KR20070038109A - 피록시캠: 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법 - Google Patents

피록시캠: 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법 Download PDF

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KR20070038109A
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로베르또 피기
소에렌 프죠르드가르드 안데르센
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 파일롯트 또는 산업적 규모로 적용 가능한 분사건조에 의해 β-사이클로덱스트린과 피록시캠 포접화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 얻어지는 생성물은 생약적 특성은 물론, 최적의 물리-화학적 특성을 가지며, 경구투여에 적합하고 고체 약제 조성물을 제조하기에 적합한 상기 화합물 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

피록시캠: 베타사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법{A process for the preparation of a piroxicam: betacyclodextrin inclusion compound}
도 1은 대표적인 분사-건조장치의 개략도
도 2는 본 발명으로 얻어지는 1:2.5 PβCD의 열 곡선(Thermal curve of 1:2.5 PβCD)
도 3은 1800-600cm-1 범위에서 본 발명 방법으로 얻어지는 1:2.5 PβCD의 에프티 라만 스펙트럼(FT Raman spectrum)
주요 부호
1. 유체펌프 2. 분사장치 3. 니들 밸브(needlevalve)
4. 전자석 밸브 5. 가열기 6. 분배기(distributor)
7. 건조실 8. 사이클론(cyclone)
9. 생성물 용기(product vessel) 10. 흡기기(aspirator)
(발명분야)
본 발명은 스프레이건조에 의해 파일롯트(pilot) 규모 또는 산업적 규모로 이용 가능한 β-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 가진 피록시캠 포접화합물(piroxicam inclusion complex)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 그중에서도 경구투여용 고상의 약제조성물(solid pharmaceuical compositions)을 제조하기 위한 기술적 및 생약적 특성(biopharmaceutical properties)은 물론, 적절한 물리화학적 특성(physico-chemical)이 주어지는 1:2.5 몰비를 가진 피록시캠:β-시클로덱스트린 포접화합물(β-cyclodextrin inclusion compound)의 제조방법에 관한 것이다.
(발명의 배경)
피록시캠(piroxicam)은 변형관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 근골격상의 질환(musculoskeletal disorders), 수술후, 외상후의 통증(post-traumatic pain) 및 월경통증(dysmenorrhoea) 등에 널리 적용되는 무 스테로이드성 항염증성 약물(Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs : NSAIDs)급에 속하는 화합물(compound)이다.
이 피록시캠은 물에 잘 안녹고(PH 5, 37℃에서 0.003% 수용성) 낮은 표면습윤도(low surface wettability : 수접촉각(water contact angle) 76°)를 나타내며, 또한 그 용융점(198℃~200℃)에서 높은 결정격자 에너지를 나타낸다.
피록시캠 분자가 양호한 멤브레인 침투특성(membrane permeation characteristics)을 나타내기 때문에, 그 낮은 용해도는 위장액(gastro-intestinal fluids)에서 느린 분해(dissolution)를 나타내는 원인이 되는데, 이는 낮은 흡수(absorption)를 가져오게 되고 작용개시지연을 초래한다.
느린 분해는 또한 약물에 관한 부작용(예컨데 위장경련)을 또한 조장하기도 한다.
피록시캠의 취급은 그것이 가진 호변이성 변환(tautomeric switches)과 다형성 또는 동질이상(polymorphism) 가능성으로 인해 복잡성을 띄고 있다. 상기 분자는 두가지 동질이상인 α와 β로 나누어져 존재할 수 있는데, 이는 동일한 분자내 조직 EZE(Ⅰ)을 가지나, 서로 다른 분자내-및 분자사이의 수소결합(intra-and intermolecular hydrogen bond interactions)에서 상이하고 유사동질이상(pseudopolymorph)에서 상이한데, 이는 쌍극성(양성) 이온형 ZZZ(zwitter-ionic form ZZZ)의 수화물로 되며, 다음 식(Ⅱ)으로 나타나는 가능한 공명형(possible resonance forms)중의 하나로 된다.
Figure 112007003923941-PCT00001
낮은 피록시캠의 용해도에 관한 문제를 극복하는데 효과적인 방법은 EP 153998호에 청구되어 있는 시클로덱스트린(cyclodextrins)을 가진 포접착화합물 또는 삽입착물(inclusion complexes)의 제조에 달려있다. 이하에 용어 착물(complexes), 포접착물(inclusion complexes), 포접화합물(inclusion compounds) 등은 모두 동일한 뜻으로 사용하기로 한다.
사이클로덱스트린(CDs)은 전분의 효소적 감성(enzymatic degradation)으로 얻어지는 원환체와 같은 대형 링형(macro-ring shape)을 갖는 자연적인 환식과당류(cyclic oligosaccharides)이다. 3가지 주요 사이클로덱스트린은 6(α), 7(β) 또는 8(γ)(1→4) D-글로코피라노스 단위체(D-glucopyranosidic unit)로 구성된다. 이들중에서도, βCD는 피록시캠을 합성하는데 가장 유용하다.
피록시캠의 물(water)에서의 용해도 운동은, 1 대 2.5 β-사이클로덱스트린을 가진 포접화합물로부터 해제되는데, 이제까지 알려진 그 어떤 결정체의 기술적 변환으로 얻어지는 다른 피록시캠보다도 빠르다.
용해운동이라 하면, 분말형태로 되는 포접화합물의 물에서의 분산후에 용해된 피록시캠의 가장 높은 농도에 이르는데 필요한 시간을 말한다.
