MX2007001237A - Proceso para la preparacion de un compuesto de inclusion piroxicam: beta-ciclodextrina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de inclusion de piroxicam con ??-ciclodextrina por secado por pulverizacion, aplicable en una escala piloto o industrial. El producto obtenido tiene caracteristicas fisico-quimicas optimas asi como propiedades tecnologicas y biofarmaceuticas y es adecuado para preparar composiciones farmaceuticas solidas para la administracion oral.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE INCLUSIÓN PIROXICAM:BETA-CICLODEXTRINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de inclusión de piroxicam con ß-ciclodextrina por secado por pulverización, aplicable en una escala piloto o industrial. Más particularmente, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de compuesto de inclusión 1:2.5 piroxicam: ß-ciclodextrina proporcionado con características físico-químicas óptimas así como propiedades tecnológicas y biofarmacéuticas para preparar composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El piroxicam es un compuesto que pertenece a la clase de los Fármacos Anti-Inflamatorios No Esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) ampliamente aplicado en artritis reumatoide, osteoartritis, dolor agudo en trastornos musculoesgueléticos, dolor post-operativo y post-traumático y dismenorrea. El piroxicam es pobremente soluble en agua (0.003% a pH 5, 37°C) y exhibe una baja humectabilidad superficial (ángulo de contacto con agua 76°) y una alta energía de red cristalina como se demuestra por su punto de fusión (198- Ref.179055 200°C) . Puesto que la molécula de piroxicam exhibe buenas características de permeación de membrana, su baja solubilidad es responsable de la lenta velocidad de disolución en los fluidos gastro-intestinales, lo cual a su vez resulta en lenta absorción y retraso en el comienzo de la acción. La lenta disolución también puede exacerbar los efectos secundarios locales asociados con el fármaco (por ejemplo, irritación gástrica) . El manejó de piroxicam es complicado debido a sus posibles cambios tautoméricos y. polimorfismo. La molécula puede, en efecto, existir en dos formas polimórficas a y ß, las cuales tienen la misma estructura intramolecular EZE (I) pero diferentes interacciones de enlace de hidrógeno intra- e intermoleculares y en el pseudopolimorfo el cual es el hidrato de la forma zwiteriónica ZZZ, una de las formas de resonancia posibles, la cual se representa por la fórmula (II) (D (p) Un método eficiente para superar los problemas relacionados con la baja solubilidad de piroxicam depende de la preparación de complejos de inclusión con ciclodextrinas como se reivindica en EP 153998. Más tarde, los términos complejos, complejos de inclusión y compuestos de inclusión se usan como sinónimos . Las ciclodextrinas (CDs) son oligosacáridos cíclicos naturales que tienen una forma de macro-anillo similar a toro obtenida por degradación enzimática de almidón. Las tres ciclodextrinas principales consisten de 6( ), 7(ß) o 8(?)(l -> 4) unidades D-glucopiranosídicas . Entre estas, ßCD resulta ser el más útil para complejación de piroxicam. La cinética de solubilización en agua de piroxicam, liberado del complejo de inclusión con ß-ciclodextrina en la relación molar preferida de 1 a 2.5, es el más rápida de cualquier otro piroxicam obtenido a través de cualquier modificación tecnológica de la forma cristalina conocida hasta la fecha. Para la cinética de solubilización se promedia el tiempo para alcanzar la concentración más alta de piroxicam disuelto después de la dispersión en agua del complejo de inclusión en la forma de un polvo. El complejo de inclusión 1:2.5 piroxicam: ß-ciclodextrina (en lo siguiente 1:2.5 PßCD) , tiene la fórmula molecular C?sH?3N304S*2.5 C42H70O35 y un peso molecular de 3168.912, también se ha referido como CHF 1194. El compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD, como piroxicam, exhibe propiedades anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Como fármaco analgésico, se indica para el tratamiento de enfermedades tal como dolor dental, dolor pos-traumático, dolor de cabeza y dismenorrea. Se administra por ruta oral en la forma de tabletas o granulos, preferiblemente tabletas . Los estudios pre-clínicos y clínicos han demostrado que la absorción oral de piroxicam, de tabletas y granulos de 1:2.5 PßCD es más rápida y más eficiente que de cápsulas de piroxicam. En particular, la biodisponibilidad del ingrediente activo en términos de velocidad así como del grado de absorción en las primeras dos horas es significativamente mejorada. Como una consecuencia de la absorción más rápida al comienzo de la acción del piroxicam