ES2905793T3 - Procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles oftálmicas de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A - Google Patents

Procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles oftálmicas de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0,001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento: a) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0.5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar al 100 % p/p; b) mezclar una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A con un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm con una cantidad de vehículo 1 acuoso para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p; c) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso b) durante al menos 10 minutos; d) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1,8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p; e) añadir una alícuota del vehículo 2 acuoso a la pasta del paso c) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente 1 % p/p; f) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso e) hasta obtener el tamaño promedio de partícula deseado; g) esterilizar la nanosuspensión del paso f) mediante autoclave; h) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0.9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPa·s, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio (IN) para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua al 100 % p/p; y esterilización del vehículo 3 acuoso por filtración; i) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso estéril a la nanosuspensión esterilizada del paso g) para preparar una nanosuspensión acuosa tópica oftálmica estéril que contenga la concentración deseada de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A; en el que los nanocristales de Forma A de propionato de fluticasona tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X de dichos nanocristales que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 2Θ, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 2Θ, y en los que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas estériles oftálmicas de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones oftálmicas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en un vehículo acuoso. Este procedimiento es fácilmente adaptable a la preparación para la producción a gran escala y da lugar a nanosuspensiones acuosas estériles y homogéneas que tienen una distribución estable del tamaño de las partículas.
Las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A son útiles en el tratamiento de enfermedades de inflamación ocular o de afecciones inflamatorias oculares mediante la administración tópica de dichas nanosuspensiones (o suspensiones de nanocristales) en los párpados (por ejemplo, los párpados superiores e inferiores), las pestañas y el margen del párpado.
Antecedentes de la Invención
Los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas. Los nanocristales de propionato de fluticasona de la forma A se preparan a partir de un polimorfo de propionato de fluticasona 1 disponible en el mercado mediante el procedimiento de sonocristalización antidisolvente divulgado en el documento WO 2013/169647.
El documento WO 2013/169647 divulga la preparación de nanocristales de una forma mórfica de propionato de fluticasona (Forma A), su purificación y también la preparación de las suspensiones acuosas que contienen dichos nanocristales.
Brevemente, de acuerdo con el procedimiento de escalado de flujo continuo de sonicación divulgado por el documento WO 2013/169647 (Ejemplo 11 y Figura 38) los nanocristales de propionato de fluticasona se preparan utilizando la cristalización antidisolvente bajo sonicación, seguida del recocido térmico de la nanosuspensión; los nanocristales generados se purifican mediante centrifugación de flujo continuo, el vehículo de la nanosuspensión se centrifuga, la pella se vuelve a dispersar en la solución de lavado y la dispersión se centrifuga de nuevo. Este procedimiento de lavado se repite varias veces para alcanzar el nivel de purificación deseado. A continuación, el gránulo se dispersa en la composición final de la formulación para obtener el producto final con la dosis requerida. Sin embargo, el documentoWO 2013/169647 no informa de ningún dato relacionado con las pruebas de esterilidad de la nanosuspensión.
El solicitante ha encontrado que el procedimiento de flujo continuo de sonicación divulgado por el documento WO 2013/169647 permite preparar altas cantidades de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A, pero no es adecuado para una preparación a gran escala de nanosuspensiones acuosas oftálmicas estériles porque la dispersión de los nanocristales purificados (pellas) en el vehículo acuoso final (véase la fig. 38) no permite producir un producto final que tenga los requisitos de esterilidad que deben cumplir las formulaciones farmacéuticas para la administración ocular. Además, durante la preparación de volúmenes a gran escala de la nanosuspensión se encontró que, durante la mezcla de los nanocristales purificados con el vehículo acuoso final, los nanocristales tendían a formar aglomerados que eran difíciles de desaglomerar dificultando así la obtención de nanosuspensiones homogéneas. Además, incluso cuando se obtuvo una desagregación efectiva y nanosuspensiones homogéneas de forma extemporánea, estas nanosuspensiones mostraron cierta propensión a la reagregación y a la inestabilidad.
Como es bien sabido, las nanopartículas tienen una alta propensión a aglomerarse debido a su alta energía superficial que provoca la formación de aglomerados durante la preparación y el almacenamiento de las nanosuspensiones,
La agregación de las nanopartículas no sólo es un aspecto crítico durante la fabricación de las suspensiones; la aglomeración puede causar una variedad de problemas, por ejemplo, una dosificación inconsistente y el incumplimiento del paciente. En particular, en el caso de las nanosuspensiones destinadas a la aplicación en los párpados, las pestañas y el borde del párpado, la aglomeración puede afectar a la tolerabilidad en los pacientes y a la seguridad potencial.
Se conocen varias estrategias para garantizar la estabilidad física adecuada de las nanosuspensiones de fármacos.
Por ejemplo, se suelen utilizar estabilizadores, sin embargo, la selección de un estabilizador apropiado para un determinado fármaco puede ser un reto.
El documento US 2018/0117064 divulga la preparación de suspensiones acuosas que contienen nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide y un estabilizador de la dispersión. El documento US 2018/0117064 divulga que la función principal del estabilizador es mojar bien las partículas de fárma
aglomeración de la nanosuspensión y formar una formulación físicamente estable proporcionando una barrera astérica o iónica. Ejemplos típicos de estabilizadores utilizados en las nanosuspensiones son celulosas, poloxámero, polisorbatos, lecitina, polioleato y povidonas.
El documento WO 2010/141834 divulga formulaciones oftálmicas tópicas de propionato de fluticasona para tratar la conjuntivitis alérgica y/o la rinoconjuntivitis alérgica. El documento WO 2010/141834 divulga una variedad de formulaciones que incluyen suspensiones que tienen un tamaño de partícula no mayor que 30 pm; un ejemplo de vehículo comprende tampón fosfato, propilenglicol, hipromelosa, polisorbato 80, edetato disódico y cloruro de benzalconio (página 14, líneas, 7-15).
Sin embargo, el documento WO 2010/141834 no informa de ningún procedimiento de preparación de las formulaciones oftálmicas ni de ningún resultado experimental relacionado con la estabilidad de las formulaciones oftálmicas.
El documento WO 2013/025696 divulga el uso de la homogeneización a alta presión para evitar la formación de agregados de fármacos en una formulación oftálmica que contiene un fármaco oftálmico suspendido en un vehículo acuoso que contiene al menos un agente humectante. En particular, el paso de homogeneización a alta presión puede utilizarse para evitar la formación de agregados de fármacos en la formulación oftálmica cuando las partículas del fármaco ya están presentes en una forma micronizada que tiene tamaños de partícula adecuados para la aplicación tópica; en efecto el documento WO 2013/025696 divulga que la homogeneización a alta presión puede aplicarse a una suspensión que contiene el fármaco premicronizado en la solución acuosa de agente humectante y la homogeneización a alta presión no produce una reducción del tamaño de las partículas, sino que estabiliza el fármaco ya micronizado y, por lo tanto, evita la formación de agregados de fármacos.
Sin embargo, el procedimiento del documento WO 2013/025696 implica el uso de instrumentos de alto coste que aumenta el coste de la forma farmacéutica, además, el uso de la homogeneización a alta presión podría causar la degradación de los nanocristales.
El procedimiento de sonicación se utiliza comúnmente para desaglomerar y dispersar nanomateriales en medios de base acuosa, necesarios para mejorar la homogeneidad y la estabilidad de la suspensión. A pesar de su uso generalizado, el tratamiento de sonicación probado durante la puesta en marcha del procedimiento de preparación de las nanosuspensiones de la presente invención no fue eficaz para desaglomerar los nanocristales de propionato de fluticasona.
Sumario de la Invención
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un procedimiento a gran escala para la preparación de nanosuspensiones oftálmicas (suspensión de nanocristales) que contengan nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en un vehículo acuoso.
Como resultado de los estudios realizados para resolver el problema mencionado, se descubrió sorprendentemente que la mezcla de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A con un vehículo acuoso que contiene glicerina (glicerol) y ácido bórico en condiciones de alto cizallamiento y alta velocidad estabiliza los nanocristales. Sin querer ceñirse a ninguna teoría, se cree que la glicerina y el ácido bórico forman un complejo que se comporta como estabilizador de los nanocristales; el complejo ácido bórico/glicerol impide la formación de agregados de nanocristales durante la preparación de las nanosuspensiones y también estabiliza la nanosuspensión durante el almacenamiento. Los resultados de los estudios también mostraron que la adición de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en el vehículo final que contiene el complejo preformado de ácido bórico/glicerol conduce a una agregación residual que no se observa cuando la nanosuspensión se prepara de acuerdo con el procedimiento de la presente invención en el que el glicerol se añade después de que los nanocristales de propionato de fluticasona se suspenden y se desaglomeran en un vehículo que contiene ácido bórico pero no glicerol. Cuando los nanocristales de propionato de fluticasona se suspenden directamente y se desaglomeran en un vehículo final que contiene el complejo preformado de ácido bórico/glicerol, el efecto estabilizador se pierde y la desaglomeración de los nanocristales es más difícil de conseguir y de mantener durante el almacenamiento.