1:2.5 피록시캠: β-사이클로덱스트린 포접화합물(다음의 1:2.5 PβCD)은, C15H13N3O4S*2.5C42H70O35의 분자형태를 가지고 분자량 3168.912를 가지는데, CHF1194로도 불리운다.
1:2.5 PβCD 포접화합물은 피록시캠과 같은 것으로, 항 염증성, 무통증(analgestic), 그리고 해열성의 특성을 나타낸다. 무통성 약물의 경우, 치통, 상해통증(post-traumatic pain), 두통과 월경곤란증(dysmenorrhoea)과 같은 질병치료용으로 사용된다. 이는 정제(tablets), 과립상(granules) 등으로 사용되며, 통상 정제로 되어 경구를 통해 투여된다.
임상전 및 임상연구 결과 1:2.5 PβCD 정제와 과립상으로부터 피록시캠의 경구흡입이 피록시캠 캡슐로부터의 것보다도 더욱 빠르고 보다 효과적인 것임이 밝혀지고 있다. 특히, 최초 2시간 동안의 흡수량은 물론 활성제의 생물학적 이용효능(bioavailability)은 매우 증대된다.
빠른 흡수결과, 1:2.5 βCD 화합물로부터 피록시캠의 작용은 보다 빨라서 생성물을 특히 무통증으로 만들어준다. 용해율(dissolution rate)이라는 면에서 최고의 실적을 보증하기 위해서는, 그래서 1:2.5 PβCD 정제의 투여에 따라 이루어지는 피록시캠의 빠른 흡수가 되는 것이 보증되기 위해서는, 분말상의 원료는 물에 분산된 후에 최초 15분 내에 100㎖당 0.4g(0.4%w/v)보다도 같거나 높게 용해된 피록시캠의 농도를 얻어야 함이 관측되었다.
사이클로덱스트린의 사용으로 얻어진 상기 성공적인 결과는 복합화(complexation)를 통해, 안정된 비정질조직(stable amorphous structure)을 얻을 수 있느냐에 달려 있다; 왜냐하면 비정질 형태가 큰 표면적을 형성하기 때문이고, 그 격자에너지는 결정체보다도 많기 때문이며, 습윤성(wettability)과 피록시캠의 수용성(aqueous solubility)이 증가되기 때문이다. 비정질 피록시캠은, 그와 같으므로 실제로 몇시간 내에 결정화시키는 준안정 형태(metastable form)의 것으로 볼 수 있다. 더우기, 라만의 연구에 의하면 이러한 준 안정상의 것은 β-사이클로덱스트린 포접화합물에서 피록시캠은 수화물 동질이상(hydrate pseudopolymorph)의 그것과 유사한 전자분리된 양극과 음극을 가진 쌍극성 이온구조(zwitter-ionic structure)로 되어 있는 것으로 추정된다. 이 구조는 정전기적 및 수소결합(electrostatic and hydrogen bonds)을 통해 β-사이클로덱스트린과 화학적 상호작용(chemical interaction)으로 인해 안정화되어 있다. 쌍극성 이온구조의 2극성으로서의 특성은 피록시캠의 용해화동력학, 즉 용해 반응속도(solubilisation kinetics)와 순간적인 용해도를 향상시켜주는 데 있다.
피록시캠의 물에서의 용해도 운동은 또한 1:2.5 PβCD 포접화합물에서의 피록시캡에 의해 추정되는 분자 내 조직에 달려 있으므로, 이와 관련된 제조방법은 쌍극성 이온형태로 피록시캠의 완전한 변환(conversion)을 달성할 수 있어야 한다.
더우기, 제조방법은 전체생성물(product)의 완전한 비정질화(amorphization)는 물론 포접반응(inclusion reaction)의 완성을 달성하여야 한다.
그 반면, 비정질 활성물질(amorphous active substance)은 잔류수(residual water)의 존재로 인해 저장중 결정화를 초래할 위험마저 있다. 한번 비정질 물질이 정제와 같은 고체상의 약물제제 형태로 정형화되면, 상기 결정화는 정제 경도(굳기)의 폭증 또는 상실과 같은 현상의 원인이 될 수 있다. 따라서, 제조공정에서 1:2.5 PβCD가 5% w/w 이하, 가급적 4% w/w 이하이고, 잔류수가 가능하면 낮아지는 비정질 물질을 만들어내는 것이 매우 중요하다.
요컨데, 분말형태로 되는 1:2.5 PβCD 포접화합물의 제제의 제조에 적합한 제조방법을 요약하면 다음과 같다.
ⅰ) 2종의 성분, 즉 피록시캠과 베타(β)-사이클로덱스트린의 심한 감성(degradation) 없음
ⅱ) 포접반응의 완전화 또는 완성(completeness of the inclusion reaction)
ⅲ) 완전한 비정질화(complete amorphization)
ⅳ) 피록시캠의 쌍극성 이온형으로의 완전한 변환(complete conversion of piroxicam)
ⅴ) 잔류수의 량을 5% w/w과 동등하거나 그 이하로, 가급적 4% w/w와 동등하거나 그 이하로 함.
또한, 상기 방법은 1:2.5 PβCD를 제공하기 위하여 물에 분말을 분산시킨 후에, 용해된 피록시캠의 농도를 15분 내에 100㎖당 0.4g(0.4% w/v)보다 같거나 높게 유지하여야 한다.
