JP2004531525A - アニリドとシクロデキストリンとの複合体、その製造および特に異常脂肪血症の治療のための医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、より詳しくは(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (F12511) やその誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、シクロデキストリンとの複合体に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリカーボン鎖 (多炭素鎖) （polycarbon-chain) アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体 (complex)、およびそれを含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体は、より具体的には (S)-2',3',5'-トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (研究所コード：F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体である。
【０００３】
それらは規定の（defined)結晶形または規定の結晶形の混合に応じて、結晶性であるか、または無定形、すなわち特定の結晶形をもたない誘導体である。
それらは、遊離コレステロールのエステル化を触媒し、脂肪酸と結合したコレステロールの形態でコレステロールを細胞内に貯蔵させる酵素である、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ (ACAT) の阻害剤である。
【０００４】
それらは、高コレステロール血症などの異常脂肪血症 (dyslipidemia) の治療、およびアテローム性動脈硬化症の予防に選択される分子である。
F12511は実験式Ｃ29Ｈ43ＮＯ2 Ｓ、分子質量479.73ｇの非塩化 (non-salified) 分子である。
【０００５】
その構造式は以下の通りである：
【０００６】
【化１】
【０００７】
この分子は、水および製剤化に通常使用され、本質的に経口または非経口の投与と生理学的に適合しうる溶剤に実質的に不溶性である。
【０００８】
例えば、以下の表は25℃における飽和時の特性（characteristic) 溶解度を示す：
(1)分析的検出の限界
エタノールやマクロゴル (Macrogol)400などの親水性溶剤は純粋なままでは使用できないことが知られている。都合の悪いことに、飽和時の溶解度が２mg/ml 以下という95％のエチルアルコールで得られる結果から示されるように、水を添加するとF12511の溶解度が非常に急激に低下する。
【０００９】
最後に、水溶液中での界面活性剤の使用は、より良い結果をもたらさない。例えば、５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む水溶液中で２時間攪拌後に溶解するF12511の量は、25℃において約10μｇ/ml である。
【００１０】
シクロデキストリンは100 年程前に発見された (Pr D. Duchene, F. Glomot and Dr C.Vartion, シクロデキストリンおよびその工業用途 (Sante 編, 1987) 第６章：シクロデキストリンの薬剤用途、213 頁) 。初期にはあまり純粋でないシクロデキストリンが少量分離されただけであり、その高い製造コストにより工業的使用が妨げられた。
【００１１】
最近のバイオテクノロジーの進歩により、その製造収率がかなり改善され、これらの材料のコストは低減し、高純度のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の使用が可能となった。
【００１２】
シクロデキストリンはデンプンの酵素的分解により得られ、その２つの主要成分は、分枝アミロペクチンと直鎖アミロースである。
これらの２つの高分子の部分的分解産物はデキストリンと称される。
【００１３】
この高分子をより小さい単位 (デキストリン) に分解するだけでなく、同時に環状デキストリン：シクロデキストリンを生成する特異的酵素が存在する。これらは、反応条件により、α-(1,4)結合を介して結合した６、７または８グルコース単位を主に含む環状オリゴ糖化合物である：次に、α- 、β- およびγ- シクロデキストリンに言及する。
【００１４】
天然のシクロデキストリン分子は、その外側が親水性であり、その内部が疎水性であるドーナツ構造を形成している。その水−溶解度は25℃においてそれぞれ以下の通りである：
α- シクロデキストリン： 14.2 ｇ％ml
β- シクロデキストリン： 1.8 ｇ％ml
γ- シクロデキストリン： 23.2 ｇ％ml
【００１５】
この水−溶解度を向上させるためにシクロデキストリン誘導体が製造されてきた。ヒドロキシプロピル- β- シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ- シクロデキストリンは50ｇ％mlより大きい溶解度を有する。ヘプタキス(2,6- ジ-O- メチル) β- シクロデキストリンやDIMEB などのいくつかのメチル化誘導体も50ｇ％mlより大きい溶解度を有し、ランダムにメチル化されたβ- シクロデキストリン誘導やRAMEB などでは 200ｇ％mlより大きい。
【００１６】
溶解度の正確な値は対象とするシクロデキストリン誘導体の置換度による。
この一覧表は限定的なものではない：前記の例は、明らかにより溶解性である適宜誘導体を製造することにより、天然のシクロデキストリンの水−溶解度を向上させる可能性を例示するために示されるだけである。
【発明の開示】
【００１７】
本発明はポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体に関し、より詳しくは(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、シクロデキストリン、より正確にはα- 、β- 、γ- シクロデキストリンやそれらの誘導体 (例えば、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体など) との複合体に関する。
【００１８】
これらの複合体は、包接複合体 (包接化合物) または、複数の相互作用、より一般的には固体分散体で見られる界面相互作用により、形成される複合体である。
本発明の主題である、ACAT−阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンから製造されるこの複合体は、水性媒体中で、ポリカーボン鎖アニリド誘導体単独の溶解度よりもかなり高い溶解度を有する。
【００１９】
さらに、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤によるACAT- 阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体のミセル化 (micellization)能は、予想外にも、これらの複合体の存在下で有意に増加する。