Los complejos de ácido bórico con compuestos de polihidroxilo (complejos de borato-poliol) son bien conocidos y es generalmente conocido el uso de complejos de borato-poliol en la composición oftálmica para mejorar la actividad antimicrobiana.
El documento WO 93/21903 divulga complejos de borato-poliol, como manitol, glicerol y propilenglicol, como agente desinfectante adjunto en soluciones de desinfección de lentes de contacto.
El documento WO 2010/148190 divulga complejos de borato-polio que incluyen dos polioles diferentes para mejorar la conservación de composiciones oftálmicas multidosis.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas oftálmicas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A, que es fácilmente adaptable a la preparación a gran escala para la producción comercial y da lugar a nanosuspensiones estables con una distribución de tamaño de partícula homogénea y reproducible.
Para esta invención, los "nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A" se refieren a los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm, un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32.5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que dichos nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
Descripción de las Figuras
Figura 1: el patrón XRPD de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A
Figura 2: Gráfico de distribución del tamaño de las partículas a T = 1 semana a 40°C; nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A al 0,25 % en un vehículo que contiene un complejo preformado de ácido bórico al 1 % p/p / glicerol al 0,25 % p/p (ejemplo comparativo).
Figura 3: Gráfico de distribución del tamaño de las partículas a T = 1 semana a 40°C; nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A al 0,25 % en un vehículo que contiene un ácido bórico preformado al 1 % p/p y glicerol al 1 % p/p (ejemplo comparativo).
Figura 4: Gráfico de distribución del tamaño de las partículas a T = 1 semana a 40°C, refrigerado durante 20 horas de almacenamiento a 5 °C después del análisis inicial a 40°C; nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A al 0,25 % p/p en un vehículo con glicerol al 0,25 % p/p (ejemplo comparativo).
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0,001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento:
a) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 1,0v % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar el 100 % p/p;
b) mezclar una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona de la forma A con un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm con una cantidad de vehículo 1 acuoso para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p;
c) aplicar una mezcla de alta velocidad de cizallamiento a la pasta del paso b) durante al menos 10 minutos; d) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1,8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4000 mPas (cP), 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p;
e) añadir una alícuota del vehículo 2 acuoso a la pasta del paso c) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente 1 % p/p;
f) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso e) hasta obtener el tamaño promedio de partícula deseado;
g) esterilizar la nanosuspensión del paso f) mediante autoclave;
h) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0,9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPa s (cP), 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p; y esterilizar el vehículo 3 acuoso por filtración;
i) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso estéril a la nanosuspensión esterilizada del paso g) para preparar una nanosuspensión acuosa tópica oftálmica estéril que contenga la concentración deseada de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A;
en el que los nanocristales de Forma A de propionato de fluticasona tienen un patrón de difracción de rayos X de dichos nanocristales que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en los que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
En el paso c) se lleva a cabo la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad de la pasta que contiene los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A y el vehículo 1 acuoso, que no contiene glicerina, para asegurar una distribución uniforme de los nanocristales de propionato de fluticasona para mejorar la homogeneidad de la nanosuspensión final.
Preferentemente en el paso c) y en el paso f) la mezcla de alta velocidad y cizallamiento se realiza a 6.000 RPM.
Preferentemente, la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad del paso f) se aplica durante al menos 10 minutos.
Preferentemente, la esterilización del paso g) de la nanosuspensión del paso f) que contiene una concentración de propionato de fluticasona del 1 % p/p se realiza mediante la esterilización en autoclave de la nanosuspensión en frascos de vidrio a aproximadamente 122 °C durante aproximadamente 40 minutos.
Preferentemente, los vehículos 1 y 2 acuosos se filtran a través de un filtro de 0,2 pm antes de su uso en el paso b) y en el paso e) respectivamente.
Opcionalmente, el vehículo 2 acuoso que contiene glicerina al 1,8 % p/p puede prepararse añadiendo a una alícuota del vehículo 1 filtrada a través de un filtro de 0,2 pm una cantidad de glicerina para obtener una concentración final de glicerina del 1,8 % p/p.
Preferentemente, en las nanosuspensiones acuosas tópicas estériles finales preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención, la concentración de propionato de fluticasona es 0,001 % a 0,5 % en peso; más preferentemente, la concentración de propionato de fluticasona es 0,5 % p/p; más preferentemente, la concentración de propionato de fluticasona es 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,20 % p/p, 0,10 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p; más preferentemente, la concentración de propionato de fluticasona es 0,20 % p/p o 0,10 % p/p o 0,05 % p/p.
Alternativamente, el procedimiento de la presente invención puede realizarse bajo condiciones de fabricación totalmente asépticas utilizando nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A esterilizados y vehículos 1 a 3 esterilizados, en consecuencia, otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0.001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento:
a-1) esterilizar nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tengan un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm;
b-1) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0.5 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p; y esterilizar dicho vehículo 1 acuoso por filtración;
c-1) mezclar asépticamente una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona esterilizados de Forma A con una cantidad del vehículo 1 acuoso esterilizado para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p;
d-1) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso c-1) durante al menos 10 minutos;
e-1) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1.8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p; y esterilizar dicho vehículo 2 acuoso por filtración;
f-1) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 2 acuoso esterilizado a la pasta del paso d-1) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente el 1 % p/p;
g-1) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso f-1) hasta obtener el tamaño medio de partícula deseado;
h-1) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0.9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN / hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar al 100 % p/p; y esterilizar dicho vehículo 3 acuoso por filtración;
i-1) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso esterilizado a la nanosuspensión del paso g-1) para preparar una nanosuspensión acuosa oftálmica tópica estéril que contenga la concentración final de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A;
en el que los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
Preferentemente, los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A utilizados en el paso a-1) se esterilizan en autoclave con una suspensión de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en agua para inyección que tiene una concentración de propionato de fluticasona de entre 2 % a 20 % p/p; preferentemente, la suspensión de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en agua se esteriliza en autoclave a aproximadamente 122 °C durante aproximadamente 30 minutos.
Preferentemente, en el paso d-1) y en el paso g-1) la mezcla de alta velocidad y cizallamiento se realiza a 6.000 RPM.
Preferentemente, la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad del paso g-1) se aplica durante al menos 10 minutos.
Preferentemente, en las nanosuspensiones acuosas oftálmicas tópicas estériles preparadas de acuerdo con el procedimiento de la invención, la concentración de propionato de fluticasona es 0,001 % a 0.5 % p/p; más preferentemente la concentración de propionato de fluticasona es de 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,20 % p/p, 0,10 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p; más preferentemente 0,20 % p/p o 0,10 % p/p o 0,05 % p/p.
Preferentemente, los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A utilizados en el procedimiento de la presente invención se preparan de acuerdo con un procedimiento general que se describe a continuación y que comprende los siguientes pasos:
1) preparar una solución de fase I que comprenda: 0,45 % p/p de propionato de fluticasona polimorfo 1,23,2 % p/p de polietilenglicol 400 (PEG 400), 68,8 % p/p de polipropilenglicol 400 (PPG 400) y 7,6 % p/p de polisorbato 80 (Tween 80); y filtrar la solución de fase I a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm;
2) preparar una solución de fase II que comprenda: 0.01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,40 % p/p de metilcelulosa 15 mPas (cP), 0,1 % p/p de estearato de polietilenglicol 40 (estearato PEG-40), tampón de citrato a pH 3,4 a 3,8 y agua q.s. al 100 % p/p, y filtrado de la solución de fase II a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm;
3) enfriar las soluciones filtradas de la fase I y de la fase II hasta una temperatura de 0 a 4 °C;
4) mezclar las soluciones de fase I y de fase II en un reactor equipado con un transductor ultrasónico (por ejemplo, el transductor ultrasónico QSonica Q2000) para obtener una suspensión de fase III de nanocristales, en la que:
- la solución de fase I y la solución de fase II se bombean continuamente en el reactor a caudales de 600 ml/min (solución de fase I) y 2.400 ml/min (solución de fase II) respectivamente para obtener una suspensión de fase III;
- la relación de volúmenes fase I y fase II es de 1:4;
- la sonicación se aplica durante la mezcla con una potencia de salida del 60 %;
- la temperatura media de la suspensión de la fase III es de aproximadamente 11 °C;
5) mezcla de bajo cizallamiento de la suspensión de la fase III del paso 4) a velocidad suficiente para crear un vórtice, a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos en ausencia de sonicación;
6) recocido de la suspensión de fase III a 40 °C durante un período de tiempo no menor que 16 horas; 7) preparar una solución tampón que comprenda: 0.2 % p/p de estearato de polietilenglicol 40 (estearato de PEG-40), 0,2 % p/p de polisorbato 80 (Tween 80), 0,001 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,05 % p/p de fosfato de sodio monobásico monohidratado, 0.02 % p/p de fosfato sódico dibásico dihidratado y agua q.s. al100 % p/p, que tiene un pH de 6,3 ± 0,2; y filtrar la solución tampón a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm;
8) diluir la suspensión de fase III del paso 6) con la solución tampón filtrada, en la que la relación de volúmenes de la solución tampón y la fase III es de 1:1;
9) centrifugar la suspensión diluida de fase III para recuperar los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A y lavar los nanocristales recuperados;
10) lavar los nanocristales recogidos con agua para su inyección.
