KR20010042197A - 경구용 활성제 현탁액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NSAID 형 약제학적 활성제, 특히 항류마티스 제제인 멜록시캄의 경구 투여용 현탁액에 관한 것이다. 이러한 현탁액은 강한 전단력을 사용하여 고분산성 이산화규소를 소량 도입하고 소량의 친수성 중합체를 가함으로써 안정화시켜 3차원 실로이드 구조를 형성한다. 본 발명은 또한 본 발명의 활성제 현탁액의 제조방법에 관한 것이다.

Description

경구용 활성제 현탁액{Peroral active agent suspension}
다양한 약제학적 형태가 약제의 경구 투여를 위하여 사용된다. 따라서, 고체 단일 용량 형태(예: 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제) 이외에, 액체 형태(예: 액제 및 시럽)가 제시되며, 이때 투여되는 용량은 제시된 용적에 의해 조절할 수 있다.
액제 및 시럽은 심지어 고체인 단일 용량 형태를 먹기 힘들어 하는 환자(예: 어린이 및 노인)에게 이들을 용이하고 안전하게 투여할 수 있는 잇점을 갖는다. 액체 제제는 수의과적 사용을 위하여 유용하게 할당하기 용이하다.
그러나, 심지어 동일한 용량 및 동일한 투여 방법임에도 불구하고, 동일한 약제학적 물질의 활성은 다를 수 있음을 명심해야 한다. 이들 차이는 특정 제제에 있어서 약제에 대해 임상적으로 기술되는 치료학적 효과가 동일한 약제의 상이한 제제에 의해 성취될 수 없고, 더욱이 치료시, 한 제제는 다른 것에 대해 용이하게 대체될 수 없음을 의미한다. 치료학적으로 동등하지 않는 제제는 "비-생체동등성(non-bioequivalent)"으로서 공지되어 있다. 약제학적 제제의 경구 투여시, 약제는 대개 정제 또는 캅셀제로부터보다, 액체 제제, 특히 액제로부터 신속히 흡수되고, 이들 약제는 결과적으로 항상 생체동등성이 아니다(참조: Bauer K. H.; Fromming K. -H.; Fuhrer C., Pharmazeutische Technologie, 5thEdition 1997, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, page 213).
멜록시캄은 NSAID에 속하는 항류마티스 제제이다. NSAID는 사이클로옥시게나제 억제제인 반면에, 멜록시캄은 이소엔자임 COX-2에 대해 선택적인 억제 효과를 가지며, 결과적으로 바람직하지 못한 위장의 부작용의 감소된 위험을 갖는 것으로 밝혀졌다. 멜록시캄 및 다른 활성 물질, 예를 들면, 다른 NSAID의 안전한 투여를 위하여, 액체 경구용 제제가 특히, 소아과적 및 수의과적 용도에 있어서 고체 형태(캅셀제, 정제)에 대한 대안으로서 바람직하다.
본 발명은 NSAID 형(비스테로이드계 소염제)인 약제학적 활성 물질, 특히 항류마티스 제제인 멜록시캄의 경구 투여용 현탁액 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 현탁된 멜록시캄(0.5 ㎎/㎖)을 갖는 실로이드 구조의 현미경 상을 나타내는도면이다.
도 2는 현탁된 멜록시캄(1.50mg/ml)을 갖는 실로이드 구조의 현미경 상을 나타내는 도면이다.
도 3은 현탁된 멜록시캄(15.0mg/ml)을 갖는 실로이드 구조의 현미경 상을 나타내는 도면이다.
도 4는 캡슐(투여량: 멜록시캄 15mg)과 비교한 현탁액의 경구 투여 후의 시간에 걸친 플라즈마의 양을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 복잡한 목적은 기본적으로 멜록시캄의 경구 투여용 액체 제제를 제조하는 것이다. 제형은 급성의 경우에 먼저 사용되는 경우에 신속히 효과를 나타내야 한다. 그러나, 물질은 바람직하게는 장기간의 치료시 사용된다. 이러한 장기간의 치료시, 액체 경구용 제제는 액체 또는 고체 경구용 제형에 의한 치료가 바람직할 수 있도록 정상 상태에서 다른 경구용 제형(정제, 캅셀제)과 생체동등성이어야 한다. 동시에, 액체 제제는 어린이가 먹기 쉽도록 기분좋은 향을 가져야 하며, 이에 따라 특별하게 고려되고 치료가 보장되어야 한다. 또한, 액체 제제는 바람직하게는 에탄올을 함유하지 않아야 하는데, 이는 심지어 생리학적으로 허용되는 비독성 농도에서 조차도 유해한 효과를 갖는 에탄올의 가능성이 특히 어린이에 있어서 완전히 배제될 수 없기 때문이다. 더욱이, 에탄올이 사용되는 경우에, 알콜 의존성 환자에 의한 남용의 위험성이 존재하거나, 전에 알콜 의존성인 환자의 일부에 대해 원래 상태로 되돌릴 수 있다. 당뇨 환자를 위한 제형의 적합성이 또한 고려되어야 한다. 멜록시캄의 액체 경구용 제제의 정확한 용량을 보장하기 위하여, 제제는 기본 포장으로부터 이의 제거시 충분한 시간 동안 또한 균질해야 한다.
또한, 제제는 동물에 사용하기에 적합해야 한다. 수의과용 제형은 또한 항류마티스 제제로 치료될 수 있는 수많은 종류의 동물, 특히 다양한 종류의 포유동물에 적합한 냄새 및 맛을 가짐으로써 양호한 허용을 기준으로 치료 과정이 완결되고 치료가 보장됨을 확신해야 한다.