이미 보고한 바와 같이, 후자의 특성은 1:2.5 PβCD가 경구투여를 위한 고체상의 약물제제로 제조할 때, 특히 정제(tablets)로 제조할 때 피록시캠 용해 도(dissolution rate)라는 면에서 적절한 처리를 보증하기 위한 가장 중요한 조건이다.
(종래의 기술)
사이클로덱스트린 포접화합물은 고체상 또는 준 고체상 또는 액체상으로 구성성분(components)들간의 반응으로 제조된다.
고체상 방법에서는, 두가지 성분이 입자크기를 균일히 되도록 적절히 스크린 체질하고, 철저히 혼합한 다음 고 에너지밀(high-energy mill)에서 마쇄하고, 적절한 가열, 체질 및 균일배합되도록 하는 방법을 택한다.
준 고상에서는, 2가지 성분이 소량의 적절한 용매로 반죽되고, 반죽되어 나오는 복합물(omplex) 또는 화합물은 오븐에서 건조(dried), 스크린 체질(screened), 및 균일배합된다(homogenized).
액체상에서의 복합물 형성은, 일반적 조건으로 사이클로덱스트린을 용해하여 이루어지고, 또한 적절한 용매와 연속적으로 고체상 복합물(solid state complex)을 결정화, 증발, 분사-건조(spraydrying) 또는 냉동-건조(freeze-drying: lyophilization)시켜 달성한다. 특히 냉동건조와 분사건조는 산업적 규모로 이용되는 방법이다. 냉동건조는 승화(sublimation)에 의해, 즉 그 공정온도(eutectic temperature)보다도 낮은 생성물온도에서 승화작용으로 생성물로부터 수분을 제거하는 방법이다.
WO 03/105906호에서, 본 출원인은 산업적 규모로 냉동건조로 1:2.5 PβCD 의 제조방법을 기재한 바 있다. 여기에서 2가지 성분인 피록시캠과 베타-사이클로덱스트린의 희석된 수용성 용액이 건조전에 매우 높은 속도로 냉동공정에 투입된다.
피록시캠과 베타-사이클로덱스트린과 같은 잠재적으로 열 불안정성 분자물(potentially thermolabile mole cules)인 경우 가열을 생각하지 않아도 되므로 이것이 매우 편리하다 하더라도, 냉동-건조는 승화에 의한 다량의 수분을 제거해야하는 단계를 포함하게 된다.
분사-건조는 생성물로부터 또다른 수분제거공정을 구성할 수 있다. 이 분사-건조는 냉동-건조보다 더 빠르긴 하지만, 피록시캠과 베타-사이클로덱스트린과 같은 잠재적인 열 불안정성 분자물에 적용할 때 일부 결함이 나타날 수 있으므로 가열을 요하는 문제가 있다.
기본적으로 분사-건조는 예비가열된 용액(가급적 수용액)을 분사건조장치의 건조실 속으로 분사시키는 것인데, 여기에서 작은 액적(droplets)이 온도제어된 열기 가스흐름으로 되어 분말입자로 변환된다. 이 분말이 건조실에서 방출되면, 이는 예컨데 사이클론(cyclone)과 같은 분말/가스분리기를 통과하므로써, 여기에서 더욱 건조되고 수집된다.
잘 정의된 특성을 가진 분말을 얻기 위해 조정 가능한 요소는 ⅰ) 분사장치의 타입, ⅱ) 건조실 있는 분사물질을 건조시키는데 사용되는 입구가스온도(이하 "입구온도"라 함), ⅲ) 가스유속, ⅳ) 공급용액의 유속(이하 "공급유속"), 분말의 최종수분함량에 영향을 미치는 또 다른 중요 인자로서는 분사-건조실로부터 나가는 건조가스 온도(이하 "출구온도"라 함)를 들 수 있다.
실험적 규모로 분사-건조에 의해 사이클로덱스트린을 가진 피록시캠의 포접화합물의 제조는 종래기술상 여러 문헌에 언급되어 있다. 그러나 실험조건은 개시되어 있지 않고, 그렇지 않고 개시되어 있다 하더라도 전술한 바와 같은 요구조건을 충족시키는 1:2.5 PβCD 포접화합물 제조에 적합치 않은 것으로 나타나 있다.
EP 153998호에는 일반적으로 1:1~1:10의 비율을 구성하는 분자 비율(molar ratio)로 되는 피록시캠과 사이클로덱스트린의 복합물(complexes)이 여러가지 다른 방법으로 제조될 수 있음이 개시되어 있다.
a) 2가지 제제(ingredients)를 함유하는 수용성 또는 유기/수용성 용액으로부터의 결정화에 의한 방법
b) 물(water)/암모니아(ammonia) 용액의 증발에 의한 방법
c) 물/암모니아 용액의 기류(분사 건조)로 냉동건조 또는 분사에 의한 방법
모든 예들은 실험적 규모(밀리그램에서 그램으로)상으로 한 1:2.5 PβCD의 제조에 관한 것이다. 분사-건조에 의해 생성물을 얻는 조건은 보고되어 있지 않다.