Cuando el procedimiento de la invención se realiza bajo condiciones de fabricación totalmente asépticas, los nanocristales lavados del paso 10) se esterilizan antes de su uso para la preparación de las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas estériles; por ejemplo, los nanocristales lavados se suspenden en agua para inyección a una concentración de propionato de fluticasona entre 2 % a 20 % p/p, y se esterilizan en autoclave a aproximadamente 122 °C durante 30 minutos.
Otra realización de la presente invención se refiere a una nanosuspensión acuosa oftálmica administrable por vía tópica sobre los párpados, las pestañas o el margen del párpado y que consiste en:
(a) Nanocristales de propionato de fluticasona de 0,001 % a 1 % p/p;
(b) 0,50 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPa s (cP);
(c) 0,2 % p/p de polisorbato 80;
(d) 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado;
(e) 1,0 % p/p de ácido bórico;
(f) 0,9 % p/p de glicerina;
(g) 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;
(h) 0,055 % p/p de cloruro de sodio;
(i) ácido clorhídrico (IN) y/o hidróxido de sodio (IN) como agentes de ajuste en una cantidad suficiente de pH de 7,3-7,5; y
(j) agua en cantidad hasta llegar al 100 % p/p,
en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20.8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34.3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
Preferentemente, en la nanosuspensión acuosa oftálmica tópica la concentración de propionato de fluticasona es de 0,001 % a 0,5 % p/p, más preferentemente la concentración de propionato de fluticasona es de 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,20 % p/p, 0,1 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p. Lo más preferiblemente es que en la nanosuspensión acuosa tópica oftálmica la concentración de propionato de fluticasona sea 0,1 % p/p, 0,20 % p/p o 0,05 % p/p.
Otra realización de la presente invención se refiere a una nanosuspensión acuosa oftálmica administrable por vía tópica sobre párpados, pestañas o margen del párpado y que consiste en:
(a) 0,1 % p/p, o 0,5 % p/p, o 0,25 % p/p, o 0,20 % p/p o 0,05 % p/p de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A;
(b) 0,50 % p/p de metilcelulosa de 4000 mPas (cP);
(c) 0,2 % p/p de polisorbato 80;
(d) 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado;
(e) 1,0 % p/p de ácido bórico;
(f) 0,9 % p/p de glicerina;
(g) 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;
(h) 0,055 % p/p de cloruro de sodio;
(i) ácido clorhídrico (IN) y/o hidróxido de sodio (IN) como agentes de ajuste en una cantidad suficiente de pH de 7,3-7,5; y
(j) agua en cantidad hasta llegar al 100 % p/p,
en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20.8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34.3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a una nanosuspensión acuosa oftálmica administrable por vía tópica sobre los párpados, las pestañas o el margen del párpado y que consiste en:
(a) 0,1 % p/p, o 0,20 % p/p o 0,05 % p/p de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A;
(b) 0,50 % p/p de metilcelulosa de 4000 mPas (cP);
(c) 0,2 % p/p de polisorbato 80;
(d) 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado;
(e) 1,0 % p/p de ácido bórico;
(f) 0,9 % p/p de glicerina;
(g) 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;
(h) 0,055 % p/p de cloruro de sodio;
(i) ácido clorhídrico (IN) y/o hidróxido de sodio (IN) como agentes de ajuste en una cantidad suficiente de pH de 7,3-7,5; y
(j) agua en cantidad hasta llegar al 100 % p/p,
en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20.8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34.3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
Las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas estériles preparadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención tienen algunas ventajas, por ejemplo, una mejor tolerabilidad al ser administradas en los párpados (por ejemplo los párpados superiores e inferiores), las pestañas o el margen del párpado debido al pequeño tamaño de las partículas y al mantenimiento de la liberación del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado que permite reducir la cantidad del principio activo que se va a administrar y, en consecuencia, reducir la exposición sistémica al propionato de fluticasona, así como reducir la exposición a otras estructuras del ojo. Como es bien sabido, los corticosteroides tienen efectos secundarios como el aumento de la presión intraocular (PIO), el aumento del grosor de la córnea, midriasis, ptosis, cataratas, glaucoma, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea; por lo tanto, la baja exposición sistémica y el ojo en general son una ventaja importante de las nanosuspensiones acuosas oftálmicas preparadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, en particular para las aplicaciones terapéuticas que requieren un tratamiento con corticosteroides a largo plazo o repetitivo.
La nanosuspensión acuosa tópica oftálmica estéril de la presente invención tiene una alta eficacia y tolerabilidad local sin los efectos secundarios no deseados asociados a la absorción sistémica del ingrediente activo propionato de fluticasona.
En otra realización, la nanosuspensión de la presente invención puede usarse en un procedimiento para tratar o reducir los síntomas y/o signos clínicos asociados con enfermedades de inflamación ocular o condiciones inflamatorias oculares como la blefaritis, la blefaritis posterior, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la enfermedad del ojo seco mediante la administración tópica de dicha composición a los párpados, las pestañas o el margen del párpado de un sujeto que lo necesite.
Dicho procedimiento para tratar la blefaritis, la blefaritis posterior, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la enfermedad del ojo seco comprende el paso de administrar tópicamente a los párpados, las pestañas o el margen del párpado de un sujeto una cantidad eficaz de la nanosuspensión de la presente invención.
Otra realización de la invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o reducción de los síntomas y/o signos clínicos asociados con la blefaritis, la blefaritis posterior, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la enfermedad del ojo seco, comprendiendo el procedimiento la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica a un sujeto que la necesita, siendo la composición farmacéutica una nanosuspensión acuosa oftálmica que consiste en: 0,001 % a 1 % p/p de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A, 0,50 % p/p de metilcelulosa 4.000 mPas (cP).
0,2 % p/p de polisorbato 80, 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,9 % p/p de glicerina, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN como agentes de ajuste en una cantidad suficiente de pH de 73-7,5, y agua q.s. al 100 % p/p, en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el grosor de las nanoplacas, en el que la nanosuspensión acuosa oftálmica se administra tópicamente a los márgenes del párpado superior y/o inferior, a los conductos de las glándulas de Meibomio a las pestañas o a cualquier zona de la anatomía del párpado. Preferentemente, la nanosuspensión acuosa oftálmica utilizada en el procedimiento de la invención contiene una concentración de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A de 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,20 % p/p, 0,10 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0.005 % p/p; más preferentemente la concentración de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en la nanosuspensión acuosa oftálmica es de 0,1 % p/p, 0,20 % p/p, 0,25 % p/p, 0,5 % p/p, 0,05 % p/p o 0,01 % p/p; más preferentemente la concentración de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A es 0,1 % p/p, 0,20 % p/p o 0,05 % p/p.
Los signos clínicos típicos asociados a la blefaritis y a la disfunción de las glándulas de Meibomio incluyen detritos del párpado, enrojecimiento del margen del párpado, hinchazón del párpado, obstrucción de la glándula de Meibomio y o cambios cualitativos/cuantitativos en la secreción de la glándula de Meibomio.
Los síntomas más comunes asociados al ojo seco, que también se conoce como queratoconjuntivitis seca, incluyen sequedad ocular, molestias oculares, enrojecimiento de los ojos, sensación de escozor, ardor o picor en los ojos, ojos llorosos, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor o fatiga ocular.
La composición se utiliza preferentemente en un procedimiento para tratar la blefaritis inflamatoria no infecciosa o la disfunción de las glándulas de Meibomio en un sujeto.
