JPH06211666A - 眼の高液圧の治療におけるプロスタグランジンとシクロデキストリンとの包接錯体の使用 - Google Patents
眼の高液圧の治療におけるプロスタグランジンとシクロデキストリンとの包接錯体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 プロスタグランジン化合物を、眼に対する副
作用の低い形態で眼内圧の低下に適用する方法を提供す
る。 【構成】 眼内圧を低下できるプロスタグランジン化合
物又はその薬学的に許容できる塩とシクロデキストリン
との包接錯体を眼用配合物の調製に使用し、それを眼に
適用する。
作用の低い形態で眼内圧の低下に適用する方法を提供す
る。 【構成】 眼内圧を低下できるプロスタグランジン化合
物又はその薬学的に許容できる塩とシクロデキストリン
との包接錯体を眼用配合物の調製に使用し、それを眼に
適用する。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は眼の高液圧（ocular hypertens
ion ）の治療におけるプロスタグランジン類とシクロデ
キストリン類との包接錯体の使用に関する。より詳しく
は、本発明は眼内圧を低下できるプロスタグランジン類
とシクロデキストリン類との包接錯体の使用による眼の
高液圧を治療する方法に関する。本発明はさらにそのよ
うなプロスタグランジン−シクロデキストリン包接錯体
の、眼の高液圧の治療に有用な薬学的組成物の調製にお
ける使用に関する。
ion ）の治療におけるプロスタグランジン類とシクロデ
キストリン類との包接錯体の使用に関する。より詳しく
は、本発明は眼内圧を低下できるプロスタグランジン類
とシクロデキストリン類との包接錯体の使用による眼の
高液圧を治療する方法に関する。本発明はさらにそのよ
うなプロスタグランジン−シクロデキストリン包接錯体
の、眼の高液圧の治療に有用な薬学的組成物の調製にお
ける使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】「プロスタグランジン」（通常、略号
「ＰＧ」を有する）はプロスタン酸の誘導体として記載
できる化合物の群を示すために使用される一般的用語で
ある。プロスタン酸の構造式は次のとおりである：
「ＰＧ」を有する）はプロスタン酸の誘導体として記載
できる化合物の群を示すために使用される一般的用語で
ある。プロスタン酸の構造式は次のとおりである：
【０００３】
【化１】
【０００４】プロスタン酸炭素骨格の構造及びその脂環
式環の上にもつ置換基により、種々の型のプロスタグラ
ンジンが（型Ｅ、Ｆ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを含め）知られて
いる。一層の分類はプロスタグランジンの一般型の後の
下付き数字により示される側鎖中の不飽和結合の数〔例
えばプロスタグランジンＥ1 （ＰＧＥ1 ）、プロスタグ
ランジンＥ2 （ＰＧＦ2 ）〕及びα又はβにより示され
る脂環式環上の置換基の配置〔例えばプロスタグランジ
ンＦ2 α（ＰＧＥ2 α）〕に基づぐ。
式環の上にもつ置換基により、種々の型のプロスタグラ
ンジンが（型Ｅ、Ｆ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを含め）知られて
いる。一層の分類はプロスタグランジンの一般型の後の
下付き数字により示される側鎖中の不飽和結合の数〔例
えばプロスタグランジンＥ1 （ＰＧＥ1 ）、プロスタグ
ランジンＥ2 （ＰＧＦ2 ）〕及びα又はβにより示され
る脂環式環上の置換基の配置〔例えばプロスタグランジ
ンＦ2 α（ＰＧＥ2 α）〕に基づぐ。
【０００５】プロスタグランジン類は早期に有効な眼の
昇圧薬（hypertensive agent）とみなされたが、しかし
最近１０年間に蓄積された証拠は、若干のプロスタグラ
ンジンが非常に有効な眼の降圧薬（hypotensive agent
）であり、緑内障の長期間医療管理に対し理想的に適
することを示す。〔例えば、バイト（Bito, L.Z.），
「プロスタグランジンによる生物学的保護（Biological
Protection with Prostaglandins ）」，コーエン（Co
hen, M. M.）編、ボカ・レートン，フロリダ，ＣＲＣプ
レス（ＣＲＣ Press Inc.），１９８５，pp２３１〜２
５２；及びバイト（Bito, L. Z. ），「緑内障の医療処
置における応用薬化学（Applied Pharmacology in the
Medical Treatment of Glaucomas）」，ドランスほか
（Drance, S. M. and Neufeld, A. H.）編，ニューヨー
ク，グルーネ＆ストラートン（Grune ＆Stratton），１
９８４，pp．４７７〜５０５参照〕。そのようなプロス
タグランジン類にはＰＧＦ2 α、ＰＧＦ1 α、ＰＧＥ2
及び一定の脂質溶性エステル、例えばそのような化合物
の１−イソプロピルエステル、が包含される。ＰＧＦ2
αのイソプロピルエステルは、おそらくその一層有効な
角膜を通る移動の結果、親化合物より著しく大きい降圧
効力を有することが示された。この化合物は最近、「い
ままでに報告された最も強力な降圧薬」と記載された
〔例えば、バイト（Bito, L. Z. ），アルカイブス・オ
ブ・オフタルモロジー（Arch. Ophthalmol. ），１０
５，１０３６（１９８７）、及びシーボルド（Siebold
）ほか、プロドラッグ（Prodrug ），５，３（１９８
９）参照〕。開示が特に参照される、アレルガン（Alle
rgan Inc．）に譲渡された同時係属ＵＳＳＮ第３８６，
８３５号（１９８９年７月２７日提出）によれば、一定
の１１−アシル−プロスタグランジン例えば１１−ピバ
ロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−
バレリル及び１１−イソバレリルＰＧＦ2 αもまた強力
