CN101322710A - 一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 - Google Patents
一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101322710A CN101322710A CNA2007100693378A CN200710069337A CN101322710A CN 101322710 A CN101322710 A CN 101322710A CN A2007100693378 A CNA2007100693378 A CN A2007100693378A CN 200710069337 A CN200710069337 A CN 200710069337A CN 101322710 A CN101322710 A CN 101322710A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- levosimendan
- oil
- emulsion
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种供静脉注射用的左西孟旦或其盐的乳剂及其制备方法。本发明为稳定的左西孟旦水包油乳剂，包含活性成分左西孟旦或其盐、注射用油、乳化剂及注射用水。减轻了用乙醇为溶剂时对血管的刺激，减小了不良反应，同时提高了药物的稳定性，保证临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法。
背景技术
左西孟旦，化学名(R)-(-)-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪)苯基]亚肼基]丙二腈，临床上用于充血性心衰的治疗。
左西孟旦的结构式如下：
左西孟旦为芬兰欧里昂公司研究开发，并于2000年在瑞典首次上市。左西孟旦上市剂型为冻干粉针和注射水针剂，12.5mg/5ml和25mg/10ml二种规格。左西孟旦作为正性肌力药物，通过提高心肌细胞对钙离子的灵敏度而不增加心肌细胞的浓度来增强心肌收缩力的。WO93/21921记载了该化合物在治疗心肌局部缺血方面的用途。大量的临床研究均证实了左西孟旦对心衰病人的良好效果，左西孟旦耐受性好，对代偿失调性心力衰竭的短期治疗很有价值。因为心衰病人病情严重，尤其是当病人处于无意识状态或倡导吸收功能弱时，最好采用非肠道给药方式，这就需要将左西孟旦配制成注射剂或使用前能溶于水的固体组合物。
左西孟旦难溶于水，并且很容易在水溶液中产生沉淀，且在溶液中易化学降解，静脉溶液中沉淀是很危险的，因为沉淀的颗粒性物质很容易阻碍血液的流通。
芬兰欧里恩公司的专利ZL00812645.3提供了一种含有左西孟旦或其药学上可接受的盐作为活性成分并含有增溶剂的药物水溶液，但其所用的增溶剂聚乙烯吡咯烷酮或其他表面活性剂在临床上证明有凝血副作用，给患者带来治疗风险。
另外现有技术中还有采用乙醇等有机溶剂的溶液，但是使用有机溶剂很容易对病人产生刺激性和副作用，尤其是对酒精过敏的病人就很难使用了，并且使用大量挥发性有机溶剂也会使制备过程更加困难。
因此，本领域亟待开发一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。
发明内容
本发明旨在通过提供一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法，从而提供了一种更安全、更稳定、刺激性小的左西孟旦制剂。
该供静脉注射用的左西孟旦乳剂的成分为：左西孟旦或其盐和药用辅料，其余为注射用水。药用辅料包括注射用油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂。其中左西孟旦或其盐以静脉输液用的用量被加溶到所述注射用油中，所述左西孟旦或其盐和注射用油在水中形成稳定的分散相。
所述供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其组成为：
左西孟旦或其盐 0.1～1％(W/V)
注射用油 5～30％(W/V)
乳化剂 5～15％(W/V)
助乳化剂 0～10％(W/V)
稳定剂 0～1.0％(W/V)
渗透调节剂 0～20％(W/V)
pH调节剂 适量(pH范围为3～7)
注射用水 加至 1000ml。
进一步的，所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其组成为：
左西孟旦或其盐 0.2～0.8％(W/V)
注射用油 5～20％(W/V)
乳化剂 5～7.5％(W/V)
助乳化剂 0～5％(W/V)
稳定剂 0～0.5％(W/V)
渗透调节剂 0～15％(W/V)
pH调节剂 适量(pH范围为3～4.5)
注射用水 加至 1000ml。
上述组合物中左西孟旦或其盐以及其他药用辅料的百分比含量，除非特别说明，均指该成分和乳剂的质量体积百分比。
上述组合物中所述的注射用油为植物油(如大豆油、棉子油、红花油、芝麻油、茶油、橄榄油)、动物油(如鱼油)、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、长链脂肪酸甘油三酯(LCT)中的一种或几种的组合。
上述组合物中所述的乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯15、合成非离子表面活性剂中的一种或几种的组合。
上述组合物中所述的助乳化剂，选自油酸、PEG、泊洛沙姆中的一种或者几种的组合。
上述组合物中所述的等渗调节剂可选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种的组合。
上述组合物中所述的pH调节剂可选自盐酸、醋酸、醋酸钠、磷酸柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、酒石酸等中的一种或几种的组合。
上述组合物中所述的稳定剂可选自无水亚硫酸钠、VC、氮气、二丁基羟基甲苯、EDTA及二钠、α-生育酚(VE)、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种的组合。
注射用左西孟旦乳剂的制备方法如下：
(1)在配制设备中，将左西孟旦或其盐和乳化剂溶解于注射用油中得到油相；或者还可以在配制设备中，将左西孟旦或其盐、乳化剂和助乳化剂、稳定剂中的一种或几种的组合溶解于注射用油中得到油相；