del complejo 1:2.5 ßCD es más rápido hacer el producto particularmente efectivo como analgésico. Se ha observado que para asegurar los mejores funcionamientos en términos de velocidad de disolución y por lo tanto la rápida absorción de piroxicam después de la administración de tabletas de 1:2.5 PßCD, la materia prima polvorienta deberá ser capaz de producir después de la dispersión en agua una concentración de piroxicam disuelto igual a o mayor que 0.4 g por 100 ml (0.4% p/v) dentro de los primeros 15 minutos . Los resultados exitosos logrados con el uso de ciclodextrinas dependen del hecho que, a través de la complejación, es posible obtener una estructura amorfa estable; puesto que la forma amorfa tiene un área superficial más grande y su energía de red es mucho menor que en los cristales, tanto la humectabilidad como solubilidad acuosa del piroxicam se incrementan. El piroxicam amorfo como tal es, en efecto, una forma metastable la cual se cristaliza dentro de pocas horas. Además, también se ha demostrado por los estudios de Raman que el piroxicam, en el compuesto de inclusión ß-ciclodextrina, asume una estructura zwiteriónica con cargas positivas y negativas deslocalizadas similares a aquellas del pseudopolimorfo hidrato (II) . Esta estructura es estabilizada debido a la interacción química con ß-ciclodextrina vía electrostática y enlaces de hidrógeno. El carácter dipolar de la estructura zwiteriónica mejora las cinéticas de solubilización y solubilidad inmediata de piroxicam. Puesto que la cinética de solubilización en agua del piroxicam también depende de la estructura intramolecular asumida por piroxicam en el compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD, el proceso de manufactura relevante deberá ser capaz de lograr la conversión completa de piroxicam en la forma zwiteriónica. Además, el proceso de manufactura deberá ser capaz de lograr la entereza de la reacción de inclusión así como la amortización completa del producto completo. Por otra parte, una sustancia activa amorfa puede contraer el riesgo de cristalización durante el almacenamiento debido a la presencia de agua residual . Una vez que la sustancia amorfa se formula bajo la forma de preparaciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas, la cristalización puede ser responsable de los fenómenos tales como hincha iento o pérdida de dureza de las tabletas. Por lo tanto, también es muy importante que el proceso de manufactura produzca una sustancia amorfa en donde la cantidad de agua residual es la más baja como sea posible y en el caso de 1:2.5 PßCD igual a o menor que 5% p/p, preferiblemente igual a o menor que 4% p/p. En resumen, un proceso de manufactura adecuado para la preparación del compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD en la forma de polvo deberá ser capaz de originar: i) ninguna degradación significativa de los dos ingredientes, es decir piroxicam y ß-ciclodextrina; ii) entereza de la reacción de inclusión; iii) amortización completa; iv) conversión completa de piroxicam en la forma zwiteriónica; v) una cantidad de agua residual igual a o menor que 5% p/p, preferiblemente igual a o menor que 4% p/p. Además el proceso deberá proporcionar un 1:2.5 PßCD capaz de producir, después de la dispersión del polvo en agua, una concentración de piroxicam dieuelto igual a o mayor que 0.4 g por 100 ml (0.4% p/v) dentro de los primeros 15 minutos. Como se reportó anteriormente, la última característica, cuando 1:2.5 PßCD se utiliza para la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas para administración oral, y en particular tabletas, es de suma importancia para asegurar funcionamientos óptimos en término de velocidad de disolución de piroxicam. Los complejos de inclusión de ciclodextrina se pueden preparar por reacción entre los componentes en el estado sólido o estado semi-sólido o estado líquido. En el método de estado sólido, los dos componentes se pueden tamizar opcionalmente a tamaño de partícula uniforme y se mezclan completamente después de que se trituran en un molino de alta energía con calentamiento opcional, se tamizan y homogenizan. En el estado semi-sólido, los dos componentes se amasan en la presencia de pequeñas cantidades de un solvente adecuado, y el complejo resultante se seca en horno, se tamiza y homogeniza. La formación de complejo en el estado líquido se realiza, en términos generales, disolviendo la ciclodextrina y el fármaco en un solvente adecuado y posteriormente aislando el complejo en estado sólido por cristalización, evaporación, secado por pulverización o secado por congelación (liofilización) . En particular el secado por congelación y secado por pulverización son métodos aplicables en escala industrial.