【００２０】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体は無定形または結晶性である。後者の場合、この誘導体は単結晶の形態であるか、または各種結晶形の混合である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
有効成分：シクロデキストリン複合体を製造する４種類の方法が使用できる。それらは互いに、反応媒体の性質：半固体、固体または液体、によって異なる。
【００２２】
タイプ１：半固体製造の場合、有効成分／シクロデキストリン複合体化は少量の液体、通常は水、また、エタノール、水／エタノールの混合物もしくはその他任意の適当な親水性共溶媒の存在下でペースト状態に混練することにより行う。
【００２３】
この方法はバッチ式 (例えば、適宜混練機で混練する) であっても、連続式 (例えば、押出) であってもよい。
【実施例１】
【００２４】
混練はBRABENDER 混練機において行う。この混練機のタンクは30rpm で作動する「Ｚ」型羽根を備えている。24.2mmolのγ−シクロデキストリンと9.3 mlの精製水との混合物をこの混練機のタンクに入れ、均質なペーストが得られるまで混練する。5.7 ｇのF12511 (12.1mmol) を徐々に加え、F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで、30℃から55℃の間で混練する。得られた生成物をFREWITT 発振器で測定し、40℃において減圧下で12時間乾燥させる。
【００２５】
以下の方法によって特性決定する：
示差熱分析：
パーキンエルマーDSC 7 装置を用いて窒素下30℃から280 ℃まで10℃／分で加熱することにより示差熱分析を行う。図１にサーモグラムを示す。F12511(a) のサーモグラムは３つの主要な特徴的吸熱事象を示す。102 ℃上に中心をもつ、γ- シクロデキストリン(b) の吸熱ピークは、水の蒸発に相当する。乾燥条件下の、モル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のサーモグラムは純粋な化合物のサーモグラムの単なる重ね合わせである。混練後のモル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリン系(d) は112 ℃上に中心をもつ単一の吸熱ピークを示し、F12511に特徴的な吸熱事象は完全に消失している。
【００２６】
フーリエ変換赤外(FTIR)分光法：
Nicolet 310 FTIR分光計を用いたKBr-分散法により赤外スペクトルを生じさせる。図２は各種系、F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) のIRスペクトルを示す。乾燥条件下の、モル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のスペクトルは、純粋な化合物のスペクトルの単なる重ね合わせである。混練後のモル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリン混合物(d) のスペクトルは、単なる物理的混合物に比べて明瞭な変化があり、特に、アミド基のN-H 結合の変形、およびF12511の芳香環のＣ＝Ｃ結合の原子価の振動に特徴的な1530cm-1と1540cm-1との間に位置するバンドの消失を伴う。
【００２７】
ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中で２時間攪拌後、F12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体から可溶化したF12511の量は、F12511単独の場合の11μｇ/ml に対し560 μｇ/ml である。
【００２８】
使用する、有効成分：シクロデキストリンのモル比は、以下の実施例２および３で実証されるように２つの物質の間の相互作用の度合いを決定する重要な因子である。
【実施例２】
【００２９】
実施例１と同じ条件下で混合を行う。1:1 のモル比になるように計算して、F12511とγ- シクロデキストリンの量のみを変化させる。得られた生成物に対して行った示差熱分析は、約60％の相互作用割合を示す。ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化されたF12511の量は、２時間攪拌後も385 μｇ/ml にすぎない。
【実施例３】
【００３０】
実施例１と同じ条件下で混練を行う。1:1.5 のモル比になるように計算して、F12511とγ- シクロデキストリンの量のみを変化させる。得られた生成物に対して行った示差熱分析は、約80％の相互作用割合を示す。ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化されたF12511の量は、２時間攪拌後も 495μｇ/ml にすぎない。
注：実施例１から３では、予め精製水でγ- シクロデキストリンのペーストを作製し、次いでF12511を添加することにより、複合体を製造する。その他の製造方法も考えられる。特に、別法としてF12511とγ- シクロデキストリンを予め混合し、次いで精製水を添加することからなる方法もある。
【実施例４】
【００３１】
混練を乳鉢中で行う。
水の存在下で、F12511：メチル- β- シクロデキストリンの各種比率、ここでは１：１、１：２および１：３を用いる。処理するF12511の質量は500mg のオーダーである。120 ℃の恒温器中で30分間乾燥後、最終生成物をMettler Toledo Star & Systemの装置での示差熱分析により特性決定する。
【００３２】
図３は、予備乾燥にもかかわらず、３つの組成物において残存水が存在することを示す。F12511多形ピークは110 ℃において観察されるが、融点は存在しない。150 ℃で終わる吸熱および次いで発熱の分離されないピークが現れるだけである。このサーモグラムを利用するのは難しい。
【００３３】
冷却後、第２の示差熱分析を行う (図４) 。エンタルピー効果は見られない。ガラス転移が生じるだけであり、その温度はメチル- β- シクロデキストリンの量が増加すると向上する。
【００３４】
メチル- β- シクロデキストリンがF12511と極めてまれな方法で相互作用することは明らかである。
【実施例５】
【００３５】
実施例１は、合計質量約40ｇの混合物から１：２のモル比のF12511：γ- シクロデキストリン複合体を水の存在下で製造することに関する。
この複合体を、第一に、規模を変える、即ちバッチサイズを大きくすることにより、第二に同じ相似の範囲内で、実験室レベルおよび試験的工業レベルの両方で、モデルが存在する製造装置において規模の変更を行うことにより、適正に製造できることを実証することが必須である。
【００３６】
これを行うためにZ-羽根混合機を用いた。