(2)在配制设备中直接用注射用水作为水相；或者还可以在配制设备中，将渗透调节剂、稳定剂、渗透调节剂、助乳化剂中的一种或几种的组合加入注射用水中，加热搅拌，使之完全溶解；
(3)在一定的温度条件下，将油相和水相混合，高速搅拌剪切，制备得初乳；(4)用pH调节剂，调节pH3～7；
(5)过高压均质机，反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，灌封，灭菌，即得本品。本发明的优点：
由于本发明的乳剂是水包油乳剂，药物被包裹在油相里，然后制备成水包油乳剂，制剂稳定性更好，减少了药物对血管的刺激性，而原上市制剂含有大量乙醇，对血管有很大刺激性。因此本发明增加了临床用药的安全，并提高了病人用药的顺应性；制备方法易实现规模化大生产。
附图说明
图1：按本发明实施例1制得的左西孟旦乳剂的粒径分布图
纵坐标为：光强百分比；横坐标为：粒径，单位：纳米(nm)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在氮气保护下，称取左西孟旦0.25g、卵磷脂5g、大豆油15g、油酸0.5g，加热混合均匀得油相；取甘油2g、蔗糖10g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为104.8nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例2
在氮气保护下，称取左西孟旦0.5g、中链甘油三酸酯20g、聚氧乙烯蓖麻油5g、油酸0.5，混合均匀得油相；称取PEG4005g、葡萄糖8g、EDTA-2Na0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为191.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例3
在氮气保护下，称取注射用棉籽油25g加热至60℃，在高速搅拌下，加入大豆磷脂5g、吐温-800.5g，左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相；将木糖醇15g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为204.3nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例4
在氮气保护下，称取注射用红花油15g，VE1.0g加热至55℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂5g、左西孟旦0.8g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油1.0g、蔗糖8.0g、VE 0.2g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为212.6nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例5
在氮气保护下，称取注射用棉籽油20g加热至50℃，在高速搅拌下，加入大豆卵磷脂10g、左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相；将PEG4004.0g，VE 0.1加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为182.7nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例6
在氮气保护下，称取注射用橄榄油10g加热至60℃，在高速搅拌下，加入10g聚氧乙烯蓖麻油，左西孟旦0.7g，搅拌均匀作为油相；将PEG4004.0g，二丁基羟基甲苯0.02g，加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为184.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例7
在氮气保护下，称取注射用MCT30g加热至55℃，在高速搅拌下，加入10g蛋黄卵磷脂、左西孟旦1g，搅拌均匀作为油相；将甘露醇10g，二丁基羟基甲苯0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为193.5nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例8
在氮气保护下，称取注射用大豆油8g加热至60℃，在高速搅拌下，加入2g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.2g，搅拌均匀作为油相；将葡萄糖18g、泊洛沙姆1883g、EDTA二钠0.005g，加注射用水溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水80ml至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为173.6nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例9
在氮气保护下，称取注射用MCT20g加热至55℃，在高速搅拌下，加入7.5g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.5g，搅拌均匀作为油相；将蔗糖15g，EDTA二钠0.005g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为124.2nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
实施例10
在氮气保护下，称取注射用花生油5g加热至55℃，在高速搅拌下，加入7.5g蛋黄卵磷脂、左西孟旦0.2g，搅拌均匀作为油相；将蔗糖15g，木糖纯5g，Vc1.0g加注射用水80ml溶解，将水相加入油相中，高速剪切搅拌，然后加入注射用水至100ml，调节pH至3-4.5，继续搅拌制备得初乳。过高压均质机反复均质，检查所得乳剂乳粒大小，平均粒径大小为192.4nm。乳液无菌过滤后灌装、封口，检查合格后即得。
理化性质考察
对各个实施例平均粒径大小及含量进行分析，结果见表1：
表1实施例粒径及含量分析结果
| 名称 | 平均粒径大小(nm) | 含量(％) | 包封率(％) |
| 实施例1 | 103.6 | 99.5 | 98.9 |