な降圧薬であり、従って緑内障の管理に有用である。同
様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１６−
及び９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバ
ロイルＰＧＦ2 α、は眼の降圧活性を有することが知ら
れている。同時係属特許出願ＵＳＳＮ第３８５，６４５
号、第３８６，３１２号及び第３８６，８３４号（すべ
て１９８９年７月２７日に提出）参照、それらの開示が
特に参照される。正確な機構はまだ知られていないけれ
ども、最近の実験結果は眼内圧におけるプロスタグラン
ジン誘発低下が高い強膜上流出（oveoscleral ）に起因
することを示す〔ニルソン（Nilsson ）ほか、インベス
チガティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・
サイエンス（Invest.ophthalmol.vis.sci.),２８（supp
l ），２８４（１９８７）〕。
昇圧薬（hypertensive agent）とみなされたが、しかし
最近１０年間に蓄積された証拠は、若干のプロスタグラ
ンジンが非常に有効な眼の降圧薬（hypotensive agent
）であり、緑内障の長期間医療管理に対し理想的に適
することを示す。〔例えば、バイト（Bito, L.Z.），
「プロスタグランジンによる生物学的保護（Biological
Protection with Prostaglandins ）」，コーエン（Co
hen, M. M.）編、ボカ・レートン，フロリダ，ＣＲＣプ
レス（ＣＲＣ Press Inc.），１９８５，pp２３１〜２
５２；及びバイト（Bito, L. Z. ），「緑内障の医療処
置における応用薬化学（Applied Pharmacology in the
Medical Treatment of Glaucomas）」，ドランスほか
（Drance, S. M. and Neufeld, A. H.）編，ニューヨー
ク，グルーネ＆ストラートン（Grune ＆Stratton），１
９８４，pp．４７７〜５０５参照〕。そのようなプロス
タグランジン類にはＰＧＦ2 α、ＰＧＦ1 α、ＰＧＥ2
及び一定の脂質溶性エステル、例えばそのような化合物
の１−イソプロピルエステル、が包含される。ＰＧＦ2
αのイソプロピルエステルは、おそらくその一層有効な
角膜を通る移動の結果、親化合物より著しく大きい降圧
効力を有することが示された。この化合物は最近、「い
ままでに報告された最も強力な降圧薬」と記載された
〔例えば、バイト（Bito, L. Z. ），アルカイブス・オ
ブ・オフタルモロジー（Arch. Ophthalmol. ），１０
５，１０３６（１９８７）、及びシーボルド（Siebold
）ほか、プロドラッグ（Prodrug ），５，３（１９８
９）参照〕。開示が特に参照される、アレルガン（Alle
rgan Inc．）に譲渡された同時係属ＵＳＳＮ第３８６，
８３５号（１９８９年７月２７日提出）によれば、一定
の１１−アシル−プロスタグランジン例えば１１−ピバ
ロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−
バレリル及び１１−イソバレリルＰＧＦ2 αもまた強力
な降圧薬であり、従って緑内障の管理に有用である。同
様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１６−
及び９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバ
ロイルＰＧＦ2 α、は眼の降圧活性を有することが知ら
れている。同時係属特許出願ＵＳＳＮ第３８５，６４５
号、第３８６，３１２号及び第３８６，８３４号（すべ
て１９８９年７月２７日に提出）参照、それらの開示が
特に参照される。正確な機構はまだ知られていないけれ
ども、最近の実験結果は眼内圧におけるプロスタグラン
ジン誘発低下が高い強膜上流出（oveoscleral ）に起因
することを示す〔ニルソン（Nilsson ）ほか、インベス
チガティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・
サイエンス（Invest.ophthalmol.vis.sci.),２８（supp
l ），２８４（１９８７）〕。
【０００６】プロスタグランジン類が著しい眼内副作用
を欠くが、眼の表面（結膜）充血及び異物感がヒトにお
けるそのような化合物、殊にＰＧＦ2 α及びそのプロド
ラッグ例えばその１−イソプロピルエステルの局所眼使
用に一様に関連した。高い眼圧に関連する状態例えば緑
内障の管理におけるプロスタグランジン類の臨床可能性
がこれらの副作用により非常に制限される。
を欠くが、眼の表面（結膜）充血及び異物感がヒトにお
けるそのような化合物、殊にＰＧＦ2 α及びそのプロド
ラッグ例えばその１−イソプロピルエステルの局所眼使
用に一様に関連した。高い眼圧に関連する状態例えば緑
内障の管理におけるプロスタグランジン類の臨床可能性
がこれらの副作用により非常に制限される。
【０００７】
【発明の概要】本発明は、プロスタグランジン化合物を
シクロデキストリン類との包接錯体（また「シクロデキ
ストリンクラスレート」として示される）として眼に適
用すれば、それらの眼内圧を低下する能力が実質的に増
し、一方眼の表面充血を起す主副作用が非常に低下され
ることの意外な発見に基づく。基礎をなす機構はまだ完
全には理解されていないけれども、緑内障の管理におけ
るプロスタグランジン類の臨床使用を非常に容易にする
この有利な効果は、おそらく充血の原因である脈管受容
体を含む結膜に比べて角膜に対する錯体化プロスタグラ
ンジン類の優先的供給のためである。
シクロデキストリン類との包接錯体（また「シクロデキ
ストリンクラスレート」として示される）として眼に適
用すれば、それらの眼内圧を低下する能力が実質的に増
し、一方眼の表面充血を起す主副作用が非常に低下され