例えば、複合体約２kg、即ち40ｇの50倍のバッチを２つ、WINKWORTH10Z型混合機で混練することにより製造した。以下の表は、使用した製造パラメーター、および１：２のモル比に対してγ- シクロデキストリンとの相互作用により変換されたF12511の量の経時的変化を示す。
【００３７】
【表１】
【００３８】
これらの２つのバッチの、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中での可溶化の反応速度を以下の表および図５に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
タイプ２：固体媒体中で、有効成分およびシクロデキストリンが微粉状態で混合され、共粉砕されている。
【実施例６】
【００４１】
共粉砕はDANGOUMAU 衝撃微粉砕機で行う：0.57mmolのF12511および0.57mmolのβ- シクロデキストリンからなる等モル混合物１ｇを、直径20mm、質量10ｇのアルミニウムビーズを含む65cm3 鋼製ポットに入れる。このポットを730 サイクル／分で垂直に振動させる。F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで、混合物を共粉砕する。
【００４２】
得られた生成物は以下により特性決定する：
示差熱分析：
パーキンエルマーDSC 7 装置を用いて窒素下30℃から280 ℃まで10℃／分で加熱することにより示差熱分析を行う。図６にサーモグラムを示す。F12511(a) のサーモグラムは３つの主要な特徴的吸熱事象を示す。105 ℃上に中心をもつ、β- シクロデキストリン(b) の吸熱ピークは、水の蒸発に対応する。乾燥条件下の、等モル割合のF12511：β- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のサーモグラムは純粋な化合物のサーモグラムの単なる重ね合わせである。共粉砕した等モル混合物(d) は70℃上に中心をもつ単一の吸熱ピークを示し、F12511に特徴的な吸熱事象は完全に消失している。
【００４３】
フーリエ変換赤外(FTIR)分光法：
Nicolet 310 FTIR分光計を用いたKBr-分散法により赤外スペクトルを生じさせる。図７は各種系、F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) のIRスペクトルを示す。F12511：β- シクロデキストリンの等モルの物理的混合物(c) のスペクトルは、純粋な化合物のスペクトルの単なる重ね合わせである。共粉砕した等モルのF12511：β- シクロデキストリン混合物(d) のスペクトルは、単なる物理的混合物に比べて明瞭な変化があり、特に、アミド基のN-H 結合の変形、およびF12511の芳香環のＣ＝Ｃ結合の原子価の振動に特徴的な1530cm-1と1540cm-1との間に位置するバンドの消失が認められる。
【実施例７】
【００４４】
共粉砕は実施例６と同じ条件下で行う。
使用するF12511：β- シクロデキストリン混合物はモル比(1:2) に相当する。これは0.32mmolのF12511および0.64mmolのβ- シクロデキストリンからなる。
【００４５】
この混合物を、F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで共粉砕する。
最終生成物に対して行われた示差熱分析およびフーリエ変換赤外分光法により、遊離F12511が存在しないことが示される。
【００４６】
前記実施例６および７に記載した生成物由来のF12511：β- シクロデキストリン複合体を、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中に可溶化した：２時間静置後、可溶化したF12511の量はF12511：β- シクロデキストリンのモル比1:1 および1:2 についてそれぞれ、420 および210 μｇ/ml である。
【００４７】
実施例６および７は、実験室規模での、F12511：β- シクロデキストリン複合体の全質量１ｇに対して各モル比1:1 および1:2 での共粉砕による製造を説明する。
規模の変更、従って共粉砕過程の工業化の可能性は、45kgの粉砕用媒体で充填した、SWECO 社製のDMI 振動粉砕機中でF12511：β- シクロデキストリン(1:2) 混合物1500ｇを用いることにより実証された。
【００４８】
図８は、共粉砕中の、F12511の複合体化率の変化を示す：処理36時間後に採取した試料では変換は完全である。
上記結果は、高エネルギー共粉砕を用いた、ACAT阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンの複合体化の可能性を明確に示す。
【００４９】
その他の粉砕機も使用でき、特に、粉末表面修飾技術 (高エネルギー衝撃または粒子設計粉砕機) を用い、工程が非常に短いという利点を有するNARA社製のHybridizerシステムが挙げられる。
【実施例８】
【００５０】
共粉砕をHybridizerシステム、NHS-0 型中で行う。6.33mmolのF12511および12.66mmol のβ- シクロデキストリンからなる混合物20ｇを入れ、回転速度16200rpmで共粉砕する。わずか５分の処理後、得られた生成物は示差熱分析により既に75％の相互作用を示す。
【００５１】
ラウリル硫酸ナトリウムの５％水溶液中で２時間攪拌後、この共粉砕材料から可溶化されたF12511の量は105 μｇ/ml である。
タイプ３：半固体または固体媒体中：
反応媒体の物理的性質に関係なく、ポリカーボン鎖アニリド誘導体のシクロデキストリンとの複合体化は、以下の実施例で確認されるように、エネルギーが機械的及び／又は熱的及び／又は高圧により生じるかにどうかにかかわらず、水の存在下または不在下で、エネルギーがこの２つの成分の単なる物理的混合物に投入された時点から生じる。以下の実施例は、穏やかな機械的エネルギーと高温高圧とを組み合わせた作用を説明する。
【実施例９】
【００５２】
水25％を含む1:2 モル比のF12511：γ- シクロデキストリン混合物40ｇを、各末端に焼結ガラス漏斗を備えたステンレス鋼シリンダー中に入れる。
前記実施例のようにしてF12511を化学的に製造する。このシリンダーを100 ℃に予備加熱した高圧オートクレーブに入れる。
【００５３】
炭素無水物をオートクレーブ中に入れ、300barに加圧する。
温度および圧力を安定化させた後、２つの混合物試料を複合体化１時間および16時間後にそれぞれ採取する。それらを粉砕し、測定する。
【００５４】
１時間の試料については、示差熱分析によりF12511：γ- シクロデキストリン複合体化の程度が75％より大きいことが明らかとなる。
16時間の試料については、複合体化の程度は約95％である。その可溶化の反応速度により、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中で２時間攪拌後の可溶化F12511の濃度が520 μｇ/ml であることが示される。
タイプ４：液体媒体中での調製方法の原理は、有効成分とシクロデキストリンを分子状態で接触させ、次いで生成した複合体を、例えば適宜溶剤または非溶剤を用いて分離することである。
【実施例１０】
【００５５】