약제학적 활성 물질의 액체 경구용 제형을 제조하는 한가지 명백한 방법은 생리학적으로 불활성인 용매(특히, 약제학적 등급의 물)에 물질을 용해시키는 것이다. 그러나, 이러한 시도는 많은 경우에 적합하지 않다. 액체 경구용 제형, 예를 들면, 멜록시캄의 원하는 좋은 맛을 보장하기 위하여, 용액을 사용할 수 없는데, 이는 용해된 상태에서 물질은 그 자신의 좋치않은 맛을 갖기 때문이다. 이 맛은 용액의 경구 투여에 사용될 수 있는 모든 용매에서 명백하며, 심지어 향미제 및 감미료 등의 향 보완 제제의 부가에 의해서도 적절히 해결될 수 없다.
그러나, 멜록시캄은 물질이 액체 경구용 제제를 위한 생리학적으로 불활성인 분산 매질에 현탁되는 경우에 그 자신의 두드러진 향을 갖지 않으며, 사용되는 분산 매질에서 멜록시캄의 용해도는 매우 사소하다. 이는 문제를 해결하는 적절한 접근법을 제공한다. 이러한 접근은 NSAID 범위의 다른 활성 물질에 유사하게 적용될 수 있다. 심지어 500㎍/㎖ 이상인 용해된 멜록시캄의 농도에서 조차도 확실히 두드러진 좋치않은 맛이 존재하기 때문에, 사용되는 분산 매질중 활성 물질의 용해도는 이러한 한계치 미만이어야 한다.
활성 물질의 현탁액이 사용되는 경우에, 현탁액의 균질성은 기본 포장(예: 유리병, 100㎖)으로부터 제거 도중에 충분한 시간 동안 보장되어 정확한 용량을 유지하도록 해야하는 문제점이 존재한다. 그러나, 액체 매질에 분산된 고체의 침강은 방지할 수 없지만, 단지 다소의 기간동안 지연시킬 수 있다. 침강을 지연시키는 하나의 통상적인 접근법은, 예를 들면, 적절한 물질, 예를 들면, 유기 하이드로콜로이드 형성 제제(예: 셀룰로즈 에테르) 또는 증점제로서의 이산화규소를 부가하여 분산 매질의 점도를 증가시키는 것이다. 그러나, 분산제의 점도를 증가시키면 현탁액이 너무 점성인 경우에, 현탁액을 전혀 재구성할 수 없게 되는 정도로 형성된 침전물을 다시 분산시키기가 상당히 더 어려워지는 심각한 단점을 갖는다. 더욱이, 현탁액의 저장 도중에 중력의 효과하에 개개 입자의 접촉에 의해 유발되는 케이킹은 피해야한다. 예를 들면, 잠재적-결정 이온의 흡착에 의해 이러한 시스템의 조절된 응고에 의해 케이킹(caking)을 방지하는 것이 문헌에 공지되어 있다(Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharmazeutische Technologie, 5thEdition 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, p. 423). 조절된 응고에 의한 안정한 현탁액의 공업적 제조는 한계가 있는데, 이는 현탁된 고체의 다양성으로 인하여 이러한 종류의 현탁액 시스템의 최적 특성을 재생성하기가 어렵고, 현탁액의 안정성은 사용된 보조제에 의해 상당히 영향을 받기 때문이다.
놀랍게도, NSAID 형 약제학적 활성 물질의 현탁액은 소량의 친수성 중합체의 존재하에 고분산성 이산화규소를 소량 부가하여 안정화시킬 수 있다. 분산 매질중 저농도인 고분산성 이산화규소 및 친수성 중합체로 인하여, 점도가 낮아지며, 분산 매질의 겔 형 농후화에 의해 유발되는 현탁액의 재구성을 방해하는 점도의 원치않는 증가는 동시에, 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 매질에 가하고, 이산화규소를 높은 전단력하에 현탁액에 가하는 경우에 유발되지 않는다. 적절히 높은 전단력은 적절한 전단-강도 균질화 혼합기에 의해, 예를 들면, 일련의 "베코믹스(Becomix)"(제조원: Messrs. A. Berents GmbH ＆ Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr) 혼합기에 의해 생성할 수 있는데, 이는 로우터-고정자 원리로 작동하는 신속히 회전하는 균질화기를 포함한다. 약 25 내지 27m/s의 원주 로우터 속도가 충분히 높은 전단력을 생성하는데 특히 적합하고, 예를 들면, 혼합기 베코믹스 RW 15/RW 60/RW 1000을 사용하여 약 10 내지 15분 동안 분산제로 고분산성 이산화규소를 도입시키는데 사용된다. 이는 공동을 통하여 수화된 고분산성 이산화규소의 스폰지 3차원 구조로 이루어진 특별한 실로이드 구조를 생성하며, 활성 물질은 이러한 구조 위로 흡착된다.
적절한 고분산성 이산화규소는 비표면적이 50㎡/g 이상, 바람직하게는 100 내지 400㎡/g이지만, 비표면적이 약 200㎡/g인 것이 특히 바람직하다(예: AerosilR200).
본 발명은 현탁액이 3차원 실로이드 구조(three-dimensional siloid structure)를 형성함으로써 안정화용의 고분산성 이산화규소를 소량 함유하고, 3차원 실로이드 구조가 고전단력의 작용하에 분산 매질에 이산화규소를 가함으로써 생성되며, 현탁액은 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 활성 물질의 용해도가 매우 낮아서 현탁액이 경구 투여를 위한, 자체의 감지할 수 있는 맛을 갖지 않는 생리학적으로 불활성인 분산 매질중의 현탁성 입자 크기 스펙트럼을 갖는 NSAID 형 약제학적 활성 물질의 현탁액에 관한 것이다.
