JP2022529930A - Ｐａｈを処置するための抗増殖薬 - Google Patents

Ｐａｈを処置するための抗増殖薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式Ｉの化合物［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書において定義されるとおりである］、およびその薬学的に許容できる塩；そのような化合物および塩を含む医薬組成物；肺動脈性高血圧症のような肺高血圧症および関連疾患を処置するために、そのような化合物、塩および組成物を使用する方法；がんなどの異常な細胞増殖を処置するために、そのような化合物、塩および組成物を使用する方法；ならびにそのような化合物、塩および組成物を作製するためのプロセスに関する。【選択図】図１TIFF2022529930000101.tif92170

Description

本明細書において、肺高血圧症および関連疾患を処置するために有用であり、がんなどの異常な細胞増殖を処置するために有用である１，６－ナフチリジニルおよびピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル化合物；そのような化合物を作製するプロセス；ならびに肺動脈性高血圧症のような肺高血圧症および関連疾患を処置するために、かつがんなどの異常な細胞増殖を処置するためにそのような化合物を使用する方法を提供する。
肺高血圧症（ＰＨ）は以前は、一次性（特発性）または二次性と分類されていた。最近では、世界保健機関（ＷＨＯ）が、肺高血圧症を５つの群に分類している：第１群：肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）；第２群：左心疾患に伴うＰＨ；第３群：肺疾患および／または低酸素血症に伴うＰＨ；第４群：慢性血栓性および／または塞栓性疾患によるＰＨ；ならびに５群：多種の状態（例えば、サルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫）。
肺動脈性高血圧症は、深在性の血管狭窄および肺動脈の壁での平滑筋細胞の異常な増殖により特徴づけられる肺血管系の重篤で、複雑で、進行性の、生命を脅かす疾患である。肺における血管の重篤な狭窄は、非常に高い肺動脈圧をもたらす。これらの高い圧力により、心臓が血液を肺に送って酸化させることが困難になる。これらの高い圧力に対抗して血液を送りこもうと心臓が苦闘するので、ＰＡＨの患者は極度の息切れを経験する。ＰＡＨの患者は典型的には、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の著しい上昇および肺動脈圧（ＰＡＰ）の持続的上昇を発症し、これらは最終的に、右心室不全および死亡をもたらす。ＰＡＨと診断された患者は、予後不良および相応に損なわれた生活の質を、処置しなければ診断時点から２～５年の平均余命で有する。
現在、米国（ＵＳ）および欧州には、ＰＡＨを処置するために承認された１０種の治療薬が存在する。これらの治療薬はすべて、プロスタサイクリン類似体（エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロストおよびセレキシパグ）と、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）（ボセンタン、アンブリセンタン、およびマシテンタン）と、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子のリオシグアトならびにホスホジエステラーゼ５型阻害薬のシルデナフィルおよびタダラフィルを含む酸化窒素シグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤とを含む３つの血管拡張薬群のうちの１つに該当する。これらの介入は主に、状態に関連する内皮および血管血行動態障害に対処するものであり、これらの治療薬が疾患の進行を遅延させることは実証されているが、罹患率および死亡率はこの患者集団において高いままである。これらの治療薬が利用できるにも関わらず、ＰＡＨの患者の５年生存率は、５７％と低いままである。ＭｃＧｏｏｎ ＭＤ，Ｍｉｌｌｅｒ ＤＰ． ＲＥＶＥＡＬ：Ａ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ＵＳ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｖ．２０１２；２１：８～１８。
ＰＡＨに特徴的な血管リモデリングを駆動する病態生理は多因子であり、異常な血管細胞増殖、アポトーシスの減少、炎症、狭窄部での血栓形成および血管狭窄が含まれる。ＰＡＨは、異常な増殖、肺血管系の近傍での叢状病変の形成、ミトコンドリア代謝の変化および適正な酸素供給にも関わらず嫌気性代謝経路へのスイッチを含む悪性表現型の多くの特徴を共有すると認識されている。ＰＡＨへの進行に関与する２つの重要な細胞型は、肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）および肺動脈外膜線維芽細胞（ＰＡＡＦ）である。ＷＯ２０１８／０７３６８７には、ヒトおよびラットＰＡＳＭＣならびにヒトＰＡＡＦに対する作用を評価することにより、パルボシクリブのようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害薬がＰＡＨを処置するために有用であると同定されている。しかしながら、ＰＡＨを処置する必要性が依然として存在する。
さらに、ＣＤＫおよび関連セリン／トレオニンプロテインキナーゼは、細胞分裂および増殖の調節において必須の機能を実行する重要な細胞酵素である。ＣＤＫ触媒単位は、サイクリンとして公知の調節サブユニットにより活性化される。少なくとも１６の哺乳類サイクリンが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＧ，Ｗａｌｋｅｒ ＣＬ． Ｃｙｃｌｉｎｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ． Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９９）３９：２９５ ３１２）。サイクリン／ＣＤＫヘテロダインの追加の機能には、転写の調節、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスが含まれる（Ｍｏｒｇａｎ ＤＯ．Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ． Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３：２６１ ２９１）。
ＣＤＫ阻害薬は、がんの処置において有用であることが実証されている。ＣＤＫの活性の上昇または一過性の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍の発生は通常、ＣＤＫタンパク質自体またはそれらの調節因子のいずれかの変化と関連している（Ｃｏｒｄｏｎ Ｃａｒｄｏ Ｃ． Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｐｌａｓｉａ． Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９５）１４７：５４５ ５６０；Ｋａｒｐ ＪＥ，Ｂｒｏｄｅｒ Ｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ． Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９５）１：３０９ ３２０；Ｈａｌｌ Ｍ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ ＣＤＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９６）６８：６７ １０８）。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｇ１－Ｓチェックポイントでの細胞周期進行の重要な調節因子であり、これらは、Ｄ型サイクリンおよびｐ１６ＩＮＫ４ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）などのＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害因子により制御される。サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路の調節不全は、内分泌療法抵抗性の発生と関連することが報告されている。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の変異が、黒色腫および他の腫瘍の亜型において記載されている（Ｚｕｏ Ｌら、Ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐ１６ＩＮＫ４ａ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ＣＤＫ４ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．（１９９６）１２、９７～９９；Ｏｒｔｅｇａ Ｓら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ＩＮＫ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００２）１６０２：７３ ８７；Ｓｍａｌｌｅｙ ＫＳＭら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ＫＩＴ／ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ４ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：５７４３ ５２）。ＣＤＫおよびサイクリンの調節サブユニットの増幅、ならびに内因性ＩＮＫ４ ＣＤＫ阻害因子の変異、遺伝子欠失、または転写サイレンシングも、経路がそれにより活性化され得る機構として報告されている（Ｓｍａｌｌｅｙ ＫＳＭ（２００８））。
ＣＤＫ阻害薬の開発が文献において概説されている。例えば、Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ（ＣＤＫ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１５）２５：３４２０～３４３５（およびそこに引用されている参照文献）を参照されたい。内分泌療法と組み合わせたＣＤＫ４／６阻害薬の使用は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳癌の処置において有意な有効性を実証しており、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブを含むＣＤＫ４／６阻害薬が、第１または第２選択の状況において内分泌療法との組合せで承認されている。
それにもかかわらず、ＣＤＫ４／６阻害薬に対する後天性抵抗性および他のバイパス機構が発生する可能性により、例えば、効力、選択性、薬物動態、および作用持続時間の点において適切な薬理学的プロファイルを有する新規のＣＤＫ４／６阻害薬を同定することが依然として必要とされている。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022529930000002
 またはその薬学的に許容できる塩を提供する
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、およびＦからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、または（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－であり、
４～８員ヘテロシクリルおよび（４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中の４～８員ヘテロシクリル部分はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ３～Ｃ８シクロアルキル部分はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、
（４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－および（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ１～Ｃ４アルキル部分はそれぞれ、１、２、または３個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ４は、
Figure 2022529930000003
 の構造を有する部分であり、
各Ｒ５は独立に、－Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル－からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７は独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣ１～Ｃ２アルキルである］。
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、疾患または障害が、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患からなる群から選択される、対象において疾患または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、対象における異常な細胞増殖（がんなど）を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、疾患または障害が、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患からなる群から選択される、疾患もしくは障害を処置するための、または疾患もしくは障害を処置するための医薬品の調製における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はまた、異常な細胞増殖（がんなど）を処置するための、または異常な細胞増殖（がんなど）を処置するための医薬品の調製における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＣＤＫを式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）を阻害するための方法を提供する。
上述の概説および次の詳細な説明は両方とも、例示および説明に過ぎず、特許請求の範囲に記載のとおりの本発明を制限するものではないことは理解されるべきである。
化合物５の無水（無水物）（１型と指定された）結晶形で観察された粉末Ｘ線回折パターンである。
本発明は、本明細書において提供される次の詳細な説明ならびに実施例およびスキームを参照することにより、より容易に理解され得る。本明細書において使用される専門用語は、具体的な実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、限定的であることは意図されていないことは理解されるべきである。
本発明は、作製の具体的な合成方法に限定されず、それらはもちろん変化し得ることは理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、限定的であることは意図されていないことも理解されるべきである。本明細書および以下の特許請求の範囲では、次の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する。
本明細書においてここで使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲（複数可）においてここで使用される場合、「含むこと」という語と関連して使用される場合には、「ａ」または「ａｎ」という語は、１つまたは１つ以上を意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。
「約」という用語は、関連する公称値の±１０％、一実施形態では、±５％、別の実施形態では、±２％の近似値を示す相対的な用語を指す。本開示の分野では、その値が、より厳密な範囲を必要とすると具体的に述べられていない限り、このレベルの近似値は適切である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分枝鎖を含む任意の非環式飽和脂肪族炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、１～２個の炭素原子、または１個のみの炭素原子を有する。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、包括的に１～６個の炭素原子の直鎖または分枝脂肪族炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、またはｎ－ヘキシル）を指し；「Ｃ１～４アルキル」という用語は、包括的に１～４個の炭素原子の直鎖または分枝脂肪族炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）を指し；「Ｃ１～２アルキル」という用語は、包括的に１～２個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖を指し；「Ｃ１アルキル」という用語は、メチルを指し、「Ｃ２アルキル」という用語は、エチルを指す。アルキル基は、もし規定されているならば１個または複数（例えば、１～５個の）適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」または「Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）基を指し；「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」または「Ｃ１～Ｃ２アルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。Ｃ１～Ｃ２アルコキシには、メトキシおよびエトキシが含まれる。アルコキシまたはアルキルオキシ基は、もし規定されているならば１個または複数（例えば、１～５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和または不飽和、非芳香族、単環式または多環式（二環式など）炭化水素環［例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどの単環式、またはスピロ、縮合、もしくは架橋系を含む二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、またはビシクロ［３．２．１］オクタニルなど）］を指す。一部の実施形態では、シクロアルキルは、環構造中に１つ、２つ、またはそれ以上の非芳香族二重または三重結合を含んでよく、および／または１個または複数（例えば、１～３個）のオキソ基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、３～８個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、３～８個の環形成炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルシクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはビシクロ［３．２．１］オクタニル）を指し；「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、またはビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－イル）を指す。また別の例では、「Ｃ３～４シクロアルキル」という用語は、３～４個の環形成炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族単環式炭化水素環（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）を指す。一部の実施形態では、Ｃ３～８シクロアルキル基には、３～８個の環形成炭素原子の飽和単環式または多環式（二環式など）炭化水素環および１つの環二重結合を含む３～８個の環形成炭素原子の不飽和単環式または多環式（二環式など）炭化水素環が含まれる。一部の実施形態では、Ｃ３～８シクロアルキル基には、３～８個の環形成炭素原子の飽和単環式または多環式（二環式など）炭化水素環が含まれる。シクロアルキル基は、もし規定されているならば１個または複数（例えば、１～５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の非芳香族環系を意味する。ヘテロシクリルの環系は、単環式またはスピロ、縮合、および／または架橋系を含む多環式（２つまたはそれ以上の環を含み、例えば、二環式環系）であってよく、環系内の個別の環はそれぞれ、１個または複数の環形成炭素原子および０、１個、または複数（例えば、０、１、２、または３個）の環形成ヘテロ原子（それらはそれぞれ独立に、酸素、窒素および硫黄から選択される）を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成ヘテロ原子を含む飽和環系を含む。「ヘテロシクリル」の一部の例には、ラクトン、ラクタム、環式エーテルおよび環式アミンが含まれる。「ヘテロシクリル」のある特定の非限定的例には、ピロリジノニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ピペリジノニル、モルホリノニル、ピペラジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、１，３－オキサジナン－２－オニル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オニル、エポキシジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３－オキサジナニル、１，３－チアジナニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルおよび２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子は、もし規定されているならば１個または２個のオキソにより置換されていてもよく、および／またはヘテロシクリル中の環形成炭素原子は、もし規定されているならば１個のオキソ基により置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、もし規定されているならば１個または複数（例えば、１～５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用される、「ハロ」または「ハロゲン」基という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を含むと定義される。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（ペルフルオロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで、例えば、アルキル基の１～５個の水素原子がフッ素原子により置き換えられている）を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素（Ｆ）置換基を有する本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ４アルキル（ペルフルオロアルキル、すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで、例えば、アルキル基の１～５個の水素原子がフッ素原子により置き換えられている）を意味し；「Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素（Ｆ）置換基を有する本明細書において定義されるとおりのＣ１～Ｃ２アルキル（ペルフルオロアルキル、すなわち、Ｃ１～Ｃ２アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで）を意味する。別の例では、「Ｃ１フルオロアルキル」という用語は、１個または複数のフッ素（Ｆ）置換基を有するメチル（ペルフルオロアルキル、すなわち、メチル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで）を意味する。Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルの例には、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などが含まれ；Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルには、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨＦＣＦ３、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ２ＣＨ３が含まれ；Ｃ１フルオロアルキルには、ＣＦ３、ＣＨＦ２、およびＣＨ２Ｆが含まれる。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルコキシ」または「フルオロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－フルオロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ」または「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル）基を指し；「Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ」または「Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル）基を指し；「Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ」または「Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキルオキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル）基を指す。フルオロアルコキシの例には、モノフルオロメトキシ（－ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣ２Ｆ５などが含まれる。
「置換されている」原子または部分は、指定の原子または部分上の任意の水素が表示の置換基からの選択肢で置き換えられていてよいことを示すが（指定の原子または部分上のすべての原子が、表示の置換基からの選択肢で置き換えられるまで）、ただし、指定の原子または部分の通常の原子価を超えず、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されている場合、炭素原子上の水素原子の３個までが、置換基で置き換えられていてよい。別の例では、ピペリジン－４－イルが置換基で置換されている場合、環形成炭素原子または環形成窒素原子上の任意の水素原子が置換基で置き換えられていてよい。アルキルのための置換基の一部の例には、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ＯＨ、および－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル（すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ）が含まれる。シクロアルキルまたはヘテロシクリルのための置換基の一部の例には、ハロゲン、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２、Ｃ１～Ｃ４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される０、１または複数の置換基でさらに置換されていてよい）およびＣ１～Ｃ４アルコキシ（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシからそれぞれ独立に選択される０、１または複数の置換基でさらに置換されていてよい）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよい」という用語は、置換が任意選択であり、したがって、非置換および置換原子および部分の両方を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、指定されていない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン－１－イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合）、ピペリジン－２－イル（ピペリジニルの２位のＣ原子を介して結合）、ピペリジン－３－イル（ピペリジニルの３位のＣ原子を介して結合）、またはピペリジン－４－イル（ピペリジニルの４位のＣ原子を介して結合）であってよい。別の例では、ピリジニル（またはピリジル）は、２－ピリジニル（またはピリジン－２－イル）、３－ピリジニル（またはピリジン－３－イル）、または４－ピリジニル（またはピリジン－４－イル）であってよい。
本明細書で使用される場合、ｎが整数である「ｎ員」という用語は典型的には、環部分の環形成原子の数を説明しており、環形成原子の個数がｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクリル環の例であり、テトラヒドロピラニルは、５員ヘテロシクリル基の例である。関連して、「ｎ～ｍ員」ヘテロシクリル（整数「ｎ」は、ヘテロシクリル中の環形成原子の最小数を説明しており、整数「ｍ」は、環形成原子の最大数を説明している）という用語は具体的に、ｎ員、（ｎ＋１）員、．．．および最大ｍ員ヘテロシクリル基のいずれかを含むことが意図されており；例えば、「４～８員ヘテロシクリル」という用語は具体的に、４、５、６、７、または８員ヘテロシクリル基のいずれかを包括的に含むことが意図されている。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基を群または範囲で開示している。本発明は、そのような群および範囲（終点を含む）のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組合せを含むことが特に意図されている。例えば、アルキルおよび様々な他の炭化水素含有部分の炭素原子含分は、その部分における炭素原子の数を示す接頭辞により示され得、すなわち、接頭辞Ｃｉは、整数「ｉ」個の炭素原子の部分を示す。一例では、Ｃ３アルキルは、プロパン－１－イルおよびプロパン－２－イルを含む、３個の炭素原子を有する任意のアルキルを示す。別の例では、アルキルおよび様々な他の炭化水素含有部分の炭素原子が、その部分における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ～ｊは、包括的に整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子の部分を示す。一例では、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は具体的に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（すなわち、プロパン－１－イルまたはプロパン－２－イル）、Ｃ４アルキル（例えば、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ５アルキル（例えば、ペンタン－１－イルまたは３－メチルブタン－１－イル）、およびＣ６アルキル（例えば、ヘキサン－１－イルまたは３－メチルペンタン－１－イル）を含むことが意図されている。別の例では、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は具体的に、任意のＣ３シクロアルキル（シクロプロピル）、Ｃ４シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、またはＣ６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）を含むことが意図されている。
本明細書の様々な箇所において、アルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ）などの化学用語は、１つまたは複数の他の化学用語、例えば、「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－」、「－Ｃ１～Ｃ４アルキル－（４～８員ヘテロシクリル）」、または「－Ｃ１～Ｃ４アルキル－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）」と組み合わせて使用され得る。そのような状況で、当業者は、その組合せで示される結合点［例えば、「－Ｃ１～Ｃ４アルキル－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）」で示される結合点は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」部分を介する］、およびその組合せの各部分が通常の原子価規則を満たすこと［例えば、「－Ｃ１～Ｃ４アルキル－（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）」の「Ｃ１～Ｃ４アルキル」部分は二価であり、すなわち、示されている結合点を介して「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」部分に連結し、かつ基本分子部分に結合しており；ならびに別の例では、「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－」の「Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル」部分は二価であり、示されている結合点を介して「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」部分に連結し、かつ基本分子部分に結合している］を容易に認めるであろう。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、１、２、または３個のＦで置換されていてもよく、さらに１個のＯＨまたはＣ１～Ｃ２アルコキシで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のＦで置換されていてもよく、さらに１個のＣ１～Ｃ２アルコキシで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルである。またさらなる一実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のＦで置換されていてもよく、さらに１個のＣ１～Ｃ２アルコキシで置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキルである。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、１、２、または３個のＦで置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキルである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。またさらなる一実施形態では、Ｒ２はメチルである。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、４～８員ヘテロシクリルまたはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、４～８員ヘテロシクリルが、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルが、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、５～７員ヘテロシクリルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、５～７員ヘテロシクリルは、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。またさらなる一実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。
本発明の一実施形態は、
Ａが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣ１フルオロアルキルであり、
Ｒ２が、ＣＨ３であり、
Ｒ３が、５～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－であり、５～７員ヘテロシクリルおよび（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中の５～７員ヘテロシクリル部分がそれぞれ、１個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ３～Ｃ６シクロアルキル部分がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、
（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－および（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ１～Ｃ４アルキル部分がそれぞれ、１、２、または３個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ４が、
Figure 2022529930000004
 の構造を有する部分であり、
各Ｒ５が独立に、－Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、
各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７が独立に、ＨまたはＣＨ３であるが、ただし、２個以下のＲ７が、ＣＨ３である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022529930000005
 またはその薬学的に許容できる塩である（式中、ＡおよびＲ３は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）。さらなる一実施形態では、式ＩＩのテトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、相互にトランスである（すなわち、テトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、テトラヒドロピラン環の反対側にある）。
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022529930000006
 またはその薬学的に許容できる塩である（式中、ＡおよびＲ３は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）。
本発明の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022529930000007
 またはその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される］。
式ＩＩの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり（かつＲ５は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式ＩＩのテトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、相互にトランスである（すなわち、テトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、テトラヒドロピラン環の反対側にある）。
本発明の式ＩもしくはＩＩの化合物または、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022529930000008
 またはその薬学的に許容できる塩である［式中、Ｒ３は、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり（かつＲ５は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）］。
本発明の別の実施形態は、Ｒ３の４～８員ヘテロシクリルまたは５～７員ヘテロシクリルが窒素または酸素から選択される１個の環形成ヘテロ原子を含み、ヘテロシクリルが、１個のＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５が、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｒ３の４～８員ヘテロシクリルまたは５～７員ヘテロシクリルが２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ヘテロシクリル選択肢がそれぞれ、１個のＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５が、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。当業者は、Ｒ３の４～８員ヘテロシクリルまたは５～７員ヘテロシクリルが、ヘテロシクリルの環形成炭素または環形成窒素原子を介して基本分子部分に結合し得ることが分かるであろう。加えて、当業者は、Ｒ５置換基がヘテロシクリルの環形成炭素または環形成窒素原子に結合し得ることが分かるであろう。
本発明の別の実施形態は、Ｒ３の４～８員ヘテロシクリルまたは５～７員ヘテロシクリルが、それぞれ１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、およびテトラヒドロフラン－３－イルからなる群から選択され、Ｒ５が、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。またさらなる一実施形態では、Ｒ３の４～８員ヘテロシクリルまたは５～７員ヘテロシクリルは、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、２－（２－メトキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、およびピペリジン－４－イルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の一実施形態は、Ａが、Ｎであり、Ｒ３が、１個のＲ５で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルであり（かつＲ５が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、Ｒ３が、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルである式ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。
本発明の一実施形態は、Ａが、ＣＨであり、Ｒ３が、１個のＲ５で置換されていてもよい４～８員ヘテロシクリルであり（かつＲ５が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、Ｒ３が、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり（かつＲ５が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、シクロアルキル選択肢はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され；各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、それぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチルまたはシクロペンチルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022529930000009
 またはその薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される］。
式ＩＩの化合物のさらなる一実施形態では、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりであり）、式ＩＩのテトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、相互にトランスである（すなわち、テトラヒドロピラン環上の２個の置換基は、テトラヒドロピラン環の反対側にある）。