β- シクロデキストリン1.47mmolを含む水200ml と、2.94mmolのF12511を含むテトラヒドロフラン400ml の混合物を、40℃において370rpmでの磁気攪拌により１日の間攪拌する。+5℃において３日間保存後、沈殿が生成し、その沈殿物をろ過により集め、乾燥する。回収された生成物の量は549.4mg である：これはβ- シクロデキストリンと複合体化したF12511を含む。
【００５６】
複合体はその特性に応じて、共結晶化、蒸発、凍結乾燥または噴霧化によっても回収される。
ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体、特に (S)-2',3',5'-トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシル- チオフェニルアセトアニリドやその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、天然のシクロデキストリンまたはその誘導体、例えばα- 、β- 、γ- シクロデキストリンまたはそのヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体との複合体は、意外なことに、水性媒体中で、最初のポリカーボン鎖アニリド誘導体の溶解度よりもかなり高い溶解度を有する。
【００５７】
F12511の水中での飽和時の溶解度は50ng/ml より低い。この値は実際、飽和溶液中の分子の分析的検出の限界を表す。
モル比1:2 のF12511：γ- シクロデキストリン複合体の水中での溶解度の反応速度により、攪拌の最初の２時間の間、可溶化F12511の量は１から２μｇ/ml の範囲であることが示される。
【００５８】
従って、γ- シクロデキストリンの使用により、水中の可溶化F12511の量は少なくとも20から40倍に増加させることが可能である。
さらに、以下の表および図９に示されるように、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中のこの同じF12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体の挙動から、界面活性剤に対するミセル化能がF12511単独で得られる結果に比べ260 倍まで増加することが明らかとなる。
【００５９】
【表３】
【００６０】
結果はF12511：β- シクロデキストリン複合体 (1:1 および1:2 モル比) についても全く意外なものである。
【００６１】
それらは以下の表に示され、図10に図示される。
【００６２】
【表４】
【００６３】
ラウリル硫酸ナトリウムによるF12511のミセル化能は、F12511単独で得られる結果に比べ400 倍まで増加しうる。
【００６４】
得られる、有効成分：シクロデキストリン複合体において、２つの成分のモル比は変化しうる：それらは有利には1:5 と5:1 の間、より正確には1:1 と1:3 の間、さらに詳細には1:2 である。
【００６５】
後者の値を選択した場合は以下の表において完全に説明され、例えば、γ- シクロデキストリンについて0.1 ずつ増加させてF12511：γ- シクロデキストリンの比を1:1 から1:2 まで増加させた場合の、：
−第１に、示差熱分析により決定されるF12511の複合体化率、
−第２に、２時間の攪拌後ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化したF12511の量、
を示している。
【００６６】
複合体の製造方法は水性媒体中での混練である。
【００６７】
【表５】
【００６８】
その低い溶解度により米国食品医薬品局のSUPAC のクラスIIおよびIV、より具体的には胃腸領域の膜に対するその低い透過性によりクラスIVに属する、ポリカーボン鎖アニリド有効成分について、水性媒体中でみられる溶解度の増加は、生体へのより良好な利用、従って、より良好な生物学的利用能を示唆し、同時に患者間及び／又は患者内の変動を減少させる。
【００６９】
限定はされないが、製剤の親水性を向上させうるセルロース系ポリマー (例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース) 、ポリビニルピロリデン誘導体 (例、クロスポビドン) または界面活性剤 (例、ポリソルベート) などの親水性剤の添加もまた本発明の一部であり、形成された複合体の溶解率またはこれらの複合体の安定性をさらに改善する。
【００７０】
これらの重合体及び／又は界面活性剤親水性化合物は、ポリカーボン鎖アニリド誘導体およびシクロデキストリンまたはその誘導体との実際の複合体化の間に使用されるか、または対応する薬剤組成物の賦形剤中の成分として含まれる。
【実施例１１】
【００７１】
混練過程中のF12511：γ- シクロデキストリン混合物 (1:2 モル比) 約40ｇに各種量のポリソルベート80 (Tween 80) を添加した。これは、複合体の実際の製造中の親水性化合物、特にポリソルベートの同時使用を示す。
これらの量は以下の表に示す。
【００７２】
【表６】
【００７３】
２番目の表は、示差熱分析により決定されるF12511の複合体化率、および２時間攪拌後これらの複合体から37℃の水中に可溶化したF12511の量を示す。
【００７４】
【表７】
(1) F12511の水に対する溶解度は50×10-6mg/ml より小さいので、57.8μｇ/ml の結果は少なくとも1000倍の溶解度の増加を表す。
【００７５】
粒子が0.5 〜100m2/g 、より詳しくは５〜50m2/gと高い比表面積を有するポリカーボンアニリド誘導体、より正確には(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリドまたはその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体の使用もまた本発明の一部である。
【００７６】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体、より詳しくは(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、シクロデキストリン、より正確にはα- 、β- 、γ- シクロデキストリンやそれらの誘導体 (例えば、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体など) との複合体を含む薬剤組成物もまた本発明の一部である。
【００７７】
それらはより詳しくは経口または非経投与されるためのものである。従って、それらはそれぞれ、すぐに使用できるか即時に再生できる、錠剤、ゼラチンカプセル、小袋入り粉末、凍結乾燥物または溶液の形態である。
【００７８】
F12511単独に比較して、F12511：シクロデキストリン複合体を介してF12511について得られる、水溶解度およびラウリル硫酸ナトリウム５％含有水溶液中のミセル化能の向上の良好な結果に関し、F12511がシクロデキストリンと複合体化した場合にF12511生体利用能が向上するかどうかを確かめるために、それぞれゼラチンカプセル製剤中に含まれる、F12511、および混練により調製したF12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体をイヌに経口投与することが決定された。