El secado por congelación es el proceso de remoción de agua de un producto por sublimación, es decir a una temperatura de producto que es menor que su temperatura eutéctica. En WO 03/105906 el solicitante describe un proceso para la preparación de 1:2.5 PßCD por secado por congelación en una escala industrial en donde una solución acuosa diluida de dos componentes, piroxicam y ß-ciclodextrina se somete, antes del secado, a un proceso de congelación a una velocidad muy alta. Aunque es muy conveniente para moléculas potencialmente termolábiles tales como piroxicam y ß-ciclodextrina puesto que no preven calentamiento, el secado por congelación involucra una etapa más bien larga para remover una gran cantidad de agua por sublimación. El secado por pulverización puede constituir un proceso alternativo de remoción de agua de un producto. Puede ser más rápido que el secado por congelación pero requiere calentamiento de este modo podrá presentar algunas desventajas cuando se aplica a moléculas potencialmente termolábiles tales como piroxicam y ß-ciclodextrina. Básicamente el secado por pulverización se realiza atomizando una solución pre-calentada (preferiblemente una solución acuosa) en la cámara de secado del aparato secador por pulverización donde las pequeñas gotitas se someten a una corriente de gas caliente de temperatura controlada y se convierten a partículas de polvo. Cuando el polvo se descarga a la cámara de secado, se pasa a través de un separador de polvo/gas, por ejemplo un ciclón, donde se seca adicionalmente y se colecta. Los parámetros los cuales se pueden ajustar para obtener un polvo con características bien definidas son: i) el tipo de dispositivo de atomización; ii) la temperatura del gas de entrada usado para secar el material pulverizado en la cámara de secado (después referida como temperatura de entrada); iii) la velocidad de flujo de gas y iv) la velocidad de flujo de la solución de alimentación (después la velocidad de flujo de alimentación) . Otro parámetro importante el cual afecta el contenido de humedad final del polvo es la temperatura del gas de secado que sale de la cámara de secado por pulverización (después referida como temperatura de salida) . . La preparación de los complejos de inclusión de piroxicam con ciclodextrinas por secado por pulverización en una escala de laboratorio se menciona en diversos documentos de la técnica previa. Pero las condiciones experimentales no se describen o, cuando se describen, llegan a ser no adecuadas para preparar un compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD el cual cumple los requerimientos previamente ilustrados. La EP 153998 genéricamente describe que los complejos de piroxicam y ciclodextrinas en una relación molar comprendida entre 1:1 y 1:10 se pueden preparar en diferentes formas: a) por cristalización de una solución acuosa u orgánica/acuosa que contiene los dos ingredientes ; b) por evaporación de una solución de agua/amoníaco; c) por secado por congelación o atomización en corriente de aire (secado por pulverización) de una solución de agua/amoníaco. Todos los ejemplos se refieren a preparaciones de 1:2.5 PßCD en una escala de laboratorio (desde miligramos a gramos) . Las condiciones para obtener el producto por secado por pulverización no se reportan. La EP 449167 describe un proceso para preparar complejos de inclusión de piroxicam con ß-ciclodextrina caracterizado porque los dos ingredientes, ambos en forma de polvo, se mezclan conjuntamente, luego se co-trituran en un molino de alta energía cuya cámara de trituración se ha saturado con vapor. En el ejemplo 2 de EP 449167, la velocidad de disolución de las tabletas que contienen como ingrediente activo el 1:2.5 PßCD preparado de acuerdo con el proceso reivindicado se compara con aquella de la composición farmacéutica análoga que contiene el mismo ingrediente activo obtenido por diferentes métodos, incluyendo secado por pulverización y con una composición de piroxicam en la forma de cápsulas disponibles en el mercado. Las condiciones para obtener el producto por secado por pulverización no se reportan . En Acerbi D et al (Drug Invest 1990, 2, Suppl. 