本発明の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の一実施形態は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022529930000010
 またはその薬学的に許容できる塩である［式中、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルである（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）］。
本発明の一実施形態は、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、シクロアルキル選択肢がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む。
本発明の一実施形態は、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、シクロアルキル選択肢がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルからなる群から選択され、シクロアルキル選択肢はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい。またさらなる一実施形態では、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される。いっそうさらなる一実施形態では、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される。またいっそうさらなる一実施形態では、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の一実施形態は、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいシクロヘキシル（シクロヘキサニルとしても公知）である（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されているシクロヘキシルである（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）。またさらなる一実施形態では、各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
本発明の一実施形態は、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチルである（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される。
本発明の一実施形態は、Ｒ３のＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいシクロペンチルである（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルである（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）。またさらなる一実施形態では、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される。いっそうさらなる一実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。
本発明の一実施形態は、Ａが、ＣＨであり（かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などの他の変項が、存在する場合、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の一実施形態は、Ａが、Ｎであり（かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などの他の変項が、存在する場合、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－であり、（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中の５～７員ヘテロシクリル部分がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ３～Ｃ６シクロアルキル部分が、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである）、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物である。５～７員ヘテロシクリル部分の一部の例には、それらがそれぞれ１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、またはピペリジニルが含まれ、Ｒ５は、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル部分の一部の例には、それらがそれぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、またはビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが含まれ、各Ｒ５は独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。
本発明の一実施形態は、Ａが、Ｎであり、Ｒ３が、それぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、それぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルであり、各Ｒ５は独立に、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、Ａが、ＣＨであり、Ｒ３が、それぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはビシクロ［３．１．０］ヘキサニルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、それぞれ１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、またはビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルであり、各Ｒ５は独立に、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、ＡがＮであり、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５は独立に、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、Ａが、ＣＨであり、Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５は独立に、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、Ａが、Ｎであり、Ｒ３が、それぞれ１個のＲ５で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、それぞれ１個のＲ５で置換されていてもよいピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルであり、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。いっそうさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
本発明の一実施形態は、Ａが、ＣＨであり、Ｒ３が、それぞれ１個のＲ５で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、それぞれ１個のＲ５で置換されていてもよいピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、または２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルであり、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される。またさらなる一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。いっそうさらなる一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
一実施形態では、本発明は、本明細書において下に記載の実施例セクションの実施例１～３４から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩（または例示の化合物が、例えば、塩である場合には、その親／塩基性化合物）を提供する。
一実施形態は、
６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；および
６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、
から選択される化合物、
またはその薬学的に許容できる塩を含む。
一実施形態は、
６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；および
６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、
から選択される化合物、
またはその薬学的に許容できる塩を含む。
一実施形態は、
６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、または６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくはその混合物；
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくは６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくはその混合物；および
６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンから選択される化合物、
またはその薬学的に許容できる塩を含む。
一実施形態は、
６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、または６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくはその混合物；
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくは６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくはその混合物；
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくは６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、もしくはその混合物；
６－アセチル－８－（３，３－ジメチルシクロブチル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
分割されたジアステレオマーを含むか、もしくは混合物としての３－アセチル－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－アセチル－８－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；および
６－アセチル－８－（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンから選択される化合物、
またはその薬学的に許容できる塩を含む。
一部の実施形態では、本発明は、３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの結晶形（例えば、実施例５においてのとおりの結晶形）を提供する。一部のさらなる実施形態では、３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの結晶形は無水である。一部のさらなる実施形態では、無水（無水物）３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの結晶形を「I型」と指定し、これは例えば、本明細書に記載の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）に関して、その固有の固体状態シグネチャー（実質的に図１に図示されているとおりのものなど）により特徴づけられる。２θ度および≧３．０％の相対強度を有する相対強度（図１に図示されているとおり）に関して表された回折ピークのリストを、本明細書において表Ｘ１に提示する。粉末回折の分野で周知のとおり、ピークの相対強度（反射）は、試料調製技法、試料搭載手順および使用される特定の機器に応じて変化し得る。さらに、機器の変化および他の因子が２シータ値に影響を及ぼし得る。したがって、ＸＲＰＤピークの帰属はプラスまたはマイナス約０．２°ほど変化し得る。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも２つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも３つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される４つすべてに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°および１８．６±０．２°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°および１９．１±０．２°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、１８．６±０．２°および１９．１±０．２°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；および１９．１±０．２°から選択される３つすべてに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、表Ｘ１に列挙されているもののような少なくとも２つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、表Ｘ１に列挙されているもののような少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、表Ｘ１に列挙されているもののような少なくとも４つ（例えば、４、５、６、７、８、９、または１０）の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも２つの特徴的なピーク；ならびに２θに関して、表Ｘ１に列挙されているもののような少なくとも１つの追加の特徴的なピーク（例えば、２３．３でのピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、Ｉ型は、実質的に図１に示されているとおりの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
本発明は、本明細書に記載の任意の実施形態の任意のサブセットを含む。
本発明は、本明細書において上記された２つ以上の実施形態の組合せ、またはその任意のサブセットを含む。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患または障害の処置における、本明細書に記載の本発明の化合物の使用（すなわち、処置の方法）を提供する。
本発明の化合物は、ＣＤＫ阻害薬（例えば、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６阻害薬）である。したがって、本発明はさらに、ＣＤＫを本明細書に記載の本発明の化合物と接触させること（インキュベートすることを含めて）を含む、ＣＤＫ（すなわち、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかでのＣＤＫの活性）を阻害するための方法を提供する。
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の本発明の医薬組成物（製剤を含む）、使用、方法、および／またはキットにおける本発明の化合物には、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せまたはその任意の部分的組合せ、例えば、実施例１～３４から選択される化合物の任意の１つ、またはその薬学的に許容できる塩を含む）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏシステムまたはｉｎ ｖｉｖｏシステムにおいて、指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＣＤＫを本発明の化合物と「接触させること」には、ＣＤＫを有するヒトなどの個体または患者への本発明の化合物の投与、さらには、例えば、ＣＤＫを含有する細胞または精製調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することが含まれる。
本発明はさらに、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含み、疾患または障害が、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患からなる群から選択される、患者において疾患または障害を処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、患者において肺高血圧症を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、投与される化合物は、薬学的に許容できる塩の形である。他の実施形態では、投与される化合物は、薬学的に許容できる塩の形態ではない（例えば、塩基／親化合物が投与される）。
肺高血圧症の処置について論述する場合、これらの関連疾患のいずれか１種または複数は、それらが肺高血圧症のＷＨＯ分類に該当する限り、その処置内に含まれる：第１群：肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）；第２群：左心疾患に伴うＰＨ；第３群：肺疾患および／または低酸素血症に伴うＰＨ；第４群：慢性血栓性および／または塞栓性疾患によるＰＨ；ならびに５群：多種の状態（例えば、サルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫）。
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む、患者において肺動脈性高血圧症を処置するための方法を含む。
一実施形態では、本発明はさらに、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む、対象において異常な細胞増殖を処置するための方法を提供する。さらなる一実施形態では、異常な細胞増殖はがんである。本発明の化合物または塩を単一薬剤として投与することもできるし、または１種もしくは複数の他の抗がん治療薬、特に、特定のがんに適した標準治療薬と組み合わせて投与することもできる。またさらなる一実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌［非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮細胞癌または腺癌を含む］、食道癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（腎細胞癌またはＲＣＣを含む）、肝臓癌（肝細胞癌またはＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、および甲状腺癌から選択される。本明細書において提供される方法のさらなる実施形態では、がんは乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、または胃癌である。
一実施形態では、本発明はさらに、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む、対象においてがんを処置するための方法を提供する。さらなる一実施形態では、がんは、例えば、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳癌を含む乳癌である。別の実施形態では、乳癌は、内分泌抵抗性乳癌、トラスツズマブ抵抗性乳癌、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次もしくは後天性抵抗性を実証している乳癌である。また別の実施形態では、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。
さらなる一態様では、本発明は、対象に、ある量の本発明の化合物を、ある量の追加の抗がん治療薬と組み合わせて投与することを含み、それらの量が一緒に、異常な細胞増殖の処置において有効である、それを必要とする対象において異常な細胞増殖、特にがんを処置するための方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、本明細書において処置の方法に記載のもの）を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、本明細書において処置の方法に記載のもの）を処置するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、次の実施形態を含む：
医薬品として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物；
医薬品の製造において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物；
がんなどの異常な細胞増殖を処置するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物の使用；
がんなどの異常な細胞増殖を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物の使用；
肺動脈性高血圧症を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物の使用；
肺高血圧症（ＰＨ）、またはＰＨのＷＨＯ分類内の疾患のいずれかを処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物の使用；
がんなどの異常な細胞増殖の処置において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物；
肺動脈性高血圧症の処置において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物；および
肺高血圧症（ＰＨ）、またはＰＨのＷＨＯ分類内の疾患のいずれかの処置において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物。
実施例またはその薬学的に許容できる塩はいずれも、個別に請求されてもよいし、または任意の数の本明細書に記載のいずれもすべての実施形態との組合せで一緒にグループ化されてもよい。
本発明はまた、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患から選択される１つの処置において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかを含む本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、これに限定されないが、特発性ＰＡＨ、遺伝性または家族性ＰＡＨ、および二次性肺高血圧症（例えば、肺塞栓、気腫、肺線維症、および先天性心疾患から生じる高血圧）を含む肺高血圧症またはＰＡＨと診断されているか、またはそれを発症するリスクのある対象に投与する。一実施形態では、対象は、特発性ＰＡＨまたは遺伝性ＰＡＨを有すると診断されている。一部の実施形態では、ＰＡＨを発症するリスクのある対象は、骨形成タンパク質２型受容体をコードする遺伝子に変異を有する。
本発明はまた、肺動脈性高血圧症を処置または予防するためのキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物および投与デバイスを含む。投与デバイスは、肺送達のために設計され、吸入器、噴霧器、注入器、ドロッパー、およびエアロゾライザーなどであってよい。他の実施形態では、投与デバイスは、カテーテルなどの静脈内または動脈内送達のために設計されてよい。本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を、投与デバイス内で貯蔵するように製剤化してもよい。キットはＰＡＨまたは本明細書において論述される他の疾患を処置または予防するために、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を対象（例えば、ヒト）に投与するための指示書をさらに含んでよい。一実施形態では、指示書は、例えば、２８日のサイクル中で本発明の化合物または薬学的に許容できる塩を投与する日を指定することにより、投与様式を詳述および限定している。
本発明は、単剤治療として、または併用療法で本発明の化合物を使用することを含み、処置を必要とする対象または患者に、本発明の化合物または塩を、本明細書に開示の疾患または障害（例えば、ＰＡＨまたはがん）を処置するために承認された１種または複数の薬物（活性薬とも称される）と組み合わせて投与する、本明細書に開示の障害（例えば、ＰＡＨまたはがん）を処置する方法を含む。例えば、追加の活性薬には、これに限定されないが、プロスタグランジン（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、セレキシパグ）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン）、グアニル酸シクラーゼ阻害薬（例えば、リオシグアト）、血管拡張薬（例えば、プロスタサイクリンおよびシルデナフィル）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、およびニフェジピン）；抗凝固薬（例えば、ワルファリン）、および利尿薬が含まれ得る。薬物、例えば、シルデナフィルの言及には、シルデナフィルおよびすべての薬学的に許容できる塩、例えば、クエン酸シルデナフィルが含まれる。別の例では、追加の活性薬には、処置されるがんに適した標準治療薬の１種などの抗がん薬が含まれ得る。
別の態様では、本発明の化合物を、ＰＡＨを処置または予防するための医薬品の製造において使用する。また別の態様では、本発明の化合物を、本明細書において論述したとおりの関連疾患を処置または予防するための医薬品の製造において使用する。様々な実施形態で、医薬品を、即時放出および持続（修飾）放出医薬製剤の両方を含めて、経口投与のために製剤化する。他の実施形態では、医薬品を、吸入による投与のために製剤化する。これらの実施形態のすべてで、本発明は、医薬品の単位用量形態を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および別の治療薬を含む組合せを提供する。そのような組合せは、本明細書に記載の本発明の使用および方法において使用することができる。
本発明はまた、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩）と同一であるが、１個または複数の原子が、同じ原子番号ではあるが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実のある同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、および前記化合物の薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。ある特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下のスキームならびに／または実施例および調製例に開示の手順を実施することにより、同位体標識された式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を調製することができる。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、本発明の化合物は、複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型はすべて、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、本発明の化合物の互変異性体のすべてを含む。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、本発明の化合物になり得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、その開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出され得る。
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、その開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれるＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを生成することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には：
（ｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの、またはホスファートエーテル基での水素の置き換え；および
（ｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバマート、尿素、ホスホナート、スルホナートなどの適切に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。
「対象」または「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、またはコンパニオン動物（ネコまたはイヌを含む）などの哺乳類を指す。
「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置すること」が上で定義されているように、処置する活動を指す。「処置すること」という用語はまた、対象の補助および術前補助処置を含む。
本発明の目的では、がんの処置における有利なまたは所望の臨床結果には、これに限定されないが、次のうちの１つまたは複数が含まれる：新生物またはがん性細胞の増殖の減少（またはその破壊）；転移性または新生細胞の阻害；腫瘍のサイズの縮小または減少；がんの寛解；がんから生じる症状の軽減；がんに罹患しているものの生活の質の向上；がんを処置するために必要とされる他の薬物の用量の減少；がんの進行の遅延；がんの治癒；がんの１つまたは複数の抵抗性機構の克服；および／またはがんを有する患者の生存の延長。がんにおけるプラスの治療効果はいくつかの方法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０ Ｓｕｐｐｌ．１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照されたい。例えば、腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ）に関しては、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）標準によると、４２％以下のＴ／Ｃが、抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと判断され、その際、Ｔ／Ｃ（％）＝処置済みの中央腫瘍体積／対照の中央腫瘍体積×１００である。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患の１つまたは複数の症状を減弱させる、寛解させる、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患の１つまたは複数の発症を予防する、もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
「薬学的に許容できる」という語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、また、それで処置される哺乳動物について化学的および／または毒物学的に適合性であるべきことを示す。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸およびキシナホ酸塩が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジオラミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２－アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（トリスまたはトロメタミン）および亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成することができる。適切な塩についての概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、正常な制御機構に依存しない細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の喪失）。異常な細胞増殖は、良性（非がん性）、または悪性（がん性）であり得る。
異常な細胞増殖には、（１）ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６の発現の増加を示す腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なＣＤＫ４およびまたはＣＤＫ６活性化により増殖する腫瘍；ならびに（３）内分泌療法、ＨＥＲ２アンタゴニストまたはＣＤＫ４／６阻害に抵抗性である腫瘍の異常な増殖が含まれる。
「追加の抗がん治療薬」という用語は、本明細書で使用される場合、がんの処置であるか、またはそこで使用することができる、本発明の化合物以外の任意の１種または複数の治療薬を意味する。一部の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、次の群から誘導される化合物が含まれる：有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、植物アルカロイド、ホルモン薬およびアンタゴニスト、成長因子阻害薬、放射線、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害薬などのシグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、生体応答修飾物質、酵素阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞傷害薬、免疫腫瘍薬など。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭなどの内分泌薬である。
他の実施形態では、本発明の化合物を、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾールまたはトラスツズマブなどの標準治療薬と組み合わせて投与することができる。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、例えば、ＶＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＴＩＥ－２阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、ＰＫＣβ阻害薬、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリクス－メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、およびＭＭＰ－９（マトリクス－メタロプロテイナーゼ９）阻害薬を含む抗血管新生薬である。好ましい抗血管新生薬には、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。追加の抗血管新生薬には、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデン酸塩（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２）、およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。他の抗血管新生薬には、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）が含まれる。抗血管新生薬の他の例には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））が含まれる。またさらなる抗血管新生薬には、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、ナプロシン（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が含まれる。またさらなる抗血管新生薬には、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が含まれる。またさらなる抗血管新生薬には、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフギノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツモキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が含まれる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、いわゆるシグナル伝達阻害薬（例えば、細胞増殖、分化、および生存の基本的過程を司る調節分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）である。シグナル伝達阻害薬には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害薬には、例えば、キナーゼ阻害薬（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬）および細胞周期阻害薬が含まれる。より詳細には、シグナル伝達阻害薬には、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬、ＥｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＭＥＫ、ｃ－Ｋｉｔ阻害薬、ＦＬＴ－３阻害薬、Ｋ－Ｒａｓ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、ＳＴＡＴ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害薬、ＷＮＴ経路の阻害薬、およびいわゆる多標的化キナーゼ阻害薬が含まれる。本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と併せて使用することができるシグナル伝達阻害薬の追加の例には、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が含まれる。シグナル伝達阻害薬の他の例には、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ダコミチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ボスチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセル－Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ－１６５）、ＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ－ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ－４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が含まれる。他のシグナル伝達阻害薬には、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インディスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、いわゆる古典的抗新生物薬である。古典的な抗新生物薬には、これに限定されないが、ホルモン薬、抗ホルモン薬、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、抗エストロゲン治療薬などのホルモン調節薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、サイレンシング薬または遺伝子活性化薬、リボヌクレアーゼ、プロテオソーム薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ－１）阻害薬（例えば、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブなど）、マイクロチューブリン阻害薬、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害薬、白金錯体化合物、遺伝子治療薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが含まれる。任意選択で１種または複数の他の薬剤も加えた本発明の化合物との組合せ療法において使用される古典的な抗新生物薬の例には、これに限定されないが、グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）など）、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ；フルベストラントなど）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ホルメスタン；生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般には黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、ロイプロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ、ＰＨＬ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド；抗アンドロゲン薬、例えば、エンザルタミド、アビラテロン酢酸エステル、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；ならびにそれらの組合せが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的な抗新生物薬の他の例には、これに限定されないが、ＰＡＲＰ阻害薬、例えば、タラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブ；スベロラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ－７７７、ＭＳ－２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸塩およびＰＸＤ－１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ－３４１（ＭＬＮ－３４１）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、９－アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ－８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ－３８、トポテカン、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ザインカード（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、シクロフォスファミド、ＡＭＤ－４７３、アルトレタミン、ＡＰ－５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ－２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えば、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン）ならびにこれらの組合せが含まれる。