En otra realización, un sujeto es administrado con la nanosuspensión acuosa oftálmica tópica de la presente invención al menos una vez al día, preferentemente el sujeto es administrado con la formulación farmacéutica una vez al día.
En otra realización, se administra a un sujeto una nanosuspensión acuosa oftálmica tópica de la presente invención al menos una vez al día durante al menos dos semanas, más de dos semanas, al menos tres semanas o al menos cuatro semanas.
Otra realización (que no forma parte de la invención reivindicada) se refiere a un kit que comprende (a) la nanosuspensión acuosa oftálmica administrable antes mencionada que contiene nanocristales de propionato de fluticasona de forma A y (b) un hisopo o esponja para aplicar la nanosuspensión en los párpados, las pestañas o el margen del párpado.
Ejemplos
El porcentaje (%) utilizado en las composiciones y en los ejemplos se refiere al porcentaje en peso (p/p), a menos que se indique lo contrario. Los términos glicerina y glicerol en el texto y en los ejemplos se utilizan como sinónimos. Ejemplo 1
Preparación de nanocristales de propionato de fluticasona de forma A
Preparación de la solución de la Fase I
En un recipiente de procedimiento de 2 l, se añadieron 106,26 g de polisorbato 80 (Tween 80), 963,34 g de polipropilenglicol 400 (PPG 400), 324,10 g de polietilenglicol 400 (PEG 400), a temperatura ambiente, y se agitaron juntos hasta que se disolvieron todos los componentes, entonces se añadieron 6,3 g de propionato de fluticasona polimorfo 1 a la solución y se agitaron hasta que se obtuvo una solución clara. La solución obtenida se filtró con un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm y se mantuvo refrigerada a 2-8 °C hasta su utilización.
Preparación de la solución de la Fase II
En un recipiente de procedimiento de 8 l se añadió una cantidad inicial de aproximadamente 5.276 g de agua purificada y se agitó con un mezclador de cabeza para que se generara un vórtice.
Se añadieron 6,01 g de estearato de polietilenglicol 40 (estearato PEG-40), 5,98 g de cloruro de benzalconio (solución 10 %) y 24,02 g de metilcelulosa 15 de m Pas (cP) y se agitó hasta que la metilcelulosa se disolvió completamente. Se añadió tampón de citrato para ajustar el pH a 3,5 - 4,0 y se añadieron 585,8 g de agua. El pH final de la solución de la fase II era de 3,83
A continuación, la fase II se filtró con un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm y se mantuvo refrigerada a 2-8 °C hasta su uso.
Preparación de la solución tampón de dilución
En un recipiente de procedimiento de 20 l, se introdujeron 12,0 g de polisorbato 80 (Tween 80), se añadieron 5.374 g de agua purificada y se agitó con un mezclador de cabeza para que se generara un vórtice.
Se añadieron 3,24 g de fosfato sódico monobásico monohidratado, 1,14 g de fosfato sódico dibásico dihidratado, 12,00 g de estearato de polietilenglicol 40 (estearato PEG-40), 0,6 g de cloruro de benzalconio (solución 10 %) y se agitó hasta su completa disolución, y se añadieron 597 g de agua. El pH final de la solución tampón fue de 6,4. Esta solución se filtró con un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm y se mantuvo refrigerada a 2-8 °C hasta su utilización. Preparación de nanocristales de propionato de fluticasona de forma A
Se introdujeron 480g de fase II en la cámara del reactor. 940 g de la fase I y 3.780 g de la fase II se dejaron enfriar hasta una temperatura objetivo de 2-4 °C en sus recipientes con chaqueta conectados a enfriadores.
Utilizando bombas peristálticas calibradas, la fase I y la fase II fueron bombeadas (los caudales de la bomba para la fase I y la fase II fueron respectivamente 600 ml/min y 2-400 ml/min) a través del reactor equipado con su transductor ultrasónico con una amplitud ajustada al 60 % (QSonica Q1375 W).
El flujo de salida del reactor (fase III: 5201.7 g) se recogió en un recipiente limpio a temperatura ambiente. La temperatura de la fase III era de aproximadamente 11 °C.
A continuación, la fase III se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos en el recipiente colector para obtener una suspensión uniforme de nanocristales de propionato de fluticasona (fase final III).
Procedimiento de recocido
La fase final III se transfirió a un recipiente cerrado. El recipiente se colocó en una incubadora y se mantuvo a 40 °C durante al menos 16 horas.
Purificación y aislamiento de nanocristales
Se transfirieron 5.167 g de la fase III recocida a un recipiente de procedimiento y se añadió una cantidad equivalente de solución tampón de dilución, de modo que la proporción de la fase III con respecto a la solución tampón de dilución fue de 1:1. La mezcla resultante se agitó con un mezclador de bajo cizallamiento durante 30 minutos para conseguir una suspensión homogénea de nanocristales (fase III diluida).
La fase III diluida se mantuvo refrigerada a 2-8 °C hasta la centrifugación.
Los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A se recogieron primero por centrifugación discontinua de la fase III diluida. A continuación, los nanocristales se lavaron varias veces (4 ciclos de lavado) con agua para su inyección.
El tamaño de las partículas de los nanocristales aislados se evaluó utilizando un analizador de distribución del tamaño de las partículas por dispersión láser (Horiba LA-950). La D50 era de 0,2153 pm y la D90 de 0,6073 pm
La caracterización de los nanocristales se realizó mediante XRPD y refinamiento de Rietveld. Los resultados se proporcionan en la Figura 1 (XRPD) que muestra el patrón típico de propionato de fluticasona de forma A, que tiene un hábito cristalino con una fuerte orientación preferida y un eje c sustancialmente normal a la superficie, como se define en el documento WO 2013/169647 confirmado por la figura del polo obtenida del refinamiento de Rietveld. Ejemplo 2
Preparación de una nanosuspensión acuosa tópica oftálmica de propionato de fluticasona Forma A
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Paso 1) Preparación del vehículo 1 (vehículo sin glicerina)
En un recipiente de procedimiento de 20 l, se calentaron 17.600 g de agua para inyección a 80°C, se añadieron lentamente 100,0 g de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP) y se agitó la mezcla hasta que se disolvió la metilcelulosa. La solución se enfrió a 40 °C, se añadieron 200,0 g de ácido bórico y se ajustó el pH a 7,4 con hidróxido de sodio (IN). Los siguientes excipientes se añadieron en el siguiente orden específico: 20,0 g de edetato disódico dihidratado, 11,0 g de cloruro de sodio, 4,0 g de cloruro de benzalconio (solución 50 %), 40,0 g de polisorbato 80 (Tween 80); cada excipiente se disuelve por completo antes de añadir el siguiente excipiente y la preparación de la solución se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C y temperatura ambiente. Se probó el pH y se ajustó opcionalmente a 7,3 - 7,5 con ácido clorhídrico (IN) o hidróxido de sodio (IN); tras el ajuste del pH, se añadió agua para inyección para llevar el peso final a 19.800 g. La solución resultante se mezcló durante al menos 10 minutos para obtener una solución uniforme que se almacenó a 2-8°C.
Paso 2) Preparación de la pasta de 2% de nanocristales de propionato de fluticasona
Se introdujeron 4.000 g de vehículo 1 en un recipiente de procedimiento de 10 l que contenía una barra de agitación, por filtración a través de un medio de PES de 0,2 pm y se reservaron para su uso posterior.
En un vaso de precipitados de 2 l, se introdujeron 15,04 g de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A junto con un poco de vehículo 1. Esta pasta se mezcló para obtener homogeneidad y se analizó para determinar el contenido de propionato de fluticasona (31,6 mg/g), luego se diluyó nuevamente con el vehículo 1 para lograr una concentración objetivo de propionato de fluticasona de 20 mg/ml (2 % p/p de pasta). Esta pasta concentrada se sometió a un mezclado de alto cizallamiento y alta velocidad a 6.000 ± 10 RPM durante 10 minutos y la distribución del tamaño de las partículas se comprobó mediante difracción láser en un analizador Horiba LA-950S2 PSD.
Los resultados fueron los siguientes:
Media: 0,856 |jm
Moda: 0,363 jm
Mediana: 0,420 jm
D10: 0,203 jm
D90: 2,154 jm
Paso 3) Preparación del vehículo 2 (vehículo que contiene 1,8 % p/p de glicerina)
En un vaso de precipitados de 4 l, se introdujeron 1.600 g del vehículo 1 filtrado, y se añadieron 36 g de glicerina bajo agitación hasta su disolución.