ることの意外な発見に基づく。基礎をなす機構はまだ完
全には理解されていないけれども、緑内障の管理におけ
るプロスタグランジン類の臨床使用を非常に容易にする
この有利な効果は、おそらく充血の原因である脈管受容
体を含む結膜に比べて角膜に対する錯体化プロスタグラ
ンジン類の優先的供給のためである。
【０００８】１観点において本発明は、眼内圧を低下で
きる少くとも１種のプロスタグランジン化合物又はその
薬学的に許容できる塩の治療に有効な量を、１種又はそ
れ以上のシクロデキストリンとの包接錯体の形態で含む
眼用配合物を眼に適用することにより、眼の高液圧を治
療する方法に関する。
きる少くとも１種のプロスタグランジン化合物又はその
薬学的に許容できる塩の治療に有効な量を、１種又はそ
れ以上のシクロデキストリンとの包接錯体の形態で含む
眼用配合物を眼に適用することにより、眼の高液圧を治
療する方法に関する。
【０００９】他の観点において本発明は、眼内圧を低下
できる少くとも１種のプロスタグランジン化合物又はそ
の薬学的に許容できる塩の、１種又はそれ以上のシクロ
デキストリンとの包接錯体の治療に有効な量を、眼用に
許容できる賦形剤と混合することを含む、眼の高液圧を
治療する薬学的配合物の調製におけるプロスタグランジ
ン化合物又はその薬学的に許容できる塩のシクロデキス
トリン類との包接錯体の使用に関する。
できる少くとも１種のプロスタグランジン化合物又はそ
の薬学的に許容できる塩の、１種又はそれ以上のシクロ
デキストリンとの包接錯体の治療に有効な量を、眼用に
許容できる賦形剤と混合することを含む、眼の高液圧を
治療する薬学的配合物の調製におけるプロスタグランジ
ン化合物又はその薬学的に許容できる塩のシクロデキス
トリン類との包接錯体の使用に関する。
【００１０】シクロデキストリン類はα−１，４−グル
コシド単位を形成する６、７又は８個のＤ−グルコピラ
ノース単位からなる環状分子である。α、β及びγ−シ
クロデキストリンはそれぞれ６、７及び８個のＤ−グル
コピラノース単位からなる。シクロデキストリン類は外
側上に親水性特性を有し、従って水溶性であり、また疎
水性「ポケット」（穴）内側を有する。従って、水より
極性が小さく、シクロデキストリン分子の穴に浸入する
適当な形状及び大きさである分子は一般にシクロデキス
トリン類と錯化し、包接錯体（シクロデキストリンクラ
スレート）を生ずる。改良された性質を有する種々のシ
クロデキストリン誘導体例えばジメチルシクロデキスト
リン、シクロデキストリンの水溶性ポリマー、シクロデ
キストリン類とプロピレンオキシドとの縮合の生成物
（２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類）もま
た当該技術において知られている。
コシド単位を形成する６、７又は８個のＤ−グルコピラ
ノース単位からなる環状分子である。α、β及びγ−シ
クロデキストリンはそれぞれ６、７及び８個のＤ−グル
コピラノース単位からなる。シクロデキストリン類は外
側上に親水性特性を有し、従って水溶性であり、また疎
水性「ポケット」（穴）内側を有する。従って、水より
極性が小さく、シクロデキストリン分子の穴に浸入する
適当な形状及び大きさである分子は一般にシクロデキス
トリン類と錯化し、包接錯体（シクロデキストリンクラ
スレート）を生ずる。改良された性質を有する種々のシ
クロデキストリン誘導体例えばジメチルシクロデキスト
リン、シクロデキストリンの水溶性ポリマー、シクロデ
キストリン類とプロピレンオキシドとの縮合の生成物
（２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類）もま
た当該技術において知られている。
【００１１】シクロデキストリン類は食品工業に、例え
ば食品用風味安定剤として、並びに製薬工業に主に親油
性薬物の可溶化及び安定化に広く使用される。プロスタ
グランジン類又はその類似体とシクロデキストリン類と
の包接錯体は、例えば米国特許第３，８１６，３９３
号；第４，０５９，７３６号；第４，１４０，７１２
号；第４，２３２，００９号；及び第４，６２３，６４
１号中に開示されている。プロスタグランジン類とシク
ロデキストリン類との包接錯体が、実質的に高い眼内圧
低下活性を有することを示唆することは当該技術に存在
しない。同様に、当該技術中にプロスタグランジン類と
シクロデキストリン類とが、充血を生ずる結膜脈管受容
体に対するプロスタグランジン類の接近性が遮断され、
一方眼内圧を低下するそれらの能力が実質的に高められ
るように相互作用することを何ら示唆していない。角膜
及び結膜がともに疎水性細胞膜である事実の点からみて
シクロデキストリン−プロスタグランジン包接錯体の角
膜に対する優先的供給は全く予想されない。
ば食品用風味安定剤として、並びに製薬工業に主に親油
性薬物の可溶化及び安定化に広く使用される。プロスタ
グランジン類又はその類似体とシクロデキストリン類と
の包接錯体は、例えば米国特許第３，８１６，３９３
号；第４，０５９，７３６号；第４，１４０，７１２
号；第４，２３２，００９号；及び第４，６２３，６４
１号中に開示されている。プロスタグランジン類とシク
ロデキストリン類との包接錯体が、実質的に高い眼内圧
低下活性を有することを示唆することは当該技術に存在
しない。同様に、当該技術中にプロスタグランジン類と
シクロデキストリン類とが、充血を生ずる結膜脈管受容
体に対するプロスタグランジン類の接近性が遮断され、
一方眼内圧を低下するそれらの能力が実質的に高められ
るように相互作用することを何ら示唆していない。角膜
及び結膜がともに疎水性細胞膜である事実の点からみて
シクロデキストリン−プロスタグランジン包接錯体の角
膜に対する優先的供給は全く予想されない。
【００１２】 〔発明の詳細な説明〕 １．定義 用いた「プロスタグランジン」という語及びその文法上
の異形は、プロスタン酸の炭素骨格を含む天然存在又は
合成化合物、それらの誘導体並びにプロスタン酸に類似
する炭素骨格を有する類似体、及びそのような類似体の
誘導体の群を示す。その語は、代謝されて薬学的に活性
