TW202313007A - 包括胺基甲酸酯化合物的口服水性懸浮製劑 - Google Patents

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Abstract

本揭露係關於一種水性製劑，其包括由式1表示的胺基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、泊洛沙姆及水性載體，其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。

Description

包括胺基甲酸酯化合物的口服水性懸浮製劑
本揭露係關於一種醫藥組成物及使用該醫藥組成物的方法，以及特別是關於一種水性製劑，其包括由式1表示的胺基甲酸酯(carbamate)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(solvate)或水合物；及泊洛沙姆(poloxamer)：
Figure 111119882-A0202-12-0001-1
其中，
R1、R2、A1及A2如本文所定義。
PCT公開號WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1及WO 2011/046380 A2描述了式1之胺基甲酸酯化合物及其製備方法，且上述專利文獻的揭露內容透過引用併入本文。在一具體例中，式1之胺基甲酸酯化合物為具有由式2的化學結構的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯(carbamic acid(R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethyl ester)：
Figure 111119882-A0202-12-0002-2
已知式1之胺基甲酸酯化合物為用於中樞神經系統疾病的有效鎮痙劑(anticonvulsant)。
包括該些化合物的製劑適用於較長的治療期內重複給藥，以確保血液中活性成份的均勻濃度。然而，如膠囊或片劑的固體口服製劑通常是為可以輕鬆吞下大型片劑的成年人準備的。因此，有需要開發一種製劑，其可容易給藥於難以吞咽膠囊或片劑的病人(例如兒科病人)與難以在消化道管中吞咽及使用的成人等。
由於易於製備固體劑型，片劑及膠囊為較佳的劑型，目前FDA批准的塞諾胺酯(cenobamate)(本討論中的胺基甲酸酯化合物)產品為固體劑型，即片劑。目前尚未滿足的需求為以合適的口服液體塞諾胺酯製劑作為額外的治療選擇，主要用於兒童及老年群體。由於在具有各種賦形劑及溶劑之溶液的可溶性及穩定性，液體劑型面臨了更多挑戰以及口服懸浮液的物理穩定性。本揭露部分解決了口服懸浮液的物理穩定性問題。在篩選合適的甜味劑和調味劑以使製劑對所考慮的群體更可口方面，液體劑型亦帶來了挑戰。這些屬性是為了提高病人的依從性。甜味劑、香料及苦味掩蔽劑的具體組合需透過對各種組合的口味測 試來選擇，以解決化合物的苦味問題。由於水性在兒童群體允許的範圍內，該製劑需要的合適的防腐劑。此外，緩衝系統應呈現出最佳的pH值，以發揮防腐劑的功效，同時也是整體製劑的穩定性。因此，在不同的實施例中，本揭露提供了一種口服水懸浮劑製劑，該製劑包括作為活性成份的式1或式2之胺基甲酸酯化合物，其中，該製劑具有可控及最佳的溶解度，以使不溶解的顆粒懸於水性緩衝系統中，並且活性成份具有優良的儲存穩定性。由於超過飽和溶解度而導致的晶體生長潛力和苦味旨在透過特定的製劑策略來克服。
本揭露提供一種水性製劑，其包括由式1表示的胺基甲酸酯(carbamate)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(solvate)或水合物、泊洛沙姆(poloxamer)及水性載體：
Figure 111119882-A0202-12-0003-3
其中，
R1和R2係各自獨立地選自由-H、鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基所組成群組；以及
A1及A2之一者為CH，且另一者為N，
其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。
本揭露亦提供一種一種水性製劑，其包括式1之胺基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、膨潤土(smectite clay)及水性載體，其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。
本揭露亦提供一種此文所述的水性製劑，作為鎮痙劑。
根據一實施例，該水性製劑係用於治療中樞神經系統疾病，例如焦慮、抑鬱、抽搐、癲癇、偏頭痛、躁鬱症、藥物濫用、吸菸、注意力不足過動症(ADHD)、肥胖、睡眠障礙、神經性疼痛、中風、認知障礙、神經退化及/或肌肉痙攣。