【００７９】
調製されたゼラチンカプセルの特性は以下の通りである：
【００８０】
【表８】
(1) 水8.67％含有
【００８１】
セラチンカプセルを雄性イヌ６匹に経口で１ゼラチンカプセルの割合で投与した。
【００８２】
図11に平均血漿濃度を示す。
曲線の下の面積の比較は、F12511：γ-CD(1:2)複合体に対する曲線下の面積が非複合体化F12511を含有する参照製剤に比べて８倍大きいことを示す。
【００８３】
さらに、F12511：γ-CD(1:2)複合体について到達した最大血漿濃度は、非複合体化F12511を含有する参照製剤に比べて約10倍高い。
イヌに経口投与した場合に、F12511の生体利用性がF12511をγ- シクロデキストリン２モルと複合体化するとかなり増加することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の主題である薬剤組成物は、高コレステロール血症などの異常脂肪血症の治療や、アテローム性動脈硬化症の予防を可能にする。
その作用機作は本質的に、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素、即ちACATの阻害により説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) 、F12511とγ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および混練後のF12511とγ- シクロデキストリンとの混合物(d) の示差熱分析により得られるサーモグラムを示す図である。
【図２】F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) 、F12511とγ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および混練後のF12511とγ- シクロデキストリンとの混合物(d) のフーリエ変換赤外分光法による結果を示す図である。
【図３】F12511とβ- シクロデキストリンとを各種比率で混練して得られた生成物の示差熱分析の結果を示す図である。
【図４】F12511とβ- シクロデキストリンとを各種比率で混練して得られた生成物の２回目の示差熱分析の結果を示す図である。
【図５】実施例５で得た２つのバッチの、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中での可溶化の反応速度を示す図である。
【図６】F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) 、F12511とβ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および共粉砕したF12511とβ- シクロデキストリンとの混合物(d) の示差熱分析により得られるサーモグラムを示す図である。
【図７】F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) 、F12511：β- シクロデキストリンの物理的混合物(c) 、および共粉砕したF12511：β- シクロデキストリン混合物(d) のフーリエ変換赤外分光法による結果を示す図である。
【図８】F12511とβ- シクロデキストリンの共粉砕中の、F12511の複合体化率の変化を示す図である。
【図９】F12511：γ- シクロデキストリン複合体のラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中の可溶化F12511の量を示す図である。
【図１０】F12511：β- シクロデキストリン複合体のラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中の可溶化F12511の量を示す図である。
【図１１】実施例11においてイヌに製剤を投与した結果を示す図である。
【０００１】
本発明は、ポリカーボン鎖 (多炭素鎖) （polycarbon-chain) アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体 (complex)、およびそれを含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体は、より具体的には (S)-2',3',5'-トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (研究所コード：F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体である。
【０００３】
それらは規定の（defined)結晶形または規定の結晶形の混合に応じて、結晶性であるか、または無定形、すなわち特定の結晶形をもたない誘導体である。
それらは、遊離コレステロールのエステル化を触媒し、脂肪酸と結合したコレステロールの形態でコレステロールを細胞内に貯蔵させる酵素である、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ (ACAT) の阻害剤である。
【０００４】
それらは、高コレステロール血症などの異常脂肪血症 (dyslipidemia) の治療、およびアテローム性動脈硬化症の予防に選択される分子である。
F12511は実験式Ｃ29Ｈ43ＮＯ2 Ｓ、分子質量479.73ｇの非塩化 (non-salified) 分子である。
【０００５】
その構造式は以下の通りである：
【０００６】
【化１】
この分子は、水および製剤化に通常使用され、本質的に経口または非経口の投与と生理学的に適合しうる溶剤に実質的に不溶性である。
【０００８】
例えば、以下の表は25℃における飽和時の特性（characteristic) 溶解度を示す：
エタノールやマクロゴル (Macrogol)400などの親水性溶剤は純粋なままでは使用できないことが知られている。都合の悪いことに、飽和時の溶解度が２mg/ml 以下という95％のエチルアルコールで得られる結果から示されるように、水を添加するとF12511の溶解度が非常に急激に低下する。
【０００９】
最後に、水溶液中での界面活性剤の使用は、より良い結果をもたらさない。例えば、５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む水溶液中で２時間攪拌後に溶解するF12511の量は、25℃において約10μｇ/ml である。
【００１０】
シクロデキストリンは100 年程前に発見された (Pr D. Duchene, F. Glomot and Dr C.Vartion, シクロデキストリンおよびその工業用途 (Sante 編, 1987) 第６章：シクロデキストリンの薬剤用途、213 頁) 。初期にはあまり純粋でないシクロデキストリンが少量分離されただけであり、その高い製造コストにより工業的使用が妨げられた。
【００１１】
