennomskinnelighet og den prosentvise forandring i farve er små, hvilket vil bli mer spesielt beskrevet nedenfor.

Det hydrogenerte lecithin er et lecithin hvis motstands-dyktighet mot oxydasjon erøket ved hydrogenering. Mere spesi-fikt innbefatter eksempler hydrogenert soyabønnelecithin, hydrogenert ovolecithin, etc, blant hvilke hydrogenert soya-bønnelecithin er særlig foretrukket. Disse hydrogenerte lecithiner er fortrinnsvis de som inneholder 85% eller mere av fosfolipidbestanddeler og har et jodtall på 10 - 60, særlig 25 - 50. Hvis jodtallet overstiger 60, blir selve lecithinet meget sterkt herdet, og dispergering av dette grovt blir vanskelig. Med verdier på under 10 kan virkningen ikke for-ventes. Med hensyn til fosfolipidet er de som har et høyt innhold av fosfatidyl-cholin, f.eks. i tilfelle av soyabønne-fosfolipid, de som inneholder 80 - 95% fosfatidyl-cholin og dessuten lysolecithin og fosfatidyl-ethanolamin, tilfredsstillende. Særlig foretrukket er det hydrogenerte lecithin som er beskrevet i utlagte japanske patentansøkninger nr. 83911/1977 og 62010/1980.

Mengdene av CoQ^Qog hydrogenert lecithin som skal inkorporeres i de vandige oppløsninger, er som følger: Konsentrasjonen av CoQ^Qsom klinisk trenges i en vandig oppløsning, er 0,1 - 10%, og i alminnelighet anvendes ofte 0,2-0,5%. I det tilfelle at den vandige oppløsning anvendes som et injiserbart preparat, anvendes ofte ca. 0,2%. På den annen side injiseres CoQ^q ofte i en sukkertransfusjon og anvendes som et co-infusjonsmateriale sammen med sukker-transfusjonen. I slike tilfeller er konsentrasjonen lavere enn det ovenfor nevnte område. Da imidlertid observasjoner viser at fortynningen anvendt i en sukkertransfusjon ikke straks påvirker oppløseligheten, kan konsentrasjonen som til-siktes, fastlegges innen ovennevnte område.

Mengden av hydrogenert lecithin som skal inkorporeres, varierer avhengig av hensikten med bruken av den vandige opp-løsning, og hvor det er ønskelig at den vandige oppløsning er gjennomskinnelig av hensyn til den ønskede anvendelse, tilsettes det hydrogenerte lecithin fortrinnsvis i en mengde på 1 - 5 vektdeler pr. vektdel CoQ1Q. Hvis imidlertid en viss grad av blakning i den vandige oppløsning kan tillates, kan også 0,2-1 vektdel av 5 - 15 vektdeler også være tilstrekkelig. Derfor kan praktisk 0,2 - 15 vektdeler av det hydrogenerte lecithin inkorporeres pr. vektdel CoQ1Q.

I de vandige oppløsninger kan en del av vannet erstattes med et vannoppløselig oppløsningsmiddel slik som propylenglycol, lavmolekylær polyethylenglycol eller glycerol. Disse oppløsningsmidler har den virkning at de sterkt forkorter tiden som kreves for grovt å dispergere C°Q^03evnt ve<^ fremstilling. Ved grovt å dispergere CoQ^0i et vannoppløselig oppløsningsmiddel under anvendelse av et hydrogenert lecithin, istedenfor direkte å blande c°Q^q°9det hydrogenerte lecithin og derefter tilsette vann, kan tiden som er nødvendig for opp-løsning, forkortes. Slikt et vannoppløselig oppløsningsmiddel er imidlertid bare bekvemt å anvende ved fremstilling av de

vandige oppløsninger, og det tilsiktede mål kan selvsagt opp-nåes selv når dette ikke tilsettes.

I det tilfelle hvor det vannoppløselige oppløsnings-middel tilsettes for å lette fremstillingen, kan mengden derav som tilsettes være 20 - 50 vektdeler pr. vektdel CoQ^q og kan tilstrekkelig være 2 - 10% beregnet på den vandige oppløsning.