상기 언급한 3차원 실로이드 구조는 이들 사이에 분산 매질로 충전된 상당히 큰 공동이 발견될 수 있는 가교결합되고 팽윤되며 응집성인 SiO2의 스트랜드(strand)로 이루어진다. 활성 물질(예: 멜록시캄)의 현탁된 고체 입자는 거의 독점적으로 SiO2스트랜드 위로 흡착된다. 이 방법에 있어서, 현탁된 입자는 신속하고 완전히 습윤되며, 약제학적 물질의 입자의 응집이 전적으로 방지될 수 있다. 이로 인하여 예외적인 균질성 및 용량의 정밀성을 갖는 활성 물질의 현탁액이 생성된다. 기술된 실로이드 구조는 분산 매질의 겔 형 증점화를 유도하는 것이 아니라, 오히려 저점도의 부을 수 있는 현탁액을 생성한다. 도 1 내지 도 3은 기술된 실로이드 구조를 나타낸 것이다.
동시에, 3차원 실로이드 구조는 침강 안정화제로서 작용한다. 기술된 구조는 매우 부피가 크고, 침강에 의해서도 단지 아주 조금 매우 서서히 압축된다. 따라서, 수개월의 저장 후에 조차도, 실로이드 구조의 용적은 단지 약 20% 만큼만 감소한다. 침강에 의해 유발되는 용적의 감소는 바람직하지 못한 케이킹을 생성하지 않으며, 침강은 극히 작은 역학적 힘의 사용(예: 표준의 시판중인 유리병에 포장된 멜록시캄의 경구용 현탁액의 매우 부드러운 교반)에 의해 용이하고 신속히 다시 분산될 수 있다. 침강의 느림은 사용자가 이의 기본 포장으로부터 본 발명에 따르는 약제학적 활성 물질의 경구용 현탁액을 균질한 단일 용량으로 투여받는데 충분한 시간을 가짐으로써 용량의 정확성을 보장함을 확실하게 한다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 활성 물질 현탁액은 고분산성 이산화규소(예: AerosilR200)를 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량%, 보다 특히 0.5 내지 1.5중량%로 함유한다.
적절한 가용성의 친수성 중합체는 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 등의 약제학적 등급의 셀룰로즈 에테르이다. 하이드록시에틸 셀룰로즈가 바람직하다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 활성 물질 현탁액은 수용성 셀룰로즈 에테르를 0.05 내지 2중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%, 보다 특히 0.05 내지 0.1중량%로 함유한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 활성 물질 현탁액은 0.5 내지 1.5중량%의 고분산성 이산화규소 및 0.05 내지 0.1중량%의 하이드록시에틸 셀룰로즈를 함유한다.
본 발명에 따르는 활성 물질의 액체 경구용 현탁액의 특성은 현탁된 활성 물질의 입자 크기에 의해 상당한 영향을 받는다. 제제를 한번에 투여하는 경우에 바람직한 활성의 신속한 개시를 성취하기 위하여 작은 입자 크기가 필수적이며, 위장관에서 활성 물질의 가장 신속한 가능한 용해를 보장한다. 따라서, 본 발명에 따르는 현탁액에 적합한 활성 물질의 입자 크기 스펙트럼에서, 입자의 90% 이상은 50㎛보다 작으며, 바람직하게는 입자의 50% 이상이 10㎛보다 작고, 가장 바람직하게는 입자의 약 90%가 10㎛보다 작다(예를 들면, 레이저 회절계로 측정함). 상응하게 미세하게 분산된 등급의 약제는 보다 거친 등급을 적절히 연마하여 용이하게 성취할 수 있다. 이러한 종류의 연마 작업에 적합한 분쇄기는, 예를 들면, 표준의 시판용 제트 분쇄기이다.
기술된 바와 같은 본 발명에 따르는 현탁액중 활성 물질의 작은 입자 크기는 또한 현탁된 입자의 침강을 저속으로 유지하는 이점을 가지며, 이는 바람직하게는 기술된 활성 물질의 액체 경구용 제형의 균질성에 영향을 주고, 상응하게 용량의 측정시 높은 정확도를 보장한다.
적절한 생리학적으로 허용되는 분산 매질중 활성 물질의 용해도는 500㎍/㎖ 미만이어야 한다. 바람직하게는, 용해도는 50㎍/㎖ 이하이고, 가장 바람직하게는 용해도는 5㎍/㎖ 이하이며, 보다 특히는 0.5㎍/㎖ 이하이다.
당해 분야의 숙련가는 NSAID 형인 제시된 활성 물질의 경우, 활성 물질이 상기 언급한 용해도 특성을 갖는 적절한 생리학적으로 허용되는 분산 매질을 용이하게 발견할 수 있다. 멜록시캄의 경우, 생리학적으로 허용되는 분산 매질은 바람직하게는 pH가 2 내지 4의 범위인 수성 완충제 시스템으로 이루어진다.
본 발명에 따르는 경구 투여용 현탁액은 약제학적 활성 물질로서 하나 이상의 NSAID를 함유할 수 있다. 통상적인 활성 물질인 아세틸살리사이클산 및 다음 범주의 활성 물질이 NSAID의 예로서 언급된다:
(1) 프로피온산 유도체,
(2) 아세트산 유도체,
(3) 페남산 유도체,
(4) 비페닐카복실산 유도체,
(5) 산 엔올카복스아미드,
(6) 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 치환체를 갖는 디아릴 헤테로사이클 및
(7) 산 설폰아미드.