EP 449167호에는 2가지 제제가 모두 분말형으로서 서로 혼합되고, 증기로 포화되어 있는 연마실에서 고에너지 연마기에서 연마되도록 한 것을 특징으로 하는 베타-사이클로덱스트린과 피록시캠의 포접화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 이 EP 449167호의 실시예 2에서는, 활성제로서 1:2.5 PβCD를 함유하는 정제의 용해율이 개시되어 있는데, 특허청구범위로 청구되어 있는 방법에 따라 제조되는 이 활성제는 시중에서 유통되는 정제의 형태로 피록시캠 성분으로 그리고 분사건조를 포함하는 서로 다른 방법으로 얻어지는 동일한 활성제를 함유하는 유사한 약제조성물(pharmaceutical composition)의 그것과 비교되어 있다. 그러나 분사건조에 의해 생성물을 얻기 위한 조건은 보고되어 있지 않다.
아세르비 디(Acerbi D) 등이 발표한 논문(그러그인베스트 1990.2. 4권 29-36)에서는, 1:2.5 PβCD에 대한 제조방법이 나타나 있는 플로우-챠트가 스켓치되어 있다. 분사-건조방법이 관련되는 한, 장치에 덧붙이기 전에 βCD 수용액(65℃~70℃)의 온도를 제외하고는 그 어떠한 조건도 보고되거나 개시되어 있지 않다. 더우기, 서로 다른 방법으로 제조된 복합물로부터 피록시캠의 안정화 곡선을 나타내고 있는 도 7로부터 알 수 있듯이, 분말분산후에 분사-건조로 얻어지는 1:2.5 PβCD는, 첫번째 5분 이내에 물 100㎖당 단지 약 0.03g(0.03% w/v)의 피록시캠을 용해한 것만으로도 최고 농도로 끌어올려지고 있다.
페조아 알 등 (약학기술, 1992년도 6월 2~4, 빠리에서의 제 6차 국제회의에서 발표)은 냉동-건조와 분사-건조방법에 의해 얻어지는 1:1 PβCD의 특성화에 대해 보고한 바 있다. 실험조건들에 대해서는 냉동-건조나 분사-건조나 그 어느것이든 보고되어 있지 않다. 이 문헌에서, 일반적으로 설명하고 있는 바는, 분사-건조된 복합물(spraydried complex)을 함유하는 단단한 겔라틴 캡슐(hard gelatine capsules)의 용해프로필은 용해도에 현저한 증가를 보이고 있으나 냉동-건조된 착물을 함유하는 그것보다는 적다.
파블로바 A V 등(Analyt Lab 1995.4, 87~91)은 서로 다른 방법으로 제조된 1:2.5 PβCD 포접화합물의 분석적인 특성화에 대해 언급하고 있다. 이들 다른 방법중에서, 포접화합물이 분사-건조에 의해 제조되는 것이 기재되어 있지만, 그러나 제조조건에 대해서는 보고되어 있지 않다.
반 히스티 등에서(사이클로덱스트린에 관한 제 9차 국제심포지움, 클루워, 1999, 211~214), 서로 다른 방법으로 제조된 베타-사이클로덱스트린을 가진 피록시캠의 포접화합물의 용해특성에 대한 비교연구가 보고되고 있다. 이 화합물은 초임계(supercritical) CO2, 냉동-건조 및 분사-건조에 의해 제조되는 것으로, 그러나 분사건조로 생성물을 얻기 위한 제반조건들에 대해서는 보고되고 있지 않다. 용해 또는 용해도는 PH 1.2, PH 6.8에서 500㎖ 용액을 사용하는 USP XXIII N.2 용해장치에서 분사-건조된 물질에 따라 결정된다. 최초 15분 내에, 매우 낮은 100㎖당 약 30㎎과 약 50㎎의 피록시캠을 0.03%과 0.05% w/v 농도에 대응되어 용해된다.
카타 엠 등(제 10차 국제 사이클로덱스트린 심포지움, 백커, 2000, 629~634)에서 피록시캠의 포접화합물: 4가지 서로 다른 분자비율(2:1. 1:1, 1:2, 1:3)에서의 베타-사이클로덱스크린을 실험적 규모장치(니로 마이너 분사기)를 사용하여 분사-건조에 의해 제조하였다. 이 분말혼합물을 디메틸포마미드(dimethylformamide)와 물에 용해하고 다음 조건들하에서 분사-건조에 투입한다: 공급유속: 600㎖/h(즉 0.6ℓ/h), 입구공기온도: 155℃, 출구공기온도: 90℃; 압력 3기압(약 3bar에 해당)
린 엣스-와이 등이 발표한 Int. J. Pharma 1989, 56, 249~259에서는 1:1 PβCD를 다음 조건하에서 분사-건조하여 제조하였다: 입구온도 145±1℃, 출구온도 75±1℃, 건조(가스)유속: 0.37㎥/min.(즉, 약 22㎏/h), 분사공기압: 1.0㎏/㎠(즉 약 1 바아(bar)), 샘플공급속도(공급유속): 4.5㎖/min.(즉 0.27ℓ/h), 생성물은 비정질의 것으로 변환되었다. 분사-건조된 생성물로 제조된 정제의 용해도는 50r.p.m.의 회전속도와 37℃의 온도로 USP XXI 격류용해법(paddledissolution method)을 이용하여서 되는데, 물리적인 혼합의 그것보다 빨랐다. 그리고 순수약물은, 그러나 피록시캠의 약 20%만 30분후 해제되는 것을 이 문헌의 도 6(A)로부터 알 수 있다.
카타 엠과 린 엣스-와이(Kata M and Lin S-Y) 공정에서, 출구온도는 90℃ 이하로 되어 있다.