本揭露的水性懸浮劑可以將活性化合物均勻地分散及懸浮在結構化載體中，儲存時具有良好的物理及化學穩定性。可配置該結構化載體以提供一種水性緩衝劑、表面活性劑，及/或一或多種黏度調節劑的系統，以控制該製劑中活性化合物的黏度、pH值及/或顆粒大小。在一些實施例中，本製劑可選擇性地使用合適的甜味劑、苦味掩蔽劑及/或調味劑的組合來解決與活性化合物相關的苦味。在一些實施例中，本製劑包括經合適的抗菌效果測試證明的防腐劑，其含量高達所需水準的75%及85%，在本製劑中具有抗菌效果。
在特定的實施例中，泊洛沙姆與活性化合物一起包括在懸浮劑製劑中，即使在低濃度下亦也能用於寬廣的pH範圍。在一些實施例中，膨潤土展現了其與纖維素類黏度調節劑或黃原膠(xanthan gum)在懸浮液配方的再分散性/懸浮性上的協同作用。
圖1示出了含不同濃度泊洛沙姆188的塞諾胺酯在磷酸鹽緩衝液中的沉降模式之影像。
圖2示出了含0.1mg/mL泊洛沙姆188的塞諾胺酯在檸檬酸緩衝液中的沉降模式之影像。
圖3為製劑I以直立的方式在40℃/75%RH的儲存條件下設置6個月之PSD直方圖。
圖4為製劑II以倒置的方式在40℃/75%RH的儲存條件下設置6個月之PSD直方圖。
圖5示出了製劑I在T=0時之XRD結果。
圖6為製劑I以直立的方式在40℃/75%RH的儲存條件下設置6個月之XRD結果。
圖7示出了製劑II在T=0時之XRD結果。
圖8示出了製劑II以倒置的方式在T=0時與在40℃/75%RH的儲存條件下設置6個月所疊加之XRD結果。
下文將詳述本揭露之內容。
可以選用口服懸浮劑作為口服液間的製劑之選擇。口服懸浮劑的優點是活性成份呈顆粒狀且使用助溶劑不會令其溶解超過其飽和溶解度，因此與溶液相比，活性成份的晶體生長潛力較小。劑型需要較少在溶解狀態的活性成份，從而助於減少苦味。
本揭露提供一種水性製劑，包括式1之胺基甲酸酯化合物作為活性成份，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、泊洛沙姆及水性載體：
Figure 111119882-A0202-12-0006-5
其中，
R1和R2係各自獨立地選自由-H、鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基所組成群組；
A1及A2之一者為CH，且另一者為N，
其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。在一實施方式中，該水性製劑為用於口服給藥的製劑。
在一實施方式中，在式1中，R1及R2係各自獨立地選自由-H、鹵素及C1-C8烷基所組成群組。
在一實施方式中，鹵代C1-C8烷基為全氟烷基(perfluoroalkyl)。
在一實施方式中，式1之胺基甲酸酯化合物為式2之胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯：
Figure 111119882-A0202-12-0006-6
式2之胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，塞諾胺酯， 為一種抗癲癇(antiepileptic)藥物，用於治療部分性癲癇發作，已知藉由阻斷電為閘控型鈉離子通道的鈍化狀態來降低神經元興奮度，以及藉由增強突觸前的GABA釋放(presynaptic release of GABA)來增加γ胺基丁酸(GABA)系統的抑制作用。
用語「化合物(compound)」或「活性成份(active ingredient)」為下述概念：不僅涵蓋化合物本身，還包括其異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物及水合物。因此，如本文所用，式1之胺基甲酸酯化合物不僅指該化合物，亦指其異構體或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。同樣，如本文所用，式2之胺基甲酸酯化合物不僅指胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-乙基酯，還包括其異構體，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。
式1之胺基甲酸酯化合物的藥學上可接受的鹽的示例獨立地包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽(bitartrate)、醋酸鈣、右旋樟腦磺酸(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、月桂基硫酸酯(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡萄糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸(gluconate)、谷氨酸鹽、乙醇酰胺基苯甲酸酯(glycoloyl arsanilate)、間苯二甲酸己酯(hexylresorcinate)、氫溴酸氫胺(hydravamine hydrobromide)、鹽酸、碳酸氫鹽、羥基萘酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸(malate)、馬來酸、扁桃酸(mandelate)、甲磺酸鹽、硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、泛酸鹽(pantothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、單寧酸鹽(tannate)、 酒石酸鹽(tartrate)、草酸鹽(oxalate)或半酒石酸鹽、茶酸(teoclate)、普魯卡因(procaine)、鋁、銨、四甲基銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