さらに他の実施形態では、追加の抗がん薬は、いわゆるジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（メトトレキサートおよびニュートレキシン（グルクロン酸トリメトレセート）など）、プリンアンタゴニスト（６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（クロラール）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセドなど）、ピリミジンアンタゴニスト（５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌおよびＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ－１組合せを含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスファートステアレート、持続放出およびリポソーマル形態を含む）、エノシタビン、５－アザシチジン（ビダーザ）、デシタビンおよびエチニルシチジンなど）、ならびに他の代謝拮抗物質、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（チミタク）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－Ｌ－グルタミン酸、ＡＧ－０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ－４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ－０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組合せである。
古典的抗新生物細胞傷害性薬物の他の例には、これに限定されないが、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（チノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテール）、オルタタキセル、パクリタキセル（タクサオプレキシン、ＤＨＡ／パクリタキセル共役体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（ゼローダ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、タキソテールアリトレチノイン、カンフォスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）－放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ－細胞毒性物質の効能を強化する）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ－３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート化パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））ならびにこれらの組合せが含まれる。古典的抗新生物薬のさらなる例には、これに限定されないが、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦエレード（ＴＮＦｅｒａｄｅ）（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、ジェナセンス（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ－４５０３、ＡＶＥ－８０６２、ＺＤ－６１２６、ＴＺＴ－１０２７、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、ならびにこれらの組合せが含まれる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、エピジェネティクス調節薬、例えば、阻害薬またはＥＺＨ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＭＬＬ１／２／３、ＮＳＤ１／２、ＳＥＴＤ２、ＢＲＤ４、ＤＯＴ１Ｌ、ＨＫＭＴｓａｎｔｉ、ＰＲＭＴ１－９、ＬＳＤ１、ＵＴＸ、ＩＤＨ１／２またはＢＣＬ６である。
さらなる実施形態では、追加の抗がん薬は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブまたはアベルマブ）、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０の阻害薬などの免疫調節薬薬、またはＣＡＲ－Ｔ細胞治療である。
本明細書で使用される場合、「がん」は、異常な細胞増殖に起因する任意の悪性および／または侵襲性増殖または腫瘍を指す。本明細書で使用される場合、「がん」には、それらを形成する細胞の種類で命名される固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんが含まれる。固形腫瘍の例には、肉腫および癌腫が含まれる。血液のがんの例には、これに限定されないが、白血病、リンパ腫および骨髄腫が含まれる。「がん」には、身体の特異的な部位に由来する原発性がん、始まった場所から身体の他の部分へと転移している転移性癌、寛解後の元の原発性がんからの再発、および後のものとは異なる種類の先行がんの履歴を有する人における新たな原発性がんである二次原発性がんも含まれる。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣを含む）、食道癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬製剤を含む。本発明の化合物を含む医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分配可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。錠剤剤形では、用量に応じて、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩は、剤形の１重量％～８０重量％、典型的には剤形の５重量％～６０重量％、より典型的には約１０重量％～約３５重量％、またはさらにより典型的には剤形の約１５重量％～約２５重量％を構成してよい。具体的な実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩は、重量で剤形の約２０重量％を構成する。
本発明の固体剤形では、担体は、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および界面活性剤を含む様々な薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。製剤は、防腐剤、抗酸化剤、香味剤および着色剤などの賦形剤、さらには当技術分野で公知の他の賦形剤も含んでよい。
錠剤などの固体剤形は典型的には、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮性糖、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デンプン、α化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物を含有する。種々なタイプの微結晶性セルロースが、本明細書に記載の製剤において使用するために適し得る。微結晶性セルロースの例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の種類：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、およびケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）などの他の種類の微結晶性セルロースが含まれる。一部の実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、希釈剤は微結晶性セルロースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１種または複数の種類の微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００またはそれらの混合物を含む。一部のそのような実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物を除外する。他のそのような実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースを含み、さらにラクトース一水和物を含む。希釈剤は多くの場合に、固体剤形の約２５重量％～約７５重量％、好ましくは剤形の約５０重量％～約７５重量％を構成する。
固体剤形は多くの場合に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。任意のグレードのクロスポビドンを使用することができ；例えば、ＣＬ、ＣＬ－ＳＦおよびＸＬグレードのクロスポビドンが本明細書に記載の製剤で使用するために適している。具体的な例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｍ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ－１０（登録商標）、およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ－１０（登録商標）が含まれる。一部の実施形態では、担体は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの崩壊剤を含む。具体的な実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。崩壊剤は多くの場合に、剤形の約１重量％～約２５重量％、好ましくは約５重量％～約２０重量％、より好ましくは約５重量％～約１０重量％を構成する。
凝集性を錠剤製剤に付与するために、結合剤を使用してもよい。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。一部の実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される。具体的な実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５である。存在する場合、結合剤は、剤形の約０重量％～約１５重量％、または約０．２重量％～約１０重量％を構成してよい。一部の実施形態では、結合剤は、剤形の約５重量％～約１０重量％を構成する。特定の実施形態では、結合剤は、剤形の約１０重量％を構成する。
固体剤形は多くの場合に、１種または複数の滑沢剤を含有する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリルフマル酸ナトリウムである。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部のそのような実施形態では、固体剤形は、粒状内および粒状外ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。他の実施形態では、固体剤形は、粒状内ステアリン酸マグネシウムおよび粒状外ステアリルフマル酸ナトリウムを含む錠剤である。存在する場合、滑沢剤は多くの場合に、剤形の約０．２５重量％～約１０重量％、好ましくは約０．５重量％～約６重量％を含む。
錠剤はまた、流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集ケイ酸塩およびケイ酸などの他の形態の二酸化ケイ素を含んでもよい。一部の実施形態では、流動化促進剤は二酸化ケイ素である。存在する場合、流動促進剤は、錠剤の約０重量％～約１０重量％、好ましくは約０．２重量％～約５重量％、または約０．５重量％～約２重量％を構成してよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０重量％～１０重量％、または好ましくは０．２重量％～５重量％を構成してよい。
一般に、本発明の固体剤形を、医薬品化学において通常の方法に従って調製する。選択された担体（または賦形剤）を医薬品活性成分と一緒に、粒状内および粒状外区画のいずれか、または両方に組み込むことができる。
本発明の化合物または薬学的に許容できる塩の治療上有効な用量は、１日あたりおよそ０．０１ｍｇ／体重ｋｇからおよそ１００ｍｇ／体重ｋｇで変動するであろう。典型的な成人用量は、１日あたりおよそ０．１ｍｇからおよそ３０００ｍｇであろう。より典型的には、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩の治療上有効な成人用量は、１日あたり５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇである。単位用量製剤中の活性成分の量を特定の用途に従って、およそ０．１ｍｇからおよそ５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ～約２００ｍｇで変化させるか、調節することができる。組成物は所望の場合には、他の適合性の治療薬を含有することもできる。本発明の化合物または薬学的に許容できる塩での処置を必要とする対象に、１日あたり約０．６～約５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約２５ｍｇ～約２００ｍｇの投薬量を単回で、または２４時間かけて複数回の投与で投与する。そのような処置を、必要な限り、連続間隔で繰り返すことができる。
本発明の化合物（式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその塩を含む）は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段に規定されていない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に内包される。
クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して樹脂上で、不斉固定相と、イソプロパノール０～５０％、典型的には２～２０％およびアルキルアミン０～５％、典型的にはジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いることで、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮することで、濃縮された混合物が得られる。
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違を基に、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することができる。別法では、光学的に活性な出発物質を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により、ある種の立体異性体を他のものに変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。
例示的な実施形態は、次の群のジアステレオ異性体または鏡像異性体を含み、その際、各群のジアステレオ異性体または鏡像異性体は、本明細書に記載のとおりに、かつ当技術分野で周知の技法を使用することにより分離または調製することができる：
（１） ６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、および６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（２） ６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、および６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（３） ６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（４） ３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、および３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
（５） ６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、および６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せを好ましくは、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物またはその組合せを患者に、別々に、または一緒に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤、またはローション剤）、頬側、または経鼻の剤形（例えば、噴霧剤、滴剤、または吸入剤）で投与することができる。
本発明の化合物または組合せは単独で投与することができるが、一般的には、当技術分野で公知で、意図されている投与経路および標準的な薬務に関して選択される１種または複数の適切な医薬品賦形剤、補助剤、希釈剤、または担体と混合して投与する。所望の投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて、治療の必要性に合わせて、即時放出、遅延放出、修飾放出、持続放出、パルス放出、または制御放出剤形が得られるように、本発明の化合物または組合せを製剤化することができる。
医薬組成物は、本発明の化合物またはその組合せを、一般的に組成物に対して約１％～約７５％、８０％、８５％、９０％、またはさらに９５％（重量で）の範囲、通常は約１％、２％、または３％～約５０％、６０％、または７０％の範囲、より多くの場合には約１％、２％、または３％～５０％未満、例えば約２５％、３０％、または３５％の範囲の量で含む。
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ．２０．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．２０００を参照されたい。
非経口注射に適した組成物には一般的に、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および滅菌注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌散剤が含まれる。適切な水性および非水性の担体または希釈剤（溶媒およびビヒクルを包含）の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、適切なその混合物、オリブ油などの植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＭｉｇｌｙｏｌ．ＲＴＭ．ブランドの、グリセリンまたはプロピレングリコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ．ＲＴＭ．８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ．ＲＴＭ．８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ．ＲＴＭ．８４０）である。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散剤の場合には必要な粒径を維持することにより、かつ界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
非経口注射用のこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの賦形剤を含有してもよい。組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて達成することができる。また、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射可能な医薬組成物の長時間の吸収は、吸収を遅らせ得る薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより実施することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、チューインガム剤、トローチ剤、丸剤、散剤、および多粒子製剤（顆粒剤）が含まれる。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せを、少なくとも１種の不活性賦形剤、希釈剤、または担体と混合する。適切な賦形剤、希釈剤、または担体には、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの物質、および／または（ａ）１種もしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）としてＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）；（ｂ）１種もしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、α化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなど）；（ｃ）１種もしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）１種もしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複雑ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）としてＥｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．から入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（イオン交換樹脂）など）；（ｅ）１種もしくは複数の溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）１種もしくは複数の吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）１種もしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなど）；（ｈ）１種もしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／もしくは（ｉ）１種もしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、ミクロクリスタリンワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などが含まれる。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する充填軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固体剤形は、当技術分野で周知の腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらはまた、不透明化剤を含有してもよく、また、本発明の化合物および／または追加の薬剤を遅れて放出するような組成のものであってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。薬物はまた、適切な場合には、上述の賦形剤のうちの１種または複数を含むマイクロカプセル封入形態のものであってよい。
錠剤では、活性薬剤は典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば約１０重量％、例えば５重量％または２．５重量％未満を構成している。製剤の主な割合は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および任意選択で、香味剤から構成される。これらの賦形剤の組成は、当技術分野で周知である。多くの場合に、充填剤／希釈剤は、２種以上の次の成分の混合物から構成される：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（すべての種類）、デンプン、およびリン酸二カルシウム。充填剤／希釈剤混合物は典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成している。好ましい崩壊剤には、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ．（登録商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ．（登録商標）、デンプン、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。存在する場合、崩壊剤は通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成している。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成している。
標準的な錠剤成形プロセス、例えば、直接圧縮、または湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結プロセス、および押出により、錠剤を製造することができる。錠剤核は、単層または多層（複数可）であってよく、当技術分野で公知の適切なオーバーコートでコーティングされていてよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ．（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。
そのような不活性な希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの賦形剤も含んでよい。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が十分に溶解する溶液を含む。溶媒の例には、経口投与に適したすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用オイル、ならびにグリセリルおよびグリセリドをベースとする系が含まれる。グリセリルおよびグリセリドをベースとする系には、例えば、次の商標登録された製品（および対応するジェネリック製品）が含まれ得る：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ））、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製（Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ、ＵＫ））またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわち、トリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノ－およびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製（Ｃｒａｎｆｏｒｄ Ｎ．Ｊ．））、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（二カプリル酸／二カプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール－６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）。特に重要であるのは、中鎖（約Ｃ８～Ｃ１０）トリグリセリドオイルである。これらの溶媒は多くの場合に、組成物の主要な割合を、すなわち、約５０％超、通常は約８０％超、例えば、約９５％または９９％を構成する。補助剤および添加剤が、主に矯味剤、嗜好香味剤、抗酸化剤、安定剤、質感および粘度の調整剤、ならびに溶解補助剤として、溶媒と共に含まれていてもよい。
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの担体をさらに含んでよい。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが、体温では液体であるので、直腸腔または膣腔内で溶けて、活性成分（複数可）を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤を含む。
本発明の化合物または組合せを局所投与するための剤形には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、および噴霧剤が含まれる。薬物を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体、および必要であり得る任意の防腐剤、バッファー、または噴射剤と混合する。
本化合物の多くは、水中への可溶性が不十分であり、例えば、約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上記で検討した中鎖トリグリセリドオイルなどの可溶化非水性溶媒中の液体組成物が、これらの化合物に好ましい剤形である。
噴霧乾燥プロセスにより形成された分散剤を含む固体非晶質分散剤も、可溶性が不十分な本発明の化合物に好ましい剤形である。「固体非晶質分散剤」では、可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも一部が非晶質形態のものであり、水溶性ポリマーに分散されている固体材料が意味されている。「非晶質」では、可溶性が不十分な化合物が結晶質ではないことが意味されている。「結晶質」では、その化合物が各次元において少なくとも１００反復単位の三次元長距離秩序を示すことが意味されている。したがって、非晶質という用語には、本質的に秩序を有さない材料だけではなく、多少の小さな規模の秩序は有し得るが、その秩序が三次元未満であり、かつ／または短距離にわたるに過ぎない材料も含まれることが意図されている。非晶質材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固相ＮＭＲ、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱による技法などの当技術分野で公知の技法により特徴づけることができる。
一部の実施形態では、固体非晶質分散剤中の可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０重量％）は非晶質である。化合物は、固体非晶質分散剤内に、相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域で、ポリマー全体に均一に分散している化合物の固溶体として、またはこれらの状態の任意の組合せで、またはそれらの間の中間にある状態で存在し得る。好ましくは、非晶質化合物がポリマー全体に可能な限り均一に分散しているように、固体非晶質分散剤は実質的に均一である。本明細書で使用される場合、「実質的に均一」は、固体非晶質分散剤内に相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域で存在する化合物の画分が、相対に少なく、薬物の全量に対して２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満の規模であることを意味する。
固体非晶質分散剤において使用するために適した水溶性ポリマーは、可溶性が低い化合物と有害に化学反応しないという意味において、不活性であるべきであり、薬学的に許容でき、かつ生理学的に関連するｐＨ（例えば１～８）の水溶液中において少なくとも多少の溶解度を有する。ポリマーは中性またはイオン化可能であってよく、１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部で、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
本発明で使用するために適した水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であってよい。ポリマーは、水溶液中において中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能で、かつセルロース系のポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。
例示的な水溶性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、セルロースアセタートトリメリタート（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られている）、およびそれらの混合物が含まれる。特に好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物が含まれる。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。その開示が参照により本明細書に組み込まれる欧州特許出願公開第０ ９０１ ７８６ Ａ２号を参照されたい。
固体非晶質分散剤は、可溶性が不十分な化合物のうちの少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態で生じる固体非晶質分散剤を形成するための任意のプロセスに従って調製することができる。そのようなプロセスには、機械的プロセス、熱的プロセス、溶媒プロセスが含まれる。例示的な機械的プロセスには、粉砕および押出；高温融合、溶媒変更融合、および溶融－凝固プロセスを含む溶融プロセス；ならびに非溶媒沈殿、噴霧コーティング、および噴霧乾燥を含む溶媒プロセスが含まれる。例えば、その関連する開示が参照により本明細書に組み込まれる次の米国特許を参照されたい：押出プロセスにより分散剤を形成することを記載している米国特許第５，４５６，９２３号および同第５，９３９，０９９号；粉砕プロセスにより分散剤を形成することを記載している米国特許第５，３４０，５９１号および同第４，６７３，５６４号；ならびに溶融凝固プロセスにより分散剤を形成することを記載している米国特許第５，７０７，６４６および同第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散剤を、欧州特許出願公開第０ ９０１ ７８６ Ａ２号に開示されているとおりの噴霧乾燥により形成する。このプロセスでは、化合物およびポリマーをアセトンまたはメタノールなどの溶媒に溶解させ、次いで、溶媒を噴霧乾燥により溶液から迅速に除去して、固体非晶質分散剤を形成する。化合物約９９重量％、例えば、１重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、９５重量％、または９８重量％までを所望のとおり含有するように、固体非晶質分散剤を調製することができる。
固体分散剤を、剤形としてそのまま使用することもできるし、またはカプセル剤、錠剤、液剤、もしくは懸濁剤などの他の剤形を調製する際に、製造時使用製品（ＭＵＰ）として役立てることもできる。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート－８０中に化合物２．５ｍｇ／ｍＬを含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ噴霧乾燥分散剤の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤で使用するための固体分散剤を一般的に、そのような剤形中に典型的に存在する他の賦形剤または補助剤と混合する。例えば、カプセル剤で例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ噴霧乾燥分散剤（６０％）、ラクトース（高流動性）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ０－１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）、およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、低品質、中間品質、および高品質で、Ａｑｏａ（登録商標）ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＨＦとして、それぞれＳｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ＬＴＤ（日本、東京）から入手可能である。より高級なＭＦおよびＨＦ品質が一般的に好ましい。
次のパラグラフでは、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、投薬量などを記載する。本発明の化合物および本発明の化合物の組合せの、抗肥満薬との投与は、経口または非経口で行うことができる。
有効な用量が投与されるような量の本発明の化合物または本発明の化合物の組合せを、別の抗肥満薬と共に投与する。一般的に、動物に経口投与される１日用量は、約０．０１～約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１～約３００ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０１～約１００ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０１～約５０ｍｇ／体重または約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇである。
好都合には、治療投薬量の化合物を毎日の水供給で摂取するように、本発明の化合物（または組合せ）を飲料水に入れることができる。化合物を飲料水に、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液など）の形態で直接計量導入することができる。
好都合には、本発明の化合物（または組合せ）はまた、飼料に直接、そのまま、またはプレミックスもしくは濃厚飼料とも称される動物用飼料サプリメントの形態で加えることができる。飼料に薬剤を包含させるためには、賦形剤、希釈剤、または担体中の化合物のプレミックスまたは濃厚飼料がより一般的に使用される。適切な賦形剤、希釈剤、または担体は、所望に応じて、水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミール、およびコーンミールなどの様々なミール、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料において一般に使用されるようなミネラルミックスなどの液体または固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤、または担体は、個々の動物飼料自体；すなわち、少量のそのような飼料である。担体により、プレミックスが混合される最終飼料における化合物の均一な分布が簡単になる。好ましくは、化合物をプレミックスに、続いて、飼料に十分に混合する。この点において、化合物をダイズ油、トウモロコシ油、綿実油などの適切な油性ビヒクル中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中の化合物の量は、所望のレベルの化合物が得られるように、適切な割合のプレミックスを飼料と混合することにより調整することができるので、濃縮飼料中の化合物の割合は幅広く変化させることができることは分かるであろう。
動物に直接供給するために適している濃縮サプリメントを製造するために、飼料製造者は、効力が高い濃縮飼料を上記のとおりのダイズ油ミールおよび他のミールなどのタンパク質担体と混合してもよい。そのような場合、動物は、通常の食餌を消費することが許される。別法では、そのような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、治療上有効なレベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造することができる。均一性を保証するために、ツインシェルブレンダーにおいてなど、標準的な手順により、混合物を十分に混合する。
サプリメントを飼料のトップドレッシングとして使用すると、これは同様に、ドレッシングされた飼料の表面全体にわたる化合物の分布の均一性を保証するために役立つ。
飼料または水中で化合物約１０－３～約５００ｐｐｍを提供するように、本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合することにより、赤身肉の蓄積を増大させ、かつ脂肪に対する赤身肉の比を向上させるために有効な飲料水および飼料を一般的に調製する。
好ましい薬物処理されたブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ用飼料は一般的に、飼料１トンあたり本発明の化合物（または組合せ）約１～約４００グラムを含有し、これらの動物のための最適な量は通常、飼料１トンあたり約５０～約３００グラムである。
好ましい家禽および家庭用ペットのための飼料は通常、飼料１トンあたり本発明の化合物（またはその組合せ）約１～約４００グラム、好ましくは約１０～約４００グラムを含有する。
動物における非経口投与では、本発明の化合物（または組合せ）をペースト剤またはペレット剤の形態で調製し、赤身肉の蓄積を増大させ、かつ脂肪に対する赤身肉の比を向上させることが求められている動物の、通常は頭部または耳の皮下にインプラントとして投与することができる。
薬物をラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容できるオイルに分散させることにより、ペースト製剤を調製することができる。
本発明の化合物または組合せをカーボワックス、カルナウバワックスなどの希釈剤と混合することにより、有効量の本発明の化合物、医薬組成物、または組合せを含有するペレット剤を調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を加えて、ペレット化プロセスを改善することができる。
所望される赤身肉の蓄積の増大および脂肪に対する赤身肉の比の向上をもたらす所望の用量レベルを達成するために、１つ以上のペレット剤を動物に投与することができることはもちろん、認められるであろう。さらに、動物の体内において適正な薬物レベルを維持するために、動物の処理期間中に、インプラントを定期的に行うこともできる。
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。痩せの度合いを高め、かつ／またはペット動物から望ましくない脂肪を減らすことを望んでいるペットオーナーまたは獣医師のために、本発明は、このことを達成し得る手段を提供する。家禽、ウシ、およびブタのブリーダーについては、本発明の方法を利用することで、食肉工業においてより高い販売価格で売れるより赤身肉の多い動物が得られる。
調製例
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれている説明に照らして、化学分野で周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの市販品供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７～１９９９編）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）に一般に記載されている方法により調製される）。本明細書で使用される化合物の多くが、多大な科学的重要性および商業的必要性があり、したがってそのような化合物の多くが市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法により他の通常利用可能な物質から容易に調製することができる化合物に関連しているか、そこから誘導される。
例示のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物、さらには重要な中間体を合成するための有望な経路を提供する。個別の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発物質および試薬を以下では論じているが、他の出発物質および試薬と容易に置き換えて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、下記の方法により調製される化合物のうちの多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
別段に述べられていない限り、スキームＡ～Ｌにおける変項は、本明細書において定義されるのと同じ意味を有する。本明細書に記述のアミンは、当業者に公知の標準的な条件下で脱保護される保護アミンを構成してもよい。そのような保護／脱保護の必要性は、その遠位の官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるはずである。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当技術分野の技能の範囲内である。保護基およびそれらの使用の概説については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