| 实施例2 | 190.5 | 99.3 | 96.4 |
| 实施例3 | 200 | 99.3 | 96.2 |
| 实施例4 | 210 | 99.2 | 95.2 |
| 实施例5 | 180 | 99.3 | 98.4 |
| 实施例6 | 180 | 99.4 | 98.7 |
| 实施例7 | 190 | 99.2 | 98.5 |
| 实施例8 | 170.5 | 99.5 | 98.6 |
| 实施例9 | 120.0 | 99.4 | 98.8 |
| 实施例10 | 190.0 | 99.4 | 98.7 |
根据本发明实施例1制得的左西孟旦注射用乳剂的理化特征：
[性状]：左西孟旦注射用乳剂为浅黄色均匀乳浊液；
[粒径分布]：用5％葡萄糖作为稀释溶剂，稀释500倍后，激光衍射粒子测定仪[Nicomt-380，美国Particle Sizing Systems(PSS)公司]的样品管中，测定粒径大小，平均粒径为103.6nm，99％粒子的粒径分布在103.6±28.493nm，标准偏差为0.275。粒径分布见图1。
本发明中其他实施例测定粒径的方法均与实施例1的测定方法相同。
稳定性考察试验
对本发明的实施例1、实施例9及实施例5制得的左西孟旦乳剂与按ZL00812645.3制备的药物溶液(简称对比制剂)置光照(4500lX)、高温(60℃)、高温(40℃)、低温(4℃)下进行稳定性考察，试验结果见表2。
表2左西孟旦乳剂稳定性考察结果
结果表明：本发明同对比制剂相比，更稳定。
注：外观1---黄色乳状液体外观2---黄色澄明液体1----本发明实施例15---本发明实施例5 9----本发明实施例9X----对比制剂
刺激性考察试验
将实施例1、实施例5和实施例9制得的本发明的左西孟旦乳剂以及按ZL00812645.3制备的药物溶液(简称对比制剂)，进行家兔血管刺激实验，试验结果见表3：
表3左西孟旦乳剂家兔血管壁刺激实验结果数据表
| 检查项目 | 肉眼检查 | 病理组织学检查 |
| 本发明乳剂(实施例1) | 分级为0～1 | 分级为1级 |
| 本发明乳剂(实施例5) | 分级为0～1级 | 分级为1级 |
| 本发明乳剂(实施例9) | 分级为0～1级 | 分级为1级 |
| 5％葡萄糖注射液 | 分级为0～1级 | 分级为1级 |
| 对比溶液 | 分级为1～2级 | 分级为1～2级 |
结果表明：本品刺激性小，更安全。
注：1、大体检查分级：
| 分值 血管壁刺激反应 |
| 0 无明显反应1 轻度充血2 轻-中度充血，肿胀3 中-重度充血，肿胀，耳下垂4 同3，且轻-中度坏死5 同3，且有重度广泛坏死 |
2、病理组织学分级
Claims (6)
1、一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为：PH值为3～7，其组成为：
左西孟旦或其盐 0.1～1％(W/V)
注射用油 5～30％(W/V)
乳化剂 5～15％(W/V)
助乳化剂 0～10％(W/V)
稳定剂 0～1％(W/V)
渗透调节剂 0～20％(W/V)
pH调节剂 适量
注射用水 加至1000ml。
2、根据权利要求1所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为：PH值为3～4.5，其组成为：
左西孟旦或其盐 0.2～0.8％(W/V)
注射用油 5～20％(W/V)
乳化剂 5～7.5％(W/V)
助乳化剂 0～5％(W/V)
稳定剂 0～0.5％(W/V)
渗透调节剂 0～15％(W/V)
pH调节剂 适量
注射用水 加至1000ml。
3、根据权利要求1或2所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，所述的注射用油可选自植物油、动物油、中链或长链脂肪酸酯，分级油或改性油中的一种或几种的组合；
乳化剂可选为磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯15、吐温中的一种或几种的组合；
助乳化剂可选为油酸、PEG、泊洛沙姆中的一种或者几种的组合；
稳定剂可选为无水亚硫酸钠、VC、氮气、二丁基羟基甲苯、EDTA及二钠、α-生育酚(VE)、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种的组合；
渗透调节剂可选为甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种的组合；
pH调节剂可选为盐酸、醋酸、醋酸钠、磷酸柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、酒石酸等中的一种或几种的组合。
4、根据权利要求3所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为：所述的乳化剂为蛋黄磷脂、大豆磷脂中的一种或两种的组合。
5、一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂，其特征为：PH为3-4.5，其组成为：
左西孟旦或其盐 2.5g
大豆油 150g
卵磷脂 50g
油酸 5g
氮气 适量
甘油 20g
蔗糖 100g
盐酸 适量
注射用水 加至1000ml。
6、一种制备如权利要求1所述的供静脉注射用的左西孟旦乳剂的方法，其制备过程如下：
(1)在配制设备中，将左西孟旦或其盐和乳化剂溶解于注射用油中得到油相；或者还可以在配制设备中，将左西孟旦或其盐、乳化剂和助乳化剂、稳定剂中的一种或几种的组合溶解于注射用油中得到油相；
(2)在配制设备中直接用注射用水作为水相；或者还可以在配制设备中，将渗透调节剂、稳定剂、渗透调节剂、助乳化剂中的一种或几种的组合加入注射用水中，加热搅拌，使之完全溶解；
(3)在一定的温度条件下，将油相和水相混合，高速搅拌剪切，制备得初乳；
(4)用pH调节剂，调节pH3～7；
(5)过高压均质机，反复均化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，灌封，灭菌，即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100693378A CN101322710A (zh) | 2007-06-15 | 2007-06-15 | 一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100693378A CN101322710A (zh) | 2007-06-15 | 2007-06-15 | 一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101322710A true CN101322710A (zh) | 2008-12-17 |