4, 29-36), un diagrama de flujo que muestra los procesos de manufactura para 1:2.5 PßCD se delinea. Tan lejos como el proceso de secado por pulverización se relacione, las condiciones no se reportan excepto para la temperatura de la solución acuosa de ßCD (65°C-70°C) antes de que se adicione al aparato. Además, como se puede apreciar de la figura 7 asociada con las curvas de solubilización de piroxicam de complejos preparados con diferentes métodos, el 1:2.5 PßCD obtenido por secado por pulverización, después de la dispersión del polvo, origina una concentración máxima de piroxicam disuelto de solamente aproximadamente 0.03 g por 100 ml de agua dentro de los primeros cinco minutos (0.03% p/v). Pezoa R et al (Proceedings if the 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, Junio, 2-4, 1992, Paris) reporta la caracterización de complejo 1:1 PßCD obtenido por métodos de secado por congelación y secado por pulverización. Las condiciones experimentales no se reportan para secado por congelación ni para secado por pulverización. En el documento, se establece genéricamente que el perfil de disolución de cápsulas de gelatina dura que contienen el complejo secado por pulverización muestra un incremento significativo en la velocidad de disolución pero menor que aquellas que contienen el complejo secado por congelación. Pavlova A V et al (Analyt Lab 1995, 4, 87-91) se relaciona con la caracterización analítica de 1:2.5 PßCD complejos de inclusión preparados en diferentes formas. Entre otros métodos, el complejo de inclusión se preparó por secado por pulverización pero no se reportan condiciones. En Van Hees T et al (Proceeding of the Ninth International Symposium on Cyclodextrins, Kluwer, 1999, 211-214), se reporta un estudio comparativo de las propiedades de disolución de complejos de inclusión de piroxicam con ß-ciclodextrina preparados por diferentes métodos. Los complejos se prepararon por C02 supercrítico, secado por congelación y secado por pulverización. Las condiciones para obtener el producto por secado por pulverización no se reportan. La cinética de disolución o solubilización se determina en la sustancia secada por pulverización en un aparato de disolución USP XXIII N. 2 que usa 500 ml de soluciones a pH 1.2 y pH 6.8. Dentro de los primeros 15 min, cantidades muy bajas de piroxicam, de aproximadamente 30 mg y aproximadamente 50 mg por 100 ml, se disolvieron correspondiente a las concentraciones de 0.03% y 0.05% p/v. En Kata M et al (Proceedings of the 10th International Cyclodextrin Symposium, Wacker, 2000, 629-634) compuestos de inclusión de piroxicam: ß-ciclodextrina en cuatro diferentes relaciones molares (2:1, 1:1, 1:2 y 1:3) se prepararon por secado por pulverización usando un aparato de escala de laboratorio (atomizador Niro Minor) . Las mezclas de polvo se disolvieron en dimetilformamida y agua y se sometieron a secado por pulverización bajo las siguientes condiciones: velocidad de flujo de alimentación: 600 ml/h (es decir, 0.6 l/h) , temperatura de aire de entrada: 155°C; temperatura de aire de salida: 90°C; presión: 3 atm (correspondiente a aproximadamente 3 bar) . En Lin S-Y et al (Int J Pharm 1989, 56, 249-259) un 1:1 PßCD se preparó por secado por pulverización bajo las siguientes condiciones: temperatura de entrada: 145 ± 1°C, temperatura de salida: 75 ± 1°C, velocidad de flujo de (gas) secado: 0.37 m3/min (es decir, aproximadamente 22 kg/h), presión de aire de atomización: 1.0 kg/cm2 (es decir, aproximadamente 1 bar) , velocidad de alimentación de muestra (velocidad de flujo de alimentación): 4.5 ml/min (es decir, 0.27 l/h). El producto resultó ser amorfo. La velocidad de disolución de las tabletas preparadas con el producto secado por pulverización, realizadas usando el método de disolución con paleta USP XXI a una velocidad rotacional de 50 r.p.m. y a una temperatura de 3 °C, fue más rápida que aquella de la mezcla física y fármaco puro pero, como se puede apreciar de la figura 6 (A) solamente aproximadamente 20% de la cantidad de piroxicam se liberó después de 30 minutos.