Når den vandige oppløsning anvendes som et injiserbart preparat, er det enn videre mulig å tilsette additiver som van-ligvis anvendes som isotoniserende midler, f.eks. sukkere og/eller sukkeralkoholer, som glueose, xylitol, sorbitol, mannitol. Tilsetningen av disse isotoniserende midler vil ikke gripe forstyrrende inn på egenskapene av de vandige løsninger, og er virksomme mot dannelse av blakning ved sterilisering av det injiserbare preparat. Mengden av disse additiver som skal inkorporeres er fortrinnsvis 1 - 10% beregnet på den vandige oppløsning.

Fremstilling av de vandige oppløsninger kan utføres som følger. Først tilsettes en liten mengde vann, til dette tilsettes så CoQ^q og et hydrogenert lecithin, og det hele grov-dispergeres jevnt ved oppvarmning til en temperatur over smeltepunktet for CoQ^Q, særlig til 60 - 70°C. For dispergering foretrekkes det å utføre trykkbehandling eller ultrasonisk behandling samtidig med omrøring for derved å oppnå tvungen dispersjon. Ved anvendelse av et vannoppløselig oppløsnings-middel som propylenglycol, polyethylenglycol, glycerol, etc, istedenfor vann, lettes enn videre ytterligere grovdisperger-ingen. Ytterligere bestanddeler og resten av vannet tilsettes til den erholdte grove dispersjon, som deretter dispergeres under dannelse av den vandige oppløsning. Når den vandige oppløsning skal omdannes til et injiserbart preparat, fil-treres den og fylles i forutbestemte ampuller og steriliseres. De ytterligere bestanddeler kan fritt velges blant f.eks. en puffer, et steriliseringsmiddel, et isotoniseringsmiddel, etc, men tilsetningen av en elektrolyttbestanddel bør fortrinnsvis unngåes fordi det ville ødelegge dispergeringsbe-tingelsene, særlig oppløsningsbetingelsene.

Det hydrogenerte lecithin kan fremstilles ved å tilsette lecithin til en autoklav, derpå tilsette et oppløsnings-middel og en katalysator, bringe dem i kontakt med hydrogen og fortsette hydrogeneringen inntil det ønskede jodtall er oppnådd. Efter reaksjonen frafiltreres katalysatoren, og oppløsningsmidlet avdestilleres under dannelse av det hydrogenerte lecithin.

Det hydrogenerte lecithin som skal anvendes, er fortrinnsvis et hydrogenert lecithin som er blitt behandlet ved spesiell rensning som beskrevet i ovennevnte publiserte japanske patentansøkning nr. 62010/1980.

Eksempel 1

Hydrogenert soyabønnelecithin (220 mg) og 20 ml vann ble tilsatt til 250 mg CoQ1Qog blandet ved oppvarmning ved 65°C fulgt av ultralydbehandling (20 KH, 200 W) under nitrogengass i 90 minutter for å få en vandig oppløsning. Sorbitol (5 g) og vann ble tilsatt til dette for å bringe totalvolumet til 100 ml, løsningen ble filtrert gjennom et membranfilter, og 2 ml porsjoner ble fylt i ampuller under nitrogengass og forseglet, etterfulgt av sterilisering av ampullene ved 110°C

i 30 minutter for å fremstille CoQ^Q-holdige injiserbare preparater.

Eksempel 2

Hydrogenert soyabønnelecithin (220 mg), 5 g propylenglycol og 15 ml vann ble tilsatt til 250 mg CoQ^Qog blandet ved oppvarmning ved 65 C, fulgt av ultralydbehandling (20 KH, 200 W) under nitrogengass i 5 minutter under dannelse av en grovdispersjon. Vann ble tilsatt for å bringe totalvolumet til 90 ml, og ultralydbehandling (20 KH, 200 W) ble utført i 40 minutter. Videre ble 5 g sorbitol og vann tilsatt dertil for å bringe totalvolumet til 100 ml, og derpå ble behand-linger i likhet med dem i eksempel 1 utført under dannelse av CoQ^Q-holdige injiserbare preparater. Ved anvendelse av ultra-lydbehandlingen i dette eksempel var det mulig å nedkorte tiden som var nødvendig for å danne oppløsningen til halvparten av tiden i eksempel 1.