なプロスタグランジン化合物を与えるプロスタグランジ
ンの「プロドラッグ」を包含する。本発明により使用さ
れるプロスタグランジン類は機能的定義を有し、「眼内
圧を低下できる」プロスタグランジン化合物として定義
される。当該技術において知られ、又はこの後発見され
るそのような化合物の請求項に従う使用は本発明の範囲
内にある。
の異形は、プロスタン酸の炭素骨格を含む天然存在又は
合成化合物、それらの誘導体並びにプロスタン酸に類似
する炭素骨格を有する類似体、及びそのような類似体の
誘導体の群を示す。その語は、代謝されて薬学的に活性
なプロスタグランジン化合物を与えるプロスタグランジ
ンの「プロドラッグ」を包含する。本発明により使用さ
れるプロスタグランジン類は機能的定義を有し、「眼内
圧を低下できる」プロスタグランジン化合物として定義
される。当該技術において知られ、又はこの後発見され
るそのような化合物の請求項に従う使用は本発明の範囲
内にある。
【００１３】用いた「シクロデキストリン」という語
は、α、β及びγ−シクロデキストリン並びにそれらの
誘導体を示し、それらの置換誘導体、シクロデキストリ
ン類の水溶性ポリマー、シクロデキストリン類とプロピ
レンオキシドとの縮合の生成物（２−ヒドロキシプロピ
ルシクロデキストリン類）を含み、しかしそれらに限定
されない。
は、α、β及びγ−シクロデキストリン並びにそれらの
誘導体を示し、それらの置換誘導体、シクロデキストリ
ン類の水溶性ポリマー、シクロデキストリン類とプロピ
レンオキシドとの縮合の生成物（２−ヒドロキシプロピ
ルシクロデキストリン類）を含み、しかしそれらに限定
されない。
【００１４】プロスタグランジン類とシクロデキストリ
ン類との「包接化合物」という語はシクロデキストリン
「ホスト」分子と、シクロデキストリン分子の穴中に包
含されたプロスタグランジン「ゲスト」を含む錯体を示
すために使用される。ゲストとホストとの間の相互親和
力はそのような錯体の解離定数により反映され、それは
錯体が約 1/2解離される濃度である。解離定数は特定シ
クロデキストリン型及び包接したシクロデキストリン分
子の関数である。
ン類との「包接化合物」という語はシクロデキストリン
「ホスト」分子と、シクロデキストリン分子の穴中に包
含されたプロスタグランジン「ゲスト」を含む錯体を示
すために使用される。ゲストとホストとの間の相互親和
力はそのような錯体の解離定数により反映され、それは
錯体が約 1/2解離される濃度である。解離定数は特定シ
クロデキストリン型及び包接したシクロデキストリン分
子の関数である。
【００１５】「治療に有効な量」という語はシクロデキ
ストリン錯体の形態で眼に適用したときに眼内圧を低下
できるシクロデキストリンの量を示すために使用され
る。
ストリン錯体の形態で眼に適用したときに眼内圧を低下
できるシクロデキストリンの量を示すために使用され
る。
【００１６】２．好ましい態様の説明 本発明の目的のために、眼内圧を低下できるシクロデキ
ストリン化合物はシクロデキストリン化合物で錯化さ
れ、得られた包接錯体が治療に有効な量で眼に適用され
る。プロスタグランジン化合物は、シクロデキストリン
との包接錯体の形態で眼に適用されると、それらの眼内
圧低下活性を高め、同時に非錯化形態で適用したときよ
り非常に低い、かつより短時間続く眼の表面充血を生ず
る。
ストリン化合物はシクロデキストリン化合物で錯化さ
れ、得られた包接錯体が治療に有効な量で眼に適用され
る。プロスタグランジン化合物は、シクロデキストリン
との包接錯体の形態で眼に適用されると、それらの眼内
圧低下活性を高め、同時に非錯化形態で適用したときよ
り非常に低い、かつより短時間続く眼の表面充血を生ず
る。
【００１７】好ましくは、強い眼の降圧活性を有すると
知られたプロスタグランジン化合物が本発明により使用
される。Ｄ、Ｅ及びＦ型のプロスタグランジン化合物例
えばＰＧＥ2 、ＰＧＦ2 α及びそれらの誘導体、好まし
くはＰＧＦ2 αの１１−モノエステル並びに１１，１５
−、９，１５−及び９，１１−ジエステル例えば１１，
１５−ジピバロイルエステル、が殊に好ましい。プロス
タグランジンの脂質溶性炭素１−エステル、殊にＰＧＦ
2 α−１−イソプロピルエステル、もまた好ましい。そ
のようなプロスタグランジン化合物は当該技術において
知られ、市販され、又は市販化合物から常法で調製でき
る。
知られたプロスタグランジン化合物が本発明により使用
される。Ｄ、Ｅ及びＦ型のプロスタグランジン化合物例
えばＰＧＥ2 、ＰＧＦ2 α及びそれらの誘導体、好まし
くはＰＧＦ2 αの１１−モノエステル並びに１１，１５
−、９，１５−及び９，１１−ジエステル例えば１１，
１５−ジピバロイルエステル、が殊に好ましい。プロス
タグランジンの脂質溶性炭素１−エステル、殊にＰＧＦ
2 α−１−イソプロピルエステル、もまた好ましい。そ
のようなプロスタグランジン化合物は当該技術において
知られ、市販され、又は市販化合物から常法で調製でき
る。
【００１８】プロスタグランジン化合物の包接にはα
−、β−及びγ−シクロデキストリン類及びそれらの混
合物を等しく使用できる。２−ヒドロキシプロピルシク
ロデキストリン類を含めて、改良された溶解度を示す、
親シクロデキストリン類の誘導体が好ましい。これらの
化合物は、例えば米国特許第３，４５９，７３１号中に
記載されている。現在２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンのみが市販されているが、しかし相当
するα−及びγ−同族体もまたよく知られている〔例え
ば、ピサ（Pitha, J. ），ニューロトランスミッション
ズ（Neurotransmissions），Ｖ（１），１〜４（１９８
９）参照〕。
−、β−及びγ−シクロデキストリン類及びそれらの混
合物を等しく使用できる。２−ヒドロキシプロピルシク
ロデキストリン類を含めて、改良された溶解度を示す、
親シクロデキストリン類の誘導体が好ましい。これらの
化合物は、例えば米国特許第３，４５９，７３１号中に