Se probó el pH y se ajustó a 7,3 - 7,5 con hidróxido de sodio (IN) y se añadió además el vehículo 1 para ajustar el peso final a 2.000 g, lo que condujo a una solución de 1,8 % p/p de glicerina.
Paso 4) Preparación de la pasta de1% de nanocristales de propionato de fluticasona
La pasta de 1 % de nanocristales de propionato de fluticasona se preparó diluyendo aún más la pasta de 2 % concentrada preparada en el Paso 2) con el vehículo 2 hasta una concentración de propionato de fluticasona del 1 % p/p.
La pasta de 1 % p/p de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A se sometió a un mezclado de alto cizallamiento y alta velocidad a 6.000 ± 10 RPM durante 10 minutos y la distribución del tamaño de las partículas se comprobó mediante difracción láser utilizando un analizador Horiba LA-950S2 PSD.
Los resultados fueron los siguientes:
Media: 0 jm
Moda: 0 ,123 jm
Mediana: 0 jm
D10: 0 082 jm
D90: 0 jm
Se llenaron alícuotas de la pasta de 1% concentrada en botellas de vidrio de 500 ml con barra de agitación y se esterilizaron en autoclave a 121,5 °C durante 40 minutos.
Paso 5) Preparación del vehículo 3 (vehículo que contiene 0,9 % p/p de glicerina)
En un recipiente de 20 l, se introdujeron 11.200 g de vehículo 1, se añadieron 126 g de glicerina bajo agitación y, a continuación, se ajustó el pH con hidróxido de sodio a 7,3-7,5 y se añadió una alícuota de vehículo 1 para ajustar el peso final a 14.000 g, dando lugar a una solución de 0,9 % p/p de glicerol. Esta solución se mezcló durante al menos 10 minutos hasta que fue uniforme y se filtró estérilmente en otro recipiente receptor.
Paso 6) Preparación de la nanosuspensión de 0,1 % p/p de propionato de fluticasona.
En un entorno ISO 5, el contenido de los frascos que contenían los nanocristales de 1 % p/p de propionato de fluticasona esterilizados en autoclave del paso 4) se transfirió asépticamente y se agrupó en un recipiente de composición final.
Se registró el peso de la pasta de 1 % de nanocristales de propionato de fluticasona transferida en el recipiente (1.366,3g).
La suspensión de 0,1 % estéril final de nanocristales de propionato de fluticasona se obtuvo añadiendo 11.774,2 g del vehículo 3 estéril.
La nanosuspensión estéril final se agitó durante no menos de 15 minutos en una placa de agitación.
La distribución del tamaño de las partículas se comprobó mediante difracción láser utilizando un analizador Horiba LA-950S2 PSD.
Los resultados fueron los siguientes:
Media: 0,846 |jm
Moda: 0362 jm
Mediana: 0,425 jm
D10: 0,202 jm
D90: 2,219 jm
Las nanosuspensiones de acuerdo con la invención que contienen diferentes concentraciones de propionato de fluticasona de forma A, tal como 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,20 % p/p, 0,1 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p y 0,005 % p/p se obtuvieron diluyendo la nanosuspensión de 1 % de propionato de fluticasona desaglomerada del paso 4) con alícuotas del vehículo 3 acuoso, como se divulga en el paso 6), para obtener la concentración final de propionato de fluticasona.
Ejemplo 3
Evaluación de la estabilidad de la nanosuspensión del Ejemplo 2
La composición de nanosuspensión preparada en el ejemplo 2 se sometió a pruebas de estabilidad de almacenamiento almacenando la nanosuspensión a tres temperaturas y condiciones de humedad diferentes (5 °C, 25 °C / 40 % RH; 40 °C / 25 % RH). La capacidad de resuspensión de la nanosuspensión, el contenido de propionato de fluticasona, la distribución del tamaño de las partículas y el contenido de cloruro de benzalconio se evaluaron en los puntos de tiempo de 1 mes y 3 meses.
Los resultados reportados en las tablas 2 y 3 muestran que la nanosuspensión era física y químicamente estable tras su fabricación y almacenamiento. No se observó ningún cambio en el aspecto físico de la nanosuspensión tras su almacenamiento. La nanosuspensión no mostró ningún signo de degradación química, ya que el ensayo químico del propionato de fluticasona estaba dentro del límite del 90 % - 110 % de la declaración de la etiqueta tras el almacenamiento. Las sustancias relacionadas y las impurezas totales se mantuvieron dentro de los límites especificados de no más del 4 %, tras el almacenamiento.
Figure imgf000012_0001
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Ejemplo 4 (Ejemplo comparativo)
Los resultados de este estudio muestran que las nanosuspensiones de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que contienen ácido bórico, pero no glicerina, no son estables y se agregan.
Los nanocristales de propionato de fluticasona de la forma A se suspendieron en un vehículo que contenía exactamente las mismas concentraciones de ácido bórico y de metilcelulosa que en el Ejemplo 2 anterior, pero no contiene glicerol.
Las composiciones de las nanosuspensiones ensayadas se reportan en la Tabla 4.
Figure imgf000013_0002
Preparación de las suspensiones de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A
Se suspendió una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en alícuotas de vehículo consistente en: 0.50 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 0,2 % p/p de polisorbato 80, 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado, 1,0 % p/p de ácido bórico; 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio y agua q.s. al 100 % p/p (véase Tabla 4), para obtener las concentraciones objetivo de propionato de fluticasona (ver Tabla 4). Una vez suspendidos los nanocristales, la suspensión se vertió en un vaso de precipitados de vidrio de 500 ml para su desaglomeración utilizando un aparato de mezcla Silverson de alta velocidad y cizallamiento. La suspensión se mezcló a 6.000 RPM hasta que se cumplieron las especificaciones de distribución del tamaño de las partículas. Se midió la distribución del tamaño de las partículas y la viscosidad de las nanosuspensiones.
Las nanosuspensiones se colocaron en estabilidad a 40 °C, se midió la distribución del tamaño de las partículas (PDS) y la viscosidad a las 2 semanas.
Los resultados reportados en las Tablas 5a y 5b muestran que durante un corto período de dos semanas solamente, hubo un aumento del tamaño medio de partícula y del D90, reflejando la formación de agregados en las nanosuspensiones; por el contrario, los resultados de estabilidad reportados en el Ejemplo 3 muestran que la nanosuspensión preparada de acuerdo con el procedimiento de la invención fue estable en condiciones aceleradas hasta 3 meses.
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0002
Ejemplo 5 (Ejemplo comparativo)
Los resultados de este estudio confirmaron que la adición de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en un vehículo que contiene el complejo preformado de ácido bórico/glicerol da lugar a una agregación residual que no se observa cuando la nanosuspensión se prepara de acuerdo con el procedimiento de la presente invención en el que el glicerol se añade a la pasta de 2 % de nanocristales de propionato de fluticasona desaglomerada a alta velocidad y con mezcla de cizallamiento (véase el Ejemplo 2 - paso 4).
Los nanocristales de propionato de fluticasona de la Forma A se suspendieron y desaglomeraron en el vehículo que contenía el complejo preformado de ácido bórico/glicerol (ácido bórico 1,0 % p/p /glicerol 0,25 % p/p y ácido bórico 1,0 % p/p /glicerol 1,0 % p/p) para obtener una concentración final de propionato de fluticasona de 0,25 % p/p.
Las composiciones de los vehículos de las dos nanosuspensiones ensayadas se reportan en la Tabla 6.
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Preparación de las nanosuspensiones de propionato de fluticasona de Forma A
Los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A se suspendieron en los dos vehículos indicados en la Tabla 6 que contienen el complejo preformado de ácido bórico/glicerol y se agitaron durante la noche en una placa de agitación magnética, utilizando una barra de agitación. Una vez suspendidos los nanocristales, la suspensión se vertió en un vaso de precipitados de vidrio de 500 ml para su desaglomeración utilizando un aparato de mezcla Silverson de alta velocidad y alto cizallamiento. La suspensión se mezcló a 6000 RPM hasta que se cumplieron las especificaciones de distribución del tamaño de las partículas.
Las dos formulaciones se colocaron en estabilidad a 40 °C y se midió la distribución del tamaño de las partículas en muestras extraídas en el punto de tiempo de 1 semana. Las muestras se analizaron poco después de ser extraídas de la cámara de estabilidad. Los resultados muestran una gran agregación en las muestras (véanse las Figuras 2 y 3).
La agregación era parcialmente reversible cuando las muestras se refrigeraban, pero seguía habiendo un nivel de agregación residual considerable (véase la Figura 4); esta agregación termorreversible estaba relacionada con la disminución de la solubilidad de la metilcelulosa cuando aumenta la temperatura. Se sabe que, aunque las soluciones de metilcelulosa son visualmente claras, sin partículas detectables, en el intervalo de 30-50 °C, las cadenas de polímeros forman agrupaciones vagamente asociadas que aumentan de tamaño a medida que aumenta la temperatura. Es probable que estos grupos sean los responsables de parte de la agregación de los nanocristales a 40 °C.