전술한 바와 같이, 정제와 같은 약물조형제조에서는 여기에 이용되는 1:2.5 PβCD 고체재료는 5% w/w 이하의 잔류수(residual water)를 가져야 한다.
본 출원인이 알게 된 바로는, 전술한 문헌보고에서와 같이 출구온도는 상기 명세서를 충족하는 생성물을 얻기에는 너무 낮다.
따라서, 카타 엠과 린 엣스-와이 양쪽 모두에는 잔류수와 용해반응속도(solubilisation kinetic)라는 면에서 본다면 앞서 언급한 바의 요구를 충족하는 1:2.5 PβCD를 제조하는데 적합하지 않은 조건들이 제시되어 있는 셈이다.
반 히스 티(Van Hees T) 등의 Pharma Res 1999, 16, 1864~1870 문헌은 1:2.5 PβCD 포접화합물의 제조용 초임계적 이산화탄소(supercritical carbon dioxide)의 적용을 취급하고 있다. 비교를 위해, 1:2.5 PβCD도 또한 실험적규모장치 "니로 모빌 마이너(Niro mobile minorTM)라는 상표를 가진 분사-건조기"를 사용하여 제조하였는데, 이때의 제조조건들은 다음과 같다 : 입구온도 175℃, 공급유속 15㎖/min (즉 0.9ℓ/h) 그리고 분사압 0.2~0.3MPa (2~3 bar에 해당)
표 Ⅱ에서, 상기 분사-건조된 1:2.5 PβCD는 4.4%의 수분량을 포함하는 것으로 판명되고 있다. 그러나, 이 문헌은 피록시캠의 소정의 용해반응속도를 보증할 수 있는 1:2.5 PβCD 복합물을 얻기 위해 극히 중요한 요소로 되어 있는 가스유속과 출구온도에 관해서는 침묵을 지키고 있다.
종래기술과 비교하여 보면, 산업적 규모로 또는 파일롯트 규모로 적용 가능한 분사-건조에 의해 1:2.5 PβCD 포접화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것은 매우 유익하고 중요한 일로서, 이 방법은 다음의 효과를 만들어준다.
ⅰ) 2가지 제제, 즉 피록시캠과 베타-사이클로덱스트린의 현저한 감성 또는 퇴행(degradation)을 없앰;
ⅱ) 포접반응(inclusion reaction)의 완성;
ⅲ) 완전한 비정질화(complete amorphization);
ⅳ) 피록시캠의 쌍극성 이온형(zwitter-ionic form)으로의 완전한 변환;
ⅴ) 5% w/w 이하, 가급적 4% w/w 이하의 잔류수 량(an amount of residual water)
더우기, 물에 분말을 분산시킨 후에, 최초 15분 내에 용해된 피록시캠을 100㎖ 당 0.4g(0.4% w/v) 이상의 농도를 이끌어내는 1:2.5 PβCD 포접화합물을 만들어주는 분사-건조방법을 제공하는 것은 더더욱 중요하고 유익하다.
(발명의 목적)
본 발명은 분사-건조에 의해 1:2.5 피록시캠: 베타-사이클로덱스트린(1:2.5 PβCD) 포접화합물의 제조방법을 제공하는 데 목적이 있다.
(발명의 상세한 설명)
이 목적을 달성하기 위한 본 발명 방법은 다음의 제반단계로 이루어진다.
ⅰ) 암모늄 수산화물(ammonium hydroxide)이 있는 뜨거운 온수에 피록시캠과 β-사이클로덱스트린을 1:2.5 몰 비(molar ratio)로 용해하는 단계;
ⅱ) 액체방울(droplets)을 만들기 위해 분사장치(atomizing device)를 통해 분사-건조기의 건조실 속으로 상기 용액이 만들어진 수용액을 공급하는 단계;
ⅲ) 분말입자를 형성하기 위해 건조실(drying chamber) 속으로 예열 건조가스의 가스흐름을 도입하는 단계;
ⅳ) 습한 가스(moist gas)로부터 분말입자를 추가로 건조, 분리하는 단계
이 중, ⅲ)단계에서 특징적인 점은, 입구건조가스의 온도(입구온도)가 165℃~200℃로 되고, 출구가스 건조온도(출구온도)가 105℃~130℃로 이루어진다는 점이다.
전술한 바의 요구조건을 충족시키는 1:2.5 PβCD 포접화합물을 얻기 위해서는, 건조실에서의 입구온도와 출구온도 모두를 엄격히 제어해야 한다는 것을 알게 되었다.
특히, 입구온도를 200℃ 초과하여 적용하면 최초 15분 내에 1:2.5 PβCD 분말을 물에 분산시킨 후에 용해 피록시캠 농도를 100㎖당 0.4g 이상으로 용해시킨다는 것은 가능하지 않음을 알게 되었다. 또한, 출구온도를 105℃ 미만으로 하여도 잔류수의 량을 5% w/w 미만으로 할 수가 없음을 알게 되었다. 따라서, 공급수용액의 유속과 가스유속과 같은 다른 요소들을 적절히 조정한 후에 입구온도를 165℃ 이상으로 설정하여야 하고, 건조실에서의 출구온도를 105℃라는 임계온도 이상으로 설정하여야 한다.
본 발명온도 범위에서 작업하면, 피록시캠이 화학적으로 안정되고, 1:2.5 PβCD의 현저히 퇴행된 생성물도 없어지는 것이 관측되었다.