例えば、ある種の化合物は、保護されないままであると、分子の他の部位での反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基を、後続のステップにおいて除去することができる適切な保護基により保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適した保護基には、記載の反応条件下で一般的に化学的に反応性ではなく、典型的には本発明の化合物中の他の官能基を化学的に変えることなく除去することができる、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンではＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸では低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が含まれる。
下記の反応スキームは、本発明の化合物の調製で使用される方法論の一般的な説明を提供することを意図したものである。本発明の化合物のうちの一部は、単一のキラル中心を含有する。次のスキームでは、化合物を調製するための一般方法は、ラセミ体またはエナンチオ濃縮された形態のいずれかで示されている。合成変換はすべて、その物質がエナンチオ濃縮されているか、またはラセミであるかに関わらず、全く同様の手法で行うことができることは、当業者には明らかであろう。さらに、所望の光学的に活性な材料への分割は、シークエンスの任意の所望の時点で、本明細書および化学文献において記載されている方法などの周知の方法を使用して行うことができる。
次の反応スキームにおいて、変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別段に示されている場合を除いて、発明の概要において記載したとおりである。
Figure 2022529930000011
 スキームＡに図示されているとおり、Ａ－１を酸化して混合物Ａ－２［スルホキシド（ｎ＝１）および／またはスルホン（ｎ＝２）］を得ることは、溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水中のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））を含むような適切な条件下で実施することができる（この酸化は例えば、スキームＤにおいて用いることができる）。その後の求核性芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）により、２－置換ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンＡ－３を得る。ＳＮＡｒ反応を典型的には、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で実施する。
Figure 2022529930000012
 スキームＢに図示されているとおり、６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（購入、またはＤｕａｎ，Ｓ．ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６、２０、１１９１～１２０２に記載の手法と同様の手法で合成）などのＢ－１を、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナンまたは１－（エテニルオキシ）ブタンなどのビニルエーテル前駆体で、標準的なパラジウム触媒クロスカップリング条件下で処理して、ＲがＨであるビニルエーテルＢ－２を得る。別法では、置換ビニルスタンナンまたはアルコキシビニルエーテル試薬を使用すると、ＲがＨ以外である、例えば、Ｒが１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいメチルであるＢ－２中間体を得ることができるであろう。ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、Ｂ－２を様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｂ－３を得る。ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液などの酸性条件下で、ビニルエーテルを加水分解して、２－置換ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンＢ－４（式中、Ｒ２は、例えば、ＣＨ２Ｒであり、Ｒは、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいメチルである）を得る。
Figure 2022529930000013
 Ｂ－４に至る代替の合成経路がスキームＣに図示されている。ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液などの酸の存在下でビニルエーテルＢ－２を加水分解して、Ｃ－１を得る。ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、Ｃ－１を様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｂ－４を得る。
Figure 2022529930000014
 スキームＤは、ピリミジンＤ－１を得るための様々な置換アミンとのＢ－１の代替のＳＮＡｒ反応を図示している。Ｃ（６）位でのＤ－１の官能化を、当業者に公知の標準的なクロスカップリング条件下で適切な置換ビニルスタンナンまたはアルコキシビニルエーテルで処理し、続いて、得られたビニルエーテルを酸媒介性加水分解してケトン中間体Ｂ－４を得ることにより達成する。別法では、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＢ－１をナトリウムメタンチオラートとＳＮＡｒ反応させて、メチルチオピリミジンＤ－２を生成し、これに、標準的なクロスカップリング条件および酸媒介性加水分解を続けて、ケトンＤ－３を得る。スキームＡに記載されている手順に従うと、Ｂ－４が得られるであろう。
Figure 2022529930000015
 スキームＥに図示されているとおり、Ｅ－１を、トリエチルアミンを含むような塩基性条件下で、溶媒としてのアセトニトリル中で、様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｅ－２を得る。Ｅ－２を適切に置換されているエン酸とＨｅｃｋ反応させ、かつ無水酢酸を使用して同時環化して、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンＥ－３を得る。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で臭素などの標準的な試薬を使用してＣ（６）位で臭素化して、臭化物Ｅ－４を得る。既に論述したとおりに様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｅ－５を得る。Ｃ（６）位でのケトン部分の設置は、標準的なクロスカップリング条件下でビニルスタンナンまたはアルコキシビニルエーテルで処理し、続いて、対応するビニルエーテルを酸媒介性加水分解してＥ－６を得ることにより達成する。
Figure 2022529930000016
 スキームＦに図示されているとおり、塩基性条件下でエチル４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシラート（Ｆ－１；購入またはＦｅｄｅｒｉｃｏ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７、６２１０～６２２５に記載の手法と同様の手法で合成）を様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｆ－２を得る。対応するケトンへの、Ｆ－２中のエステル官能基の変換を、当技術分野で公知の標準的な方法を使用して実施してＦ－６を得る。例えば、Ｆ－２を水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）により還元してアルコールＦ－３を生成し、これに、酸化マンガン（ＩＶ）による酸化を続けてアルデヒドＦ－４を得る。Ｆ－４に塩化メチルマグネシウム（Ｒ１＝Ｍｅ）などの適切なグリニャール試薬を添加して、アルコールＦ－５を生成し、次いで、これを酸化マンガン（ＩＶ）による酸化を介してケトンＦ－６に変換する。ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンＦ－７を、標準的なＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反応条件か、または酢酸エチルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基のいずれかを使用する環化縮合により得る。Ｆ－８をもたらすＣ（６）での臭素化に、既に記載の標準的な条件（スキームＡ）下でのＣ（２）でのチオメチル基の酸化を続けて、Ｆ－９を得る。既に論述されたとおりに、様々な置換アミンとＳＮＡｒ反応させて、Ｅ－５を得る。次いで、スキームＥに記載のとおりに、Ｅ－６をＥ－５から得る。別法では、スキームＤに記載のとおりに同様の条件下でＦ－８にケトン部分を導入して、Ａ－１を得、次いで、これをスキームＡに記載されているとおりの手順に従って使用して、Ａ－３を得る。Ｆ－２をＦ－６に変換するための代替のアプローチは、エステルＦ－２を加水分解して酸Ｆ－１０を生成することであり、これを続いて、ワインレブアミドＦ－１１に変換する。ＴＨＦ中で塩化メチルマグネシウム（Ｒ１＝Ｍｅである場合）などの適切なグリニャール試薬をＦ－１１に添加して、Ｆ－６を生成する。
Figure 2022529930000017
 スキームＧに図示されているとおり、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下で、５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンＧ－１（購入、またはＶａｎｄｅｒＷｅｌ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、２３７１～２３８７に記載の手法と同様の手法で合成）を、アルキルハロゲン化物またはメシラート（すなわち、メタンスルホナート）などの化合物Ｒ３－Ｘでアルキル化して、それぞれ位置異性体７－Ｏ－および８－Ｎ－アルキルピリド［２，３－ｄ］ピリミジンＧ－２およびＦ－７の混合物を得、これらを分離して、Ｅ－６を得るためにスキームＦに図示されているとおりに使用することができるＦ－７を得る。
Figure 2022529930000018
 スキームＨに図示されているとおり、トルエンなどの溶媒を用いて、または用いずに、ジケテン前駆体（すなわち、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン）で１－［４－アミノ－２－（メチルｔｈｉｏ）ピリミジン－５－イル］エタン－１－オンＨ－１をアミド化／環化して、メチルチオピリミジンＨ－２を得る。標準的な条件（上記参照）下でＨ－２のチオメチル基を酸化し、続いて、塩基性条件下で様々な置換アミンＲ４－ＮＨ２とＳＮＡｒ反応させて、Ｈ－４を得る。塩基性条件下で、ＮａＨなどの塩基を使用してＨ－４とＲ３－Ｘ（例えば、アルキルハロゲン化物）とを標準的にＳＮ２反応させて、それぞれ７－Ｏ－および８－Ｎ－アルキルピリド［２，３－ｄ］ピリミジンＨ－５およびＥ－６（Ｒ２がＣＨ３であるＡ－３の化合物）の混合物を得る。これらの位置異性体を分離して、本明細書において論述されているとおりに使用することができるＥ－６を得る。
Figure 2022529930000019
 スキームＩに図示されているとおり、溶解性を改善し、その後の変換を可能にするために、Ｈ－３を、溶媒としてトリエチルアミンおよびＴＨＦを含むような塩基性条件下で様々なアルキルチオールＲ’－ＳＨ（ここで、Ｒ’は、少なくとも４個の炭素を有するアルキルであり、例えば、デシルチオール）とのＳＮＡｒ反応に掛けて、Ｉ－１を生成する。様々なカルボン酸Ｒ３－ＣＯ２Ｈを使用して、Ｉ－１を光触媒により位置選択的Ｎ－アルキル化して、ピリドピリミジンＩ－２を得る。この反応は、酸化剤としてビス（アセチルオキシ）（２，４，６－トリメチルフェニル）－λ３－ヨーダンおよび触媒として（２，２’－ビピリジン－κ２Ｎ１，Ｎ１’）｛ビス［３，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）フェニル］｝イリジウムヘキサフルオロホスファートをジクロロメタン中で使用して実施することができる。上記の標準的な条件下でＣ（２）にあるチオメチル基を酸化して、Ｉ－３を生成する。標準的な条件下でＩ－３を様々な置換アミンＲ４－ＮＨ２とＳＮＡｒ反応させて、Ｅ－６を得る。
Figure 2022529930000020
 スキームＪに図示されているとおり、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、市販の４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジンＪ－１をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基で処理し、続いて、適切に置換されたアルデヒドＲ１ＣＨＯを添加して、アルコールＪ－２を得る。クロロホルム中で、酸化マンガン（ＩＶ）を用いるような標準的な条件下で、アルコールＪ－２を酸化して、ケトンＪ－３を得る。塩基性条件下で、Ｊ－３を様々な置換アミンＲ３－ＮＨ２とＳＮＡｒ反応させてＦ－６を得るが、これは、スキームＦに図示されているとおり、例えば、Ｅ－６をもたらし得る。
Figure 2022529930000021
 スキームＫに図示されているとおり、塩基性条件下で１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンＫ－１（購入、またはＭｃＣｏｕｌｌ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７、６０、３１８７～３１９７に記載の手法と同様の手法で合成）をＣ－４位で、様々な置換アミンＲ３－ＮＨ２とＳＮＡｒ反応させて、Ｋ－２を得る。Ｋ－２をジケテン前駆体（例えば、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン）でアミド化／環化して、メチルケトンＫ－３を得る。トルエンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中でＫ－３を様々なアミンＲ４－ＮＨ２と、標準的な遷移金属触媒によりＣ－Ｎカップリング反応させて、１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンＫ－４を得る。
当業者には明白であるとおり、Ｒ３－置換基を導入するためのスキームＥ～Ｋに記載の方法は、（これに限定されないが）アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基を含む広範囲の様々なＲ３－置換基の導入を可能にする。これは簡単に、適切に置換されているアミン試薬（スキームＥ、Ｆ、Ｊ）、ハロゲン化物試薬（スキームＧ、Ｈ）、またはカルボン酸試薬（スキームＩ）を使用することにより達成することができる。
Figure 2022529930000022
 スキームＬに図示されているとおり、塩基性条件下で市販のメチル４，６－ジクロロニコチナートＬ－１を様々な置換アミンＲ３－ＮＨ２とＳＮＡｒ反応させて、Ｌ－２を得る。対応するケトン基へのＬ－２のエステル官能基の変換を、当技術分野で公知の標準的な方法（スキームＦに記載のものなど）を使用して達成して、ケトンＬ－３を得た。標準的なＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ条件か、または酢酸エチルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適切な塩基かのいずれかを使用してＬ－３を環化縮合して、ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンＬ－４を得る。塩基性条件下で、Ｌ－４を様々な置換アミンＲ４－ＮＨ２と、標準的な遷移金属触媒によりＣ－Ｎカップリング反応させて、Ｌ－５を得る。Ｃ（６）位でのＬ－５の臭素化の後に、標準的なクロスカップリング反応条件下で、適切に置換されているビニルスタンナンまたはアルコキシビニルエーテルでの処理により、ケトン部分を導入し、続いて、酸媒介性加水分解して、アミノピリジンＬ－７を得る。
実験手順
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例に例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般的に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。
特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を使用した場合には、実験を一般的に、不活性な雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般的に、さらに精製せずに使用した。適切な場合には無水溶媒、一般的に、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製のＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を使用した。他の場合には、水で次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについて＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについて＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通過させた。非常に感受性の高い反応では、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留する。生成物を一般的に、真空下で乾燥し、その後、さらなる反応を続けるか、生物学的試験に掛けた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー－質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピーク（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）を参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。一部の実施例では、本発明のある特定の化合物の鏡像異性体を分離するために、キラル分離を実施した（一部の実施例では、分離された鏡像異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ－１およびＥＮＴ－２と指定される）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）－鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（－）－鏡像異性体と指定した。同様に、一部の実施例では、本発明のある特定の化合物のジアステレオ異性体を分離するために、分離を実施した；一部の実施例では、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定される。ラセミ化合物は、描出もしくは記載の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在により示され；後者の場合には、示されている立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。
検出可能な中間体を介して進行する反応を一般的に、ＬＣＭＳにより追跡して、その後の試薬の添加前に、変換を完全に進行させる。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変化することがある。一般に、反応に薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を続け、適切な場合には後処理に掛けた。精製は、実験により変化し得る：一般に、溶離液／勾配で使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。これらの調製例および実施例における出発物質はすべて、市販されているか、または当技術分野で公知の方法により、または本明細書に記載のとおりに調製することができる。
下記の化合物および中間体を、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１７．２．１、Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ ９６７１９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）共に提供された命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１７．２．１と共に提供された命名規則は当業者に周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２．２．１と共に提供される命名規則は一般的に、有機化学の学術名に対するＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）の推奨およびＣＡＳインデックスのルールと適合すると考えられる。
別段に指定されていない限り、出発物質は一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）などの市販品供給元から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が使用されており、それらには、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジ－クロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム）、ＨＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＩＰＡ（ｉｓｏ－プロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラザン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＳＥＭ（［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ（ペプチドの５’末端でトリフルオロ酢酸塩で標識されているペプチドＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）およびＴ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）が含まれ得る。
「濃縮した」、「蒸発させた」、および「真空中で濃縮した」という用語は、減圧で、回転蒸発器で、６０℃未満の浴温度で溶媒を除去することを指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時」を表す。「ＴＬＣ」という用語は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、１８℃～２５℃の温度を意味し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
水素化は、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ内で、加圧水素ガス下で、またはＴｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅフロー式水素化装置内で、全水素および流速１～２ｍＬ／分、規定温度で行うことができる。
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順に記述されている方法を使用して測定した。
調製例Ｐ１
６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロブチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１）
Figure 2022529930000023
 ステップ１． ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－シクロブチルピリミジン－４－アミン（Ｃ１）の合成。
シクロブタンアミン（１．５６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５１ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加し、反応混合物を室温に加温し、そのまま終夜撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～３０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１を固体として得た。収量：４．６７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 262.1(臭素-塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.67 -
4.52 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H).
ステップ２． ２－クロロ－８－シクロブチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ２）の合成。
トリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）および１－メチルピロリジン－２－オン（７０ｍＬ）をＣ１（４．６７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（６．１３ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物に２０分間、窒素を散布した。反応混合物を終夜、６５℃で加熱し、その後、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．３６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２．５時間、６５℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層のこの時点でのＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ２の変換を示した：LCMS m/z 250.1（塩素同位体パターンが観察された）[M+H]+。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～４５％酢酸エチル）を介して精製して、Ｃ２を固体として得た。収量：３．２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 6.51 (q, J = 1.3 Hz,
1H), 5.83 - 5.71 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.42 -
2.32 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H).
ステップ３． ６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロブチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１）の合成。
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣ２（２．００ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸（１４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で５時間撹拌し、その後、シュウ酸（５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を再び添加した。これをさらに３．５時間加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、水（約１０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウムの溶液（１．６８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間、室温で撹拌した。次いで、得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し；濾過により、Ｐ１を固体として得た。収量：２．１３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 328.0 (臭素-塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H),
3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H),
1.95 - 1.81 (m, 1H).
調製例Ｐ２
ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルスルフィニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｐ２）
Figure 2022529930000024
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－アセチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
１－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ３（４．１８ｇ）を薄黄色のゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は、多少のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンヒドロクロリドを含んだ。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンヒドロクロリドを考慮して、収率を修正した：３．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.26 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.56 (s,
1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.52
(s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル６－［５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｃ４）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ３（１．７０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１．３９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ溶液；１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１０秒ごとに０．５ｍＬの速度で添加した。反応混合物を氷冷下で３０分間、次いで、４０℃で約１時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、Ｃ３（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応物と合わせた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した後に、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４を薄黄色の固体として得た。合計収量：１．６５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 402.9 [M+H]+。
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｃ５）の合成。
シュウ酸（３６．９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（８０２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物中のＣ４（１．６５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を４５分間、０℃で撹拌した後に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～３０％酢酸エチル）により、Ｃ５を薄黄色の固体として得た。収量：１．４５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 481.1 (臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 1H), 6.03 - 5.84 (br m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.05 (s, 2H),
3.35 - 3.22 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s,
9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｃ７）の合成。
窒素を、トルエン（３０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物中のＣ５（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に吹き込み、次いで、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（７．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応バイアルのキャップを閉め、反応混合物を６時間、１１０℃で加熱した。次いで、これを濾過し；濾液を真空中で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）で処理し、薄層クロマトグラフィー分析（溶離液：１：２の酢酸エチル／石油エーテル）が中間体Ｃ６｛ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（１－エトキシエテニル）－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート｝のＣ７への完全な変換を示すまで、およそ１時間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～７０％酢酸エチル）により、Ｃ７を薄黄色の固体として得た。収量：１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 389.1 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 1H), 5.87 - 5.71 (m, 1H),
4.05 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.62 (s,
3H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
ステップ５． ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルスルフィニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｐ２）の合成。
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＣ７（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；２０７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、続いて、水（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温（１０℃）で１時間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ２（１２０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。この物質をその後の化学作用でそのまま使用した。
調製例Ｐ３
６－ブロモ－２－クロロ－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ３）
Figure 2022529930000025
 ステップ１． ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリミジン－４－アミン（Ｃ８）の合成。
５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（２１．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンタンアミンヒドロクロリド（この物質は、Ｗ．Ｗｉｅｈｌ ａｎｄ Ａ．Ｗ．Ｆｒａｈｍ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９８６、１１９、２６６８～２６７７に記載の方法を使用して調製した；その絶対立体化学をさらに、誘導されたＰ３でのＸ線結晶構造の決定により確立した、下記を参照されたい）（１２．８ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３分間脱気し、その後、アセトニトリル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３８．２ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とジクロロメタン（４００ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～４％酢酸エチル）により実施して、Ｃ８を油状物として得た。収量：２５．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 5.44 (br d, J = 7.3 Hz,
1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.87
(m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 0.90
(d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２． ２－クロロ－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ９）の合成。
この反応を、３つの同一のバッチで実施した。トリエチルアミン（１４．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および１－メチルピロリジン－２－オン（１００ｍＬ）を、Ｃ８（８．５０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（７．５６ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気し、次いで、２時間、６５℃で撹拌した。室温に冷却した後に（１５℃）、反応混合物をトリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．９７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間、６５℃で加熱した。３つのバッチをこの時点で合わせ、氷水（１．２Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和フッ化カリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１５％酢酸エチル）により、黄色の固体（１７ｇ）を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテルの１：１０混合物中で加熱し、冷却し、濾過して、Ｃ９（１１．９ｇ）を薄黄色の固体として得た。母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、追加のＣ９（４．４ｇ）を薄黄色の固体として得た。合わせた収量：１６．３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 277.9 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 5.94 (ddd, J = 9.9, 9.8, 6.7 Hz,
1H), 2.62 - 2.35 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.05 -
1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.74 (d, J = 7.1 Hz,
3H).
ステップ３． ６－ブロモ－２－クロロ－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ３）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のＣ９（１１．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の溶液を６つの反応容器に分配し、それらを個別に、８０℃に加熱した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．８４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を各反応混合物に８回に分けて添加し；各回を２分かけて添加した。得られた反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、その後、それらを氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、１２時間放置した。得られた固体を濾取し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％～２０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ３を薄黄色の固体として得た。収量：１０．７４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 356.1 (臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21
(s, 1H), 5.91 (ddd, J = 9.8, 9.7, 6.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m,
2H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 0.67 (d, J
= 7.0 Hz, 3H).
Ｐ３の試料（３０ｍｇ）をジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２．０ｍＬ）で処理し；混合物を、密閉されていない容器内で週末にかけて放置した。得られた結晶の１つをＸ線構造決定のために使用した（下記を参照されたい）。
Ｐ３の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計で、室温で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
単斜晶系空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
水素原子を計算された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ ２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示す。方法で、構造が正確に指定される確率が１００％であることを計算する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（８）のｅｓｄで、０．０１８と報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（９）のｅｓｄで０．０２４と報告される。非対称単位は、Ｐ３の２つの分子を含み、絶対配置を、これらの両方について確認した。
最終的なＲ指数は２．８％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ａにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｂ～Ｄに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH. Puschmann, J. Appl.
Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
Figure 2022529930000026
Figure 2022529930000027
Figure 2022529930000028
Figure 2022529930000029
Figure 2022529930000030
Figure 2022529930000031
Figure 2022529930000032
Figure 2022529930000033
Figure 2022529930000034
調製例Ｐ４
３－アセチル－７－クロロ－１－シクロペンチル－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｐ４）
Figure 2022529930000035
 ステップ１． １－［６－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）ピリジン－３－イル］エタノン（Ｃ１０）の合成。
アセトニトリル（１．７６Ｌ、１０体積；この実験で「体積」として表される単位では、１体積＝０．１７６Ｌ）中の１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタノン（１７６ｇ、９２６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（１９７ｇ、２．３１ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４４８ｇ、３．２４ｍｏｌ）の混合物を１５℃～３０℃で３０時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、フィルターパッドをアセトニトリル（３×５体積）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で、およそ２～３体積に濃縮した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５体積）を添加し、アセトニトリル残渣が、ＧＣ分析により評価した場合に、≦０．３％になるまで、濃縮を２～３体積まで実施した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５体積）を再び添加し、得られた溶液を精製水（２×５体積）で洗浄し、真空中でおよそ２～３体積に濃縮した。ヘプタン（５体積）を添加した後に、混合物を真空中でおよそ２～３体積に濃縮し；ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル残分のパーセンテージがＧＣ分析により≦０．１％になるまで、この添加／濃縮を繰り返した。得られた混合物を－２０℃～－５℃で１～２時間撹拌し、その後、固体を濾取して、Ｃ１０を固体として得た。収量：２０４ｇ、８５５ｍｍｏｌ、９２％。代表的な1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.20 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.58
(s, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.72
(m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
ステップ２． ３－アセチル－７－クロロ－１－シクロペンチル－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｐ４）の合成。
Ｃ１０（１７７ｇ、７４１ｍｍｏｌ）および２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（３１６ｇ、２．２２ｍｏｌ）の混合物を７５℃～８５℃で７２時間撹拌し、その後、トルエン（３５４ｇ、２体積）を添加し、得られた混合物を１５℃～３０℃に冷却した。ジクロロメタン（２体積）を添加し、混合物を１５℃～３０℃で３０～４０分間撹拌し、その後、これをシリカゲル（３５４ｇ）で処理し、撹拌を１５℃～３０℃で２０～３０分間継続した。この混合物を、シリカパッドゲル（１７７ｇ）を通して濾過し、フィルターパッドをプロパン－２－イルアセタートおよびヘプタンの１：１混合物（およそ４５体積）でさらに溶離し、さらなる生成物Ｐ４が検出されなくなるまで、溶離液を薄層クロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／ヘプタン）によりモニターした。適切な溶離液を合わせ、真空中で２～３体積に濃縮した。次いで、２－プロパノール（５体積）を添加し、混合物を２～３体積に濃縮し；残留プロパン－２－イルアセタートがＧＣ分析により≦０．２％になるまで、このプロセスを繰り返した。得られた混合物を－５℃～５℃に冷却し、１～２時間撹拌し、その後、これを濾過して、Ｐ４を固体として得た。収量：６９．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ、３０％。代表的な1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36
(s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).
調製例Ｐ５
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｐ５）
Figure 2022529930000036
 ステップ１． ｒａｃ－１－［４－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］アミノ｝－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（Ｃ１１）の合成。
エタノール（１２ｍＬ）中の１－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（１．２４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ－２－アミノ－１－メチルシクロペンタノール（この反応物は、Ａ．Ｓａｅｅｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９、７５０～７５５の方法を使用して調製することができる）（７７５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％～６０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１１を淡黄色の固体として得た。収量：１．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 282.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.29 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 4.40 -
4.33 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H),
2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).
ステップ２． ｒａｃ－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ１２）の合成。
エチル（ジエトキシホスホリル）アセタート（８．９９ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の０℃混合物にゆっくりと添加し、その後、冷却浴を取り外し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１１（２．５４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間、６５℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～６０％酢酸エチル）により、Ｃ１２を淡黄色の固体（２．５２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は不純物を含有し；この物質の一部をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 306.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.71
(s, 1H), 6.42 (br q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 1H), 2.88 -
2.75 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.14
(s, 3H).
ステップ３． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－メチル－２－［５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］シクロペンチルアセタート（Ｃ１３）の合成。
４－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（１２４ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中のＣ１２（先行するステップから；１．２６ｇ、≦４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．７８０ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。次いで、これを水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１３を白色の固体として得た。収量：７９３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２ステップで５１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.91 (s, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.28
- 6.20 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (ddd, J = 13.3,
11.1, 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
ステップ４． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｐ５）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（０．１６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１３（７１５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、生成物Ｐ５の存在を示した：LCMS m/z 426.0（臭素同位体パターンが観察された）[M+H]+。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～３５％酢酸エチル）を介して精製した後に、Ｐ５を白色の泡状物として単離した。収量：４７５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.81
(s, 1H), 6.52 - 6.34 (br m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m,
2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.43 (s, 3H).
調製例Ｐ６
６－アセチル－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ６）
Figure 2022529930000037
 ステップ１． ２－クロロ－８－シクロペンチル－６－（１－エトキシエテニル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ１４）の合成。
ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．９６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３６．０ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を、１－メチルピロリジン－２－オン（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２６．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した後に、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）および氷（４００ｇ）の混合物に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１００ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％～９％酢酸エチル）により、Ｃ１４を薄黄色のゴムとして得た。収量：２３．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 333.9 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.18
(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m,
2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.35 (t, J
= 7.0 Hz, 3H).
ステップ２． ６－アセチル－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ６）の合成。
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ１４（１４．３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１Ｍ；１５６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配した。二酸化炭素の生成が止まったら、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム（３０ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％～２５％酢酸エチル）により精製して、Ｐ６を薄黄色の固体として得た。収量：９．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 305.9 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.27
- 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H).
調製例Ｐ７
６－ブロモ－２－クロロ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ７）
Figure 2022529930000038
 ステップ１． ５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］ピリミジン－４－アミン（Ｃ１５）の合成。
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンタンアミンヒドロクロリド（Ｗ．Ｗｉｅｈｌ ａｎｄ Ａ．Ｗ．Ｆｒａｈｍ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９８６、１１９、２６６８～２６７７に記載の方法を使用して調製）（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（３８１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６４ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～２０％酢酸エチル）により、Ｃ１５を無色の油状物として得た。収量：１６２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 303.8 (臭素-塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 5.43 (br d, J = 8.2 Hz,
1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.45 - 1.29
(m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).Ｃ１５の絶対立体化学を確認しなかったことを特記する。対応するメチル同族体（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンタンアミンから誘導されたＰ３の絶対立体化学を決定するための調製例Ｐ３を参照されたい。（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンタンアミンおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンタンアミンをＷｉｅｈｌ ａｎｄ Ｆｒａｈｍの同じ方法により合成し、（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンタンアミンが同じ立体化学をシクロペンタンの周りで示すであろうことが推測されている。
ステップ２． ２－クロロ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ１６）の合成。
１－メチルピロリジン－２－オン（２０ｍＬ）中のＣ１５（１６２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（１３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｍｇ、５３．０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間脱気した。次いで、反応バイアルのキャップを閉め、２０時間、６５℃に加熱した。（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（１３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｍｇ、５３．０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を再び添加し、続いて、窒素で同様に脱気し、その後、反応混合物を１６時間、６５℃に加熱した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．９ｍｇ、５３．０μｍｏｌ）をもう一度添加し、窒素パージを繰り返し、６５℃での加熱を３時間継続した。次いで、無水酢酸（０．１００ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、６５℃に加熱し、その後、これを水に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１６および（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸の混合物を黄色の油状物（１１５ｍｇ）として得た。LCMS m/z 291.8 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C16の特徴的ピーク: δ 8.72 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.02 -
5.91 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ３． ６－ブロモ－２－クロロ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ７）の合成。
Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（９．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中のＣ１６（先行するステップから；１１５．０ｍｇ、＜０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間、６０℃に加熱した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ７を透明な黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は完全には純粋ではなかった。収量：８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ステップで４１％。LCMS m/z 369.7 (臭素-塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
生成物ピークのみ: δ 9.20 (s, 1H), 6.04
- 5.91 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.07 -
1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.46 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz,
3H).
調製例Ｐ８
７－クロロ－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｐ８）
Figure 2022529930000039
 ステップ１． メチル６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］ピリジン－３－カルボキシラート（Ｃ１７）の合成。
（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（１．６９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロピリジン－３－カルボキシラート（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４４時間撹拌した後に、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１７を白色の固体として得た。収量：１．７０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 256.7 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (br d, J = 7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.33 - 4.25
(m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (dd, J =
9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H).
ステップ２． ｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］ピリジン－３－イル｝メタノール（Ｃ１８）の合成。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１７（１．９０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８４３ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温（１５℃）で２時間撹拌した後に、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ１８（１．９６ｇ）を淡黄色のゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は純粋ではなかった。LCMS m/z 270.8 (塩素同位体パターンが認められる) アセチル化誘導体の[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物ピークのみ: δ
7.76 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m,
1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H),
2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H).
ステップ３． ６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（Ｃ１９）の合成。
クロロホルム（５０ｍＬ）中のＣ１８（先行するステップから；１．９６ｇ、≦７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（６．４４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間、５０℃で撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％～３０％酢酸エチル）により残渣を精製して、Ｃ１９を黄色の固体として得た。収量：１．１７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２ステップで７０％。LCMS m/z 227.0 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.57 (s,
1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 8.6, 8.5, 5.3 Hz,
1H), 3.77 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H).
ステップ４． １－｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］ピリジン－３－イル｝エタノール（Ｃ２０）の合成。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１９（１．１７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液；５．１６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２０を白色の固体として得た。収量：１．１９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 243.0 (塩素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.88 (q, J
= 6.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H),
2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.6
Hz, 3H).
ステップ５． １－｛６－クロロ－４－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］ピリジン－３－イル｝エタノン（Ｃ２１）の合成。
酸化マンガン（ＩＶ）（４．２６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（７０ｍＬ）中のＣ２０（１．１９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で、１６時間撹拌した。次いで、これを濾過し；濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２１を白色の固体として得た。収量：１．１０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.36 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.55
(s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (ddd, J = 8.6, 8.4, 5.2
Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H),
1.98 - 1.89 (m, 1H).
ステップ６． ７－クロロ－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｐ８）の合成。
酢酸エチル（１．１３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液にゆっくりと少量ずつ添加した。撹拌を－７８℃で３０分間継続し、その後、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＣ２１（９２９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。次いで、反応混合物を冷却浴から取り出し、室温（１５℃）に加温し；撹拌を室温で、さらに１６時間継続した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした後に、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃ２１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応の粗製の生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～５０％酢酸エチル）を使用して精製した。これにより、Ｐ８を白色の固体として得た。合計収量：１．２０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 264.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
6.57 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 1H), 4.44 (ddd, J = 8.6, 8.5, 3.1 Hz,
1H), 4.10 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.7, 9.6 Hz, 1H), 3.82
(ddd, J = 9.3, 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 2H).
調製例Ｐ９
ｒａｃ－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－クロロ－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ９）
Figure 2022529930000040
 ステップ１． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－ベンジルビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－アミン（Ｃ２２）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（３８５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４２９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ホウ水素化ナトリウム（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、および酢酸（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１８℃で１０時間撹拌した。真空中で濃縮して、Ｃ２２を黄色のゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は純粋ではなく、残留ベンジルアミンを含有すると判定された。収量：７００ｍｇ、＜３．７ｍｍｏｌ、＜９２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C22の特徴的/推定ピーク: δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 0.40
- 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H).
ステップ２． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－アミン、塩酸塩（Ｃ２３）の合成。
メタノール（１５ｍＬ）中のＣ２２、塩酸塩（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭素上の水酸化パラジウム（８００ｍｇ）、および塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ溶液；１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を水素で３回脱気した。次いで、反応混合物を水素（１気圧）下で５時間、５０℃で撹拌し、その後、濾過し；濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２３を白色の固体として得た。収量：４５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、９４％。
ステップ３． ｒａｃ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－アミン（Ｃ２４）の合成。
トリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロピリミジン（８５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＣ２３（４５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２０℃で１８時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％～４％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ２４を白色の固体として得た。収量：７９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 289.6（臭素－塩素同位体パターンが観察された）[M+H]+。
ステップ４． ｒａｃ－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－クロロ－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ９）の合成。
アルゴンを、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ２４（３９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－ブタ－２－エン酸（３５４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に吹き込み、次いで、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（４１．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１８時間、７０℃で加熱し、その後、無水酢酸（２７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間、７０℃で継続した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％～３０％酢酸エチル）により精製して、Ｐ９を薄黄色の固体として得た。収量：２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 275.8（塩素同位体パターンが観察された）[M+H]+。
調製例Ｐ１０
ｒａｃ－６－ブロモ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１０）
Figure 2022529930000041
 ステップ１． ｒａｃ－ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］カルバマート（Ｃ２５）の合成。
臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；１１．４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中のベンジル（２－オキソシクロペンチル）カルバマート（２．６７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を－７８℃で４時間撹拌し；次いで、室温に加温した。水を反応混合物に慎重に添加し、続いて、塩酸（１Ｍ；２ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により精製して、Ｃ２５を淡黄色の固体として得た。出発物質ベンジル（２－オキソシクロペンチル）カルバマート（１．３６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）も、クロマトグラフィー精製から回収した。Ｃ２５の収量：８７８ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３１％；回収された出発物質に対して、Ｃ２５の収率は６３％であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H),
4.77 (br s, 1H), 3.87 (ddd, J = 9.9, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H),
1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m,
1H), 1.16 (s, 3H)
ステップ２． ｒａｃ－ベンジル［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］カルバマート（Ｃ２６）の合成。
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ２５（３４９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で４時間撹拌し、その後、２－プロパノールで－７８℃で希釈し、次いで、室温に加温した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ２６を白色の固体として得た。示されたＣ２６の相対立体化学は、単結晶Ｘ線構造決定に基づき確立した（下記を参照されたい）。収量：２８１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H),
5.03 - 4.92 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m,
2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.40 (d, JHF = 21.7 Hz, 3H).
ペンタンをＣ２６のジクロロエタン溶液に蒸気拡散して、Ｘ線構造決定のための結晶を得た。
Ｃ２６の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ ＡＰＥＸ－ＩＩ ＣＣＤ回折計で実行した。０．３１３×０．１５５×０．１１７ｍｍピースの無色のブロックを、パラトンオイルを含むＣｒｙｏｌｏｏｐに載置した。データは、Φおよびω走査を用いて窒素ガス流中で１００（２）Ｋで収集した。結晶検出器間距離は４０ｍｍであり、曝露時間は、１．０°の走査幅を使用して１フレームあたり３０秒であった。データ収集は、θで２５．００°に対して９９．９％の完全性であった。指数－２１＜＝ｈ＜＝２５、－５＜＝ｋ＜＝５、－１５＜＝ｌ＜＝１３をカバーする合計９６４７の反射を収集した。２４００の反射が対称非依存性であり、Ｒｉｎｔが０．０５６１であることが見出された。指数付けおよび単位格子の精密化が基本単斜格子を示した。空間群はＰ２１／ｃであることが見出された。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）により解析すると、提案された構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４；Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ＳＨＥＬＸＴＬ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１４／７． ｈｔｔｐ：／／ｓｈｅｌｘ．ｕｎｉ－ａｃ．ｇｗｄｇ．ｄｅ／ＳＨＥＬＸ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ）により異方的に精密化した。すべての水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、それらの親原子に対して拘束した。結晶学的データを表Ｅまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｆ～Ｋに列挙する。
Figure 2022529930000042
Figure 2022529930000043
Figure 2022529930000044
Figure 2022529930000045
Figure 2022529930000046
Figure 2022529930000047
Figure 2022529930000048
Figure 2022529930000049
Figure 2022529930000050
 等価な原子を生成するために使用された対称変換：
＃１ ｘ，ｙ＋１，ｚ
ステップ３． ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンタンアミン、塩酸塩（Ｃ２７）の合成。
Ｃ２６（２８１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）、および塩化水素（メタノール中２Ｍ溶液；０．６７１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を水素のバルーン下で終夜撹拌し、その後、珪藻土を通して濾過した。濾液を終夜、再び反応条件に掛け、珪藻土を通して再び濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ２７を淡黄色の固体（１８９ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は完全には純粋でなく；その一部をそのまま、次のステップに進行させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 2.12 - 1.55 (m, 6H), 1.50 (d, JHF
= 22.0 Hz, 3H).
ステップ４． ｒａｃ－１－［４－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］アミノ｝－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（Ｃ２８）の合成。
エタノール（１２ｍＬ）中のＣ２７（先行するステップから；１２２ｍｇ、≦０．７２３ｍｍｏｌ）、１－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（１７５ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４０１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～３０％酢酸エチル）により、Ｃ２８を白色の固体として得た。収量：１８０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、２ステップで５７％。LCMS m/z 283.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 9.55
(br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41
(d, JHF = 21.5 Hz, 3H).
ステップ５． ｒａｃ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ２９）の合成。
エチル（ジエトキシホスホリル）アセタート（０．６３３ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液にゆっくりと添加し；次いで、冷却浴を取り外し、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＣ２８（１８０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１８時間、６０℃で加熱し、その後、室温に冷却し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～６０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２９を淡黄色の固体として得た。収量：１９０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 307.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 5.92 -
5.72 (m, 1H), 3.29 - 3.01 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.41 (d,
J = 1.2 Hz, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.46 (d, JHF =
21.8 Hz, 3H).
ステップ６． ｒａｃ－６－ブロモ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１０）の合成。
臭素（３２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のＣ２９（１２８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｐ１０を白色の固体として得た。収量：１０９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 1H), 6.04 - 5.84 (m, 1H),
3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 1H), 2.35 -
2.22 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.6 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.49 (d, JHF =
21.9 Hz, 3H).
調製例Ｐ１１
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｐ１１）
Figure 2022529930000051
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［５－アセチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ３０）の合成。
１－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（４．５０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシラート（４．５５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温（およそ１５℃）で２．５日間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～４０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ３０を無色のゴム状物として得た。収量：７．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 4.80 - 4.71
(m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s,
3H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ３１）の合成。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；６３．８ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ３０（７．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６．５６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を氷浴内で３０分間撹拌し、その後、１時間、４０℃に加熱した。塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を、続いて、水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１０％～５０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ３１を黄色がかった固体として得た。収量：６．２７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.26
- 6.14 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.72 -
3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (d,
J = 1.3 Hz, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｐ１１）の合成。
Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物中のＣ３１（６．２７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（１５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の０℃混合物に少しずつ添加した。反応混合物を４５分間、０℃で撹拌した後に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）で処理し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％～６０％酢酸エチル）により精製して、Ｐ１１を白色の固体として得た。収量：５．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 6.37 - 6.26 (m, 1H),
3.99 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.90 - 2.71 (m,
1H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 9H).
調製例Ｐ１２
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１２）
Figure 2022529930000052
 ステップ１． ６－ブロモ－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３２）の合成。
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中の６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（９．７０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、ナトリウムメタンチオラート（３．９７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、その後、固体を濾取し、水で洗浄して、Ｃ３２（４．３０ｇ）を白色の固体として得た。濾液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、追加のＣ３２（５．６０ｇ）を白色の固体として得た。合計収量：９．９０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 353.8 (臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (s, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.36 - 2.22 (m,
2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H).
ステップ２． ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３３）の合成。
トルエン（２５０ｍＬ）中のＣ３２（１８．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（８３．０７ｇ、２３０．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、冷却し、塩酸（６Ｍ；２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２０分間撹拌した後に、濾過し；濾液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ７に調整し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ３３を黄色の固体として得た。収量：１４．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 317.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (s, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 2.63
(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H),
1.94-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
ステップ３． ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１２）の合成。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（１６．７ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＣ３３（１４．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の－５℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した後に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で、続いて、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、反応が不完全であったので、この物質をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、－５℃に冷却し、再び、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－クロロペルオキシ安息香酸（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を１５℃で３時間撹拌し、その後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ１２を黄色の固体（１５ｇ）として得た。この物質を、Ｃ３３（１．４７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの生成物と合わせ、ジクロロメタン（６０ｍＬ）および石油エーテル（４００ｍＬ）と混合し、４０分間撹拌した。濾過により、Ｐ１２を黄色の固体として得た。合計収量：１４．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 350.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.10 (s, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H),
3.39 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m,
2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H).
Ｐ１２の代替調製例
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１２）
Figure 2022529930000053
 ステップ１． ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、塩酸塩（Ｃ３３、塩酸塩）の合成。
ｎ－ブタノール（１Ｌ）中のＣ３２（１７２．７ｇ、４８７．５ｍｍｏｌ）、ブチルエテニルエーテル（１４６．０ｇ、１．４５８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍＬ、６９５ｍｍｏｌ）、および｛ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル｝パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ＤＰＥＰｈｏｓ）Ｃｌ２；６．９８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ］の混合物を１５分間、窒素で脱気し、次いで、８９℃の内部温度に加熱した。反応混合物を、機械攪拌機を使用して終夜撹拌し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（５％；１Ｌ）を添加した。有機層を、５０℃の水浴を使用して減圧下で濃縮して、ｎ－ブタノールを除去し、得られた固体を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解した。活性炭（６０ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液をＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール金属スカベンジャー（４５．０ｇ）で処理し、室温で３０分間、室温で撹拌し、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を再び、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール金属スカベンジャー（２２．５ｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して固体を得、これを酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、塩酸（６Ｍ；９０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後に、濾過し、収集した固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルの１：１の混合物で処理して、Ｃ３３、塩酸塩を固体（１３２ｇ）として得た。濾液を減圧下で濃縮乾固し；残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、３０分間スラリー化した。次いで、この混合物を濾過し、収集された固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルの１：１混合物で洗浄して、追加のＣ３３、塩酸塩（３１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。合計収量：１６３ｇ、４６０ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 318.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.95 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H),
2.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H),
1.99-1.88 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H).