記載されている。現在２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンのみが市販されているが、しかし相当
するα−及びγ−同族体もまたよく知られている〔例え
ば、ピサ（Pitha, J. ），ニューロトランスミッション
ズ（Neurotransmissions），Ｖ（１），１〜４（１９８
９）参照〕。
【００１９】プロスタグランジン類とシクロデキストリ
ン類との包接錯体は当該技術に於いて知られた方法によ
り製造できる。通常、包接錯体の製造において、シクロ
デキストリンが水中、緩衝剤水溶液中及び（又は）水混
和性有機溶媒中に、単に室温又はわずかに昇温で短時間
かくはんすることにより溶解される。例えば、適当な平
均置換度（約４〜８ヒドロキシプロピル基毎シクロデキ
ストリン分子）の２−ヒドロキシプロピルシクロロデキ
ストリン類は水性媒質中、９５％エタノール又はジメチ
ルスルホキシド中に易溶性である。
ン類との包接錯体は当該技術に於いて知られた方法によ
り製造できる。通常、包接錯体の製造において、シクロ
デキストリンが水中、緩衝剤水溶液中及び（又は）水混
和性有機溶媒中に、単に室温又はわずかに昇温で短時間
かくはんすることにより溶解される。例えば、適当な平
均置換度（約４〜８ヒドロキシプロピル基毎シクロデキ
ストリン分子）の２−ヒドロキシプロピルシクロロデキ
ストリン類は水性媒質中、９５％エタノール又はジメチ
ルスルホキシド中に易溶性である。
【００２０】得られた透明溶液は次いで水混和性有機溶
媒中の所望のプロスタグランジン化合物の溶液と混合で
きる。２溶液の割合は出発物質及び生成物の溶解度によ
り異なることができる。包接錯体は通常、混合物を透明
溶液が形成されるまで加熱すると形成される。好ましく
は、温度はシクロデキストリン包接錯体の製造の間約７
０℃を越えることを許容されない。
媒中の所望のプロスタグランジン化合物の溶液と混合で
きる。２溶液の割合は出発物質及び生成物の溶解度によ
り異なることができる。包接錯体は通常、混合物を透明
溶液が形成されるまで加熱すると形成される。好ましく
は、温度はシクロデキストリン包接錯体の製造の間約７
０℃を越えることを許容されない。
【００２１】あるいは、錯化されるプロスタグランジン
化合物を粉砕し、過剰にシクロデキストリン化合物の透
明溶液に加えることができ、得られた懸濁液を室温でか
くはんする。薬物例えばプロスタグランジン化合物の溶
解は通常、用いたシクロデキストリン溶液の濃度に直線
的に比例する。一般に、約 0.05 〜５０％、好ましくは
１〜５０％、より好ましくは約５〜５０％シクロデキス
トリン濃度が推奨される。疎水性相互作用がプロスタグ
ランジン分子をシクロデキストリンの穴中へ推進し、ゲ
スト−ホスト包接錯体を形成させる。平衡溶解の確立に
数分〜数時間を要することができる。その後、残りの非
錯化プロスタグランジン化合物を、例えば遠心分離又は
限外濾過により除去することができ、それは溶液を清澄
にし、滅菌する。
化合物を粉砕し、過剰にシクロデキストリン化合物の透
明溶液に加えることができ、得られた懸濁液を室温でか
くはんする。薬物例えばプロスタグランジン化合物の溶
解は通常、用いたシクロデキストリン溶液の濃度に直線
的に比例する。一般に、約 0.05 〜５０％、好ましくは
１〜５０％、より好ましくは約５〜５０％シクロデキス
トリン濃度が推奨される。疎水性相互作用がプロスタグ
ランジン分子をシクロデキストリンの穴中へ推進し、ゲ
スト−ホスト包接錯体を形成させる。平衡溶解の確立に
数分〜数時間を要することができる。その後、残りの非
錯化プロスタグランジン化合物を、例えば遠心分離又は
限外濾過により除去することができ、それは溶液を清澄
にし、滅菌する。
【００２２】得られたプロスタグランジン−シクロデキ
ストリン錯体の溶液は直接医療目的に適することがで
き、あるいは錯化した薬物を常法により、例えば冷却に
よるか又は減圧下の濃縮により溶液から沈殿させること
ができる。錯化したプロスタグランジンはまた凍結乾燥
することができ、得られた粉末を固体薬学的調製物例え
ば錠剤に製造することができる。固体薬学的調製物は通
常、非錯化薬物より非常に高い安定性を有し、数分内で
水中に完全に溶解する。
ストリン錯体の溶液は直接医療目的に適することがで
き、あるいは錯化した薬物を常法により、例えば冷却に
よるか又は減圧下の濃縮により溶液から沈殿させること
ができる。錯化したプロスタグランジンはまた凍結乾燥
することができ、得られた粉末を固体薬学的調製物例え
ば錠剤に製造することができる。固体薬学的調製物は通
常、非錯化薬物より非常に高い安定性を有し、数分内で
水中に完全に溶解する。
【００２３】シクロデキストリンは種々の動物モデル及
び臨床試験において過度に試験され、著しい副作用のな
いことが認められた。２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンの２０％（ｗ／ｗ）溶液はウサギの眼
に刺激を生じなかった〔ピサ（Pitha, J. ），同上〕。
び臨床試験において過度に試験され、著しい副作用のな
いことが認められた。２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンの２０％（ｗ／ｗ）溶液はウサギの眼
に刺激を生じなかった〔ピサ（Pitha, J. ），同上〕。
【００２４】薬学的組成物は少くとも１種のプロスタグ
ランジン化合物又はその薬学的に許容できる塩と少くと
も１種のシクロデキストリンとの包接錯体の治療に有効
な量を、活性成分として、普通の薬学的賦形剤と組合せ
ることにより調製することができる。眼の適用には、好
ましくは溶液が、生理食塩溶液を主ビヒクルとして使用
して調製される。そのような眼用溶液のpHは、好ましく
は適当な緩衝系で6.5〜7.2 に維持されるべきである。
配合物はまた普通の薬学的に許容できる保存剤及び安定
剤を含むことができる。
ランジン化合物又はその薬学的に許容できる塩と少くと
も１種のシクロデキストリンとの包接錯体の治療に有効