化合物合成所屬技術領域中具通常知識者可利用已知的化合物或容易地從中製備的化合物來製備式1和式2的胺基甲酸酯化合物。特別是，式1化合物的製備方法詳述於PCT公開號WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，其揭露內容透過引用併入本文。式1的化合物可以透過上述文獻中記載的任何方法進行化學合成，然而，這些方法僅為示例性的，必要時可以選擇性地改變單元操作的順序等。因此，上述方法並不旨在限制本發明的範圍。
式1或2之胺基甲酸酯化合物在口服水性懸浮劑中的含量可以根據製劑的應用而有所變化。在一實施方式中，口服水性懸浮劑含有濃度為約1mg/ml至約100mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。在一實施方式中，口服水性懸浮劑含有濃度為約1mg/ml至約50mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。在一實施方式中，口服水性懸浮劑含有濃度為約5mg/ml至約20mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。在一實施方式中，口服水性懸浮劑含有濃度為約5mg/ml至約12mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。在一實施方式中，口服水性懸浮劑製劑含有濃度為約8mg/ml至約12mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。在一實施方式中，口服水性懸浮劑含有濃度為約9mg/ml至約11mg/ml的式1或2之胺基甲酸酯化合物。
在各實施方式中，懸浮液形式的藥物組合物包括胺基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽與一或多種藥學上可接受的賦形劑及水性載體。水性載體選自由水、及水與水溶性有機溶劑的混合物所組成之群組。在一實施方式 中，所述有機溶劑選自由乙醇、溴化乙烯、丁醇、丙酮、氯仿、2-乙基己醇、甲乙酮、氯化乙烯、異丁醇、甘油、甲基異丁基酮、二氯甲烷、異丙醇、甲基異丙基酮、四氯乙烯、甲醇、氧化甲脂(mesityl oxide)、四氯化碳、丙醇、三氯乙烯、丙二醇、1,4-二氧六環、丁基醚、二甲基甲醯胺、乙醚、二異丙醚、二甲亞碸、四氫呋喃、叔丁基甲醚、吡啶炔(pyridyne)、乙腈、乙酸乙酯、環己烷、甲苯、己烷、二甲苯、其它合適的溶劑及其組合所組成群組。在另一實施方式中，水性載體包括水、用磷酸鹽或碳酸鹽離子緩衝到特定pH值的水，以及水性溶劑和一或多種有機溶劑之組合。在一特定的實施方式中，水性載體為水。在一些實施方式中，水性製劑包括水性載體，其用量為製劑重量的40%至99%、70%至98%，或90%至95%。
在一實施方式中，泊洛沙姆為由75至85%的聚氧乙烯(PEO)單元及15至25%的聚氧丙烯(PPO)單元所組成的ABA嵌段式共聚物。在一實施方式中，泊洛沙姆為由約80%的聚氧乙烯(PEO)單元的A嵌段及約20%的聚氧丙烯(PPO)單元的B嵌段組成的ABA嵌段式共聚物。在一實施方式中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188(P188)。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約0.1mg/ml至約1.5mg/ml的泊洛沙姆。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約0.8mg/ml至約1.2mg/ml的泊洛沙姆。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約0.1mg/ml至約0.5mg/ml的泊洛沙姆。在一些實施方式中，添加泊洛沙姆以提供活性成份的沉降顆粒足夠的間距，並使活性成份在寬廣的pH值範圍內以最小的努力進行再分散，無論緩衝液的類型如何。