Family
ID=40186511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100693378A Pending CN101322710A (zh) | 2007-06-15 | 2007-06-15 | 一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101322710A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103520161A (zh) * | 2013-10-29 | 2014-01-22 | 温州医科大学附属第一医院 | 左西孟旦作为制备酰胺类局麻药中毒所致心脏停搏后心肺复苏药的应用及心肺复苏治疗方法 |
-
2007
- 2007-06-15 CN CNA2007100693378A patent/CN101322710A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103520161A (zh) * | 2013-10-29 | 2014-01-22 | 温州医科大学附属第一医院 | 左西孟旦作为制备酰胺类局麻药中毒所致心脏停搏后心肺复苏药的应用及心肺复苏治疗方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2642234C2 (ru) | Композиции антагонистов нейрокинина-1 для внутривенного введения | |
| DE3686797T2 (de) | Emulsionen zur verabreichung in wasser schwerloeslicher ionisierbarer basischer hydrophober arzneistoffe. | |
| CN103110579B (zh) | 前列地尔注射剂 | |
| EP0083108B1 (en) | Aqueous solution containing ubidecarenone | |
| RU2391966C1 (ru) | Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты) | |
| JP7048576B2 (ja) | 酸素化コレステロールサルフェート、並びにポリアルキレングリコール、カルボキシメチルセルロース、及びポリオキシルグリセリドのうち少なくとも１種を含む組成物 | |
| EP1862183B1 (en) | Kit comprising drug and fat emulsion | |
| JP5847722B2 (ja) | ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法 | |
| EP1259226B1 (en) | Anaesthetic formulations | |
| CN102048688B (zh) | 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳 | |
| US4970209A (en) | Fat emulsions | |
| AU2014370027A1 (en) | Racecadotril compositions | |
| CN111867562B (zh) | 不溶性药物的水性制剂 | |
| US11839590B2 (en) | Flurbiprofen axetil emulsion for injection and preparation method thereof | |
| US20230398072A1 (en) | Concentrate containing poorly soluble drug and emulsion prepared therefrom | |
| WO2012113116A1 (zh) | 含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途 | |
| CN101199522A (zh) | 注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法 | |
| CN102552134B (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
| DE19900054A1 (de) | Taxane enthaltende stabile und sterile Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN102772364B (zh) | 帕立骨化醇的脂肪乳及其制剂和制备方法 | |
| US20080311160A1 (en) | Clear Pharmaceutical Aqueous Emulsion Composition Which Comprises Propofol and Process for Preparing this Composition | |
| CN101322710A (zh) | 一种供静脉注射用的左西孟旦乳剂及其制备方法 | |
| CN114010597B (zh) | 一种特殊油脂比例的棓丙酯脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| RU2605616C1 (ru) | Липосомальное средство на основе убихинола и способ его получения | |
| EP0649660A2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung für die parenterale, enterale und dermale Verabreichung von praktisch unlöslichen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20081217 |