ステップ２． ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のＣ３３、塩酸塩（１５４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、リン酸カリウム（４０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）で処理し、機械撹拌下で１５℃に冷却した。次いで、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；４０２．０ｇ、６５４ｍｍｏｌ）を数分間かけて撹拌溶液にゆっくりと添加した。その後、氷浴を散発的に適用して、内部温度を２５℃未満に維持し、撹拌をさらに２時間継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、生成物への変換を示した：LCMS m/z 350.1 [M+H]+。次いで、反応混合物を濾過し、収集された固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液の水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中の酢酸エチルの混合物（５％；１Ｌ）中で１時間スラリー化し；固体を濾過により収集し、ヘプタン中５％酢酸エチルで洗浄して、Ｐ１２（１３５ｇ）を淡黄色の固体として得た。減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得、これを４時間、ヘプタン中の酢酸エチルの混合物（５％；２５０ｍＬ）中でスラリー化し、その後、固体を濾取し、ヘプタン中５％酢酸エチルで洗浄して、追加のＰ１２（４．０ｇ）を白色の固体として得た。合計収量：１３９ｇ、３９８ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 5.96-5.85 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46
(s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.78-1.65 (m,
2H).
調製例Ｐ１３
６－アセチル－２－（デシルチオ）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１３）
Figure 2022529930000054
 ステップ１． ６－アセチル－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３４）の合成。
トルエン（３７５ｍＬ）中の１－［４－アミノ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノン（１７．２ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）および２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（５３．４ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、１００℃で加熱し、続いて、室温（１５℃～２５℃）で２日間放置した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し；固体を濾取し、酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいで、Ｃ３４を茶色がかった固体として得た。収量：１９．２ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34
(s, 3H).
ステップ２． ６－アセチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３５）の合成。
ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；１２８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）の混合物中のＣ３４（１７．２ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温（２０℃）で添加した。反応混合物を２５℃で２７時間撹拌し、その後、これを水（８００ｍＬ）で希釈し、室温（１５℃）で２時間撹拌し、濾過した。収集した固体を水（３００ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、水（３００ｍＬ）と混合し、室温（２０℃）で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｃ３４（２．１０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応の生成物と合わせた。この物質を再び、水（１５０ｍＬ）と混合し、室温（２０℃）で１時間撹拌し、濾過した。この濾過ケーキを水（８０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ３５を白色の固体として得た。合計収量：９．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 13.31 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.46
(s, 3H), 2.41 (s, 3H).
ステップ３． ６－アセチル－２－（デシルチオ）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｐ１３）の合成
テトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中のＣ３５（１．１２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、続いて、デカン－１－チオール（９６％、１．０８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６２℃の加熱ブロックに入れた。３時間後、ＬＣＭＳ分析は、生成物Ｐ１３への変換を示した：LCMS m/z 376.3 [M+H]+；反応混合物を室温に冷却し、１５時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ１３を白色の固体として得た。（クロマトグラフィー精製中に、生成物が沈殿したことが特記された）。収量：１．３７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 3.18
(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.74 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 12H), 0.87
(t, J = 6.7 Hz, 3H).
（実施例１）
６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）
Figure 2022529930000055
 ステップ１． ６－ブロモ－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３６）の合成。
ジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）中のＰ１（１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールヒドロクロリド（７７．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し；得られた固体を濾取して、Ｃ３６を薄赤色の固体として得た。収量：１６８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 411.1 (臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.58 (s, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 1H), 5.54
- 5.24 (br s, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.65
(ddd, J = 9.3, 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (br dd, J = 11.8, 11.5 Hz, 1H), 3.32 -
3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.91 -
1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確).
ステップ２． ６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１）の合成。
トルエン（４ｍＬ）中のＣ３６（１６５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．５ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）、およびトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２０４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を５分間散布し、次いで、１２時間、１１０℃で加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２－メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。水（１５０μＬ）および塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液；０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後に、ＬＣＭＳ分析は、１への変換を示した：LCMS m/z 373.2 [M+H]+。５時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｎａｃａｌａｉ ＵＳＡ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３－ヒドロキシフェニル；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：０．２分間はＢ１２％、次いで、１分あたり４％でＢ２８％に勾配；背圧：１００ｂａｒ）により精製して、１を得た。収量：８３．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.49
(br s, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.93 -
3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 11.8, 11.0 Hz, 1H), 3.27 -
3.05 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m,
2H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H).
（実施例２）
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２）
Figure 2022529930000056
 ステップ１． ６－ブロモ－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３７）の合成。
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－８－シクロペンチル－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールヒドロクロリド（５．９２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２１時間、６０℃で加熱し、その後、周囲温度に冷却し、氷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾取して、Ｃ３７をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この化合物が回転異性体の混合物として存在することを示した。収量：１３．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 423.1(臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79
(br s, 1H), [7.91 - 7.77 (m)および7.74 - 7.61 (m), 計1H], [6.10 - 5.91 (m)および5.90 - 5.74 (m), 計1H], 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.74 (m, 3H), 3.53 (br s, 1H),
3.40 - 3.24 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.03 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.24 (m, 1H),
2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m,
3H).
ステップ２． ６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２）の合成。
トルエン（１１ｍＬ）中のＣ３７（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．０ｍｇ、５３．６μｍｏｌ）、およびトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５３７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間散布し、次いで、１８時間、１１０℃で加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水（０．１５ｍＬ）および塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液；０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ヘプタン中１５％～１００％（９：１の酢酸エチル／エタノール）］により精製した。精製された物質（およそ５００ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）と混合し、７５℃で加熱した。追加のヘプタン（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温に冷却した。得られた物質を濾取して、２を固体として得た。収量：３１０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 387.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) 8.76 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 5.81 (五重線, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.64 - 3.53
(m, 1H), 3.36 (ddd, J = 11.7, 11.6, 2.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.2, 9.5 Hz,
1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.86
- 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H).
（実施例３）
６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３）
Figure 2022529930000057
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（Ｃ３８）の合成。
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＰ２（調製例Ｐ２、ステップ５から；１２０ｍｇ、≦０．２２５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（３６．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５５．２ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２５％メタノール）を使用して精製して、Ｃ３８を薄黄色のガラス状物として得た。収量：１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、２ステップで８７％。LCMS m/z 535.9 [M+Na+]。
ステップ２． ６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中のＣ３８（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温（１０℃）でおよそ１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、７μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム０．０５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ９％から４９％）により精製して、３を白色の固体として得た。収量：４９．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 6.06 - 5.30 (m, 2H),
4.06 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.75 (br
s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.31 - 3.07 (m, 4H), 2.66 -
2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m,
1H).
（実施例４）
６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４）
Figure 2022529930000058
 ステップ１． ６－ブロモ－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ３９）の合成。
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のＰ３（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７３．９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７２ｍｇ、０．３６６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、７０℃で加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ３９を白色のガラス状物として得た。収量：１３０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 437.1(臭素同位体パターンが観察された)[M+H]+。
ステップ２． ６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４）の合成。
窒素を、トルエン（１０ｍＬ）中のＣ３９（１３０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に吹き込み、次いで、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（４２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．３ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１８時間、１１０℃で加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸を添加することによりおよそ５のｐＨに酸性化し、約１０分間撹拌した。得られた二相混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりおよそ８のｐＨに塩基性にし、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し；残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、４を白色の固体として得た。収量：５８．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 6.22 - 6.05
(m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 3H), 3.73 - 3.57 (br m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.22
(br dd, J = 10.4, 10.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.56 (br m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 -
2.31 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.72 -
1.52 (m, 2H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（実施例５）
３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（５）
Figure 2022529930000059
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの新たに開封したボトルに、窒素をおよそ１５分間散布した。Ｐ４（６３．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２９．１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）およびリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．９ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の混合物を、散布されたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、フラスコを穏やかな窒素圧下で、およそ１５分間パージした。
別のフラスコ内で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ（プロパン－２－イル）［ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ；２．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を穏やかな窒素圧下で、およそ１５分間パージした。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ；すでに窒素を散布）を添加し、得られた溶液を７０℃油浴内で、およそ７分間加熱し、その後、室温に冷却した。次いで、この触媒混合物を、Ｐ４を含有するフラスコに注ぎ入れ、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（７００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ５～６に調整した。次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を撹拌して、タール様の固体の溶解を促進した。水層を酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化リチウム水溶液（７重量％；２×４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、珪藻土（約３．８ｃｍ）、シリカゲル（およそ３．８ｃｍ）および砂で層状になっているフリット漏斗（約１２．７ｃｍ幅）を使用して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（３．５Ｌ）ですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し；残渣をヘプタンでスラリー化し、減圧下で濃縮し、薄オレンジ色の固体（７９．０ｇ）を得た。この物質を、Ｐ４を使用して同様に実行されたいくつかの反応からの生成物（合計１６０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）と合わせた後に、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール；背圧：１００ｂａｒ）により精製した。合計収量：１９３．７ｇ、５０２．５ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 386.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.66 (br
s, 1H), 5.34 (五重線, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5
Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.01 (br dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H),
3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 9.4, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.9,
11.8, 2.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),
2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m,
3H).
さらなる精製を次のとおり実施した。ジクロロメタン（およそ７５０ｍＬ）中の５（１８５ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の溶液を、５が溶解するまで最小限の熱を与えることにより調製した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ Ｔｈｉｏｌ（ＳＨ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ；１８．３ｇ）を添加し、得られた混合物を３０分間、穏やかな還流で撹拌し、その後、氷浴内で５分間冷却し、珪藻土の１ｃｍパッドを通して濾過し、続いて、フィルターパッドをジクロロメタン（およそ２５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を大気圧で蒸留して、ジクロロメタン（およそ２５０ｍＬ）を除去した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）および５の種結晶（およそ１００ｍｇ；これらの結晶の由来は下記を参照されたい）を添加し、追加の溶媒（およそ２５０ｍＬ、沸点およそ４５℃）を蒸留により除去した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を再び添加し、混合物を撹拌し、固体を沈殿させ；合計およそ１．３Ｌが収集されるまで蒸留を継続し、蒸留物の沸点は５０．６℃であった。この時点で、混合物を、撹拌しながら室温に冷却し、その後、固体を濾取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）ですすいで、５を黄色の固体（１６３ｇ、４２３ｍｍｏｌ、精製で８８％）として得た。
Ｐ４および（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールから５を得るための代替の反応条件には、触媒／リガンドとして（アリルＰｄＣｌ）２のＰｄ（ＯＡｃ）２およびｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓを使用すること；好ましくはＴＨＦ［ＴＨＦ最高およそ２０％］を含有する酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、ＴＨＦ、および２－メチルテトラヒドロフランを含む溶媒を使用すること；ならびにＮａＯｔ－Ｂｕ、ＫＯｔ－Ｂｕ、ＫＯｔ－アミル、Ｋ３ＰＯ４、およびＣｓ２ＣＯ３を含む別の塩基を使用することが含まれる。代替の後処理条件には、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチすることと、水層を、反応溶媒と一致する有機溶媒で洗浄することが含まれる。５の精製は、酸／塩基後処理、続いて、チオール－シリカゲルプラグで達成することができる。水を、合わせた有機層に添加し、ｐＨを１Ｍ塩酸の添加により約６に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを洗浄液として使用する。ｐＨを、ＮａＯＨおよびＫ３ＰＯ４を用いて約５に調整することができる。実施例５をジクロロメタンのような有機溶媒で抽出し、上の論述と同様に精製する。短鎖アルコール、例えば、Ｃ１～３アルコールを、５をチオール－シリカゲルプラグから溶離するために有機層に含ませることができる。存在する色はいずれも、短鎖アルコールからの結晶化の前に、標準的な手順により除去することができるであろう。
５の種結晶の生成
溶液が得られるまで、エタノール（２３５ｍＬ）中の５（４０ｇ）のスラリーを加熱還流した。水（６００ｍＬ）を、３５分かけて温溶液に滴下添加し、溶媒（エタノール／水共沸）を、ショートパス蒸留ヘッドを使用して収集し、その間、およそ４５０ｍｂａｒの減圧を維持した。水添加の完了後に、加熱を４５分間継続し；この時間中に、溶媒およそ１２５ｍＬを収集した。次いで、加熱を止め、混合物を撹拌し、終夜、室温に冷却した。濾過し、続いて、濾過ケーキを水で洗浄して、５（３７．５ｇ）を薄ベージュ色の固体として得たが、これは、粉末Ｘ線回折解析によると結晶質であることが示され；この物質の一部を、上で使用される種結晶として使用した。
Ｘ線構造決定のための５の結晶の生成
５の試料（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、加熱還流して、溶液を得た。水（４ｍＬ）を添加し、加熱を継続してメタノールを除去した。得られた固体を濾取し、Ｘ線構造決定に適した５の結晶を得た（下記を参照されたい）。結晶格子内に、水を含む溶媒が存在しないことに基づき、結晶質５は無水である。収量：１３９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.34 (五重線, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 3H),
3.47 - 3.3 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.07 (dd, J = 11.1, 9.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21
- 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H),
1.51 - 1.38 (m, 1H).
５の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で、室温で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
単斜晶系空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
Ｃ１７～Ｃ１５に無秩序位置が特記されたが、無秩序モデルで処理しなかった。
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を計算された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ ２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。Ｈｏｏｆｔの方法により、また、Ｐａｒｓｏｎｓ法を用いて、Ｘ線回折データから直接、絶対配置を決定する試みを行った。最終的な精密化ＨｏｏｆｔパラメーターおよびＰａｒｓｏｎｓパラメーターは両方とも、０．０６のｅｓｄで、０．１２として得られた。この値は、上のスキームに図示された５の立体化学が絶対配置を表していることを示している。
最終的なＲ指数は４．２％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｌにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｍ～Ｐに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
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MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH. Puschmann, J. Appl.
Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
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Figure 2022529930000060
Figure 2022529930000061
Figure 2022529930000062
Figure 2022529930000063
Figure 2022529930000064
Figure 2022529930000065
Figure 2022529930000066
Figure 2022529930000067
したがって、本発明の一実施形態は、３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを結晶質固体として提供する。別のさらなる実施形態では、結晶質固体は無水物である。
結晶５での粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの取得
結晶５の試料（無水）をＰＸＲＤ解析に掛けると、結晶質物質（Ｉ型と指定）であることが見出された。粉末Ｘ線回折解析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。発散スリットを１０ｍｍの連続照明で設定した。回折された放射を、電動式開口部を備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸデテクターにより検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、３．０～４０．０度の２－シータのシータ－シータゴニオメーターにおけるＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）で、０．０１度の段階サイズおよび１．０秒の段階時間を使用して、散乱防止スクリーンを設置して収集した。データ収集中、試料を回転させた。シリコン製の低バックグラウンドの試料ホルダー中にそれを設置することにより試料を調製し、収集中に回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡディフラクトプラスソフトウェアにより解析を実行した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前に加工しなかった。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を用いて選択されたピークを使用して、予備的なピーク同定を行った。有効性を確認するために、調整を手動で行った；自動化アサインメントの出力を外観でチェックし、ピーク位置をピークの最大値まで調整した。≧３％の相対強度を有するピークを全般的に選択した。典型的には、解像されなかった、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的なエラーは±０．２°２－シータまでであった（ＵＳＰ－９４１）。 １つの回折パターンが一貫して観察され、図１に提示されている。結晶５の試料（本明細書において提供される方法により得られた）からのＰＸＲＤの、２θ度および≧３．０％の相対強度を有する相対強度に関して表された回折ピークのリストを、下の表Ｘ１に示す。
Figure 2022529930000068
（実施例６および７）
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［６（ＤＩＡＳＴ－１）および７（ＤＩＡＳＴ－２）］
Figure 2022529930000069
 ステップ１． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－（１－エトキシエテニル）－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｃ４０）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中のＰ５（４４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５６８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．７ｍｇ、６２．９μｍｏｌ）の混合物を５時間、加熱還流した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ４０の存在を示した：LCMS m/z 418.1 [M+H]+。反応混合物を、珪藻土を通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％～６０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ４０を淡黄色の泡状物として得た。収量：３８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.76
(s, 1H), 6.48 - 6.23 (m, 1H), 4.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H),
1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (br s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｃ４１）の合成。
塩酸（１．０Ｍ；３．４６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中のＣ４０（３６１ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で、４０分間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ４１の存在を示した：LCMS m/z 390.1 [M+H]+。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、Ｃ４１を固体として得た。収量：３１５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.80
(s, 1H), 6.48 - 6.24 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36
- 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.45
(br s, 3H).
ステップ３． ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルスルフィニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｃ４２）の合成。
水（５ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；１．０５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ４１（３１５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、Ｃ４２が形成されたことを示した：LCMS m/z 346.0 [(M － 酢酸)+ H]+。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４２を淡黄色の固体として得た。収量：２９９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 9.13
(s, 1H), 6.46 - 6.02 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36
- 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (br s, 3H).
ステップ４． （１Ｓ，２Ｓ）－２－［６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタートおよび（１Ｒ，２Ｒ）－２－［６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］－１－メチルシクロペンチルアセタート（Ｃ４３）の合成。
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のＣ４２（１７０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールヒドロクロリド（１２９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、２つの構成成分のジアステレオ異性体の等サイズの２つのピークとして、Ｃ４３の存在を示した:LCMS m/z 399.2 [(M － 酢酸)+ H]+。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した後に、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）により、Ｃ４３をオフホワイト色の固体として得た。Ｃ４３の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２つのジアステレオ異性体の存在と一致した。収量：１７０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [8.63 (s)および8.62 (s), 計1H], 6.35 - 6.07 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H),
3.71 - 3.42 (m, 2H), 3.21 (ddd, J = 11.3, 9.6, 6.2 Hz, 1H), [2.49 (s)および2.49 (s), 計3H], [2.34 (s)および2.33 (s), 計3H], [2.04 (s)および2.02 (s), 計3H], 1.47 (br s, 3H).
ステップ５． ６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［６（ＤＩＡＳＴ－１）および７（ＤＩＡＳＴ－２）］の合成。
炭酸カリウム（５１２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ｍＬ）中のＣ４３（１７０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）により精製して、６および７の混合物を淡黄色の固体として得た。収量：１１５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、７４％。２種のジアステレオ異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール；背圧：１００ｂａｒ）を使用して実施した。第１に溶離するジアステレオ異性体を６と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体を７と指定し；両方を固体として単離した。
６（ＤＩＡＳＴ－１）－収量：２３．１ｍｇ、５５．５μｍｏｌ、分離で２０％。LCMS
m/z 416.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.77 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 5.91 - 5.82 (m, 1H), 4.11 (s, 1H),
4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (ddd, J =
11.7, 11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H),
2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 4H), 1.78 -
1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (s, 3H).保持時間：０．５４分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール；流速：４ｍＬ／分；背圧：１２０ｂａｒ）。
７（ＤＩＡＳＴ－２）－収量：２３．４ｍｇ、５６．２μｍｏｌ、分離で２０％。LCMS
m/z 416.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.77 (s, 1H), 7.41 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 9.4, 7.5
Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.1, 4.8, 1H), 3.84
- 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 11.8, 11.5, 2.4 Hz, 1H),
3.09 (dd, J = 11.0, 9.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m,
1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.67
(m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.04 (s, 3H).
保持時間：０．７９分（６のために使用された条件と同一の分析条件）。
（実施例８および９）
６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン
［８（ＥＮＴ－１）および９（ＥＮＴ－２）］
Figure 2022529930000070
 ステップ１． ｒａｃ－（１Ｓ，６Ｓ）－２，２－ジメチル－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｃ４４）の合成。
３－クロロペルオキシ安息香酸（７０％、１１．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物を室温に維持するために水浴内で撹拌されているクロロホルム（３５ｍＬ）中の６，６－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（Ｌ－Ｉを参照されたい。Ｏｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｃｌａｅｓｓｏｎ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９、７４３～７４５）（３．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後に、まだ水浴内の反応混合物を、水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（４．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液で慎重に処理した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、穏やかに蒸発させて（１０ｍｍ Ｈｇ、＜２０℃）、Ｃ４４（４．４９ｇ）を得、これをそのまま、次のステップに入れた。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は、３－クロロ安息香酸由来の不純物を含有した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C44ピークのみ: δ
3.58 (ddd, J = 11.8, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 11.8, 5.2, 4.2 Hz, 1H),
3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.32 (s,
3H), 1.29 (s, 3H).