在一實施方式中，水性製劑進一步包括膨潤土。膨潤土可作為懸浮劑添加至水性製劑中，以改善其懸浮及黏度性能。膨潤土可防止活性成份的顆 粒沉降，並賦予製劑黏度。在一實施方式中，膨潤土選自由如蒙脫石(montmorillonite)(皂土(bentonite)、水輝石(hectorite)及其衍生物)的鋁矽酸鹽；鋁矽酸鎂(各種等級的Veegum®，自R.T.Vanderbilt公司商業購得)；矽酸鎂鈉(不同程度的Laponite®，商業購得)；包括四烷基及/或三烷基銨膨潤石(有機改性黏土)的有機改性膨潤石(smectite)，如季銨鹽-18皂土(quatemary-18 bentonite)、季銨鹽-18水輝石(quaternary-18 hectorite)、司拉氯銨皂土(stearalkonium bentonite)和司拉氯銨水輝石(stearalkonium hectorite)及其混合物所組成群組。在一實施方式中，膨潤土為經純化的。在一實施方式中，膨潤土為矽酸鎂鋁。具體地，膨潤土可為IC型矽酸鎂鋁，更具體地，膨潤土可為Veegum HV、Veegum R、Veegum K或其任意組合。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約2.5mg/ml至約7.0mg/ml的膨潤土。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約4mg/ml至約6mg/ml的膨潤土。在低固體含量的懸浮劑中，可能需要特定的等級來建立黏度，並需要根據最終製劑的所需濃度及固體含量來修改等級或數量。
在一實施方式中，水性製劑復包括黏度調節劑。可添加黏度調節劑以降低製劑中顆粒的沉降率。黏度調節劑可與一或多種此處的賦形劑協同使用，以改善製劑的懸浮性及再分散性。在一實施方式中，水性製劑包括濃度為約1mg/ml至約25mg/ml的黏度調節劑。可選擇與膨潤土具有協同作用的黏度調節劑。在一實施方式中，黏度調節劑可為由PSD資料判斷的再結晶抑制劑。
在一實施方式中，黏度調節劑為選自由纖維素或其衍生物和黃原膠所組成群組。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約1mg/ml至約10mg/ml、約2mg/ml至約6mg/ml、或約3mg/ml至約5mg/ml的黃原膠。在一實施方式 中，黏度調節劑為纖維素或其衍生物。在一實施方式中，纖維素衍生物選自由甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、醋酸纖維素(CA)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及其組合所組成群組。在一實施方式中，選擇羧甲基纖維素(CMC)及微晶纖維素(MCC)的混合物。在一實施方式中，水性製劑包括濃度為約1mg/mL至約25mg/ml的纖維素或衍生物。在一實施方式中，水性製劑包括濃度為約15mg/ml至約25mg/mL或約15mg/ml至約20mg/mL的纖維素或其衍生物。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約5mg/ml至約14ml或約8mg/ml至約12mg/ml的纖維素或其衍生物。在一實施方式中，水性製劑復包括甜味劑。在一實施方式中，甜味劑選自山梨醇(sorbitol)、甘露醇(mannitol)、麥芽糖醇(maltitol)、木糖醇(xylitol)及其混合物所組成群組。在一實施方式中，口服水性製劑含有濃度為約10mg/ml至約30mg/ml的甜味劑。在一實施方式中，甜味劑可作為再結晶和低溫保護劑使用，並確保製劑的一致性。在一實施方式中，製劑包括甜味劑、苦味掩蔽劑及經評估之調味劑的合適組合，以在適用的情況下克服活性成份的苦味。在一實施方式中，甜味劑選自糖醇、經取代的二糖衍生物和甘草苷酸(glycyrrhizic acid)的鹽所組成群組。在這方面，甜味劑與如覆盆子、櫻桃、薄荷、柳丁、草莓、葡萄、黑櫻桃及蘋果的調味劑結合使用。
在一實施方式中，該水性製劑復包括再結晶抑制劑、調味劑、苦味掩蔽劑、防腐劑及緩衝劑中的一或多者。在一實施方式中，再結晶抑制劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一實施方式中，水劑 含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其濃度為約20毫克/毫升至約40毫克/毫升。在一實施方式中，水性製劑含有濃度為約1mg/ml至約5mg/ml的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一實施方式中，該緩衝液為檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液。