다음의 활성 물질은 이러한 리스트가 활성 물질의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되지만, 프로피온산 유도체의 예로서 언급된다:
이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산 및 플루프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
아세트산 유도체의 예로는 이러한 리스트가 활성 물질의 범주를 제한하는 것은 아니지만, 다음의 활성 물질을 포함한다:
인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락 및 옥스피낙 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
다음의 활성 물질은 이러한 리스트가 활성 물질의 범주를 제한하는 것은 아니지만, 페남산 유도체의 예로서 언급된다:
메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산 및 톨페남산 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
비페닐카복실산 유도체의 예로는 이러한 리스트가 활성 물질의 범주를 제한하는 것은 아니지만, 다음의 활성 물질이 포함된다:
디플루니살 및 플루페니살 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
다음은 이러한 리스트가 활성 물질의 범주를 제한하는 것은 아니지만, 산 엔올카복스아미드(옥시캄)의 예이다:
피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄 및 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
니메술리드는 산 설폰아미드의 예로서 언급되지만, 활성 물질의 범주를 제한하는 것은 아니다.
상기 언급한 NSAID에 대한 화학 구조, 약물학적 활성, 부작용 및 통상의 용량 범위에 대한 정보는, 예를 들면, 문헌[참조: Physician's Desk Reference, 35thEdition, 1981; The Merck Index, 12thEdition, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1996); Cutting's Handbook of Pharmacology, 6thEdition, Ed. T. Z. Czacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49:538-550]에 제시되어 있다.
다음의 NSAID에 대한 용량 단위는, 예를 들면, 하기와 같을 수 있다:
디플루니살 100 내지 500㎎, 조메피락 나트륨 25 내지 100㎎, 이부프로펜 50 내지 400㎎, 나프록센 125 내지 500㎎, 플루르비프로펜 25 내지 100㎎, 페노프로펜 50 내지 100㎎, 피록시캄 10 내지 20㎎, 멜록시캄 5 내지 20㎎, 메페남산 125 내지 250㎎, 펜부펜 100 내지 400㎎ 및 케토프로펜 25 내지 50㎎.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 경구 투여용 현탁액은 활성 물질로서 산 엔올카복스아미드, 특히 멜록시캄을 함유하는 것이다.
멜록시캄은 엔올산의 구조 형태를 갖는 NSAID이며, 독특한 pH-의존성 용해도를 나타낸다. 완충 수성 시스템중 최소 용해도는 2 내지 4의 pH에서 발견된다. 이 pH 범위에서 용해도는 0.5㎍/㎖ 미만이다[참조: Luger P., Daneck K., Engel W., Trummlitz G., Wagner K., Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 175-187].
따라서, 본 발명에 따르는 멜록시캄의 액체 경구용 현탁액을 위한 적절한 분산 매질은 2 내지 4의 pH를 갖는 생리학적으로 허용되는 수성 완충 시스템, 이들의 혼합물 또는, 이들과 멜록시캄 현탁액의 특정 특성을 개선시키는데, 특히
· 약제의 현탁된 입자의 침강 속도를 감소시키기 위하여 분산 매질의 점도를 조절하고,
· 액체 경구용 제제가 좋은 향을 갖도록 보장하며,
· 현탁된 약제학적 입자의 습윤 특성을 개선시키는데 또한 적합한 다른 생리학적으로 허용되는 액체와의 혼합물이다.
기술된 본 발명에서 다른 생리학적으로 허용되는 액체는 바람직하게는 글리세롤 및 임의로 당 알콜(예: 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨)의 수용액과, 이들의 혼합물이다. 본 발명에 따르는 현탁액에서, 이들 물질은 다음과 같은 잇점을 갖는다:
· 분산 매질의 점도를 증가시킴으로써, 현탁된 약제학적 입자의 침강 속도를 감소시키고, 액체 제형을 계량 용기(예: 표준 측정용 스푼 또는 계량 시린지와 같은 특별한 계량 시스템)로 옮기는 경우 및 액체 제형을 방울로 가하는 경우(예: 표준 적하관 인서트), 취급하기가 보다 용이하고,
· 액체 경구용 제형에 좋은 맛을 제공하는 이들의 다소 감미로운 고유 향미를 가지며,
· 항류마티스 제제로 치료할 수 있는 당뇨 환자 및 동물에 대한 이들의 적합성이 있으며,
· 현탁된 약제학적 입자의 습윤 특성을 개선시킨다.
pH가 2 내지 4의 범위인 적합한 생리학적으로 허용되는 수성 완충제 시스템에는, 예를 들면, 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제, 글리신/HCl(S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)), Na-시트레이트/HCl(S. P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)), K-수소 프탈레이트/HCl(Clark and Lubs, J. Bact., 2, 1 (1917)), 시트르산/포스페이트(T. C. McIlvaine, J. Biol. Chem., 49, 183 (1921)), 시트레이트-포스페이트-보레이트/HCl(Teorell and Stenhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1938)) 및 브리톤-로빈슨 완충제(Britton and Welford, J. Chem. Soc., 1, 1848 (1937))가 포함된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 멜록시캄의 액체 경구용 현탁액을 위한 분산 매질은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 액체 글리세롤 및 당 알콜 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨의 수용액을 함유하는 pH가 2 내지 4의 범위인 수성 완충제 시스템을 기본으로 한다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 멜록시캄의 액체 경구용 현탁액을 위한 분산 매질은 약 30 내지 50%의 수성 완충제 시스템(pH 2 내지 4), 바람직하게는 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 수성 완충제, 약 10 내지 20%의 글리세롤, 약 10 내지 20%의 크실리톨 및 약 20 내지 30%의 소르비톨 또는 만니톨 용액(물중 70% 소르비톨 또는 만니톨)의 혼합물로 이루어진다. 글리세롤 및 상기 언급한 당 알콜은 개별적으로 또는 다른 것과의 혼합물로 분산 매질에 존재할 수 있다.