な量を、活性成分として、普通の薬学的賦形剤と組合せ
ることにより調製することができる。眼の適用には、好
ましくは溶液が、生理食塩溶液を主ビヒクルとして使用
して調製される。そのような眼用溶液のpHは、好ましく
は適当な緩衝系で6.5〜7.2 に維持されるべきである。
配合物はまた普通の薬学的に許容できる保存剤及び安定
剤を含むことができる。
【００２５】本発明により使用される薬学的組成物に使
用できる好ましい保存剤には塩化ベンザルコニウム、ク
ロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び
硝酸フェニル水銀が含まれるが、しかしそれらに限定さ
れない。
用できる好ましい保存剤には塩化ベンザルコニウム、ク
ロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び
硝酸フェニル水銀が含まれるが、しかしそれらに限定さ
れない。
【００２６】同様に、種々の好ましいビヒクルを本発明
の方法に使用される眼用調製物中に使用できる。これら
のビヒクルにはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス及び精製水が包含されるが、しかしそれらに限定され
ない。
の方法に使用される眼用調製物中に使用できる。これら
のビヒクルにはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス及び精製水が包含されるが、しかしそれらに限定され
ない。
【００２７】張度調整剤を必要に応じて、又は便宜上添
加することができる。それらには塩、殊に塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は
眼用に許容できる張度調整剤が包含され、しかしそれら
に限定されない。
加することができる。それらには塩、殊に塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は
眼用に許容できる張度調整剤が包含され、しかしそれら
に限定されない。
【００２８】pH調整のための種々の緩衝剤及び方法は、
生ずる調製物が眼用に許容できる限り使用できる。従っ
て緩衝剤には酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸
塩緩衝剤及びホウ酸塩緩衝剤が包含される。酸又は塩基
を必要に応じてこれらの配合物のpHの調整に使用でき
る。
生ずる調製物が眼用に許容できる限り使用できる。従っ
て緩衝剤には酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸
塩緩衝剤及びホウ酸塩緩衝剤が包含される。酸又は塩基
を必要に応じてこれらの配合物のpHの調整に使用でき
る。
【００２９】類似の気持で、本発明における使用のたの
眼用に許容できる抗酸化薬にはメタ重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル
化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエ
ンが包含され、しかしそれらに限定されない。
眼用に許容できる抗酸化薬にはメタ重亜硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル
化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエ
ンが包含され、しかしそれらに限定されない。
【００３０】眼用調製物中に包含させることができる他
の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート
化剤はエデンテート二ナトリウム（edentate disodium
）であるが、しかし他のキレート化剤もまたその代り
又はそれとともに使用できる。
の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート
化剤はエデンテート二ナトリウム（edentate disodium
）であるが、しかし他のキレート化剤もまたその代り
又はそれとともに使用できる。
【００３１】成分は通常次の量で使用される：
【００３２】
【表１】
【００３３】局所に適用できる溶液中の錯化プロスタグ
ランジン化合物の治療に有効な濃度は約 0.001〜約５
％、好ましくは約 0.01 〜約５％、より好ましくは約
0.1〜約１％の範囲内である。実際の用量は特定プロス
タグランジン化合物及びシクロデキストリン、並びに処
理される条件により、適切な用量の選択は全く熟練医師
の知識内にある。
ランジン化合物の治療に有効な濃度は約 0.001〜約５
％、好ましくは約 0.01 〜約５％、より好ましくは約
0.1〜約１％の範囲内である。実際の用量は特定プロス
タグランジン化合物及びシクロデキストリン、並びに処
理される条件により、適切な用量の選択は全く熟練医師
の知識内にある。
【００３４】本発明はさらに次の非制限実施例により示
される。
される。
【００３５】３．実施例 プロスタグランジンＦ2 αトリス（ＴＲＩＳ）塩を蒸留
水又は５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン水溶液中に溶解し、0.1 ％（ｗ／ｖ）溶液を用意し
た。それぞれ６〜８羽のウサギを含む２群の実験ニュー
ジーランドシロウサギを、１眼の表面に各溶液２５μｌ
を投与することにより処置した。対側眼は対照としてビ
ヒクルを受理させた。眼内圧（ＩＯＰ）を圧平ニューマ
トノメトリ−モデル〔Model ３０ＲＴ，ディジラブ（Di
gilab ）製〕により、投与のとき、並びにその後１、
２、３、４及び６時間の間隔で測定した。得られたデー
タは表Ｉ中に示される。
水又は５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン水溶液中に溶解し、0.1 ％（ｗ／ｖ）溶液を用意し