在一實施方式中，水性懸浮劑包括至少一種防腐劑，特別是選自由對羥基苯甲酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、其鹽和其組合所組成群組，較佳為苯甲酸鈉，其濃度為約0.5mg/ml至約5.0mg/mL或約1.0mg/ml至約2.0mg/mL，或約1.3mg/ml至約1.7mg/mL。在一實施方式中，水性懸浮劑在25℃/60%RH和40℃/75%RH下穩定十二個月或更長時間。在一實施方式中，水性懸浮劑在25℃/60%RH和40℃/75%RH下穩定18個月或更長時間。在一實施方式中，水性製劑可包括下述式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑分佈範圍內的式1或2之胺基甲酸酯化合物：D10為1μm至15μm、1.4μm至10μm或1.5μm至5μm，更具體地，1μm至3μm、1.5μm至3μm、3μm至6μm、6μm至9μm、9μm至12μm、12μm至15μm。在一實施方式中，水性製劑可包括下述式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑分佈範圍內的式1或2之胺基甲酸酯化合物：D50為1μm至20μm、1μm至15μm或5μm至10μm，更具體地，1.5μm至3μm、3μm至6μm、4μm至9μm、5μm至9μm、6μm至9μm、9μm至12μm、12μm至15μm、15μm至18μm、18μm至20μm。在一實施方式中，水性製劑可包括下述式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑分佈範圍內的式1或2之胺基甲酸酯化合物：D90為1μm至60μm、5μm至50μm、或10μm至45μm、更具體地，10μm至15μm、10μm至20μm、20μm至30μm、30μm至45μm、或40μm至50μm。在一實施方式中，式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑可以透過研磨製成或其它可用的製程來控制。在一實施方式中，水性製劑包括具有上述 粒徑分佈範圍的式1或式2的胺基甲酸酯化合物，以使口服水性懸浮劑製劑具有均勻性。
在一實施方式中，可用於製備口服水性製劑的式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑如下：D10為1μm至30μm、1.4μm至28μm或1.5μm至27μm，更具體地，1.5μm至3μm、3μm至6μm、6μm至9μm、9μm至12μm、12μm至15μm、15μm至18μm、18μm至21μm、21μm至24μm或24μm至27μm。在一實施方式中，可用於製備口服水性製劑的式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑如下：D50為3μm至60μm、3.2μm至58μm或3.5μm至55μm，更具體地，3.5μm至5.0μm、5.0μm至10μm、10μm至15μm、15μm至20μm、20μm至25μm、25μm至30μm、35μm至40μm、40μm至45μm、45μm至50μm或50μm至55μm。在一實施方式中，可用於製備口服水性製劑的式1或2之胺基甲酸酯化合物的粒徑如下：D90為5μm至120μm、7μm至110μm或8μm至100μm，更具體地，10μm至20μm、20μm至30μm、30μm至40μm、40μm至50μm、50μm至60μm、60μm至70μm、70μm至80μm、80μm至90μm或90μm至100μm。
如本文所使用的，D10、D50及D90分別代表按體積計算的粒徑大小分佈的中位數或第10個百分位、第50個百分位和第90個百分位。這意味著，用語「D50」定義為以微米為單位的尺寸，其中以體積為基準，50%的顆粒小於該尺寸，同理，術語用語「D90」定義為以微米為單位的尺寸，其中以體積為基準，90%的顆粒小於該尺寸。顆粒大小可以透過鐳射光散射測定，例如，使用粒徑大小分析儀，如專有的米氏散射(Mie scattering)，Cilas 1180。
在一實施方式中，水性製劑具有的pH值為約3.5至約7.0，約3.5至約6.0，或約3.5至約5.5。
所得的口服懸浮劑可以用合適的分析方法進行測試，以確保物理及化學穩定性。分析方法的示例包括但不限於外觀、pH值、黏度、測定和相關物質、掌性純度測定、均勻性、再分散性、溶解度、粒徑大小及XRD。
可以利用潤濕性/分散性指標對製劑進行分析來最佳化潤濕劑和黏度調節劑，例如控制攪拌後的沉降體積、粉末在水中的再分散性及潤濕性，目測觀察樣品是否有結塊、絮凝和化合物分散性的跡象。沉降層的體積為衡量沉降層中顆粒間間距的指標。顆粒間有足夠的間距是必要的，因為這些顆粒需要移動才能均勻分散。
在一實施方式中，水性製劑用作鎮痙劑，並可用於治療焦慮、抑鬱、抽搐、癲癇、偏頭痛、躁鬱症、藥物濫用、吸菸、注意力不足過動症(ADHD)、肥胖、睡眠障礙、神經性疼痛、中風、認知障礙、神經退化及/或肌肉痙攣。
用於預防、緩解或治療上述疾病的式1或2之胺基甲酸酯化合物的劑量通常可以根據疾病的嚴重程度、受試者的體重和代謝狀態而變化。個體患者的「治療有效量」是指足以達到治療效果的活性成份的量。具體而言，根據游離形式及對人類每日一次的給藥，活性成份的治療有效量為50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、100mg至400mg、100mg至300mg、50mg至200mg或100mg至200mg。治療有效量較佳為50mg至400mg，更佳為50mg至200mg。