본 발명은 또한 활성제를 함유하는 약제조성물에 관한 것으로, 즉 전술한 방법으로 얻어지는 1:2.5 PβCD 포접화합물을 제공한다.
본 발명의 방법상 특징, 즉 분사-건조에 의해 파일롯트 또는 산업적 규모로 1:2.5 PβCD 포접화합물을 제조하기 위한 방법상의 특징은 이하의 상세한 설명으로부터 명확하다.
파일롯트 또는 산업적 규모라 하는 것은 적어도 10kg 이상, 가급적 10kg 내지 300kg 정도의 뱃치(batches)의 제조를 의미한다.
분사-건조장치는 여러가지 크기와 배열을 가지고, 상업적으로 제공되는 실제상으로 공급 사용가능한 장치이다. 도 1에서의 다이아그램은 전형적인 분사-건조장치를 개략적으로 나타낸 것이다.
제 1 단계에서, 1:2.5 몰비에서의 피록시캠과 β-사이클로덱스트린, 그리고 암모늄수산화물을 물을 담은 탱크에 넣고 온도 60℃ 이상, 가급적 70℃ 이상, 그중에서도 70℃~80℃ 사이로 올린다음 용해될때까지 혼합하였다. 물에서의 피록시캠 농도를 약 2% w/v로 되게 하고, β-사이클로덱스트린을 약 17% w/v로 되게 한다. 그런 다음, 가급적 암모늄 수산화물을 가하여 28~30% 농도로, 그리고 피록시캠에 관하여 1:1 비율 w/w로 되게 한다.
제 2 단계에서, 뜨거운 용액을 유체펌프(도 1에서의 부호 1)에 유입시켜 분사장치(2)를 통해 분사-건조기의 건조실(7) 속으로 분사시킨다. 본 발명 실시예에서는, 압력분사장치를 사용하고 분사-건조기의 방법요소 또는 방법인자를 이에 따라 조정하여 출구온도를 105℃~130℃의 온도가 얻어질 수 있도록 한다.
압력분사장치에는 용액이 펌프에 의해 액체방울(droplets)로 분산되게 하는 하나 또는 둘 이상의 노즐을 구비한다. 단일노즐로 이루어지는 압력분사장치가 사용되면, 노즐압력은 가급적 10~350 바아(bar), 그중에서도 20~200 바아로 이루어진다. 대표적으로, 노즐은 0.5~0.7㎜의 내경을 갖는다.
분사방법에 있어, 예컨데 회전(원심분리) 분사장치나 다른 적절한 장치와 같은 여러가지 다른 종류의 분사장치가 사용가능하다. 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람이라면 여러가지 조건과 그에 따른 인자들에 적합하게 적용할 수 있다.
회전(원심분리) 분사장치로는, 예컨데 높은 속도, 통상 15000~25000r.p.m. 사이의 회전속도로 회전하는 반경상 또는 커브진 판으로 조립한 스피닝 디스크(spinning disk)를 들 수 있다. 이 용액은 중심근처로 이동하여 2판 사이에서 확산되고, 액체방울 형태로 디스크에서 떨어져 나가기 전에 높은 선상속도로 가속화된다.
건조실에서, 액체방울은 뜨거운 열기를 만나서 매우 급속히 습기를 잃게 되어 건조가스로 변환된다. 이 가스를 분사된 용액을 건조시키는데 있어 그 어떤 특정 제한은 없다. 공기를 사용해도 좋고, 질소가스나 불활성가스를 사용해도 좋은데, 보다 바람직한 것은 잔류습기가 가급적 7000p.p.m. 이하인 공기를 사용하는 것이다. 이 가스는 전기적으로 가열되고(5), 적절한 분배기(6)를 거쳐 도입된다. 이 가열된 가스흐름은 액체방울과 같이 유체이동하기도 하고, 반대방향 흐름으로 할 수도 있으며, 횡교차 흐름(cross-current flow), 기타 다른 흐름패턴을 갖는다.
분사-건조기의 건조실에서의 입구온도는 가급적 165℃~200℃, 보다 바람직하기는 170℃~200℃, 그중에서도 175℃~195℃, 가장 바람직하게는 178℃~182℃의 온도범위로 가변된다. 건조실에서 출구온도는 105℃~130℃, 가급적 110℃~120℃, 더욱 바람직하게는 112℃~115℃의 온도범위를 갖는 것이 좋다.
약 10kg의 포접화합물의 량을 제조하기 위해서, 본 발명에서는 분사-건조공정 작업을 12kg/h(약 12ℓ/h)의 공급유속으로 수행하였다. 높은 량을 위해, 공급속도는 12kg/h~200ton/h로 하고, 가급적 12kg/h~300kg/h로 하여야 한다. 이와 유사하게, 건조가스의 유속을 80kg/h 이상, 가급적 100kg/h 이상, 더욱 바람직하게는 300kg/h 이상, 특히 바람직하게는 600kg/h 이상으로 하는 것이다. 보다 많은 량을 위해서는, 가스유속을 600kg/h~30ton/h로 하여야 한다.
본 발명으로 한번 입구온도와 출구온도를 정하면, 다른 방법상의 요소들은 뱃치사이즈에 따라 이 분야에서 통상의 기술을 가진 자들이라면 적절히 이에 따라 조정하여야 한다.