最近のバイオテクノロジーの進歩により、その製造収率がかなり改善され、これらの材料のコストは低減し、高純度のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の使用が可能となった。
【００１２】
シクロデキストリンはデンプンの酵素的分解により得られ、その２つの主要成分は、分枝アミロペクチンと直鎖アミロースである。
これらの２つの高分子の部分的分解産物はデキストリンと称される。
【００１３】
この高分子をより小さい単位 (デキストリン) に分解するだけでなく、同時に環状デキストリン：シクロデキストリンを生成する特異的酵素が存在する。これらは、反応条件により、α-(1,4)結合を介して結合した６、７または８グルコース単位を主に含む環状オリゴ糖化合物である：次に、α- 、β- およびγ- シクロデキストリンに言及する。
【００１４】
天然のシクロデキストリン分子は、その外側が親水性であり、その内部が疎水性であるドーナツ構造を形成している。その水−溶解度は25℃においてそれぞれ以下の通りである：
α- シクロデキストリン： 14.2 ｇ％ml
β- シクロデキストリン： 1.8 ｇ％ml
γ- シクロデキストリン： 23.2 ｇ％ml
【００１５】
この水−溶解度を向上させるためにシクロデキストリン誘導体が製造されてきた。ヒドロキシプロピル- β- シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ- シクロデキストリンは50ｇ％mlより大きい溶解度を有する。ヘプタキス(2,6- ジ-O- メチル) β- シクロデキストリンやDIMEB などのいくつかのメチル化誘導体も50ｇ％mlより大きい溶解度を有し、ランダムにメチル化されたβ- シクロデキストリン誘導やRAMEB などでは 200ｇ％mlより大きい。
【００１６】
溶解度の正確な値は対象とするシクロデキストリン誘導体の置換度による。
この一覧表は限定的なものではない：前記の例は、明らかにより溶解性である適宜誘導体を製造することにより、天然のシクロデキストリンの水−溶解度を向上させる可能性を例示するために示されるだけである。
【発明の開示】
【００１７】
本発明はポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体に関し、より詳しくは(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、シクロデキストリン、より正確にはα- 、β- 、γ- シクロデキストリンやそれらの誘導体 (例えば、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体など) との複合体に関する。
【００１８】
これらの複合体は、包接複合体 (包接化合物) または、複数の相互作用、より一般的には固体分散体で見られる界面相互作用により、形成される複合体である。
本発明の主題である、ACAT−阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンから製造されるこの複合体は、水性媒体中で、ポリカーボン鎖アニリド誘導体単独の溶解度よりもかなり高い溶解度を有する。
【００１９】
さらに、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤によるACAT- 阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体のミセル化 (micellization)能は、予想外にも、これらの複合体の存在下で有意に増加する。
【００２０】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体は無定形または結晶性である。後者の場合、この誘導体は単結晶の形態であるか、または各種結晶形の混合である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
有効成分：シクロデキストリン複合体を製造する４種類の方法が使用できる。それらは互いに、反応媒体の性質：半固体、固体または液体、によって異なる。
【００２２】
タイプ１：半固体製造の場合、有効成分／シクロデキストリン複合体化は少量の液体、通常は水、また、エタノール、水／エタノールの混合物もしくはその他任意の適当な親水性共溶媒の存在下でペースト状態に混練することにより行う。
【００２３】
この方法はバッチ式 (例えば、適宜混練機で混練する) であっても、連続式 (例えば、押出) であってもよい。
【実施例１】
【００２４】
混練はBRABENDER 混練機において行う。この混練機のタンクは30rpm で作動する「Ｚ」型羽根を備えている。24.2mmolのγ−シクロデキストリンと9.3 mlの精製水との混合物をこの混練機のタンクに入れ、均質なペーストが得られるまで混練する。5.7 ｇのF12511 (12.1mmol) を徐々に加え、F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで、30℃から55℃の間で混練する。得られた生成物をFREWITT 発振器で測定し、40℃において減圧下で12時間乾燥させる。
【００２５】
以下の方法によって特性決定する：
示差熱分析：
パーキンエルマーDSC 7 装置を用いて窒素下30℃から280 ℃まで10℃／分で加熱することにより示差熱分析を行う。図１にサーモグラムを示す。F12511(a) のサーモグラムは３つの主要な特徴的吸熱事象を示す。102 ℃上に中心をもつ、γ- シクロデキストリン(b) の吸熱ピークは、水の蒸発に相当する。乾燥条件下の、モル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のサーモグラムは純粋な化合物のサーモグラムの単なる重ね合わせである。混練後のモル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリン系(d) は112 ℃上に中心をもつ単一の吸熱ピークを示し、F12511に特徴的な吸熱事象は完全に消失している。
【００２６】
フーリエ変換赤外(FTIR)分光法：
Nicolet 310 FTIR分光計を用いたKBr-分散法により赤外スペクトルを生じさせる。図２は各種系、F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) のIRスペクトルを示す。乾燥条件下の、モル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のスペクトルは、純粋な化合物のスペクトルの単なる重ね合わせである。混練後のモル比 (1:2)のF12511：γ- シクロデキストリン混合物(d) のスペクトルは、単なる物理的混合物に比べて明瞭な変化があり、特に、アミド基のN-H 結合の変形、およびF12511の芳香環のＣ＝Ｃ結合の原子価の振動に特徴的な1530cm-1と1540cm-1との間に位置するバンドの消失を伴う。
【００２７】
ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中で２時間攪拌後、F12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体から可溶化したF12511の量は、F12511単独の場合の11μｇ/ml に対し560 μｇ/ml である。