本揭露提供一種水性製劑，包括作為活性成份的式1之胺基甲酸酯化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、泊洛沙姆及水性載體：
Figure 111119882-A0202-12-0015-7
其中，
R1和R2係各自獨立地選自由-H、鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基所組成群組；以及
A1及A2之一者為CH，且另一者為N，
其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。在一實施方式中，該水性製劑為用於口服給藥的製劑。
胺基甲酸酯化合物和膨潤土係如先前所描述。在一實施方式中，水溶液製劑進一步包括上述的泊洛沙姆。在一實施方式中，水性製劑復包括如本文所述的一或多種賦形劑。
下文將透過實施例更詳細地解釋本發明。然而，下列工作實施例僅旨在說明一或多種實施例，並不旨在限制本發明的範圍。
實施例
製備實施例：胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基 ) -2-四唑-2-基-乙酯的合成
根據國際公開號WO 2010/150946的製備實施例50中描述的方法來製備式2之化合物(塞諾胺酯)
實施例1
在不同的濃度下評估泊洛沙姆188之含塞諾胺酯分散液在pH 3至7的純檸檬酸鹽或磷酸鹽緩衝液中的沉降體積、分散性及潤濕性。在pH4.2的磷 酸鹽緩衝液中，約有100mg的塞諾胺酯分散在10mL的泊洛沙姆液體(濃度分別為0.10mg/mL、0.5mg/mL 0、1.00mg/mL及1.50mg/mL)中，並對分散液的沉降體積、再分散性和潤濕性進行評估。圖像顯示於圖1中。此外，在不同pH值(pH為3.5、4.2及5.2)的檸檬酸鹽緩衝液中製備含有0.1mg/ml泊洛沙姆188的單獨樣品，並以相同的方式進行評估。影像顯示於圖2中。
沉降層的體積是衡量沉降層中顆粒之間間距大小的指標。物性觀察顯示，這些分散液迅速沉降，但形成了鬆散的層，在倒置及/或搖動後非常容易再分散(圖1和2)。在泊洛沙姆188的存在下，同樣觀察到塞諾胺酯的良好潤濕性，這是由塞諾胺酯下降到表面以下的所需時間來評估的。
Figure 111119882-A0202-12-0016-8
泊洛沙姆188分散液顯示了近乎立即的絮凝作用，並提供了足夠的沉降顆粒間距，使藥物物質在pH 3.5及pH5.2之間的所有範圍內以最小的努力再分散，並且不考慮緩衝液類型。觀察到的預期效果如下：在向泊洛沙姆溶液中加入塞諾胺酯後，大部分的材料立即被潤濕，在最初的30分鐘至1小時內，根據沉澱物體積與總體積的比例，在最初的30分鐘至1小時內迅速而鬆散地進行初步沉澱，沒有結塊，並能有效地進行再分散，在搖動沉澱的樣品10秒鐘後迅速分散材料。
實施例2
在半因子設計中嘗試泊洛沙姆188、黏度調節劑和膨潤土的不同組合，並對懸浮性、再分散性及黏度進行評估。
製備12個單獨的實驗規模的批次，以確定泊洛沙姆、膨潤土及/或黏度調節劑的組成對塞諾胺酯的均勻性、懸浮性及再分散性的影響，如下所示。黏度調節劑的類型和濃度、膨潤土及泊洛沙姆188的濃度根據表2變化。如表3所示，其餘的製劑成份為固定的。
Figure 111119882-A0202-12-0018-9
Figure 111119882-A0202-12-0018-10
藉由下述程序，測量均勻性、懸浮性及再分散性：
均勻性
1.以手搖動瓶子
2.倒置並檢查瓶底是否有結塊。若樣品形成了結塊，在執行分析時要注意。
3.使用注射器和插管，從瓶子的頂部和底部取樣以用於塞諾胺酯的定量(assay)，並按照測定方法稀釋以進行分析。
4.比較瓶子頂部及底部的結果，以確定均勻性的絕對差異。
懸浮性
1.採樣均勻後，將瓶子密封並使其不受干擾地放置。
2.在不搖動或以其它方式混合樣品的情況下，從瓶底獲得額外的等分試樣以用於塞諾胺酯定量。
3.稀釋後按照方法進行分析。
4.將此結果與底部定量的均勻性進行比較，以確定懸浮性的絕對差異。
再分散性(Re-dispersibility)
1.以手搖動樣品，並立即轉移至錐形管中。
2.對樣品進行離心分離。
3.將樣品從離心機中取出，以手搖動。
4.從試管的中心收集樣品以進行定量。
5.將這些結果與平均定量結果進行比較，以確定再分散性的百分比。
黏度的測量及其與懸浮性和再分散性的任何關聯性均係根據球體在液體中落下的終點速度的史托克斯定律(Stokes law)來進行的。根據表4的 數據，這些製劑展現可接受的物理穩定性。總體而言，各種製劑的平均均勻性在91.1到100.8之間，由整個實驗設計中選出的製劑的絕對差異(%)為0.0至3.9。
Figure 111119882-A0202-12-0020-11
實施例3
根據實施例1和2的結果，製備如表5所示的製劑。
Figure 111119882-A0202-12-0021-12
實施例4