다음의 일실시예를 들어 보면 다음과 같다. 1:2.5 PβCD 약 10kg의 뱃치에 있어, 입구온도 178℃~182℃, 0.5㎜ 노즐압력 21 바아(bar), 공급유속 12kg/h(약 12ℓ/h), 공기유속 600kg/h를 적절한 출구온도 112℃~115℃를 얻기 위해 사용하였다. 입구온도와 출구온도의 차이는 가급적 45℃~95℃, 보다 바람직하게는 65℃~ 75℃로 되도록 하였다.
사이클론(8)에서 원심분리작용으로, 습기가스로부터 분말을 건조시키고 분리하였다. 원심분리작용은 분말입자와 가스와의 혼합이 사이클론에서 이루어질 때 가스속도가 크게 증가된 결과 만들어진다. 조밀한 분말입자는 사이클론 벽으로 향하게 하고, 생성물은 로타리밸브와 같은 방출장치를 통해 사이클론 아래의 용기(9) 위에 집적된다. 이 습기가스와 같은 가벼운 입자들은 배출관을 통해 흡출기(aspirator)로 흡출되어 버린다.
한편, 분리시에는 백필터(bag filter)와 같은 멤브레인 매체(membrane medium), 소결금속 섬유필터(sintered metal fiber filter)와 같은 필터 매체(filter medium)를 사용하여 분리(separation)되게 한다.
본 발명상의 공정으로 얻어지는 비정질의 1:2.5 PβCD 포접화합물에서 피록시캠은 완전히 쌍극이온형으로 존재하고, 또한 라만 스펙트럼(Raman spectrum), X-선 분말회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)과 열적행동(thermal behavior)으로 특징지워지는데, 이는 본 발명자들의 PCT 출원 WO 03/105906호에 개시되어 있다.
FT-라만 스펙트럼은, 단순히 분말을 컵속으로 넣어 싼 팩킹(packing)으로 얻어지는데, 1650-1000㎝-1 범위(정확도 ±1㎝-1)에서 다음의 주 피크치(main peaks)를 나타낸다.
1613㎝-1(sh), 1593(s), 1578(sh), 1561(w), 1525(br), 1519(br), 1464(m), 1436(m), 1394(s), 1331(brm)/1306(sh), 1280(w), 1260(w), 1234(w), 1217(vw), 1186(w), 1158(m), 1119(m), 1083(w), 1053(w), 1036(w), 992(w), 947(brw).
여기에서 약자들은 sh=쇼울더(shoulder); s=강(strong); m=중간; w=약(weak); vw=매우 약함; br=넓음(broad); brm=중간정도의 넓음(broad medium); brw=약한정도의 넓음(broad weak)을 각각 나타낸다.
본 발명 방법으로 얻어지는 1:2.5 PβCD에서의 잔류수량(amount of residual water)은 카알-피셔법(Karl-Fisher method)로 결정되는데, 이는 5% w/w 이하, 가급적 4% w/w 이하라야 한다. 1:2.5 PβCD가 물, 즉 수분(water)을 흡수하려 하므로, 이러한 결정은 생성물이 얻어지는대로 곧 이루어져야 하고, 어떠한 경우라도 습기침투로부터 보호된 후에 이루어져야 한다.
1:2.5 PβCD로부터의 피록시캠 용해도 반응속도는 다음의 실시예 2에서의 분산된 분말법(dispersed powder method)에 따라 결정되어야 한다. 가급적 최초 15분 내에 용해된 피록시캠의 농도는 0.4% w/v 이상, 가급적 0.5% w/v 이상이라야 한다.
본 발명방법으로 얻어지는 1:2.5 PβCD는 가급적 무통증의, 항염증성 및 항 류머티스성 활성을 갖는 약제조성물의 제조에 사용되고, 경구투여용이므로 가급적 정제형으로 또는, 경구투여용 기포성정제형(effervescent tablets) 또는 향주머니(sachets)형으로 제조하는데, 특히 그중에서도 정제(tablets)가 가장 바람직하다.
단위도스당 1:2.5 PβCD 복합물의 50㎎~200㎎(10~20㎎의 피록시캠에 해당)을 함유하는 경구투여용 정제를 락토스, 크로스포비돈(crospovidone), 가성전분 글리콜산염(sodium starch glycolate), 실리카(silica), 전분 및 마그네슘 스테아린산염(magnesium stearate)과 같은 적절한 부형제(excipients)와 혼합하여 사용한다.
다음의 예들은 본 발명을 보다 구체적으로 나타낸다.
실시예 1 - 분사건조에 의한 1:2.5 Pβ CD 의 제조
약 50리터의 물을 탱그속으로 부어 넣고 73℃~75℃ 온도로 가열하였다. 8.6kg(7.57몰)의 β-사이클로덱스트린, 1kg(3.02몰)의 피록시캠과 1kg의 28% 암모늄 수산화물을 계속적으로 가하여서 된 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 용액을 55㎛ 필터를 사용하여 필터링하고 분사건조 니로(spraydryer Niro) 속으로 넣었다. 다음 방법인자(process parameters)를 사용하였다.
즉, 노즐경: 0.55㎜; 노즐압력: 21바아(bar); 공기유속: 600㎏/h; 공급유속: 12㎏/h(약 12ℓ/h); 입구온도: 182℃; 출구온도: 113℃
이 1:2.5 PβCD 생성물을 자유유동 분말(free-flowing powder)의 형태로 로타리밸브를 통해 사이클론 하부에서 집적하였다. 그 결과 나온 생성물은 열곡선과 라만스펙트럼을 각각 도 2, 도 3에서와 같이 나타내었으며, 이는 전형적인 1:2.5 PβCD임을 알 수 있었다. 여기에서 완전한 포접화합물 반응이 일어나고 피록시캠이 쌍극성 이온형태로 나타났다.