사용할 준비가 된 현탁액은 활성 물질인 멜록시캄을 다양한 양으로, 예를 들면, 사용할 준비가 된 제제의 질량을 기준으로 하여 0.050 내지 3.000 g/118g, 바람직하게는 0.050 내지 2.000g/118g, 특히 0.050 내지 1.5g/118g으로 함유할 수 있다.
또한 향미를 더욱 개선시키기 위하여, 하나 이상의 향미제 및/또는 하나 이상의 감미료를 본 발명에 따르는 액체 경구용 현탁액에 가할 수 있다.
적절한 향미제에는, 예를 들면, 액체 및 분말의 수용성 천연 및 천연과 동일한 향미제가 포함된다. 액체 향미제, 특히 나무딸기, 딸기 및 꿀이 특히 바람직하다.
적절한 감미료에는, 예를 들면, 사카린 나트륨, 사카린, 사이클라메이트, 아세술팜 칼륨 및 타우마틴이 포함된다.
더욱이, 활성 물질 멜록시캄의 경우에 pH 범위에서 효과적인 통상적인 부형제 및/또는 방부제, 즉 바람직하게는 나트륨 벤조에이트를 본 발명에 따르는 액체 경구용 현탁액에 가할 수 있다.
현탁된 고체 입자의 3차원 실로이드 구조 및 접착력으로 인하여, 습윤 특성을 개선시키기 위한 계면활성제를 부가할 필요가 없다. 계면활성제는 현탁액에서 네가티브 효과를 가질 수 있는데, 이는 분산 매질중 고체의 용해도가 어떤 경우에 증가되어 원치않는 입자 크기의 성장을 유도할 수 있기 때문이다. 더욱이, 계면활성제, 특히 이온성 계면활성제는 점막에 대해 종종 알러지 및/또는 자극을 준다.
본 발명은 또한,
(i) 고체 활성 물질은 입자의 90% 이상이 50㎛보다 작으며, 바람직하게는 입자의 50% 이상이 10㎛보다 작고, 특히 입자의 약 90%가 10㎛보다 작은 입자 크기 스펙트럼을 생성하도록 연마하며,
(ii) 연마된 활성 물질은 활성 물질의 용해도가 매우 낮은 생리학적으로 허용되는 불활성 분산 매질에 현탁시키며,
(iii) 소량의 고분산성 이산화규소를 고전단력의 적용하에 분산 매질에 가하고,
(iv) 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 분산 매질에 가하며,
(v) 임의로, 하나 이상의 향미제, 하나 이상의 감미료, 통상의 부형제 또는 하나 이상의 방부제를 서로 독립적으로 분산 매질에 가할 수 있고, 향미제는 바람직하게는 이들의 기포 파괴 특성으로 인하여 제조의 최종 단계 도중에 가함을 특징으로 하는, 안정화된 현탁액의 형태인 NSAID 형태의 약제학적 활성 물질의 경구 투여되는 액체 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 제조 방법의 바람직한 양태는,
(i) 입자의 약 90%가 10㎛보다 작은 입자 크기 스펙트럼을 생성하며,
(ii) 연마된 활성 물질은 pH 범위가 2 내지 4인 생리학적으로 허용되는 수성 완충제 시스템, 예를 들면, 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제, 글리신/HCl, K-수소 프탈레이트/HCl, 시트르산/포스페이트, 시트레이트-포스페이트-보레이트/HCl 또는 브리톤-로빈슨 완충제, 이들 간의 혼합물 또는, 이들과 다른 생리학적으로 허용되는 액체(예: 글리세롤 또는 임의로 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨 등의 당 알콜의 수용액)와의 혼합물에 현탁시키고,
(iii) 예를 들면, 원주 로우터 속도가 15 내지 35m/s, 바람직하게는 20 내지 30m/s임을 특징으로 하는 고전단력의 적용에 의해 혼합기를 사용하여 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5.0중량%의 고분산성 이산화규소를 분산 매질에 가하며,
(iv) 약제학적 등급의 수용성 셀룰로즈 에테르를 친수성 중합체로서 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 2중량%의 양으로 분산 매질에 가하고,
(v) 하나 이상의 향미제, 하나 이상의 감미료, 통상의 부형제 또는 하나 이상의 방부제를 임의로 서로 독립적으로, 분산 매질에 가할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 제조방법의 특히 바람직한 양태는,
(i) 입자의 약 90%가 10㎛보다 작은 입자 크기 스펙트럼을 생성하며,
(ii) 연마된 활성 물질은 pH 범위가 2 내지 4인 수성 완충제 시스템, 바람직하게는 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제 30 내지 50%, 글리세롤 10 내지 20%, 크실리톨 10 내지 20% 및 소르비톨 또는 만니톨 용액(물중 70% 소르비톨 또는 만니톨) 20 내지 30%의 혼합물로 이루어진 분산 매질에 현탁시키는 반면에, 글리세롤 및 상기 언급한 당 알콜은 개별적으로 또는 이들의 혼합물로 분산 매질에 존재할 수 있으며,
(iii) 예를 들면, 원주 로우터 속도가 20 내지 30m/s, 바람직하게는 약 25 내지 27m/s임을 특징으로 하는 높은 전단력을 적용하여 혼합기를 사용하여 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 2.0중량%의 고분산성 이산화규소를 분산 매질에 가하고,
(iv) 약제학적 등급의 수용성 셀룰로즈 에테르, 바람직하게는 하이드록시에틸 셀룰로즈를 친수성 중합체로서 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 0.5중량%의 양으로 분산 매질에 가하며,
(v) 하나 이상의 향미제, 하나 이상의 감미료, 통상의 부형제 또는 하나 이상의 방부제를 임의로 서로 독립적으로, 분산 매질에 가할 수 있음을 특징으로 한다.