En los procesos de Kata M y Lin S-Y, la temperatura de salida es de 90°C o menos. Como se reportó en la página 4 de la presente solicitud, el material sólido 1:2.5 PßCD a ser utilizado para la preparación de formulaciones farmacéuticas tales como tabletas deberá tener un agua residual igual a o menor que 5% p/p. De acuerdo con los descubrimientos del solicitante, las temperaturas de salida tales como aquellas reportadas en los documentos mencionados anteriormente son demasiado bajas para obtener un producto que cumple la especificación. Por lo tanto, tanto Kata M como Lin S-Y describen condiciones no adecuadas para preparar 1:2.5 PßCD el cual cumple los requerimientos previamente mencionados en términos de agua residual y cinética de solubilización. Van Hees T et al Pharm Res 1999, 16, 1864-1870 se asocia con la aplicación de dióxido de carbono supercrítico para la preparación de un compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD. Para comparación, el 1:2.5 PßCD también se preparó usando el aparato de escala de laboratorio "secador por pulverización Niro mobile inorMR" , aplicando las siguientes condiciones : temperatura de entrada de 175°C, velocidad de flujo de alimentación de 15 ml/min (es decir, 0.9 l/h) y presión de pulverización de 0.2-0.3 MPa (correspondiente a 2-3 bar). En la tabla II, el 1:2.5 PßCD secado por pulverización resultó que incluye una cantidad de agua de 4.4%. Sin embargo, el documento no menciona la velocidad de flujo de gas y la temperatura de salida, que son parámetros de suma importancia para obtener un complejo 1:2.5 PßCD capaz de asegurar la cinética de solubilización deseada de piroxicam. En vista de la técnica previa, podría ser altamente ventajoso proporcionar un proceso para preparar compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD por secado por pulverización, aplicable en una escala piloto o industrial, el proceso es capaz de originar: i) ninguna degradación significativa de los dos ingredientes, es decir piroxicam y ß- ciclodextrina; ii) entereza de la reacción de inclusión; iii) amorfización completa; iv) conversión completa de piroxicam en la forma zwiteriónica; v) una cantidad de agua residual igual a o menor que 5% p/p, preferiblemente igual a o menor que 4% p/p. Además, podría aún ser más ventajoso proporcionar un proceso de secado por pulverización el cual produce un compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD capaz de producir, después de la dispersión del polvo en agua, una concentración de piroxicam disuelto igual a o mayor que 0.4 g por 100 ml (0.4% p/v) dentro de los primeros 15 minutos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de inclusión 1:2.5 piroxicam: ß-ciclodextrina (1:2.5 PßCD) por secado por pulverización, el proceso comprende las siguientes etapas: i. disolver el piroxicam y ß-ciclodextrina en la relación molar 1 a 2.5 en agua caliente en la presencia de hidróxido de amonio; ii. alimentar la solución acuosa resultante en la cámara de secado de un secador por pulverización a través de un dispositivo de atomización para formar gotitas; iii. introducir una corriente de gas de secado pre- calentado en la cámara de secado para formar partículas de polvo; iv. adicionalmente secar y separar las partículas de polvo del gas húmedo caracterizado porque en la etapa iii) la temperatura del gas de secado de entrada (temperatura de entrada) está comprendida entre 165°C y 200°C y la temperatura del gas de secado de salida (temperatura de salida) está comprendida entre 105°C y 130°C. Se ha encontrado que para obtener un compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD el cual cumple los requerimientos mencionados antes, es necesario controlar estrictamente las temperaturas tanto de entrada como de salida en la cámara de secado. En particular, se ha encontrado que aplicando una temperatura de entrada mayor que 200°C, no es posible lograr, después de la dispersión del polvo de 1:2.5 PßCD en agua, una concentración de piroxicam disuelto igual a o mayor que 0.4 g por 100 ml dentro de los primeros 15 minutos. Por otra parte, también se ha encontrado que si la temperatura de salida es menor que 105°C, podría no ser posible obtener una cantidad residual de agua menor que 5% p/p. Por lo tanto, la temperatura de entrada se deberá ajustar a un valor de al menos 165°C y, después de ajustar adecuadamente otros parámetros tales como velocidad de flujo de la solución acuosa de alimentación y la velocidad de flujo de gas, la temperatura