Como se informó anteriormente, los resultados de este estudio demostraron que el glicerol actúa como estabilizador formando un complejo con el ácido bórico que impide la agregación de los nanocristales aislados. Si la nanosuspensión se prepara suspendiendo los nanocristales en el vehículo que contiene el complejo preformado ácido bórico/glicerol, el efecto estabilizador del complejo se reduce.
Ejemplo 6
Prueba de disolución in vitro
Se evaluó la tasa de disolución de los nanocristales de propionato de fluticasona de forma A de la nanosuspensión de la invención y se comparó con la tasa de disolución de un material micronizado estándar de propionato de fluticasona forma 1 (muestra de referencia).
Los perfiles de disolución de los nanocristales de propionato de fluticasona de forma A de dos nanosuspensiones de la invención y del propionato de fluticasona de forma 1 micronizado se realizaron utilizando un procedimiento de disolución.
El tamaño de las partículas de los nanocristales de propionato de fluticasona de forma A es de 0,434 pm (D50 -mediana) y el tamaño de las partículas del material micronizado de propionato de fluticasona de forma 1 es de 4,64 pm (D50 - mediana).
El estudio se realizó utilizando un análisis de difusión por compartimentos a través de una membrana de diálisis y una condición de sumidero. La condición de sumidero se consiguió mediante el uso de un fluido receptor que contenía tampón fosfato 30 mM, pH 7,4 con 5 % de ciclodextrinas HPpCD y también mediante una sustitución completa del tampón cada 24 horas para mantenerse por debajo del punto de saturación. El punto de saturación se estimó en 5pg/g bajo esas condiciones experimentales y las mediciones realizadas, así como la sustitución del tampón, han mostrado una concentración máxima de 1,5pg/g. El estudio se realizó a una temperatura de 37 °C. Los detalles del procedimiento de prueba de disolución se proporcionan a continuación:
Se realizó una dilución de 5 veces con el vehículo de la formulación (solución placebo que contiene todos los excipientes de la formulación, incluyendo los tensioactivos) de dos nanosuspensiones de 0,1 % de propionato de fluticasona de forma A p/p para obtener una concentración final de 0,02 % p/p de propionato de fluticasona dentro del dispositivo de diálisis.
El propionato de fluticasona de forma 1 micronizado se suspendió en el mismo tampón de fosfato utilizado en el compartimento receptor del sistema de diálisis.
La liberación de propionato de fluticasona se realizó a 1-2 RPM.
Se extrajeron alícuotas de muestreo de 1 ml a intervalos de tiempo predeterminados (1, 3, 5, 20, 24, 48, 72 horas), y se reemplazaron con un volumen igual de medio de disolución para mantener un volumen total constante de 39 ml en el tubo de 50 ml.
Estas alícuotas se centrifugaron inmediatamente y las mediciones se realizaron por HPLC
Los resultados reportados en las tablas 7 - 9 muestran que los perfiles de disolución de los nanocristales de forma A de propionato de fluticasona y del material micronizado de forma 1 de propionato de fluticasona fueron similares a pesar de que las dos muestras de prueba y la muestra de referencia tienen diferente tamaño de partícula. Más concretamente, el tamaño de las partículas de los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A es diez veces menor (D50 = 0,434 pm) que el tamaño de las partículas de Forma 1 de propionato de fluticasona micronizado (D50 = 4,64 pm).
Dado que la solubilidad de un compuesto suele estar intrínsecamente relacionada con el tamaño de la partícula, a medida que una partícula se hace más pequeña, la relación superficie/volumen aumenta, lo que da lugar a una mayor interacción con el disolvente que provoca un aumento de la solubilidad, los resultados de este estudio muestran la propiedad única de los nanocristales acuosos oftálmicos de propionato de fluticasona de Forma A de la invención, es decir, por una parte, el pequeño tamaño de las partículas (nanopartículas) mejora la comodidad y la tolerabilidad de la formulación oftálmica, y por otra parte, la lenta velocidad de disolución del principio activo del propionato de fluticasona permite evitar una absorción rápida y elevada del propionato de fluticasona correlativa a los efectos secundarios no deseados asociados a la absorción sistémica del esteroide.
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Ejemplo 7
Estudio de dosis repetidas de 14 días de suspensiones de nanocristales de propionato de fluticasona acuosa tópica en perros Beagle
El propósito de este estudio fue evaluar la toxicocinética de las nanosuspensiones de propionato de fluticasona de Forma A de la invención (véase la Tabla 10 a continuación) administradas mediante aplicación tópica directamente en el borde (margen) de los párpados superiores e inferiores de ambos ojos de perros Beagle.
Figure imgf000017_0003
(continuación)
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Procedimientos
Cincuenta perros Beagle ingenuos (25 machos y 25 hembras), de aproximadamente 5-6 meses de edad y con un peso de 5,7 a 8,8 kg para los machos y las hembras al inicio del estudio, fueron asignados a los grupos de tratamiento (grupos 1-4) y al grupo del vehículo.
Los perros Beagle machos y hembras fueron dosificados con propionato de fluticasona a 1,6, 9,6 y 32 pg/día (aplicación tópica bilateral QD) o a 64 pg/día (aplicación tópica bilateral BID) a través de un aplicador de párpados directamente en los párpados superiores e inferiores de ambos ojos una o dos veces al día (con un mínimo de 6 horas entre las dosis) durante 14 días consecutivos.
La sangre para la evaluación toxicocinética se recogió de todos los animales en puntos temporales seleccionados en los días 1 y 14.
Se realizaron exámenes oftalmológicos antes de iniciar el tratamiento, durante la primera y la segunda semana de dosificación y durante la última semana de recuperación. Los ojos se puntuaron una vez al día de acuerdo con la escala de Draize modificada.
La reversibilidad de los efectos de la nanosuspensión de propionato de fluticasona se evaluó con un período de recuperación de 14 días.
Resultados y conclusiones
Los parámetros toxicocinéticos plasmáticos medios del grupo se resumen en la Tabla 11 a continuación.
Los resultados muestran que la exposición al propionato de fluticasona fue dependiente de la dosis, aumentando con el incremento de la misma. No hubo evidencia clara de acumulación en los animales machos y hembras. No hubo diferencias perceptibles relacionadas con el género en la exposición. La exposición sistémica (AUC) en el nivel de efecto adverso más bajo observado asociado a los hallazgos relacionados con los corticosteroides en un estudio de toxicidad por inhalación de 14 días en perros fue 14 y 9 veces mayor que la observada a la dosis ocular de 0,1 % de QD y BID, en el estudio de toxicidad ocular tópica de 14 días en perros (Advair-Diskuss-NDA-021077).
No hubo evidencia de toxicidad local o sistémica.
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(continuación)
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Ejemplo 8
Evaluación de la eficacia y seguridad de la Nanosuspensión de Propionato de Fluticasona de Forma A para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la Blefaritis
El objetivo de este estudio era comparar la eficacia y la seguridad de una formulación oftálmica acuosa de nanosuspensión de propionato de fluticasona de Forma A de la invención frente a un placebo para reducir los signos y síntomas en sujetos con blefaritis.
Formulación de prueba (en adelante FP-Forma A-NS)
0,1 % p/p de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A (tamaño medio de las partículas de 100 nm a 1000 nm) 0,50 % p/p de metilcelulosa 4000 mPas (cP), 0,2 % p/p de polisorbato 80, 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0.9 % p/p de glicerina, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, ácido clorhídrico (IN) y/o hidróxido de sodio (IN) como agentes de ajuste en una cantidad suficiente para un pH de 7,3-7,5, y agua q.s. al 100 % p/p.
Formulación de placebo
0,50 % p/p de metilcelulosa de 4.000 mPas (cP), 0,2 % p/p de polisorbato 80, 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,9 % p/p de glicerina, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.055 % p/p de cloruro de sodio, ácido clorhídrico (IN) y/o hidróxido de sodio (IN) como agentes de ajuste en una cantidad suficiente para un pH de 7,3-7,5, y agua q.s. al 100 % p/p.
Diseño del estudio
Se trata de un estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, que evalúa la seguridad y la eficacia de la nanosuspensión de propionato de fluticasona Forma A al 0,1 % una vez al día para el tratamiento de los signos y síntomas de la blefaritis.