상기 언급한 제조 방법의 모든 양태에서, 단계(ii) 내지 (v)는 바람직하게는 진공하에 수행하는데, 이는 공기의 도입이 실로이드 구조에 대한 부유 효과 또는 공기 흡수에 의해 생성되는 현탁액의 밀도에 영향을 주기 때문이며, 불균질성이 생성될 수 있다.
본 발명에 따르는 제조방법의 특히 바람직한 양태는 활성 물질이 산 엔올카복스아미드, 특히 멜록시캄임을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 현탁액이 3차원 실로이드 구조를 형성함으로써 이를 안정화시키기 위하여 소량의 고분산성 이산화규소를 함유하며, 3차원 실로이드 구조는 이산화규소를 고전단력의 작용하에 분산 매질에 가하여 생성하고, 현탁액은 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 활성 물질의 용해도가 매우 낮아 현탁액은 경구 투여를 위하여 특별한 맛을 갖지 않는 생리학적으로 불활성인 분산 매질중 입자의 90% 이상이 50㎛보다 작은 입자 크기 스펙트럼을 갖는 안정화된 현탁액의 형태로 활성 물질의 액체 제제를 제조하기 위한, NSAID 형의 활성 물질, 바람직하게는 산 엔올카복스아미드, 특히 멜록시캄의 용도에 관한 것이다.
다음의 제조방법은 본 발명에 따르는 멜록시캄의 액체, 경구 투여되는 현탁액 100㎖의 제제를 위한 것이다. 제형은 표준 플라스틱 계량 스푼에 부어 적절한 크기의 유리병으로부터 5㎖ 용적으로 멜록시캄 7.5㎎의 몇몇 용량을 취할 수 있다. 본 발명에 따르는 실로이드 구조의 효과 및 형성과 관련된 성분은 정량적으로 제시되지만, 다른 모든 성분은 상기 제공된 정보에 따라 제형에 존재할 수 있다.
사용 도중 미생물 오염으로부터 이를 보호하기 위하여(다용량 용기), 제제는 분산 매질의 pH 범위에 적합한 방부제(이 경우에는, 나트륨 벤조에이트)로 적절히 보호해야 한다.
성분 제형 Ag/100㎖(= g/118g) 제형 Bg/100㎖(= g/118g)
(1) 제트 연마된 멜록시캄 0.150 1.500
(2) 고분산성 이산화규소 1.000 1.500
(3) 하이드록시에틸 셀룰로즈 0.100 0.050
다른 성분은 70% 소르비톨 용액(비결정성), 85% 글리세롤, 크실리톨, 인산이수소나트륨 이수화물, 시트르산 일수화물, 삭카린 나트륨 결정, 나트륨 벤조에이트 및 나무딸기 향미제 D 9599(제형 A) 또는 꿀 향미제 203108(제형 B)이다. 혼합물은 정제수를 사용하여 118.000g에 상응하는 100㎖의 최종 용적이 되도록 제조한다.
제제의 물리적/화학적 특성
제형 A 제형 B
pH: 3.5 - 4.5 3.5 - 4.5
밀도: 1.16 - 1.20g/㎖(20 ℃) 1.16 - 1.20g/㎖(20 ℃)
점도: 40 - 150mPas 60 - 200mPas
제제의 약동학적 특성
멜록시캄의 액체 경구용 제형을 생성하는 주요 목적은 처음 사용시 활성의 신속한 개시이다. 이를 위한 필수요건은 중추 혈액 구획으로 약제의 가장 신속한 가능한 범람이다.
상기 실시예에 따르는 제형에 있어서, 이것이 성취된다. 본 발명에 따르는 현탁액과 동일한 용량을 함유하는 캅셀제 간의 직접 비교시, 멜록시캄의 단일 용량에 대한 최대 혈장 농도를 위한 시간은 tmax= 5h(2 내지 6h; 캅셀제)에 대하여 tmax= 2h(1.5 내지 5h; 현탁액)이다.
정상 상태에서, 생체동등성은 본 발명에 따르는 현탁액 및 고체 경구용 제형의 원하는 치료학적 동등성으로 인하여 감지될 수 있어야 한다. 이는 본 발명에 따르는 현탁액과 동일한 용량을 함유하는 캅셀제의 직접 비교에 의해 알 수 있다. 정상 상태에서, 최대 혈장 수준은 tmax(ss)= 5.0h(5 내지 9h; 현탁액)이고, tmax(ss)= 5.0h(3 내지 7h; 캅셀제)이다. 연구 결과의 그래프 표시가 도 4에 제시되어 있다.