de salida en la cámara de secado deberá ser igual a o mayor que el valor crítico de 105°C. Operando en los intervalos de temperaturas de la invención, el piroxicam permanece químicamente estable y ninguna degradación significativa de los productos de 1:2.5 PßCD se observó. La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo, el compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD obtenible por el proceso mencionado antes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características del proceso de la invención para preparar el compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD en una escala piloto o industrial por secado por pulverización será más evidente a partir de la siguiente descripción detallada. Por escala piloto o industrial, significa la preparación de lotes de al menos 10 kg, preferiblemente de 10 kg a 300 kg. El aparato secador por pulverización en una amplia variedad de tamaños y configuraciones se puede usar como se suministra actualmente por proveedores comerciales. El diagrama en la figura 1 muestra una representación esquemática de un aparato de secado por pulverización típico. En una primera etapa, el piroxicam y ß-ciclodextrina en la relación molar 1:2.5 e hidróxido de amonio se agregan a un tanque que contiene agua llevada a una temperatura mayor que 60°C, preferiblemente mayor que 70°C, más preferiblemente entre 70°C y 80°C, luego se mezclan hasta disolución. Venta osamente la concentración de piroxicam en agua deberá ser de aproximadamente 2% p/v y aquella de la ß-ciclodextrina deberá ser de aproximadamente 17% p/v. Ventajosamente se agrega hidróxido de amonio concentrado, preferiblemente en una concentración de 28-30% p/p y en una relación 1:1 p/p con respecto al piroxicam. En una segunda etapa la solución caliente se carga con una bomba de fluido (1 en la figura 1) a través de un dispositivo de atomización (2) en la cámara de secado (7) del secador por pulverización. En el ejemplo de la presente invención, un dispositivo de atomización a presión se utiliza y los parámetros de proceso del secador por pulverización se ajustan en consecuencia, para lograr una temperatura de salida comprendida entre 105°C y 130°C. El dispositivo de atomización a presión puede consistir de una única o una pluralidad de boquillas a través de las cuales la solución es forzada por la bomba dispersándola en gotitas. Cuando un dispositivo de atomización a presión que consiste de una boquilla única se usa, venta osamente la presión de la boquilla estará comprendida entre 10 y 350 bar, preferiblemente entre 20 y 200 bar. Típicamente, la boquilla deberá tener un diámetro interno de 0.5 a 0.7 mm. Para el proceso de pulverización, otros tipos de dispositivo de atomización tal como un dispositivo de atomización giratorio (centrifugo) u otros dispositivos adecuados se pueden usar. La persona experta en la técnica adaptará las diversas condiciones de proceso y parámetros en consecuencia . El dispositivo de atomización giratorio (centrifugo) , por ejemplo, es un montaje de disco giratorio con platos radiales y curvados los cuales giran a altas velocidades, usualmente comprendidas entre 15000 y 25000 r.p.m. La solución se suministra cercana al centro y se expande entre los dos platos y se acelera a altas velocidades lineales antes de que se arroje al disco en la forma de gotitas. En la cámara de secado, las gotitas encuentran una corriente de gas caliente y pierden su humedad muy rápidamente mientras aún están suspendidas en el gas de secado. Mientras que no se colocan restricciones particulares en el gas usado para secar la solución pulverizada, es ventajoso usar aire, gas nitrógeno o un gas inerte, preferiblemente aire, más preferiblemente con un contenido de humedad residual igual a o menor que 7000 p.p.m. El gas se calienta eléctricamente (5) y se puede introducir vía un distribuidor adecuado (6). La corriente de gas caliente puede fluir concurrentemente con las gotitas, pero también podría ser posible emplear flujo contra-corriente, flujo de corriente cruzada, u otras configuraciones de flujo. Ventajosamente, la temperatura de entrada en la cámara de secado del secador por pulverización variará entre 165°C y 200°C, más ventajosamente entre 170°C y 200°C, preferiblemente entre 175°C y 195°C, más preferiblemente entre 178°C y 182°C. La temperatura de salida en la cámara de secado deberá estar comprendida entre 105°C y 130°C, preferiblemente entre 110°C y 120°C, aún más preferiblemente entre 112°C y 115°C.