【００２８】
使用する、有効成分：シクロデキストリンのモル比は、以下の実施例２および３で実証されるように２つの物質の間の相互作用の度合いを決定する重要な因子である。
【実施例２】
【００２９】
実施例１と同じ条件下で混合を行う。1:1 のモル比になるように計算して、F12511とγ- シクロデキストリンの量のみを変化させる。得られた生成物に対して行った示差熱分析は、約60％の相互作用割合を示す。ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化されたF12511の量は、２時間攪拌後も385 μｇ/ml にすぎない。
【実施例３】
【００３０】
実施例１と同じ条件下で混練を行う。1:1.5 のモル比になるように計算して、F12511とγ- シクロデキストリンの量のみを変化させる。得られた生成物に対して行った示差熱分析は、約80％の相互作用割合を示す。ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化されたF12511の量は、２時間攪拌後も 495μｇ/ml にすぎない。
注：実施例１から３では、予め精製水でγ- シクロデキストリンのペーストを作製し、次いでF12511を添加することにより、複合体を製造する。その他の製造方法も考えられる。特に、別法としてF12511とγ- シクロデキストリンを予め混合し、次いで精製水を添加することからなる方法もある。
【実施例４】
【００３１】
混練を乳鉢中で行う。
水の存在下で、F12511：メチル- β- シクロデキストリンの各種比率、ここでは１：１、１：２および１：３を用いる。処理するF12511の質量は500mg のオーダーである。120 ℃の恒温器中で30分間乾燥後、最終生成物をMettler Toledo Star & Systemの装置での示差熱分析により特性決定する。
【００３２】
図３は、予備乾燥にもかかわらず、３つの組成物において残存水が存在することを示す。F12511多形ピークは110 ℃において観察されるが、融点は存在しない。150 ℃で終わる吸熱および次いで発熱の分離されないピークが現れるだけである。このサーモグラムを利用するのは難しい。
【００３３】
冷却後、第２の示差熱分析を行う (図４) 。エンタルピー効果は見られない。ガラス転移が生じるだけであり、その温度はメチル- β- シクロデキストリンの量が増加すると向上する。
【００３４】
メチル- β- シクロデキストリンがF12511と極めてまれな方法で相互作用することは明らかである。
【実施例５】
【００３５】
実施例１は、合計質量約40ｇの混合物から１：２のモル比のF12511：γ- シクロデキストリン複合体を水の存在下で製造することに関する。
この複合体を、第一に、規模を変える、即ちバッチサイズを大きくすることにより、第二に同じ相似の範囲内で、実験室レベルおよび試験的工業レベルの両方で、モデルが存在する製造装置において規模の変更を行うことにより、適正に製造できることを実証することが必須である。
【００３６】
これを行うためにZ-羽根混合機を用いた。
例えば、複合体約２kg、即ち40ｇの50倍のバッチを２つ、WINKWORTH10Z型混合機で混練することにより製造した。以下の表は、使用した製造パラメーター、および１：２のモル比に対してγ- シクロデキストリンとの相互作用により変換されたF12511の量の経時的変化を示す。
【００３７】
【表１】
これらの２つのバッチの、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中での可溶化の反応速度を以下の表および図５に示す。
【００３９】
【表２】
タイプ２：固体媒体中で、有効成分およびシクロデキストリンが微粉状態で混合され、共粉砕されている。
【実施例６】
【００４１】
共粉砕はDANGOUMAU 衝撃微粉砕機で行う：0.57mmolのF12511および0.57mmolのβ- シクロデキストリンからなる等モル混合物１ｇを、直径20mm、質量10ｇのアルミニウムビーズを含む65cm3 鋼製ポットに入れる。このポットを730 サイクル／分で垂直に振動させる。F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで、混合物を共粉砕する。
【００４２】
得られた生成物は以下により特性決定する：
示差熱分析：
パーキンエルマーDSC 7 装置を用いて窒素下30℃から280 ℃まで10℃／分で加熱することにより示差熱分析を行う。図６にサーモグラムを示す。F12511(a) のサーモグラムは３つの主要な特徴的吸熱事象を示す。105 ℃上に中心をもつ、β- シクロデキストリン(b) の吸熱ピークは、水の蒸発に対応する。乾燥条件下の、等モル割合のF12511：β- シクロデキストリンの単なる物理的混合物(c) のサーモグラムは純粋な化合物のサーモグラムの単なる重ね合わせである。共粉砕した等モル混合物(d) は70℃上に中心をもつ単一の吸熱ピークを示し、F12511に特徴的な吸熱事象は完全に消失している。
【００４３】
フーリエ変換赤外(FTIR)分光法：
Nicolet 310 FTIR分光計を用いたKBr-分散法により赤外スペクトルを生じさせる。図７は各種系、F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) のIRスペクトルを示す。F12511：β- シクロデキストリンの等モルの物理的混合物(c) のスペクトルは、純粋な化合物のスペクトルの単なる重ね合わせである。共粉砕した等モルのF12511：β- シクロデキストリン混合物(d) のスペクトルは、単なる物理的混合物に比べて明瞭な変化があり、特に、アミド基のN-H 結合の変形、およびF12511の芳香環のＣ＝Ｃ結合の原子価の振動に特徴的な1530cm-1と1540cm-1との間に位置するバンドの消失が認められる。
【実施例７】
【００４４】
共粉砕は実施例６と同じ条件下で行う。
使用するF12511：β- シクロデキストリン混合物はモル比(1:2) に相当する。これは0.32mmolのF12511および0.64mmolのβ- シクロデキストリンからなる。
【００４５】
この混合物を、F12511の固体／液体転移に特徴的な吸熱ピークが完全に消失するまで共粉砕する。
最終生成物に対して行われた示差熱分析およびフーリエ変換赤外分光法により、遊離F12511が存在しないことが示される。
【００４６】
前記実施例６および７に記載した生成物由来のF12511：β- シクロデキストリン複合体を、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中に可溶化した：２時間静置後、可溶化したF12511の量はF12511：β- シクロデキストリンのモル比1:1 および1:2 についてそれぞれ、420 および210 μｇ/ml である。
【００４７】
実施例６および７は、実験室規模での、F12511：β- シクロデキストリン複合体の全質量１ｇに対して各モル比1:1 および1:2 での共粉砕による製造を説明する。