제조방법
본 발명에 따르는 현탁액은 다단계 혼합 및 균질화 공정에 의해 제조할 수 있다. 현탁되는 활성 물질 및 고분산성 이산화규소의 고체 입자를 매우 짧은 시간내에 분산 매질에 분포시킬 수 있는 전단-강도 균질화 혼합기의 사용이 기술된 실로이드 구조를 갖는 균질한 현탁액의 제조에 중요하다. 일련의 "베코믹스"(제조원: Messrs. A. Berents GmbH ＆ Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr)로부터 선택된 상이한 크기의 공정 혼합기는 이 목적을 위하여 특히 적합한 것으로 입증되었으며, 배치 크기가 2.5 내지 1,000㎏의 범위인 본 발명에 따르는 현탁액을 생성한다. 이들 혼합기는 최적의 혼합 및 상기 기술한 3차원 실로이드 구조의 생성을 보장하는 로우터-고정자 원리로 작동하는 속회전 균질화기와 조합한다. 충분히 높은 전단력이, 예를 들면, 20 내지 30m/s, 바람직하게는 약 25 내지 27m/s의 원주 로우터 속도에서 생성된다. 혼합기 베코믹스 RW 60/RW 1000을 사용하면, 약 26m/s의 원주 로우터 속도가 고분산성 이산화규소를 분산제로 도입시키는데 약 10 내지 15분 동안 사용된다.
단계 1(예비 혼합)
활성 물질 및 고분산성 이산화규소를 적절한 용기(예: VA 용기)에서 균질하게 예비 혼합한다. 이러한 예비 혼합은 약제학적 물질의 보다 양호한 습윤 특성 및 현탁액중 덩어리가 없는 분포를 성취하기 위하여 필요하다.
단계 2(중합체 용액)
대부분의 물을 적절한 배치 용기(예: 베코믹스 혼합기)에 가하고, HEC는 교반하에 균질화시키며, 진공하에 흡인한 다음, 혼합물을 약 10분 동안 진공하에 교반한다. HEC는 진공하에 약 80 ℃로 가열하여 이 온도에서 약 1시간 동안 유지한 다음, RT로 다시 냉각시키기 전에 약 30분 동안 실온(RT)에서 팽윤시킨다.
단계 3(나트륨 벤조에이트 용액)
소량의 물을 적절한 배치 용기(예: VA 용기)에 가하고, 나트륨 벤조에이트를 교반하에 여기에 용해시킨다.
단계 4(최종 혼합)
나트륨 벤조에이트 용액(상기 참조) 및 향미제를 제외한 조성물의 다른 성분을 중합체 용액(진공하에 흡인)에 가한다. 그 다음에, 혼합물을 균질화시킨다. 이어서, 활성 물질 및 이산화규소의 혼합물을 교반 및 균질화시키면서 진공하에 가하고, 혼합물을 진공하에 다시 10분 동안 균질화시킨다. 기술된 고전단력은, 예를 들면, 1000㎏의 배치중 활성 물질과 이산화규소의 혼합물을 약 3500rpm의 로우터 속도(약 26m/s의 원주 속도에 상응함)로 베코믹스 RW 1000 형의 혼합기에서 순환기로 흡인한 다음, 10분 동안 균질화시킴을 특징으로 한다. 마지막으로, 향미제를 진공하에 교반하고 균질화시키면서 가한다. 이 방법은 향미제의 발포 파괴 특성을 사용하며, 이는 현탁액을 탈기시키는 후속 공정(진공)을 단축시킨다. 현탁액은 압력하에 혼합기로부터 부피가 큰 용기로 옮길 수 있다.
본 발명에 따라, 현탁된 입자의 침강을 지속으로 유지하는 이점을 갖고, 이에 따라 활성 물질의 액체 경구용 제형에 균질성을 부여하며 용량 측정시 높은 정확도를 보장하는 NSAID 형 약제학적 활성 물질의 경구 투여용 현탁액을 제공한다.

Claims (14)

  1. 소량의 고분산성 이산화규소를 함유하여 3차원 실로이드 구조[여기서, 3차원 실로이드 구조는 이산화규소를 고전단력의 작용하에 분산 매질에 가함으로써 생성된다]를 형성함으로써 안정화되고, 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 활성 물질의 용해도가 매우 낮아서, 바람직하게는 500㎍/㎖ 미만이어서, 자체의 현저한 향을 갖지 않는 생리학적으로 불활성인 분산 매질중의 현탁 가능한 입자 크기 스펙트럼을 갖는 NSAID 형 약제학적 활성 물질의 경구 투여용 현탁액.
  2. 제1항에 있어서, 고분산성 이산화규소를 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량% 함유함을 특징으로 하는 현탁액.
  3. 제1항에 있어서, 고분산성 이산화규소의 비표적면이 50㎡/g 이상, 바람직하게는 100 내지 400㎡/g임을 특징으로 하는 현탁액.
  4. 제1항에 있어서, 가용성의 친수성 중합체로서, 약제학적 등급의 수용성 셀룰로즈 에테르, 바람직하게는 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)를 0.05 내지 2중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 현탁액.
  5. 제1항에 있어서, 활성 물질이, 입자의 90% 이상이 50㎛ 미만이며, 바람직하게는 입자의 50% 이상이 10㎛ 미만인 입자 크기 스펙트럼을 가짐을 특징으로 하는 현탁액.
  6. 제1항에 있어서, 활성 물질이 아세틸살리실산이거나,
    (1) 프로피온산 유도체, 바람직하게는 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산 및 플루프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염,
    (2) 아세트산 유도체, 바람직하게는 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락 및 옥스피낙 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염,
    (3) 페남산 유도체, 바람직하게는 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산 및 톨페남산 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염,
    (4) 비페닐카복실산 유도체, 바람직하게는 디플루니살 및 플루페니살 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염,
    (5) 산 엔올카복스아미드, 바람직하게는 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄 및 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염,
    (6) 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 치환체를 갖는 디아릴-헤테로사이클 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는
    (7) 산 설폰아미드, 바람직하게는 니메술리드 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염인 NSAID임을 특징으로 하는 현탁액.