Para preparar una cantidad de complejo de inclusión de aproximadamente 10 kg, el proceso de secado por pulverización de la invención se realiza aplicando una velocidad de flujo de alimentación de al menos 12 kg/h (aproximadamente 12 l/h) . Para una cantidad mayor, la velocidad de flujo de alimentación deberá estar comprendida entre 12 kg/h y 200 ton/h, preferiblemente entre 12 kg/h y 300 kg/h. Análogamente, la velocidad de flujo del gas de secado es de al menos 80 kg/h, preferiblemente 100 kg/h, más preferiblemente 300 kg/h, aún más preferiblemente de al menos 600 kg/h. Para cantidades mayores, la velocidad de flujo de gas deberá estar comprendida entre 600 kg/h y 30 ton/h. Una vez definidos los intervalos de temperatura de entrada y salida proporcionados por la presente invención, los otros parámetros de proceso se deberán ajustar apropiadamente y mutuamente por la persona experta en la técnica en la base del tamaño del lote. En el ejemplo que sigue, para un lote de aproximadamente 10 kg de 1:2.5 PßCD, una temperatura de entrada de entre 178°C y 182°C, una boquilla de 0.5 mm con una presión de 21 bar, un flujo de alimentación de 12 kg/h (aproximadamente 12 l/h) y una velocidad de flujo de aire de 600 kg/h se usan para lograr la temperatura de salida adecuada de 112°C-115°C. Ventajosamente, la diferencia entre las temperaturas de entrada y salida está comprendida entre 45°C y 95°C, preferiblemente entre 65°C y 75°C. El polvo se seca y separa del gas húmedo en un ciclón (8) por acción centrifuga. La acción centrifuga se origina por el gran incremento en la velocidad del gas cuando la mezcla de partículas de polvo y gas entra en el ciclón. Las partículas de polvo densas se forzan hacia las paredes del ciclón y el producto se colecta bajo el ciclón en un recipiente (9) a través de un dispositivo de descarga tal como una válvula giratoria. Las partículas más ligeras del gas húmedo se aspiran por un aspirador (10) a través de las tuberías de escape. Alternativamente, la separación se puede lograr usando un medio de filtro tal como un medio de membrana (filtro bolsa) , un filtro de fibra metálica sinterizado, o similar. En el compuesto de inclusión 1:2.5 PßCD amorfo obtenible por el proceso de la presente invención, el piroxicam está completamente presente en la forma zwiteriónica y se puede caracterizar por su espectro de Raman, configuración de difracción en polvo de rayos X y comportamiento térmico los cuales se reportan en la solicitud PCT n. WO 03/105906. El espectro de FT-Raman, obtenido envasando simplemente el polvo en una taza, muestra los siguientes picos principales en el intervalo de 1650-1000 cm"1 (exactitud ± 1 cm" ' ) : 1613 cm"1 (sh) , 1593 (s) , 1578 (sh) , 1561 (w) , 1525 (br) , 1519 (br), 1464 (m) , 1436 (m) , 1394 (s) , 1331 (brm)/1306 (sh) , 1280 (w) , 1260 (w) , 1234 (w) , 1217 (vw) , 1186 (w) , 1158 (m) , 1119 (m) , 1083 (w) , 1053 (w) , 1036 (w) , 992 (w) , 947 (brw) . Leyenda: sh = soporte; s = fuerte; m = medio; w = débil; vw = muy débil; br = amplio, br = medio amplio, brw = débil amplio. La cantidad de agua residual en el 1:2.5 PßCD obtenible por el proceso de la presente invención se puede determinar por el método de Karl-Fisher y deberá ser igual a o menor que 5% p/p, preferiblemente igual a o menor que 4% p/p.

Puesto que el 1:2.5 PßCD tiende a absorber agua, la determinación se deberá realizar luego que el producto se obtiene y en cualquier caso después de la protección de ingreso de humedad. La cinética de solubilización del piroxicam del 1:2.5 PßCD se deberá determinar de acuerdo con el método de polvo dispersado reportado en el siguiente ejemplo 2. Ventajosamente, la concentración de piroxicam disuelto dentro de los primeros 15 minutos deberá ser igual a o mayor que 0.4% p/v, preferiblemente igual a o mayor que 0.5% p/v. El 1:2.5 PßCD obtenible con el proceso de la invención se puede usar ventajosamente para preparar composiciones farmacéuticas que tienen actividad analgésica, anti-inflamatoria y anti-reumática, para la administración oral, preferiblemente en la forma de tabletas, tabletas efervescentes o saquitos para administración oral, más preferiblemente en la forma de tabletas . Ventajosamente, las tabletas para administración oral contienen entre 50 mg y 200 mg del complejo 1:2.5 PßCD por dosis unitaria, preferiblemente 95.6 mg o 191.2 mg (correspondiente a 10 y 20 mg de piroxicam, respectivamente) en mezcla con excipientes adecuados tales como lactosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, sílice, almidón y estearato de magnesio. Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención. Ejemplo 1 - Preparación de 1;2.5 PßCD por secado por pulverización Alrededor de 50 litros de agua se vertieron en un tanque y se calentó hasta una temperatura de 73°C-75°C. Se adicionaron en sucesión 8.6 kg (7.57 moles) de ß-ciclodextrina, 1 kg (3.02 moles) de piroxicam y 1 kg de hidróxido de amonio al 28%, y la mezcla se agitó por 30 min. La solución se filtró usando un filtro de 55 µm y se cargó en un secador por pulverización Niro. Se utilizaron los siguientes parámetros de proceso: diámetro de boquilla: 0.5 m ; presión de boquilla: 21 bar; velocidad de flujo de aire: 600 kg/h; velocidad de flujo de alimentación: 12 kg/h (aproximadamente 12 l/h); temperatura de entrada: 182°C; temperatura de salida: 113°C. El producto 1:2.5 PßCD en la forma de polvo fluyente se colectó bajo el ciclón a través de una válvula giratoria. El producto resultante muestra la curva térmica y el espectro de Raman reportado respectivamente en las figuras 2 y 3, los cuales son típicos de un 1:2.5 PßCD en donde una reacción de complejo de inclusión completa ha ocurrido y el piroxicam está presente en la forma zwiteriónica. El análisis de rayos X en polvo muestra la configuración de difracción difusa típica de productos amorfos. Después del análisis de CLAR, ninguna cantidad significativa de productos de degradación de piroxicam se detectó. La cantidad residual de agua fue 3.8% p/p como se determina por el método de Karl Fischer. Ejemplo 2 - Cinética de solubilización de piroxicam de 1.2.5 PßCD preparado en el Ejemplo 1 La cinética de solubilización se determinó de acuerdo con el método de polvo dispersado. En un aparato de prueba de disolución Sotax A76, 250 ml de agua se introdujeron y la temperatura se ajustó a 37°C ± 0.5°C. Luego, 20 g de PßCD como se obtuvo en el Ejemplo 1, correspondiente a aproximadamente 2 g de piroxicam, se agregó y la dispersión resultante se mantuvo bajo agitación a 125 r.p.m. Después de 15 minutos, una alícuota de la solución se extrajo y se filtró. La concentración del piroxicam disuelto, se midió por espectrofotometría de UV, resultó que es 0.5 g por 100 ml, es decir 0.5% p/v. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de un compuesto de inclusión 1:2.5 piroxicam: ß-ciclodextrina, que comprende las siguientes etapas : i. disolver el piroxicam y ß-ciclodextrina en la relación molar 1 a 2.5 en agua caliente en la presencia de hidróxido de amonio; ii. alimentar la solución acuosa resultante en la cámara de secado de un secador por pulverización a través de un dispositivo de atomización para formar gotitas; iii. introducir una corriente de gas de secado en la cámara de secado para formar partículas de polvo; iv. adicionalmente secar y separar las partículas de polvo del gas húmedo; caracterizado porque en la etapa iii) la temperatura del gas de secado de entrada (temperatura de entrada) está comprendida entre 165°C y 200°C y la temperatura del gas de secado de salida (temperatura de salida) está comprendida entre 105°C y 130°C.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la velocidad de flujo de alimentación de la solución de la etapa ii) es de al menos 12 kg/h.

3. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la velocidad de flujo del gas de secado es de al menos 600 kg/h.

4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la temperatura de entrada está comprendida entre 175°C y 195°C.

5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la temperatura de entrada está comprendida entre 178°C y 182°C.

6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la temperatura de salida está comprendida entre 110°C y 120°C.

7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la temperatura de salida está comprendida entre 112°C y 115°C.

8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el dispositivo de atomización es un atomizador giratorio (centrifugo) .

9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el dispositivo de atomización es un atomizador a presión.

10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la separación de las partículas de polvo en la etapa iv) se realiza en un ciclón por acción centrífuga.

11. Compuesto de inclusión 1:2.5 piroxicam: ß-ciclodextrina obtenible por el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por un contenido de agua igual a o menor que 5% p/p y tiene inter alia los siguientes picos de espectro FT-Raman característicos en el intervalo de 1650-1000 cm"1 (exactitud ± 1 cm"1) : 1613 cm"1 (sh) , 1593 (s) , 1578 (sh) , 1561 (w) , 1525 (br) , 1519 (br) , 1464 (m) , 1436 (m) , 1394 (s), 1331 (brm) /1306 (sh) , 1280 (w) , 1260 (w) , 1234 (w) , 1217 (vw) , 1186 (w) , 1158 (m) , 1119 (m) , 1083 (w) , 1053 (w) , 1036 (w) , 992 (w) , 947 (brw) .