た。それぞれ６〜８羽のウサギを含む２群の実験ニュー
ジーランドシロウサギを、１眼の表面に各溶液２５μｌ
を投与することにより処置した。対側眼は対照としてビ
ヒクルを受理させた。眼内圧（ＩＯＰ）を圧平ニューマ
トノメトリ−モデル〔Model ３０ＲＴ，ディジラブ（Di
gilab ）製〕により、投与のとき、並びにその後１、
２、３、４及び６時間の間隔で測定した。得られたデー
タは表Ｉ中に示される。
【００３６】
【表２】
【００３７】データは、β−シクロデキストリンによる
錯化がＰＧＦ2 αの眼内圧低下効果を実質的に高めたこ
とを明らかに示す。同時に、投与後３時間及びそれ以上
眼の表面充血を示した実験動物のパーセントはプロスタ
グランジン化合物をβ−シクロデキストリンとの包接錯
体として投与したときに非常に低かった。
錯化がＰＧＦ2 αの眼内圧低下効果を実質的に高めたこ
とを明らかに示す。同時に、投与後３時間及びそれ以上
眼の表面充血を示した実験動物のパーセントはプロスタ
グランジン化合物をβ−シクロデキストリンとの包接錯
体として投与したときに非常に低かった。
【００３８】前記記載は、本発明の実施に使用できる特
定の方法を詳細に記載し、意図する最良の態様を表わ
す。しかし、前記が本文中でいかに詳細であっても、そ
れが全範囲を限定すると解すべきではなく、むしろ、本
発明の範囲は請求項の法令構成によってのみ決定される
べきである。
定の方法を詳細に記載し、意図する最良の態様を表わ
す。しかし、前記が本文中でいかに詳細であっても、そ
れが全範囲を限定すると解すべきではなく、むしろ、本
発明の範囲は請求項の法令構成によってのみ決定される
べきである。
Claims (20)
- 【請求項１】 眼内圧を低下できる少くとも１種のプロ
スタグランジン化合物又はその薬学的に許容できる塩の
治療に有効な量を、１種又はそれ以上のシクロデキスト
リンとの包接錯体の形態で含む眼用配合物を眼に適用す
ることを含む、眼の高液圧を治療する方法。 - 【請求項２】 プロスタグランジン化合物がＤ、Ｅ及び
Ｆ型のプロスタグランジン並びにそれらの薬学的に許容
できる塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項３】 プロスタグランジン化合物がＰＧＥ2 、
ＰＧＦ2 α、それらの誘導体及び薬学的に許容できる塩
からなる群から選ばれる、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 誘導体がＰＧＦ2 αの１１−モノエステ
ル、１１，１５−，９，１５−及び９，１１−ジエステ
ル並びに脂質溶性炭素１−エステルからなる群から選ば
れる、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 誘導体がＰＧＦ2 αの１１，１５−ジピ
バロイルエステルである、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 包接錯体がα−、β−及びγ−シクロデ
キストリンからなる群から選ばれるシクロデキストリン
で形成される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 シクロデキストリンが２−ヒドロキシプ
ロピルシクロデキストリンである、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 シクロデキストリンが２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンである、請求項７に記
載の方法。 - 【請求項９】 眼用調製物がシクロデキストリン化合物
又はその薬学的に許容できる塩を約 0.001〜約５％（ｗ
／ｖ）を含む水溶液である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 水溶液がシクロデキストリン化合物又
はその薬学的に許容できる約 0.1〜約１％（ｗ／ｖ）を
含む、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 眼内圧を低下できる少くとも１種のプ
ロスタグランジン化合物又はその薬学的に許容できる塩
と、１種又はそれ以上のシクロデキストリンとの包接錯
体の治療に有効な量を、眼用に許容できる賦形剤と混合
することを含む、眼の高液圧を治療する薬学的配合物の
調製におけるプロスタグランジン化合物の包接錯体の使
用。 - 【請求項１２】 プロスタグランジン化合物がＤ、Ｅ及
びＦ型のプロスタグランジン並びにそれらの薬学的に許
容できる塩からなる群から選ばれる、請求項１１に記載
の使用。 - 【請求項１３】 プロスタグランジン化合物がＰＧ
Ｅ2 、ＰＧＦ2 α、それらの誘導体及び薬学的に許容で
きる塩からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の使
用。 - 【請求項１４】 誘導体がＰＧＦ2 αの１１−モノエス
テル、１１，１５−、９，１５−及び９，１１−ジエス
テル並びに脂質溶性炭素１−エステルからなる群から選
ばれる、請求項１３に記載の使用。 - 【請求項１５】 誘導体がＰＧＦ2 α１１，１５−ジピ
バロイルエステルである、請求項１４に記載の使用。 - 【請求項１６】 包接錯体がα−、β−及びγ−シクロ
デキストリンからなる群から選ばれるシクロデキストリ
ンで形成される、請求項１１に記載の使用。 - 【請求項１７】 シクロデキストリンが２−ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンである、請求項１１に記載
の使用。 - 【請求項１８】 シクロデキストリンが２−ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンである請求項１７に
記載の使用。 - 【請求項１９】 眼用調製物がシクロデキストリン化合
物又はその薬学的に許容できる塩を約 0.001〜約５％
（ｗ／ｖ）を含む水溶液である、請求項１１に記載の使