분말 X-선 분석은 전형적인 비정질생성물의 확산 회절패턴(diffused diffraction pattern)을 나타냈다. HPLC 분석후에는, 퇴행성 피록시캠 생성물이 거의 검출되지 않았다.
잔류수분은 카알피셔법으로 결정하였고, 그 값은 3.8% w/w였다.
실시예 2 - 실시예 1에서 제조된 1:2.5 Pβ CD 로부터의 피록시캠의 용해반응에너지
용해반응에너지는 분산된 분말법에 따라 결정하였다.
물의 용해시험장치 소탁스(Sotax) A76, 250㎖를 도입하여 37℃±0.5℃의 온도로 설정하였다. 다음, 실시예 1에서 얻어진 20g의 PβCD, 즉, 피록시캠의 약 2g에 해당되는 량을 가하고, 그 결과 나온 분산물을 125r.p.m에서 교반유지하였다. 15분후에, 상등액 일부를 걷어내고 필터링하였다. 용해된 피록시캠의 농도를 UV 스펙트로포토메트리로 측정한 바, 100㎖당 0.5g, 즉 0.5% w/v 였음이 밝혀졌다.

Claims (11)

1:2.5 PβCD 피록시캠(piroxicam): β-사이클로덱스트린 포접화합물(β-cyclodextrin inclusion compound)의 제조방법은 다음의 제단계로 이루어지고:
ⅰ) 암모늄 수산화물(ammonium hydroxide)이 있는 뜨거운 온수에 1:2.5 몰 비(molar ratio)로 피록시캠과 β-사이클로덱스트린을 용해하는 단계;
ⅱ) 액체방울(droplets)을 만들기 위해 분사장치를 통해 분사-건조기(spray-drier)의 건조실(drying chamber) 속으로 상기 용액이 만들어진 수용액을 공급하는 단계;
ⅲ) 분말입자를 형성하기 위해 건조실 속으로 건조가스의 가스흐름을 도입하는 단계;
ⅳ) 습한 가스로부터 분말입자를 추가로 건조하고 분리하는 단계
상기 단계 ⅲ)에서 입구건조가스의 온도(입구온도)는 165℃~200℃, 출구건조가스(출구온도)의 온도는 105℃~130℃로 되는 것을 특징으로 하는 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법(A process for the preparation of a 1:2.5 piroxicam: β-cyclodextrin inclusion compound)
제 1항에 있어서, 상기 단계 ⅱ)의 용액공급유속은 12kg/h 이상인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 건조가스의 유속은 600kg/h 이상인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입구온도는 175℃~ 195℃인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입구온도는 178℃~ 182℃인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 출구온도는 110℃~ 120℃인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 출구온도는 112℃~ 115℃인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분사장치는 회전형(원심분리) 분사기(rotary(centrifugal) atomizer)인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분사장치는 압력분사장치(pressure atomizer)인 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
전항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 단계 ⅳ)에서의 분말입자의 분리는 사이클론(cyclone)에서 원심분리작용으로 수행되는 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물의 제조방법
제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 의하여 얻어지는 상기 화합물은 5% w/w 이하의 수분함유량과 그중에서도 특히 1650-1000㎝-1 범위(정확도 ±1㎝-1)에서 다음의 FT-라만스펙트럼 피크치(FT-Raman spectrum peaks)를 갖는 것을 특징으 로 하는 1:2.5 피록시캠:β-사이클로덱스트린 포접화합물(A 1:2.5 piroxicam:β-cyclodextrin inclusion compound)
1613㎝-1(sh), 1593(s), 1578(sh), 1561(w), 1525(br), 1519(br), 1464(m), 1436(m), 1394(s), 1331(brm)/1306(sh), 1280(w), 1260(w), 1234(w), 1217(vw), 1186(w), 1158(m), 1119(m), 1083(w), 1053(w), 1036(w), 992(w), 947(brw)
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101491529B (zh) * 2009-01-23 2011-04-06 上海微丸医药开发有限公司 一种吡罗昔康β-环糊精包合物微丸胶囊的制备方法
BR102012009317B1 (pt) * 2012-04-20 2022-05-31 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo
WO2014161131A1 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Arissa Pharma PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
WO2015001133A1 (en) * 2013-12-12 2015-01-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
US10384185B2 (en) * 2015-05-29 2019-08-20 Givaudan S.A. Spray drying
US20170056253A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-02 Fitesa Nonwoven, Inc. Absorbent Article Having A High Content Of Bio-Based Materials
PL3565602T3 (pl) * 2017-01-09 2021-09-13 SciPharm S.à r.l. Nowy sposób wytwarzania rozpuszczalnej w wodzie forskoliny
US20190083325A1 (en) * 2017-09-21 2019-03-21 The Procter & Gamble Company Absorbent Article
CN110575550A (zh) * 2019-08-13 2019-12-17 大梆(沈阳)动物保健有限公司 一种遮蔽兽用复方中药不良嗅味的方法
CN112471565A (zh) * 2020-12-18 2021-03-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种挥发油喷雾研磨包合设备

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196033B (it) * 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
WO1994020091A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Hexal Pharma Gmbh Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
KR20030041577A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 디디에스텍주식회사 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2006011044A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Amorphous cyclodextrin compositions

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