  7. 제1항에 있어서, 활성 물질 멜록시캄 및 생리학적으로 허용되는 분산 매질이, pH 범위가 2 내지 4인 수성 완충제 시스템임을 특징으로 하는 현탁액.
  8. 제7항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 분산 매질이, pH 범위가 2 내지 4인 생리학적으로 허용되는 수성 완충제 시스템과 현탁액의 특정 특성을 증진시키는데 적합한 다른 생리학적으로 허용되는 액체, 바람직하게는 글리세롤 및/또는 임의로 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 슈가 알콜의 수용액과의 혼합물임을 특징으로 하는 현탁액.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 분산 매질이,
    (1) 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물,
    (2) 글리신/HCl,
    (3) Na-시트레이트/HCl,
    (4) K-수소 프탈레이트/HCl,
    (5) 시트르산/포스페이트,
    (6) 시트레이트-포스페이트-보레이트/HCl 및
    (7) 브리튼-로빈슨 완충제(Britton-Robinson buffer)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 완충제 시스템임을 특징으로 하는 현탁액.
  10. 제8항에 있어서, 분산 매질이 수성 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제 30 내지 50%, 글리세롤 10 내지 20%, 크실리톨 10 내지 20%, 및 70% 수용액인 소르비톨 또는 만니톨 용액 20 내지 30%의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 현탁액.
  11. 제1항에 있어서, 사용할 제제의 질량을 기준으로 하여, 활성 물질로서 멜록시캄을 0.050 내지 3.000g/118g 및 임의로 pH 범위에서 유효한 하나 이상의 향미제 및/또는 하나 이상의 감미료 및/또는 통상의 부형제 및/또는 방부제를 함유함을 특징으로 하는 현탁액.
  12. 고체 활성 물질을 입자의 90% 이상이 50㎛ 미만이고, 바람직하게는 입자의 50% 이상이 10㎛ 미만이며, 특히 입자의 약 90%가 10㎛ 미만인 입자 크기 스펙트럼을 생성하도록 연마하는 단계(i),
    연마된 활성 물질을 활성 물질의 용해도가 매우 낮은 생리학적으로 불활성인 분산 매질에 현탁시키는 단계(ii),
    소량의 고분산성 이산화규소를 고전단력의 적용하에 분산 매질에 가하는 단계(iii),
    분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 분산 매질에 가하는 단계(iv) 및,
    임의로, 하나 이상의 향미제[여기서, 향미제는 이들의 기포 파괴 특성으로 인하여 제조의 최종 단계 동안에 가하는 것이 바람직하다], 하나 이상의 감미료, 통상의 부형제 또는 하나 이상의 방부제를 서로 독립적으로 분산 매질에 가할 수 있는 단계(v)를 특징으로 하는, 안정화된 현탁액 형태인 NSAID 형 약제학적 활성 물질의 경구 투여용 액체 제제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 활성 물질이 산 엔올카복스아미드, 바람직하게는 멜록시캄이고,
    입자의 약 90%가 10㎛ 미만인 입자 크기 스펙트럼을 생성하는 단계(i),
    연마된 활성 물질을 pH 범위가 2 내지 4인 생리학적으로 허용되는 수성 완충제 시스템, 예를 들면, 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제, 글리신/HCl, K-수소 프탈레이트/HCl, 시트르산/포스페이트, 시트레이트-포스페이트-보레이트/HCl 또는 브리튼-로빈슨 완충제, 이들 상호간의 혼합물 또는, 이들과 글리세롤 또는 임의로 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨을 포함하는 슈가 알콜의 수용액을 포함하는 다른 생리학적으로 허용되는 액체와의 혼합물에 현탁시키는 단계(ii),
    예를 들면, 원주 로우터 속도가 15 내지 35m/s, 바람직하게는 20 내지 30m/s임을 특징으로 하는 고전단력을 적용함으로써 혼합기를 사용하여, 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5.0중량%의 고분산성 이산화규소를 분산 매질에 가하는 단계(iii),
    약제학적 등급의 수용성 셀룰로즈 에테르, 바람직하게는 하이드록시에틸 셀룰로즈를 친수성 중합체로서, 사용할 현탁액의 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 2중량%의 양으로 분산 매질에 가하는 단계(iv) 및
    하나 이상의 향미제, 하나 이상의 감미료, 통상의 부형제 또는 하나 이상의 방부제를 서로 독립적으로, 분산 매질에 임의로 가할 수 있는 단계(v)를 특징으로 하는 방법.
  14. 소량의 고분산성 이산화규소를 함유하여 3차원 실로이드 구조[여기서, 3차원 실로이드 구조는 이산화규소를 고전단력의 작용하에 분산 매질에 가함으로써 생성된다]를 형성함으로써 안정화되고, 분산 매질에 가용성인 소량의 친수성 중합체를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 활성 물질의 용해도가 매우 낮아서, 경구 투여시 현저한 맛을 갖지 않는 생리학적으로 불활성인 분산 매질중의, 입자의 90% 이상이 50㎛ 미만인 입자 크기 스펙트럼을 갖는 안정화된 현탁액의 형태로 활성 물질의 액체 제제를 제조하기 위한, NSAID 형 활성 물질, 바람직하게는 멜록시캄을 포함하는 산 엔올카복스아미드의 용도.
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