用。 - 【請求項２０】 水溶液がシクロデキストリン化合物又
はその薬学的に許容できる塩を約 0.1〜約１％（ｗ／
ｖ）を含む、請求項１９に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45813789A | 1989-12-28 | 1989-12-28 | |
| US458137 | 1989-12-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211666A true JPH06211666A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=23819517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2409004A Pending JPH06211666A (ja) | 1989-12-28 | 1990-12-28 | 眼の高液圧の治療におけるプロスタグランジンとシクロデキストリンとの包接錯体の使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0435682A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06211666A (ja) |
| AU (1) | AU639284B2 (ja) |
| CA (1) | CA2031469A1 (ja) |
| IE (1) | IE904711A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004528369A (ja) * | 2001-05-03 | 2004-09-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | 向上した薬物動態特性を有する組成物 |
| JP2010533221A (ja) * | 2007-07-11 | 2010-10-21 | オフサルモファーマ・アクチェンゲゼルシャフト | プロスタグランジン誘導体と１置換荷電ベータシクロデキストリンとの複合体 |
| JP2011037868A (ja) * | 2001-11-05 | 2011-02-24 | Univ Federal De Minas Gerais - Ufmg | シクロデキストリン、リポソーム及び生分解性ポリマー並びに／或いはそれらの混合物及び生成物を用いる、ペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法 |
| JP2016529297A (ja) * | 2013-08-28 | 2016-09-23 | プレスバイオピア・セラピーズ・エル・エル・シー | 老視を治療するための組成物及び方法 |
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| US5494901A (en) * | 1993-01-05 | 1996-02-27 | Javitt; Jonathan C. | Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5977180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-11-02 | Pate; David W. | Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same |
| US5631297A (en) * | 1994-07-11 | 1997-05-20 | Pate; David W. | Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| AU7672096A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| CN1665514A (zh) * | 2002-07-02 | 2005-09-07 | 若素制药株式会社 | 治疗或预防角结膜上皮细胞损伤的药物 |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US7244768B2 (en) * | 2003-10-03 | 2007-07-17 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising prostaglandin related compounds and trefoil factor family peptides for the treatment of glaucoma with reduced hyperemia |
| EP1985298A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
| WO2009140430A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Peter Thomas Roth Labs, Llc | Prostaglandin based compositions and method of use thereof |
| WO2012038469A2 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | S&V Technologies Ag | Cosmetic composition |
| US10765629B2 (en) * | 2017-07-25 | 2020-09-08 | Allergan, Inc. | Solid complex, preparations and uses thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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