ステップ２． ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（Ｃ４５）の合成。
トルエン（３５ｍＬ）中のＣ４４（先行するステップから；４．４９ｇ、≦３５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１１．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）、および臭化リチウム（３０．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールと混合し、再び濃縮し、その後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配した。水（４００ｍＬ）を、溶解を補助するために添加し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ４５（１４．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この試料は、かなりのベンジルアミンを含有した。ベンジルアミンについて修正された収量：７．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、２ステップで９１％。LCMS m/z 236.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C45の特徴的ピーク: δ
3.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (ddd, J = 12.4, 12.3, 2.4
Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 11.6, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.08
- 2.00 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
ステップ３． ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール、塩酸塩（Ｃ４６）の合成。
メタノール（８５ｍＬ）中のＣ４５（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、次いで、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４００ｍｇ）で処理した。この混合物を水素のバルーン下で、１６時間撹拌し、その後、炭素上の２０％水酸化パラジウム（４００ｍｇ）を再び添加し、水素化を３日間継続した。触媒を濾過により除去した後に、濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を塩酸（４Ｍ；１０．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を真空中で濃縮して（１０ｍｍ Ｈｇ、４０℃）、薄茶色の固体を得た。これをジエチルエーテル（３０ｍＬ）と混合し、音波処理し；透明なエーテル層をデカンテーションし、残りのゴム状の固体を乾燥して、Ｃ４６を薄茶色の固体として得た。収量：８２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 146.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.22 (br s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J =
10.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H),
1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
ステップ６． ６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［８（ＥＮＴ－１）および９（ＥＮＴ－２）］の合成。
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中のＰ６（３１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｃ４６（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を含有するバイアルのキャップを閉め、撹拌しながら１６時間、８０℃（ブロック温度）に加熱した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。構成成分の鏡像異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／メタノール；背圧：１００ｂａｒ）を使用して実施し；マイナス（－）回転を示す第１に溶離する鏡像異性体を８と指定し、プラス（＋）回転を示す第２に溶離する鏡像異性体を９と指定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの調査から、これらの物質は両方とも、回転異性体の混合物として存在すると推測された。
８（ＥＮＴ－１）－収量：１６２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z
415.0 [M+H]+. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ [8.78 (s)および8.73 (s), 計1H], [7.72 - 7.65 (m)および7.56 - 7.50 (m), 計1H], [5.91 - 5.81 (m)および5.74 - 5.62 (m), 計1H], 5.08 - 4.99 (m, 1H), [4.14 (br s)および4.04
(br s), 計1H], [3.6 - 3.49 (m)および3.31 - 3.19 (m), 計1H, 推定; 低磁場シグナルが水ピークにより一部不明確], 2.38 (s, 3H), 2.36
- 2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 2.01 - 1.49 (m, 10H), 1.16 (s,
3H), 1.12 (s, 3H).保持時間：１．２７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／メタノール；流速：４ｍＬ／分；背圧：１２０ｂａｒ）。
９（ＥＮＴ－２）－収量：１５１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z
415.0 [M+H]+. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ [8.78 (s)および8.73 (s), 計1H], [7.69 (br s)および7.53 (br s), 計1H], [5.86 (br s)および5.68 (br s), 計1H], 5.08 - 4.98 (m, 1H), [4.14 (br s)および4.04
(br s), 計1H], [3.6 - 3.49 (m)および3.30 - 3.18 (m), 計1H, 推定; 低磁場シグナルが水ピークにより一部不明確], 2.38 (s, 3H), 2.36
- 2.29 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.49 (m, 10H), 1.16
(s, 3H), 1.12 (s, 3H).保持時間：２．２４分（８のために使用された条件と同一の分析条件）。
（実施例１０）
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０）
Figure 2022529930000071
 ステップ１． ６－ブロモ－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ４７）の合成。
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中のＰ７（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７５．８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７５．８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、その後、水で希釈した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）を使用して精製して；得られた物質を水およびアセトニトリルの混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥し、Ｃ４７を薄黄色の固体として得た。収量：６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 452.8 (臭素同位体パターンが認められる) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76
(s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.15 - 6.05 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.95 - 3.79
(m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 11.7, 11.5, 2.2 Hz, 1H), 3.10 (dd,
J = 11.1, 9.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H),
1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4
Hz, 3H).
ステップ２． ６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－エチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０）の合成。
トルエン（８ｍＬ）中のＣ４７（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（８４．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８ｍｇ、６．８μｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、次いで、２０時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、残渣をテトラヒドロフランで希釈した。塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液；０．３３２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１．５時間、室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｎａｃａｌａｉ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３－ヒドロキシフェニル；移動相：８８：１２の二酸化炭素／メタノール）により精製して、１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：３０ｍｇ、７２μｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 415.2 [M+H]+. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ [8.80 (s)および8.77 (s), 計1H], [7.91 (br s)および7.75 (br s), 計1H], [6.12 (br s)および6.00 (br s), 計1H], [5.00 (s)および4.98 (s), 計1H], 4.03 - 3.75 (m, 3H), 3.62 -
3.48 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 - 1.78 (m,
5H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), [0.75 (br s)および0.71 (br s), 計3H].
（実施例１１）
３－アセチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）
Figure 2022529930000072
 ステップ１． ７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃ４８）の合成。
Ｐ８（１５０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（７９．７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．５ｍｇ、５６．７μｍｏｌ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス；６５．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（６ｍＬ）を添加した。窒素を、得られた懸濁液に吹き込み、次いで、これを１１０℃で１６時間撹拌した。４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３２．８ｍｇ、５６．７μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）をさらに添加した後に、窒素を再び、反応混合物に吹き込み、続いて、４時間、１１０℃で加熱し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し；この時点でのＬＣＭＳ分析は、Ｃ４８の存在を示した：LCMS m/z 346.0 [M+H]+。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）で、Ｃ４８を黄色の油状物として単離した。収量：８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.45 -
6.34 (m, 1H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 -
4.42 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H),
4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 10.1, 10.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H),
3.56 (ddd, J = 9.4, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.8, 11.7, 2.1 Hz, 1H),
3.22 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, 1H), 2.37 (br s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.08 -
1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H).
ステップ２． ３－ブロモ－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｃ４９）の合成。
アセトニトリル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物中のＣ４８（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（４５．３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し；この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、Ｃ４９への変換を示した：LCMS m/z 425.9(臭素同位体パターンが観察された)[M+H]+。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１５：１のジクロロメタン／メタノール）により、Ｃ４９を白色の固体として得た。収量：６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 -
6.31 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 2H),
4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m,
1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m,
1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H).
ステップ３． ３－アセチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１１）の合成。
トルエン（１０ｍＬ）中のＣ４９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２５５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３ｍｇ、１４．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気した後に、１１０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。濃塩酸（０．３３３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０℃で１５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）の後に、生成物を、Ｃ４９（２３ｍｇ、５４μｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応から生成物と合わせ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ－１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１４％～３４％）により精製して、１１を固体として得た。合計収量：２８．５ｍｇ、７３．６μｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.89 (s,
1H), 6.27 - 6.16 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H),
4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 9.5, 9.3, 4.8 Hz, 1H),
3.50 (ddd, J = 11.8, 11.8, 2.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 2.47
(s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.05
(m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H).
（実施例１２および１３）
６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［１２（ＤＩＡＳＴ－１）および１３（ＤＩＡＳＴ－２）］
Figure 2022529930000073
 ステップ１． ８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ５０）の合成。
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のＰ９（２６０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｐ９（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～５％メタノール）を使用して精製して、２つのジアステレオ異性体の表示の混合物からなるＣ５０を白色の固体として得た。合計収量：１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、４２％。
ステップ２． ８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－６－ブロモ－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－６－ブロモ－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ５１）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ５０（１２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６５．９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸（３．０ｍｇ、３３μｍｏｌ）の溶液を密閉管内で、５時間、２５℃で撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し；得られた混合物を室温で数分間撹拌した後に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５１（１５０ｍｇ）をゴム状物として得た。この物質を、次のステップに進めた。
ステップ３． ６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［１２（ＤＩＡＳＴ－１）および１３（ＤＩＡＳＴ－２）］の合成。
アルゴンを、トルエン（１０ｍＬ）中のＣ５１（先行するステップから；≦０．３３７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に数分間吹き込み、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．５ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管内で、１１０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、塩酸（１．０Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、ｐＨ８～９に塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥した後に、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、粗製の生成物（１４０ｍｇ）を油状物として得；次いで、この混合物の構成成分のジアステレオ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０１、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（ジエチルアミン０．０５％を含有するエタノール）］により分離した。第１に溶離するジアステレオ異性体を１２と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体を１３と指定し；両方の化合物を固体として得た。
１２（ＤＩＡＳＴ－１）－収量：２２ｍｇ、５５μｍｏｌ、２ステップで１６％。LCMS m/z
398.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.52 -
5.23 (br m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.71 -
3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50 -
2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 -
1.68 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確),
1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 0.65 - 0.56 (m, 1H).保持時間：４．３６分［カラム：Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０１、４．６×２５０ｍｍ；５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（ジエチルアミン０．０５％を含有するエタノール）；流速：２．５ｍＬ／分］。この化合物は、マイナスの（－）回転を示した。
１３（ＤＩＡＳＴ－２）－収量：１８ｍｇ、４５μｍｏｌ、２ステップで１３％。LCMS
m/z 398.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.51 -
5.22 (br m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.70 -
3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 -
2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 -
1.67 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 0.66 - 0.57 (m, 1H).保持時間：４．９０分（１２のために使用されたものと同一の分析条件）。この化合物はプラスの（＋）回転を示した。
（実施例１４および１５）
３－アセチル－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、ＤＩＡＳＴ－１ ［１４（ＤＩＡＳＴ－１）］および３－アセチル－１－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、ＤＩＡＳＴ－２［１５（ＤＩＡＳＴ－２）］
Figure 2022529930000074
 ５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコに、脱イオン水（２７．０ｍＬ）を装入し、これに、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ；４．０ｍＬ）、塩化マグネシウム水溶液（０．１６５Ｍ；０．８ｍＬ、１３２μｍｏｌ）およびアセトニトリル中の５の溶液（０．００５Ｍ；０．１６ｍＬ、０．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を雌マウス肝ミクロソーム（４．０ｍＬ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ ４５２７０２）で処理し、続いて、新たに調製されたＮＡＤＰＨの水溶液（ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート；０．０１３Ｍ；４．０ｍＬ、５２μｍｏｌ）を添加した。キャップを閉めていないエルレンマイヤーフラスコを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎシェーカーを使用して１”スローで、３７℃で１時間振盪した。反応混合物を等量（それぞれ２０ｍＬ）に分けて分配し、２つの５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ円すい遠心管に注ぎ入れた。溶液を、アセトニトリル（２０ｍＬ）を各Ｆａｌｃｏｎ管に添加することによりクエンチした。Ｆａｌｃｏｎ管をボルテックス処理し、３０００ｒｐｍで５分間遠心した。上清をデカンテーションし、等量（それぞれ２０ｍＬ）に分けて２本の５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ円すい遠心管に移し、溶媒を、ＥＺ－２ Ｐｌｕｓ Ｇｅｎｅｖａｃ（１時間ＨＰＬＣ設定、３４℃／２３８ｍｂａｒから４１℃／７ｍｂａｒ）を使用して蒸発させた。残りの水溶液（約２０ｍＬ）を５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎ円すい遠心管に合わせ、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および無溶媒ギ酸（０．５ｍＬ）で処理し、次いで、脱イオン水を５０ｍＬの最終体積まで装入した。溶液を等量（それぞれ２５ｍＬ）に分け、２つの高速遠心管に注ぎ入れ、４０，０００Ｇで３０分間遠心した。上清を５０ｍＬガラス製円すい管にデカンテーションし、溶液を、Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８－Ａ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上に、ＪＡＳＣＯ ＰＵ－１５８０ ＨＰＬＣポンプを０．８ｍＬ／分の流速で使用して約６０分掛けて吸着させた。ＨＰＬＣカラムを、クォータナリポンプ、オートサンプラーおよびフォトダイオードアレイＵＶ／ｖｉｓ検出器から構成されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＨＰＬＣ機器と接続しているＴｈｅｒｍｏ ＬＴＱ Ｖｅｌｏｓ質量分析計に移した。勾配（水中０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ））を適用して、目的の生成物を分離した。フォトダイオードアレイ検出器を通過した後に、溶離液をおよそ１５：１の比で分け、大きい方のポーションを画分収集器に入れ、小さい方のポーションを質量分析計に入れた（画分を２０秒ごとに収集した）。目的のピークを含有する画分を、ＵＨＰＬＣ－ＵＶ－ＨＲＭＳにより、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ－１と接続しているＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ ５６００－１質量分析計を使用して分析した。試料（２μＬ）をＣ１８ ＵＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）に注入し、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）勾配を０．４ｍＬ／分の流速で適用し、４０℃に維持した。ＵＨＰＬＣ－ＵＶ－ＨＲＭＳ分析の後に、画分を貯留し、溶媒を、ＥＺ－２ Ｐｌｕｓ Ｇｅｎｅｖａｃ（３時間ＨＰＬＣ設定、３４℃／２３８ｍｂａｒ～４１℃／７ｍｂａｒ）を使用して除去した。乾燥試料をＮＭＲ分光法により分析し、５．０ｍＭ安息香酸標準溶液の１Ｈ ＮＭＲスペクトルに対する外部校正により、ＤＭＳＯ－ｄ６中で、Ｔｏｐｓｐｉｎ Ｖ３．２内のＥＲＥＴＩＣ２機能を使用して定量化した。収集された第１に溶離するジアステレオ異性体を１４（ＤＩＡＳＴ－１）と指定した。収量：１８μｇ、４５ｎｍｏｌ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.58 - 5.44
(m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.08
(t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 4H),
2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.74 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.50 -
1.38 (m, 1H). HRMS (TOF, m/z): [M+H]+ C21H28N3O5の計算値, 402.2029; 実測値, 402.2031 (0.5 ppm).ＵＨＰＬＣ保持時間２．６０５分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）；カラム温度４０℃；流速０．１ｍＬ／分；検出範囲ＵＶ２２０～４００ｎｍ；移動相：溶媒Ａ＝ギ酸（０．１％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（１００％）；勾配溶離：０～０．５分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、０．５～６．５分は溶媒Ａ（５０％）および溶媒Ｂ（５０％）、６．５～７．９分は溶媒Ａ（２０％）および溶媒Ｂ（８０％）、７．９～８．０分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、８．０～９．１分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、９．１～１０．０分は溶媒Ａ（１００％）および溶媒Ｂ（０％）；総実行時間１０．０分。収集された第２に溶離するジアステレオ異性体を１５（ＤＩＡＳＴ－２）と指定した。収量：３μｇ、７．５ｎｍｏｌ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.57 - 5.35
(m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.08
(t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.02 -
1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
HRMS (TOF, m/z): [M+H]+ C21H28N3O5の計算値, 402.2029; 実測値, 402.2028 (-0.2 ppm).ＵＨＰＬＣ保持時間２．７９６分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム、上の１４（ＤＩＡＳＴ－１）のために使用された条件と同一の条件。
シクロペンタンの周りでの１４および１５の相対および絶対立体化学は決定しなかった；これらの化合物は、４つの可能なジアステレオ異性体のうちの２つを表す。１４および１５に関連する４つのジアステレオ異性体は、当業者であれば、市販の出発物質（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタノール（Ａ１）、（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタノール（Ａ２）、（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタノール（Ａ３）、および（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタノール（Ａ４）から個別に合成することができる。例としてＡ１を使用して、調製例Ｐ４に記載の方法を使用して１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタノンと反応させ、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルクロリドおよび１Ｈ－イミダゾールを使用してヒドロキシ基を保護すると、１－（４－｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］アミノ｝－６－クロロピリジン－３－イル）エタノンを得ることができる。再び調製例Ｐ４に記載の方法を使用して、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オンと反応させて、３－アセチル－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－７－クロロ－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｂ１）を得る。次いで、実施例５の方法を使用して、Ｂ１を（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールと反応させ、続いて、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて、または別法では、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフルオリドイオンの供給源を用いて、シリル基を除去すると、３－アセチル－１－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｄ１）が得られるが、これは、構造１４および１５により表されるジアステレオ異性体の１つである。
同様の手法で、出発物質Ａ２、Ａ３、およびＡ４を、ジアステレオ異性体３－アセチル－１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｄ２）、３－アセチル－１－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｄ３）、および３－アセチル－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｄ４）にそれぞれ変換することができる。
Figure 2022529930000075
（実施例１６および１７）
６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［１６（ＤＩＡＳＴ－１）および１７（ＤＩＡＳＴ－２）］
Figure 2022529930000076
 ステップ１． ｒａｃ－６－（１－エトキシエテニル）－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ５２）の合成。
トルエン（３．０ｍＬ）中のＰ１０（１０８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１５１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．４ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）の混合物を２時間、１１０℃で加熱した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ５２の存在を示した：LCMS m/z 377.9 [M+H]+。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％～６０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ５２を淡黄色の泡状物として得た。収量：９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 5.94 - 5.72 (m, 1H),
4.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
2.62 (s, 3H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.98 -
1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (d, JHF = 21.8 Hz, 3H), 1.36
(t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２． ｒａｃ－６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ５３）の合成。
塩化水素（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ溶液；０．１８１ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ５２（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ５３の存在を示した：LCMS m/z 350.2 [M+H]+。真空中で濃縮して、Ｃ５３を固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
ステップ３． ｒａｃ－６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルスルフィニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ５４）の合成。
水（１ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；３２６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＣ５３（先行するステップから；８８ｍｇ、≦０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点での反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物Ｃ５４の存在を示した：LCMS m/z 345.9 [(M - HF)+H]+。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５４を淡黄色の固体として得た。収量：８９．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２ステップで定量的。
ステップ４． ６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンおよび６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン［１６（ＤＩＡＳＴ－１）および１７（ＤＩＡＳＴ－２）］の合成。
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のＣ５４（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２４．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。構成成分のジアステレオ異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（１０ｍＭ水酸化アンモニウムを含有する２－プロパノール）］を使用して実施した。第１に溶離するジアステレオ異性体を１６と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体を１７と指定し；両方を固体として得た。
１６（ＤＩＡＳＴ－１）－収量：１７ｍｇ、４１μｍｏｌ、３４％。LCMS m/z
418.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.75 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 1H), 4.72 - 4.59
(m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 11.7, 11.6,
2.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 11.1, 9.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18
- 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.44 (d, JHF
= 21.9 Hz, 3H).保持時間：１．２２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（１０ｍＭ水酸化アンモニウムを含有する２－プロパノール）；流速：４ｍＬ／分；背圧：１２０ｂａｒ］。この化合物はマイナス（－）回転を示した。
１７（ＤＩＡＳＴ－２）－収量：１４ｍｇ、３３μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z
419.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.75 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 1H), 4.66 (br s,
1H), 4.00 - 3.79 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 11.7, 11.5, 2.4
Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 11.1, 9.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 -
2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (d, JHF
= 21.9 Hz, 3H).保持時間：１．５１分（１６のために使用された条件と同一の分析条件）。この化合物はプラス（＋）回転を示した。
（実施例１８）
６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１８）
Figure 2022529930000077
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（１－エトキシエテニル）－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ５５）の合成。
トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１０．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物中のＰ１１（５．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％～６０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ５５を黄色の油状物として得た。収量：４．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 447.2 [M+H]+。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ５６）の合成。
塩酸（１Ｍ；４０．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のＣ５５（４．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の２０℃溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にした後に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％～６０％酢酸エチル）により、Ｃ５６を白色のゴムとして得た。収量：２．６４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 441.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 6.27 - 6.12 (m, 1H),
3.97 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.52
- 3.40 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),
2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－アセチル－５－メチル－２－（メチルスルホニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ５７）の合成。
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のＣ５６（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；２．６４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（１７℃）で３時間撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５７を黄色のゴム状物として得、これをさらに精製せずに使用した。収量：１．０８ｇ、定量的。LCMS m/z 473.1 [M+Na+]。
ステップ４． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラート（Ｃ５８）の合成。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（２２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｃ５７（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３４１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温（２０℃）で、およそ２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３５ｍＬ）と酢酸エチル（３５ｍＬ）との間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）を使用して精製して、Ｃ５８を黄色のゴム状物として得た。収量：７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 510.2 [M+Na+]。
ステップ５． ６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１８）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ５８（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（メタノール中４Ｍ溶液；８ｍＬ）で処理し、室温（２０℃）で、およそ２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、順相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ ＮＨ２、５μｍ；移動相Ａ：４：１の石油エーテル／ジクロロメタン；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ５％～９５％）により精製して、１８を白色の固体として得た。収量：３５０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.64
(s, 1H), 6.18 - 5.97 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.77 - 3.16 (m, 5H), 3.15
(dd, J = 11.0, 10.5 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 10.8, 10.6, 6.6 Hz, 1H), 2.53 (s,
3H), 2.33 (s, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 1H).