藉由測試pH值、塞諾胺酯的定量、懸浮性、相關化合物的含量、溶解度、粒徑大小及XRD，評估製劑I和II的穩定性。製劑(直立和倒置)在25℃/60%RH下儲存12個月，在40℃/75%RH的室內儲存6個月。
使用高效液相層析法(HPLC method)來測量塞諾胺酯及相關化合物的定量。懸浮性的測定如同實施例2。溶解試驗(dissolution test)以USP儀器2進行(槳片，900mL，75rpm，37℃，5至45分鐘)。粒徑大小以米氏散射法(Mie scattering)測量。
結果顯示，製劑I和II(直立/倒置)在25℃/60%RH及40℃/75%RH的條件下至少穩定6個月，在25℃/60%RH下穩定12個月。提供了倒置條件(代表製劑與包裝有更多互動)下的穩定性結果。
Figure 111119882-A0202-12-0022-13
 ND=未偵測到，N/A=不適用，NT=未測定，Abs.Diff.：與定量值的絕對差異，RRT：相對滯留時間
Figure 111119882-A0202-12-0023-14
 ND=未偵測到，N/A=不適用，NT=未測定，Abs.Diff.：與定量值的絕對差異,RRT：相對滯留時間
Figure 111119882-A0202-12-0024-15
 ND=未偵測到，N/A=不適用，NT=未測定，Abs.Diff.：與定量值的絕對差異，RRT：相對滯留時間
Figure 111119882-A0202-12-0025-16
 ND=未偵測到，N/A=不適用，NT=未測定，Abs.Diff.：與定量值的絕對差異，RRT：相對滯留時間
製劑I和II在25℃/60%RH下穩定12個月，在40℃/75%RH下穩定6個月。

Claims (37)

  1. 一種水性製劑，包括式1之胺基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、泊洛沙姆(poloxamer)及水性載體：
    Figure 111119882-A0202-13-0001-17
    其中，
    R1和R2係各自獨立地選自由-H、鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基所組成群組；以及
    A1及A2之一者為CH，且另一者為N，
    其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。
  2. 如請求項1所述之水性製劑，其中，R1及R2係各自獨立地選自由-H、鹵素及C1-C8烷基所組成群組。
  3. 如請求項1所述之水性製劑，其中，該式1之胺基甲酸酯化合物為胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  4. 如請求項1所述之水性製劑，其中該藥學上可接受的鹽為選自由醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽(bitartrate)、醋酸鈣、右旋樟腦磺酸(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、月桂基硫酸酯(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽(fumarate)、葡萄糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸(gluconate)、谷氨酸鹽、乙醇酰胺基苯甲酸酯 (glycoloyl arsanilate)、間苯二甲酸己酯(hexylresorcinate)、氫溴酸氫胺(hydravamine hydrobromide)、鹽酸、碳酸氫鹽、羥基萘酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸(malate)、馬來酸、扁桃酸(mandelate)、甲磺酸鹽、硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、泛酸鹽(pantothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、單寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽(tartrate)、草酸鹽(oxalate)或半酒石酸鹽、茶酸(teoclate)、普魯卡因(procaine)、鋁、銨、四甲基銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所組成群組。
  5. 如請求項1所述之水性製劑，其含有濃度為約1mg/ml至約100mg/ml的該式1之胺基甲酸酯化合物。
  6. 如請求項1所述之水性製劑，其中，該泊洛沙姆為由75至85%的聚環氧乙烷(PEO)單元及15至25%的聚環氧丙烷(PPO)單元組成的ABA嵌段式共聚物。
  7. 如請求項1所述之水性製劑，其中，該泊洛沙姆為由80%的聚環氧乙烷(PEO)單元及20%的聚環氧丙烷(PPO)單元組成的ABA嵌段式共聚物。