La población objetivo de este estudio eran hombres y mujeres adultos con un historial documentado de blefaritis que experimentaban una exacerbación aguda de la blefaritis definida como una puntuación mínima de "1" (en una escala de 4 puntos) para cada uno de los Enrojecimientos de los Márgenes de los Párpados, Detritos de Párpados y Molestias en los Párpados en las Visitas de Cribado y de Referencia. Se incluyeron en el estudio un total de 15 sujetos. Las edades de los sujetos estaban comprendidas entre los 55 y los 80 años, con una edad media de 70,8 años.
Quince pacientes han sido aleatorizados en tres centros clínicos de los EE. UU. Diez pacientes recibieron FP-Forma A-NS y 5 pacientes recibieron placebo, una vez al día por la noche para ambos ojos.
Las visitas del estudio fueron las siguientes: Cribado (Día -7 a -3), Línea base/Día 1, Día 4 (± 1 día), Día 8 (± 1 día), Día 11 (± 1 día), Día 14 (-1 día; último día de tratamiento), y Día 28/Salida (± 2 días; visita de seguimiento).
La nanosuspensión de prueba (16 |jg de propionato de fluticasona por ojo) o el placebo se aplicaron una vez al día por la noche. El fármaco del estudio fue autoadministrado por los sujetos.
Evaluación de la eficacia y seguridad de la nanosuspensión de propionato de fluticasona forma A
La eficacia y la seguridad de la nanosuspensión de propionato de fluticasona forma A (FP-Forma A-NS) se compararon con el placebo en cada visita posterior a la dosis durante el estudio. Además de los signos y síntomas de la blefaritis, este estudio evaluó los signos y síntomas característicos de la enfermedad del ojo seco, también observados comúnmente en sujetos con blefaritis.
Eficacia
Los resultados del estudio que se presentan en las Tablas 12 y 13 demostraron que el tratamiento con la nanosuspensión de propionato de fluticasona de forma A mejoró sistemáticamente los signos y síntomas en los sujetos con blefaritis y que los sujetos tratados con la nanosuspensión de propionato de fluticasona de forma A mostraron una disminución de la puntuación compuesta de detritos, enrojecimiento y molestias desde la línea base y frente a los sujetos tratados con placebo.
Los resultados presentados en las Tablas 12 y 13 están relacionados con los signos y síntomas de blefaritis en el ojo de estudio evaluados después de 14 días de tratamiento y realizados antes de los procedimientos diarios de exfoliación del párpado.
Los sujetos también evaluaron los siguientes síntomas de ojo seco con Escalas Visuales Ánalógicas (EVA): sequedad ocular, ardor-escozor, sensación de cuerpo extraño, picor, fotofobia, dolor y visión borrosa. La puntuación compuesta de la EVA (el promedio de las puntuaciones individuales de estos síntomas) que se recoge en la Tabla 14 demostró que el tratamiento con nanosuspensión de propionato de fluticasona Forma A fue eficaz para reducir los síntomas de sequedad ocular con respecto al placebo.
Seguridad
El tratamiento con la nanosuspensión de propionato de fluticasona de Forma A de la invención fue muy bien tolerado, todos los pacientes completaron el tratamiento. No se produjeron Acontecimientos Adversos Graves y, en particular, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la presión intraocular de los sujetos durante el tratamiento ni hasta dos semanas después de su interrupción.
Los resultados de este estudio demuestran que la nanosuspensión de propionato de fluticasona de Forma A de la invención es capaz de reducir tanto los signos como los síntomas de la blefaritis y el ojo seco y que el tratamiento y el procedimiento de aplicación tienen un perfil de tolerabilidad seguro.
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Ejemplo 9
Evaluación de la estabilidad de la nanosuspensión del Ejemplo 2
La composición de nanosuspensión preparada en el ejemplo 2 se sometió a pruebas de estabilidad de almacenamiento, almacenando la nanosuspensión a tres temperaturas y condiciones de humedad diferentes (5°C, 25°C / 40 % RH; 40°C / 25 % RH) La capacidad de resuspensión de la nanosuspensión, el contenido de propionato de fluticasona, la distribución del tamaño de las partículas y el contenido de cloruro de benzalconio se evaluaron en los puntos de tiempo de 1 mes y 3 meses (véanse los resultados comunicados en el ejemplo 3 y las tablas 2 y 3), en el punto de tiempo de 5 meses a 40 °C (tabla 15) hasta 12 meses a 5°C y 25°C (Tabla 16).
Los resultados reportados en las tablas 15 y 16 muestran que la nanosuspensión era física y químicamente estable al ser almacenada. No se observó ningún cambio en el aspecto físico de la nanosuspensión tras su almacenamiento. La nanosuspensión no mostró ningún signo de degradación química, ya que el ensayo químico del propionato de fluticasona estaba dentro del límite del 90 % - 110 % de la declaración de la etiqueta tras el almacenamiento. Las sustancias relacionadas y las impurezas totales se mantuvieron dentro de los límites especificados de no más del 4 %, tras el almacenamiento.
La distribución del tamaño de las partículas se analizó con un instrumento Horiba LA-950.
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Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0,001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento:
a) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0.5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar al 100 % p/p;
b) mezclar una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A con un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm con una cantidad de vehículo 1 acuoso para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p;
c) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso b) durante al menos 10 minutos; d) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1,8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico iN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al 100 % p/p;
e) añadir una alícuota del vehículo 2 acuoso a la pasta del paso c) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente 1 % p/p;
f) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso e) hasta obtener el tamaño promedio de partícula deseado;
g) esterilizar la nanosuspensión del paso f) mediante autoclave;
h) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0.9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico iN y/o hidróxido de sodio (IN) para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua al 100 % p/p; y esterilización del vehículo 3 acuoso por filtración; i) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso estéril a la nanosuspensión esterilizada del paso g) para preparar una nanosuspensión acuosa tópica oftálmica estéril que contenga la concentración deseada de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A;
en el que los nanocristales de Forma A de propionato de fluticasona tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X de dichos nanocristales que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 2©, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 2©, y en los que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de propionato de fluticasona en las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas finales es de 0,001 % a 0,5 % p/p.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de propionato de fluticasona en las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas finales es 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,2 % p/p, 0,1 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad de los pasos c) y f) se realiza a 6.000 RPM.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que en el paso f) la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad se aplica durante al menos 10 minutos.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los vehículos acuosos 1 y 2 se filtran a través de un filtro de 0,2 pm antes de su uso.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la esterilización del paso g) se realiza esterilizando en autoclave la nanosuspensión del paso f) a aproximadamente 122 °C durante unos 40 minutos.
8. Un procedimiento para la preparación de nanosuspensiones acuosas tópicas estériles que contienen nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tienen un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y una concentración de propionato de fluticasona de 0,001 % p/p a 1 % p/p, comprendiendo dicho procedimiento:
a-1) esterilizar nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A que tengan un tamaño medio de partícula de 100 nm a 1.000 nm;
b-1) preparar un vehículo 1 acuoso que contenga: 0,5 % p/p de metilcelulosa de 4000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. al100 % p/p; y esterilizando dicho vehículo 1 acuoso por filtración;
c-1) mezclar asépticamente una cantidad de nanocristales de propionato de fluticasona esterilizados de Forma A con una cantidad del vehículo 1 acuoso esterilizado para obtener una pasta que contenga una concentración de propionato de fluticasona del 2 % p/p;
d-1) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso c-1) durante al menos 10 minutos;
e-1) preparar un vehículo 2 acuoso que contenga: 1,8 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4.000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico iN / hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua q.s. hasta llegar 100 % p/p; y esterilizar dicho vehículo 2 acuoso por filtración;
f-1) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 2 acuoso esterilizado a la pasta del paso d-1) para obtener una concentración de propionato de fluticasona de aproximadamente el 1 % p/p;
g-1) aplicar una mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad a la pasta del paso f-1) hasta obtener el tamaño medio de partícula deseado;
h-1) preparar un vehículo 3 acuoso que contenga: 0,9 % p/p de glicerina, 0,5 % p/p de metilcelulosa 4.000 mPas, 1,0 % p/p de ácido bórico, 0,1 % p/p de edetato disódico dihidratado, 0,055 % p/p de cloruro de sodio, 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0.2 % p/p de polisorbato 80, ácido clorhídrico iN y/o hidróxido de sodio IN para ajustar el pH a 7,3 - 7,5 y agua hasta llegar al 100 % p/p; y esterilizar dicho vehículo 3 acuoso por filtración;
i-1) añadir asépticamente una alícuota del vehículo 3 acuoso esterilizado a la nanosuspensión del paso g-1) para preparar una nanosuspensión acuosa oftálmica tópica estéril que contenga la concentración final de nanocristales de propionato de fluticasona Forma A;
en el que los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la concentración de propionato de fluticasona en las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas finales es de 0,001 % a 0,5 % p/p.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la concentración de propionato de fluticasona en las nanosuspensiones acuosas tópicas oftálmicas finales es 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,2 % p/p, 0,1 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en el paso a-1) los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A se esterilizan esterilizando en autoclave una suspensión de nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A en agua para inyección que tiene una concentración de propionato de fluticasona entre 2 % a 20 % p/p.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la suspensión de nanocristales de propionato de fluticasona Forma A en agua se esteriliza en autoclave a aproximadamente 122 °C durante unos 30 minutos.
13. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que en el paso d-1) y en el paso g-1) el mezclado de alto cizallamiento y alta velocidad se realiza a 6.000 RPM.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que en el paso g-1) la mezcla de alto cizallamiento y alta velocidad se aplica durante al menos 10 minutos.
15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que los nanocristales de propionato de fluticasona de la forma A se preparan de acuerdo con los siguientes pasos:
1) preparar una solución de fase I que comprenda 0,45 % p/p de propionato de fluticasona polimorfo 1, 23,2 % p/p de polietilenglicol 400 (PeG 400), 68,8 % p/p de polipropilenglicol 400 (PPG 400), 7,6 % p/p de polisorbato 80 (Tween 80); y filtrar la solución de fase I a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm;
2) preparar una solución de fase II que comprenda 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,40 % (p/p) de metilcelulosa de 15 mPa s, 0,1 % p/p de estearato de polietilenglicol (estearato PEG-40), tampón de citrato a pH 3,4 a 3,8 y agua q.s. al 100 % p/p; y filtrar la solución de fase II a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm;
3) enfriar las soluciones filtradas de la fase I y de la fase II hasta una temperatura de 0 a 4 °C;
4) mezclar las soluciones de fase I y de fase II en un reactor equipado con un transductor ultrasónico (transductor ultrasónico QSonica Q2000) para obtener una suspensión de fase III de nanocristales, en la que - la solución de fase I y la solución de fase II se bombean continuamente en el reactor a caudales de 600 ml/min (solución de fase I) y 2.400 ml/min (solución de fase II) respectivamente para obtener una suspensión de fase III;
- la relación de volúmenes fase I y fase II es de 1:4;
- la sonicación se aplica durante la mezcla con una potencia de salida del 60 %;
- la temperatura promedio de la suspensión de la fase III es de aproximadamente 11°C; y
5) mezcla de bajo cizallamiento de la suspensión de la fase III del paso 4) a velocidad suficiente para crear un vórtice, a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos en ausencia de sonicación;
6) recocido de la suspensión de fase III a 40 °C durante un período de tiempo no menor que 16 horas; 7) preparar una solución tampón que comprenda 0,2 % p/p de estearato de polietilenglicol 40 (PEG-40 estearato), 0,2 % p/p de polisorbato 80 (Tween 80), 0,001 % p/p de cloruro de benzalconio, 0,05 % p/p de fosfato monobásico de sodio, 0,02 % p/p de fosfato de sodio dibásico dihidrato y agua q.s. al 100 % p/p, con un pH de 6,3 ± 0,2; y filtrar la solución tampón a través de un filtro de polietersulfona (PES) de 0,8/0,2 pm; 8) diluir la suspensión de fase III del paso 6) con la solución tampón filtrada, en la que la relación de volúmenes de la solución tampón y la fase III es de 1:1;
9) centrifugar la suspensión diluida de fase III para recuperar los nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A y lavar los nanocristales recuperados;
10) lavar los nanocristales recogidos con agua para su inyección.
16. Una nanosuspensión acuosa oftálmica administrable por vía tópica sobre los párpados, las pestañas o el borde del párpado, que consiste en:
(a) Nanocristales de propionato de fluticasona de 0,001 % a 1 % p/p;
(b) 0,50 % p/p de metilcelulosa 4000 mPas;
(c) 0,2 % p/p de polisorbato 80;
(d) 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado;
(e) 1,0 % p/p de ácido bórico;
(f) 0,9 % p/p de glicerina;
(g) 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;
(h) 0,055 % p/p de cloruro de sodio;
(i) ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN como agentes de ajuste en una cantidad suficiente para el pH 7,3-7,5; y
(j) agua en cantidad hasta llegar al 100 % p/p,
en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
17. La nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la concentración de propionato de fluticasona es de 0,001 % a 0,5 % p/p.
18. La nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la concentración de propionato de fluticasona es 0,5 % p/p, 0,25 % p/p, 0,2 % p/p, 0,1 % p/p, 0,05 % p/p, 0,03 % p/p, 0,01 % p/p o 0,005 % p/p.
19. La nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la concentración de propionato de fluticasona es 0,2 % p/p o 0,1 % p/p o 0,05 % p/p.
20. Una nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en un procedimiento de tratamiento de la blefaritis, la blefaritis posterior, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la enfermedad del ojo seco, en la que el procedimiento comprende la aplicación tópica en los párpados, las pestañas o el margen del párpado de una cantidad eficaz de la nanosuspensión acuosa oftálmica.
21. Una nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en un procedimiento de reducción de los síntomas y/o signos clínicos asociados con la blefaritis, la blefaritis posterior, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la enfermedad del ojo seco, en el que el procedimiento comprende aplicar tópicamente a los párpados, las pestañas o el margen del párpado una cantidad eficaz de la nanosuspensión acuosa oftálmica.
22. La nanosuspensión acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en el que la nanosuspensión acuosa oftálmica consiste en:
(a) 0,1% p/p de nanocritales de propionato de fluticasona de Forma A;
(b) 0,50 % p/p de metilcelulosa 4.000 mPas;
(c) 0,2 % p/p de polisorbato 80;
(d) 0,10 % p/p de edetato disódico dihidratado;
(e) 1,0 % p/p de ácido bórico;
(f) 0,9 % p/p de glicerina;
(g) 0,01 % p/p de cloruro de benzalconio;
(h) 0,055 % p/p de cloruro de sodio;
(i) ácido clorhídrico IN y/o hidróxido de sodio IN como agentes de ajuste en una cantidad suficiente para un pH de 7,3-7,5; y (j) agua q.s. al 100 % p/p,
en el que dichos nanocristales de propionato de fluticasona de Forma A tienen un tamaño promedio de partícula de 100 nm a 1.000 nm y un patrón de difracción de polvo de rayos X que incluye picos a aproximadamente 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 y 32,5 grados 20, incluyendo además picos a aproximadamente 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 y 34,3 grados 20, y en el que los nanocristales son nanoplacas que tienen el eje cristalográfico [001] sustancialmente normal a las superficies que definen el espesor de las nanoplacas.
23. La nanosuspensión acuosa oftálmica para su uso en un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que el procedimiento comprende aplicar tópicamente a los párpados, las pestañas o el margen del párpado la nanosuspensión acuosa oftálmica al menos una vez al día durante al menos dos semanas.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115554238A (zh) * 2022-10-25 2023-01-03 苏州欧康维视生物科技有限公司 眼用混悬液及其制备方法
CN115887372A (zh) * 2022-10-25 2023-04-04 苏州欧康维视生物科技有限公司 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2132826C (en) * 1992-05-06 1999-01-05 Masood Chowhan Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions
JP3450805B2 (ja) * 2000-08-08 2003-09-29 わかもと製薬株式会社 水性医薬組成物
US6900184B2 (en) * 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
US20060229219A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 Advanced Medical Optics, Inc. Borate-polyol mixtures as a buffering system
US8010032B2 (en) * 2005-05-23 2011-08-30 Xerox Corporation Fuser member comprising deflocculated material
CA2764473A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
WO2013025696A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ophthalmic formulations and processes for their preparation
BR112014027681B8 (pt) * 2012-05-08 2023-10-31 Aciex Therapeutics Inc Nanocristais de propionato de fluticasona, composição tópica farmacêutica compreendendo os mesmos, seu uso e método de fabricação
CN104869980A (zh) * 2012-12-17 2015-08-26 葛兰素集团有限公司 用于治疗炎症性病症和/或变应性病症的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的组合
TWI773641B (zh) 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑

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Publication number Publication date
JP7494230B2 (ja) 2024-06-03
DK3769753T3 (da) 2022-01-31
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LT3769753T (lt) 2022-05-10
TW202116326A (zh) 2021-05-01
WO2021014348A1 (en) 2021-01-28
JP2022062172A (ja) 2022-04-19
US20210023001A1 (en) 2021-01-28
MD3769753T2 (ro) 2022-04-30
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