Eksempel 3

Hydrogenert ovolecithin (50 mg), som utgjorde 0,2 vektdeler pr. vektdel CoQ1Q, og 20 ml vann ble tilsatt til 250 mg Co^l0°^blandet ved oppvarmning ved 65°C, fulgt av ultralydbehandling (20 KH, 200 W) under nitrogengass i 120 minutter under dannelse av en vandig oppløsning. Sorbitol (20 g), 100 mg methylparaben, vaniljeessens og vann ble tilsatt til et totalvolum på 100 ml, under dannelse av en sirup inneholdende CoQ^q. Denne sirup var svakt blakket, men ingen forandring i blakning eller farving ble iakttatt efter 30 dager ved 45°C.

Eksempel 4

Hydrogenert soyabønnelecithin (3 g) som utgjorde

15 vektdeler pr. vektdel CoQ_10, og 4 g glycerol ble tilsatt til 200 mg CoQ1Qog blandet ved oppvarmning ved 65°C. Derpå ble 15 mol vann tilsatt, fulgt av dispergering på en høy-hastighetsrører under nitrogengass i 50 minutter. Derpå ble 5 g sorbitol, 10 g ethanol og vann tilsatt til et totalvolum på 100 ml, under dannelse av et lokalt væskepreparat inneholdende CoQ1Q.

Egenskapene av oppløsningene beskrives nå i det etter-følgende .

1. Hver av fire typer av lecithinene angitt i tabell 1

(100 mg hver) og 20 ml hver av vann ble tilsatt til 100 mg hver av CoQ^Q, blandet ved oppvarmning og underkastet ultralydbehandling under dannelse av grovdispersjoner. Videre ble 5 g sorbitol og vann tilsatt til hver dispersjon slik at totalvolumet utgjorde 100 ml, derpå ble hver blanding igjen underkastet ultralydbehandling, filtrert, fylt i 20 ml ampuller under nitrogengass og forseglet. Ampullene ble sterilisert ved 115°C i 30 minutter. T540"°9T560~verd"i'er ble m^lt: På hver prøve straks efter fremstillingen og efter 13 dager ved 60°C for å bestemme den prosentvise forandring i gjennomskinnelighet og den prosentvise forandring i farve:

Resultater

Resultatene er gitt i tabell 1.

De numeriske verdier i tabellen er angitt i %. Jodtallene av det anvendte hydrogenerte lecithin er 40, og dets fosfolipidinnhold er 90%.

Fra tabell 1 kan det sees at de prosentuelle forand-ringer i gjennomskinnelighet og farve med tiden er større i tilfellet av det uhydrogenerte lecithin både med ovolecithin og soyabønnelecithin. Når hydrogenerte lecithiner ble anvendt, var verdiene betraktelig forbedret. 2. De fire typer av lecithiner angitt i tabell 2 nedenfor, ble hver tilsatt i mengder på 250 mg (1 vektdel pr. vektdel CoQ1Q) eller 1 g (dvs. 4 vektdeler) til 250 mg hver av CoQ1Qsammen med 20 ml hver av vann, blandet ved oppvarmning og derefter ved de ovenfor angitte metoder, og den prosentuelle forandring i gjennomskinnelighet og prosentuelle forandring i farve ble bestemt.

Resultater

Resultatene er angitt i tabell 2.

De numeriske verdier i tabellen er angitt i %, og "Ikke målbar" betyr at måling ikke var mulig på grunn av dannelsen av bunnfall. "Mengde av lecithin" betyr mengden pr. vektdel CoQ^Q. Jodtallene for det hydrogenerte lecithin anvendt var 42, og dets fosfolipidinnhold var 88%.

Fra tabell 2 fremgår resultater i likhet med dem beskrevet i seksjonen for resultater i eksemplet på virkning 1.

Som det klart fremgår av ovenstående eksempler, er de vandige oppløsninger av CoQ1Qfremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, stabile og frie for bivirkninger.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig farma-søytisk oppløsning inneholdende ubidecarenon,karakterisert vedat ubidecarenon og et hydrogenert lecithin inneholdende minst 85% fosfolipidkomponent og med et jodtall på 10 til 60, tilsettes til vann, og/eller propylenglycol, lavmolekylær polyethylenglycol og glycerol, hvoretter blandingen oppvarmes til en temperatur over smeltepunktet for ubidecarenon, etterfulgt av tilsetning av ytterligere komponenter og vann til den resulterende dispersjon, og jevn dispergering under dannelse av den vandige farmasøytiske oppløsning.