  8. 如請求項7所述之水性製劑，其中，該泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
  9. 如請求項1所述之水性製劑，其含有濃度為約0.1mg/ml至約1.5mg/ml的該泊洛沙姆。
  10. 如請求項1所述之水性製劑，其復包括膨潤土(smectite clay)。
  11. 如請求項10所述之水性製劑，其中該膨潤土為選自由矽酸鋁、矽酸鋁鎂、矽酸鎂鈉、有機改性膨潤石及其混合物所組成群組。
  12. 如請求項11所述之水性製劑，其中，該膨潤土為矽酸鋁鎂。
  13. 如請求項10所述之水性製劑，其含有濃度為約2.5mg/ml至約7.0mg/ml的該膨潤土。
  14. 如請求項1所述之水性製劑，其復包括黏度調節劑。
  15. 如請求項14所述之水性製劑，其中，該黏度調節劑係選自由纖維素或其衍生物及黃原膠所組成群組。
  16. 如請求項15所述之水性製劑，其中，該纖維素衍生物係選自由甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、微晶纖維素(MCC)、醋酸纖維素(CA)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、醋酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及其組合所組成群組。
  17. 如請求項16所述之水性製劑，其中，該纖維素衍生物為CMC及MCC的混合物。
  18. 如請求項14所述之水性製劑，其含有濃度為約1mg/ml至約25mg/ml的該黏度調節劑。
  19. 如請求項15所述之水性製劑，其含有濃度小於約1mg/ml至約10mg/ml的該黃原膠。
  20. 如請求項15所述之水性製劑，其含有濃度為約5mg/ml至約14mg/ml的該纖維素或其衍生物。
  21. 如請求項15所述之水性製劑，其含有濃度為約15mg/ml至約25mg/ml的該纖維素或其衍生物。
  22. 如請求項13所述之水性製劑，其復包括甜味劑。
  23. 如請求項22所述之水性製劑，其含有濃度為約10mg/ml至約30mg/ml的該甜味劑。
  24. 如請求項1所述之水性製劑，其復包括選自由再結晶抑制劑、香料、苦味掩蔽劑、防腐劑及緩衝劑所組成群組的至少一者。
  25. 如請求項24所述之水性製劑，其中，該再結晶抑制劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  26. 如請求項25所述之水性製劑，其含有濃度為約20mg/ml至約40mg/ml的PVP。
  27. 如請求項25所述之水性製劑，其含有濃度為約1mg/ml至約5mg/ml的HPMC。
  28. 如請求項24所述之水性製劑，其中，該緩衝劑為檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液。
  29. 如請求項1所述之水性製劑，其具有3.5至5.5的pH值。
  30. 如請求項1所述之水性製劑，其中，該水性載體為水、或水及水混溶性有機溶劑的混合物。
  31. 如請求項1所述之水性製劑，其中，用於製備水性製劑的式1之化合物的D90為10μm至20μm、20μm至30μm、30μm至40μm、40μm至50μm、50μm至60μm、60μm至70μm、70μm至80μm、80μm至90μm或90μm至100μm。
  32. 如請求項1所述之水性製劑，其為用於口服給藥的製劑。
  33. 如請求項1所述之水性製劑，其包括約8mg/ml至12mg/ml的塞諾氨酯(cenobamate)、約0.1mg/ml至約1.5mg/ml的泊洛沙姆、約2.5mg/ml至約7.0mg/ml的膨潤土、以及水。
  34. 一種水性製劑，包括式1之胺基甲酸酯化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、膨潤土(smectite clay)及水性載體：
    Figure 111119882-A0202-13-0005-18
    其中，
    R1和R2係各自獨立地選自由-H、鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基所組成群組；以及
    A1及A2之一者為CH，且另一者為N，
    其中，該水性製劑為懸浮製劑的形式。
  35. 一種用於治療疾病的方法，包括：
    向有需要的受試者施用請求項1的水性製劑，
    其中，該疾病為中樞神經系統疾病。
  36. 如請求項35所述之方法，其中，該中樞神經系統疾病為選自由焦慮、抑鬱、抽搐、癲癇、偏頭痛、躁鬱症、藥物濫用、吸菸、注意力不足過 動症(ADHD)、肥胖、睡眠障礙、神經性疼痛、中風、認知障礙、神經退化及肌肉痙攣所組成群組。
  37. 如請求項35所述之方法，其中，該對象為吞嚥困難的兒科患者或成年患者。
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