（実施例１９）
６－アセチル－８－（３，３－ジメチルシクロブチル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１９）
Figure 2022529930000078
Figure 2022529930000079
 ステップ１． ジ－μ－クロロ｛テトラキス［３，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル－κＮ）フェニル－κＣ１］｝ジイリジウム（Ｃ５９）の合成。
２－エトキシエタノール（２４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロピリジン（２．４６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および塩化イリジウム（ＩＩＩ）（１．５６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気し、次いで、反応容器に窒素を装入した。この真空サイクルを２回繰り返し、その後、反応混合物を１８時間、１２０℃に加熱した。次いで、これを室温に冷却（２８℃）し、固体を濾取し；濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ５９を黄色の固体として得た。収量：３．１１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、９２％。
ステップ２． （２，２’－ビピリジン－κ２Ｎ１，Ｎ１’）｛ビス［３，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）フェニル］｝イリジウムヘキサフルオロホスファート（Ｃ６０）の合成。
エタン－１，２－ジオール（１２０ｍＬ）中のＣ５９（３．１１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および２，２’－ビピリジン（９０１ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気し、窒素でパージし；この真空サイクルを繰り返し、次いで、反応混合物を１９時間、１４５℃で撹拌した。室温（２０℃）に冷却した後に、反応混合物を脱イオン水（９００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をｎ－ヘキサン（６×３００ｍＬ）で抽出した。水層を真空中で濃縮して、残留ｎ－ヘキサンを除去した。この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ナトリウムの水溶液（脱イオン水中０．１ｇ／ｍＬ；４６０ｍＬ）を添加し；得られた固体を濾取し、水（５０ｍＬ）で、続いてｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体（３．７ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、２０分間還流し、その後、ｎ－ヘプタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し；濾過ケーキをｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％アセトン）により精製した。この物質（１．５ｇ）をアセトンから再結晶化させて、Ｃ６０を明黄色の固体として得た。収量：１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 765.3 [M+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 4H), 8.11 -
8.02 (m, 2H), 7.88 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (br dd, J
= 2.7, 2.6 Hz, 2H), 7.00 (ddd, J = 12.2, 9.4, 2.4 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 8.4,
2.4 Hz, 2H).
ステップ３． ビス｛［（３，３－ジメチルシクロブチル）カルボニル］オキシ｝（２，４，６－トリメチルフェニル）－λ３－ヨーダン（Ｃ６１）の合成。
３，３－ジメチルシクロブタンカルボン酸（３８．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中のビス（アセチルオキシ）（２，４，６－トリメチルフェニル）－λ３－ヨーダン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、反応バイアルのキャップを閉め、反応混合物を終夜、５５℃に加熱し、その後、これを、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発器を使用して濃縮した。残渣をトルエン（１ｍＬ）と混合し、３０分間、５５℃で撹拌した。混合物を再び蒸発させた後に、残渣（Ｃ６１）を、次のステップで使用するために冷蔵庫に貯蔵した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 2H), 2.93 (五重線, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 8H),
1.07 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).
ステップ４． ６－アセチル－２－（デシルチオ）－８－（３，３－ジメチルシクロブチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｃ６２）の合成。
Ｃ６０（０．７ｍｇ、０．８μｍｏｌ）および銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシラート（３ｍｇ、１６μｍｏｌ）の混合物を含有する反応バイアルを窒素でパージした。１，４－ジオキサン（０．２５ｍＬ）中の４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン（５．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）および２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、バイアルをボルテックス処理し、再び窒素でパージした。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰ１３（２８ｍｇ、７５μｍｏｌ）の溶液を、続いて、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＣ６１の溶液（先行するステップから；≦０．１５ｍｍｏｌ）を添加し；Ｃ６１容器を追加の１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に添加した。反応バイアルを密閉した後に、Ｋｅｓｓｉｌ ＬＥＤランプを用いて、４４０ｎｍで３時間照射した。次いで、反応混合物をボルテックス処理しながら、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチル（２ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、抽出を繰り返し；合わせた有機層を、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅシリカ固相抽出カートリッジを通して、酢酸エチルを用いて溶離した。溶媒を真空中で除去し、精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム０．０３％を含有する水；移動相Ｂ：水酸化アンモニウム０．０３％を含有するアセトニトリル；勾配：Ｂ８０％～９５％）により実施して、Ｃ６２を得た。収量：６．１ｍｇ、１３μｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 458.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (s, 1H), 5.93 (五重線, J = 9.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.49
(s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.47
(m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 18H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H).
ステップ５． ６－アセチル－８－（３，３－ジメチルシクロブチル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１９）の合成。
テトラヒドロフランおよび水の混合物（４：１、０．７５ｍＬ）中のＣ６２（６．１ｍｇ、１３μｍｏｌ）およびペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）；１５ｍｇ、２４μｍｏｌ）の混合物を室温で６６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（０．７５ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）との間で分配し、有機層を、硫酸ナトリウムを負荷された固相抽出カートリッジを通して溶離し；この抽出プロセスを繰り返し、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｃ６３［６－アセチル－２－（デシルスルホニル）－８－（３，３－ジメチルシクロブチル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン］を得た。この物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、その半分を減圧下で濃縮し、次いで、テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１．２ｍｇ、１０μｍｏｌ）の溶液で処理した。反応バイアルを６５℃で終夜振盪し、その後、反応混合物をボルテックス処理しながら、酢酸エチル（１．２ｍＬ）と水（０．６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムを負荷された固相抽出カートリッジを通して溶離し；抽出プロセスを、酢酸エチル（０．６０ｍＬ）を使用して繰り返し、溶媒を、合わせた有機層から真空中で除去した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：Ｂ５％～６０％）により実施して、１９を得た。収量：１．６ｍｇ、４．０μｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 401.4 [M+H]+。保持時間：０．９２２分（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％で０．７分間保持；流速：１．０ｍＬ／分）。
Figure 2022529930000080
Figure 2022529930000081
Figure 2022529930000082
Figure 2022529930000083
１． 必要な６－ブロモ－２－クロロ－８－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを、調製例Ｐ１に記載の方法を使用して、シクロブタンアミンの代わりにｃｉｓ－４－アミノシクロヘキサノールを使用することにより合成した。中間体ｃｉｓ－４－［（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキサノールのヒドロキシ基をそのｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し；この保護基は、臭素化ステップ（この場合、ジクロロメタン中の臭素で実施した）中に脱離した。
２． １－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノンをｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタノールおよびトリエチルアミンと反応させ、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリルクロリドおよび１Ｈ－イミダゾールでヒドロキシ保護して、１－｛４－［（ｔｒａｎｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチル）アミノ］－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル｝エタノンを得た。この物質を、調製例Ｐ１０においてＣ２８からＰ１０を合成するために記載した化学を使用して、必要な６－ブロモ－８－（ｔｒａｎｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンに変換した。シリル保護基を、中間体８－（ｔｒａｎｓ－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチル）－６－（１－エトキシエテニル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンから、６－アセチル－８－（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンへの、その酸媒介性変換中に除去した。
３． メチルマグネシウムブロミドを２－（ジベンジルアミノ）シクロペンタノンと反応させて、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－１－メチルシクロペンタノールを得、これを水酸化パラジウムで水素化して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－メチルシクロペンタノールを得た。アミノ基をクロロギ酸ベンジルで保護して、ｒａｃ－ベンジル［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］カルバマートを得、これを調製例Ｐ１０に記載の化学を使用して、ｒａｃ－６－ブロモ－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンに変換した。このシリーズの化合物が、調製例Ｐ１０のものに対してジアステレオ異性であるという確認は、中間体ｒａｃ－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンでの物理化学的データ｛1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 6.45 - 6.18 (m, 2H),
2.65 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.3 Hz, 3H), [2.60 - 2.28 (m)および2.14 - 1.83 (m), 計6H], 1.28 (d, JHF
= 22.9 Hz, 3H). LCMS m/z 308.1 [M+H]+｝を調製例Ｐ１０におけるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）異性体Ｃ２９のものと比較することにより得た。
４． ジアステレオ異性実施例２２および２３の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、３μｍ；移動相：二酸化炭素中１８％メタノール；背圧：１００ｂａｒ）を使用して実施した。第１に溶離するジアステレオ異性体を実施例２２と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体を実施例２３と指定した。実施例２２での保持時間：２．５６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：１０分かけてＢ１２％～７０％；流速：４．０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ）。実施例２３での保持時間：１．８３分（実施例２２で使用したものと同一の分析条件）。
５． １－［４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル］エタノンをｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）カルバマートおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－｛［５－アセチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバマートを得、これをＣ２８からＰ１０を合成するための調製例Ｐ１０に記載の方法に従って（ただし、Ｎ－ブロモスクシンイミドおよび触媒量のシュウ酸を臭素の代わりに使用したことを除く）、ｔｅｒｔ－ブチル｛ｔｒａｎｓ－４－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］シクロヘキシル｝カルバマートに変換した。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を、メタノール中の塩化水素を使用して最終ステップで除去して、実施例２４を得た。
６． 実施例２４の塩酸塩をホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて、実施例２５を得た。
７． 実施例１８をホルムアルデヒド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させて、実施例２６を得た。
８． 必要なｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシラートを、調製例Ｐ１０に記載の方法を用いて、ただし、Ｃ２７の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシラートを使用して合成した。臭素化反応を、臭素ではなくＮ－ブロモスクシンイミドおよび触媒量のシュウ酸を使用して実施した。
９． 実施例３を１－ブロモ－２－メトキシエタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンでアルキル化して、実施例２８を得た。
１０． 分析用ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％；流速：２ｍＬ／分。
１１． 実施例３を２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンでアルキル化して、実施例２９を得た。
１２． 主に（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールからなるが、少量の（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを含むｔｒａｎｓ－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールの試料を、Ｐ１２およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させた。得られた鏡像異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール）を使用して実施した。プラス（＋）回転を示す第１に溶離する鏡像異性体が副構成成分であり、実施例３０と指定した。第２に溶離する鏡像異性体が２であり、これはマイナス（－）回転を示した。実施例３０での保持時間：０．８６分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／メタノール；流速：４ｍＬ／分；背圧：１２０ｂａｒ）。２での保持時間：１．０３分（実施例３０のために使用された条件と同一の分析条件）。
１３． この場合、中間体６－ブロモ－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを、ジクロロ［ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）［Ｍ．Ｔ．Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１６、２０、１２０３～１２１６を参照されたい］の存在下で１－（エテニルオキシ）ブタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと反応させ、続いて、塩酸でエノールエーテル開裂することにより、実施例３１に変換した。
１４． 必要なｔｅｒｔ－ブチル４－［６－ブロモ－５－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの合成を、調製例Ｐ２に記載の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシラートを使用することにより実施した。
１５． ［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナートメタンスルホナート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）および炭酸セシウムの存在下で、１００℃で、トルエン中で、Ｐ４を（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールと反応させて、実施例３３を得た。
１６． 分析用ＨＰＬＣでの条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２．０分かけてＢ５％～５０％、次いで、Ｂ９５％で０．７分間保持；流速：１．０ｍＬ／分。
ＣＤＫについての効力を決定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ精製酵素アッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３ ＣＨＥＦアッセイ
キレート化増強蛍光（ＣＨＥＦ）はリアルタイムでリン酸化状態をモニターし、その際、蛍光のレベルは、リン酸化された基質の量に正比例する。ＣＨＥＦは、８－ヒドロキシキノリン誘導体（スルホンアミド－オキシン、Ｓｏｘ）を持つ側鎖を有する合成α－アミノ酸を利用し、これは、Ｍｇ（ＩＩ）に配位すると、ペプチドベースのキナーゼ基質中の近位セリン、トレオニンまたはチロシン残基のリン酸化状態についての情報を中継する。ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の特異的ペプチド（Ｃａｔａｌｏｇ ＃ ＡＱＴ０２５８）のリン酸化は、３６０ｎｍ Ｅｘ／４８５ｎｍ Ｅｍの励起および発光波長で、蛍光の上昇をもたらす。
実施例をＤＭＳＯ（陰性）およびパルボシクリブ（陽性）対照と共に、３８４ウェルプレートに、それらの最終濃度の１００倍で添加し、続いて、１０ｎＭ ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（ＬＪＩＣ－２００７Ｆ１）または１０ｎＭ ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ＬＪＩＣ－２００９Ｈ２）を２０分間の予備インキュベーションのために、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファー中で添加した。酵素反応を、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓペプチドおよびＡＴＰ基質（１０μＭ ＣＨＥＦペプチド（Ｃａｔａｌｏｇ ＃ＡＱＴ０２５８）、２ｍＭ ＡＴＰ）の添加により開始し、２時間進行させ、続いて、反応の蛍光を読み取った。
Ｋｉ決定を分数速度のプロットから、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた阻害薬濃度を関数として、変項として酵素濃度を用いて行った。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１アッセイの目的は、蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用することにより低分子阻害薬の存在下での阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を評価することである。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１は、基質ペプチド５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅへのホスホリル転移に随伴する、ＡＴＰからのＡＤＰの生成を触媒する。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応後に、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化生成物）を電気泳動で分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒにより、生成物への基質の変換％を生成する。典型的な反応溶液は、２％ＤＭＳＯ（±阻害薬）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ－２０、３μＭ ５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、３ｎＭ活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１を、ｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中に含有した。
活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（２００７Ｅ１／２００８＋ＰＯ４）についての阻害薬のＫｉ決定を、反応ミックス中、２２℃での酵素および阻害薬の１８分間の予備インキュベーション後に、ＡＴＰ（最終反応体積５０μＬ）を添加して開始した。反応を１９５分後に、３０ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬの添加により停止した。Ｋｉ決定を、分数速度のプロットから、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた阻害薬濃度を関数として、変項として酵素濃度を用いて行った。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３アッセイの目的は、蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用することにより低分子阻害薬の存在下での阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を評価することである。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３は、基質ペプチド５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅへのホスホリル転移に随伴する、ＡＴＰからのＡＤＰの生成を触媒する。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応後に、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化生成物）を電気泳動で分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒにより、生成物への基質の変換％を生成する。典型的な反応溶液は、２％ＤＭＳＯ（±阻害薬）、２％グリセロール、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＷ－２０）、３μＭ ５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、４ｎＭ活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ３を、ｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中に含有した。
活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ＬＪＩＣ－２００９Ｇ１／２０１０ ＋ＰＯ４）についての阻害薬のＫｉ決定を、反応ミックス中、２２℃での酵素および阻害薬の１８分間の予備インキュベーション後に、ＡＴＰ（最終反応体積５０μＬ）を添加して開始した。反応を９５分後に、３０ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬの添加により停止した。Ｋｉ決定を、分数速度のプロットから、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた阻害薬濃度を関数として、変項として酵素濃度を用いて行った。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
ＣＤＫ６／サイクリンＤ１アッセイの目的は、蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイを使用することにより低分子阻害薬の存在下での阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を評価することである。ＣＤＫ６／サイクリンＤ１は、基質ペプチド５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅへのホスホリル転移に随伴する、ＡＴＰからのＡＤＰの生成を触媒する。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応後に、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化生成物）を電気泳動で分離する。基質および生成物の両方を測定し、これらの値の比を使用して、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒにより、生成物への基質の変換％を生成する。典型的な反応溶液は、２％ＤＭＳＯ（±阻害薬）、２％グリセロール、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＷ－２０）、３μＭ ５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、４ｎＭ活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ１を、ｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中に含有した。
活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ１（ＬＪＩＣ－２００３ Ａ２／１８６５）についての阻害薬のＫｉ決定を、反応ミックス中、２２℃での酵素および阻害薬の１５分間の予備インキュベーション後に、ＡＴＰ（最終反応体積５０μＬ）を添加して開始した。反応を３５分後に、３０ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬの添加により停止した。Ｋｉ決定を、分数速度のプロットから、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた阻害薬濃度を関数として、変項として酵素濃度を用いて行った。
Ｋｉの計算
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６アッセイのすべてについて、化合物でのＫｉ定数を、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式を用いて各酵素について計算した。分数活性を種々の化合物濃度［Ｉ］で測定し、データをＭｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせたが、式中、［Ｅ］は酵素濃度であり、［Ｓ］はＡＴＰ濃度であり、ＫｍＡｐｐは、各アッセイ形式下での各酵素についてのＡＴＰの見掛けＫｍである。Ｋｉの計算は各アッセイ形式のためのアッセイ条件に依存するが、得られるＫｉはアッセイ非依存となり、両方のアッセイ形式で試験された化合物について、Ｋｉ値の強い１対１相関を伴う。
Figure 2022529930000084
Ｋｉの計算については、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．（１９６９） Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ－ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ １８５、２６９～２８６；およびＭｕｒｐｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００４） Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｃｕｒａｔｅ ＫＩ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｒ ａｎｄ ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２７、６１～６７も参照されたい。
表２において、アッセイデータは、２つの有意な数値に対して、記載の反復試験の回数（回数）に基づく相乗平均（Ｋｉ）として表されている。ＮＡを有するセルは、表示のアッセイにおいてその実施例についてのデータが存在しないことを意味する。
Figure 2022529930000085
Figure 2022529930000086
Figure 2022529930000087
Figure 2022529930000088
Figure 2022529930000089
Figure 2022529930000090
Figure 2022529930000091
Figure 2022529930000092
Figure 2022529930000093
本出願を通じて、様々な刊行物を参照している。これらの刊行物の開示の全体が、参照により、あらゆる目的のために本出願に組み込まれる。
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変化させることができることは、当業者には明らかであろう。本明細書に開示の本発明の明細および実施を検討することで、当業者には本発明の他の実施形態は明らかであろう。本明細書および実施例は例示としてのみ考慮されるものであって、本発明の真の範囲および精神は、次の特許請求の範囲により示されることが意図されている。

Claims (47)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022529930000094
     またはその薬学的に許容できる塩：
    ［式中、
    Ａは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２アルキルまたはＣ１～Ｃ２フルオロアルキルであり、
    Ｒ２は、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、およびＦからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、４～８員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、（４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、または（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－であり、
    ４～８員ヘテロシクリルおよび（４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中の４～８員ヘテロシクリル部分はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、
    Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ３～Ｃ８シクロアルキル部分はそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、
    （４～８員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－および（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ１～Ｃ４アルキル部分はそれぞれ、１、２、または３個のＲ５で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、
    Figure 2022529930000095
     の構造を有する部分であり、
    各Ｒ５は独立に、－Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ４フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル－からなる群から選択され、
    各Ｒ６は独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ７は独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣ１～Ｃ２アルキルである］。
  2. Ａが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１が、ＣＨ３またはＣ１フルオロアルキルであり、
    Ｒ２が、ＣＨ３であり、
    Ｒ３が、５～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－、または（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－であり、
    ５～７員ヘテロシクリルおよび（５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中の５～７員ヘテロシクリル部分がそれぞれ、１個のＲ５で置換されていてもよく、
    Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ３～Ｃ６シクロアルキル部分がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、
    （５～７員ヘテロシクリル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－および（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ４アルキル－中のＣ１～Ｃ４アルキル部分がそれぞれ、１、２、または３個のＲ５で置換されていてもよく、
    Ｒ４が、
    Figure 2022529930000096
     の構造を有する部分であり、
    各Ｒ５が独立に、－Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、
    各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ７が独立に、ＨまたはＣＨ３であるが、ただし、２個以下のＲ７がＣＨ３であることを条件とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  3. 式ＩＩの化合物：
    Figure 2022529930000097
     またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＩのテトラヒドロピラン環上の２個の置換基が相互にトランスである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  5. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2022529930000098
     である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  6. Ａが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ３が、１個のＲ５で置換されていてもよい５～７員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ５が、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、請求項３または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  7. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2022529930000099
     である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ３が、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、ヘテロシクリル選択肢がそれぞれ、１個のＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５が、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  9. Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される１個のＲ５で置換されていてもよい２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  10. Ａが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、
    各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項３または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  11. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2022529930000100
     である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  12. Ａが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、選択肢がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよく、
    各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択され、
    各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項１から５、１０、および１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  13. Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサニルからなる群から選択され、選択肢がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  14. Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イルからなる群から選択され、シクロアルキル選択肢がそれぞれ、１または２個のＲ５で置換されていてもよく、さらに１個の－Ｎ（Ｒ６）２で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  15. 各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－からなる群から選択される、請求項１２、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  16. 各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、各Ｒ６が独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される、請求項１２、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  17. Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチルである、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  18. Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロブチルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  19. Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルである、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  20. Ｒ３が、１または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロペンチルであり、各Ｒ５が独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２アルキル－、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ－Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル－からなる群から選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  21. Ｒ３が、シクロペンチルである、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  22. Ａが、ＣＨである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  23. Ａが、Ｎである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  24. ６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
    ６－アセチル－８－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－メチルシクロペンチル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；および
    ６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  25. ６－アセチル－８－シクロブチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  26. ６－アセチル－８－シクロペンチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  27. ６－アセチル－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチル－８－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロペンチル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  28. ３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  29. ６－アセチル－８－［２－（２，２－ジフルオロエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－５－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  30. ３－アセチル－１－シクロペンチル－７－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］アミノ｝－４－メチル－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの結晶形。
  31. 無水である、請求項３０に記載の結晶形。
  32. （Ｉ型と指定された）結晶形が、２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも２つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する、請求項３１に記載の結晶形。
  33. ２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも３つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する、請求項３２に記載の結晶形。
  34. ２θに関して、８．０±０．２°；１８．６±０．２°；１９．１±０．２°；および２１．３±０．２°から選択される少なくとも４つに特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する、請求項３２または３３に記載の結晶形。
  35. ２θに関して、表Ｘ１に列挙されているもののような少なくとも１つの追加の特徴的なピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の結晶形。
  36. 実質的に図１に示されているとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の結晶形。
  37. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  38. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形を投与することを含み、疾患または障害が、肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患からなる群から選択される、対象において疾患または障害を処置するための方法。
  39. 疾患または障害が肺動脈性高血圧症である、請求項３８に記載の方法。
  40. 肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、左心疾患に伴う肺高血圧症、肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患による肺高血圧症、ならびにサルコイドーシス、原因不明性組織球増殖症、リンパ管腫症および肺血管の圧迫を含む肺高血圧症と関連する疾患からなる群から選択される疾患または障害を処置するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
  41. 疾患または障害が肺動脈性高血圧症である、請求項４０に記載の使用。
  42. それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形を投与することを含む、対象において異常な細胞増殖を処置するための方法。
  43. 異常な細胞増殖ががんである、請求項４２に記載の方法。
  44. がんが、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 異常な細胞増殖を処置するための、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
  46. ＣＤＫを、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形と接触させることを含む、ＣＤＫを阻害するための方法。
  47. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または請求項３０から３６のいずれか一項に記載の結晶形と、別の治療薬とを含む組合せ。
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