規模の変更、従って共粉砕過程の工業化の可能性は、45kgの粉砕用媒体で充填した、SWECO 社製のDMI 振動粉砕機中でF12511：β- シクロデキストリン(1:2) 混合物1500ｇを用いることにより実証された。
【００４８】
図８は、共粉砕中の、F12511の複合体化率の変化を示す：処理36時間後に採取した試料では変換は完全である。
上記結果は、高エネルギー共粉砕を用いた、ACAT阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンの複合体化の可能性を明確に示す。
【００４９】
その他の粉砕機も使用でき、特に、粉末表面修飾技術 (高エネルギー衝撃または粒子設計粉砕機) を用い、工程が非常に短いという利点を有するNARA社製のHybridizerシステムが挙げられる。
【実施例８】
【００５０】
共粉砕をHybridizerシステム、NHS-0 型中で行う。6.33mmolのF12511および12.66mmol のβ- シクロデキストリンからなる混合物20ｇを入れ、回転速度16200rpmで共粉砕する。わずか５分の処理後、得られた生成物は示差熱分析により既に75％の相互作用を示す。
【００５１】
ラウリル硫酸ナトリウムの５％水溶液中で２時間攪拌後、この共粉砕材料から可溶化されたF12511の量は105 μｇ/ml である。
タイプ３：半固体または固体媒体中：
反応媒体の物理的性質に関係なく、ポリカーボン鎖アニリド誘導体のシクロデキストリンとの複合体化は、以下の実施例で確認されるように、エネルギーが機械的及び／又は熱的及び／又は高圧により生じるかにどうかにかかわらず、水の存在下または不在下で、エネルギーがこの２つの成分の単なる物理的混合物に投入された時点から生じる。以下の実施例は、穏やかな機械的エネルギーと高温高圧とを組み合わせた作用を説明する。
【実施例９】
【００５２】
水25％を含む1:2 モル比のF12511：γ- シクロデキストリン混合物40ｇを、各末端に焼結ガラス漏斗を備えたステンレス鋼シリンダー中に入れる。
前記実施例のようにしてF12511を化学的に製造する。このシリンダーを100 ℃に予備加熱した高圧オートクレーブに入れる。
【００５３】
炭素無水物をオートクレーブ中に入れ、300barに加圧する。
温度および圧力を安定化させた後、２つの混合物試料を複合体化１時間および16時間後にそれぞれ採取する。それらを粉砕し、測定する。
【００５４】
１時間の試料については、示差熱分析によりF12511：γ- シクロデキストリン複合体化の程度が75％より大きいことが明らかとなる。
16時間の試料については、複合体化の程度は約95％である。その可溶化の反応速度により、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中で２時間攪拌後の可溶化F12511の濃度が520 μｇ/ml であることが示される。
タイプ４：液体媒体中での調製方法の原理は、有効成分とシクロデキストリンを分子状態で接触させ、次いで生成した複合体を、例えば適宜溶剤または非溶剤を用いて分離することである。
【実施例１０】
【００５５】
β- シクロデキストリン1.47mmolを含む水200ml と、2.94mmolのF12511を含むテトラヒドロフラン400ml の混合物を、40℃において370rpmでの磁気攪拌により１日の間攪拌する。+5℃において３日間保存後、沈殿が生成し、その沈殿物をろ過により集め、乾燥する。回収された生成物の量は549.4mg である：これはβ- シクロデキストリンと複合体化したF12511を含む。
【００５６】
複合体はその特性に応じて、共結晶化、蒸発、凍結乾燥または噴霧化によっても回収される。
ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体、特に (S)-2',3',5'-トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシル- チオフェニルアセトアニリドやその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、天然のシクロデキストリンまたはその誘導体、例えばα- 、β- 、γ- シクロデキストリンまたはそのヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体との複合体は、意外なことに、水性媒体中で、最初のポリカーボン鎖アニリド誘導体の溶解度よりもかなり高い溶解度を有する。
【００５７】
F12511の水中での飽和時の溶解度は50ng/ml より低い。この値は実際、飽和溶液中の分子の分析的検出の限界を表す。
モル比1:2 のF12511：γ- シクロデキストリン複合体の水中での溶解度の反応速度により、攪拌の最初の２時間の間、可溶化F12511の量は１から２μｇ/ml の範囲であることが示される。
【００５８】
従って、γ- シクロデキストリンの使用により、水中の可溶化F12511の量は少なくとも20から40倍に増加させることが可能である。
さらに、以下の表および図９に示されるように、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中のこの同じF12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体の挙動から、界面活性剤に対するミセル化能がF12511単独で得られる結果に比べ260 倍まで増加することが明らかとなる。
【００５９】
【表３】
結果はF12511：β- シクロデキストリン複合体 (1:1 および1:2 モル比) についても全く意外なものである。
【００６１】
それらは以下の表に示され、図10に図示される。
【００６２】
【表４】
ラウリル硫酸ナトリウムによるF12511のミセル化能は、F12511単独で得られる結果に比べ400 倍まで増加しうる。
【００６４】
得られる、有効成分：シクロデキストリン複合体において、２つの成分のモル比は変化しうる：それらは有利には1:5 と5:1 の間、より正確には1:1 と1:3 の間、さらに詳細には1:2 である。
【００６５】
後者の値を選択した場合は以下の表において完全に説明され、例えば、γ- シクロデキストリンについて0.1 ずつ増加させてF12511：γ- シクロデキストリンの比を1:1 から1:2 まで増加させた場合の、：
−第１に、示差熱分析により決定されるF12511の複合体化率、
−第２に、２時間の攪拌後ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液に可溶化したF12511の量、
を示している。
【００６６】
複合体の製造方法は水性媒体中での混練である。
【００６７】
【表５】
その低い溶解度により米国食品医薬品局のSUPAC のクラスIIおよびIV、より具体的には胃腸領域の膜に対するその低い透過性によりクラスIVに属する、ポリカーボン鎖アニリド有効成分について、水性媒体中でみられる溶解度の増加は、生体へのより良好な利用、従って、より良好な生物学的利用能を示唆し、同時に患者間及び／又は患者内の変動を減少させる。
【００６９】
限定はされないが、製剤の親水性を向上させうるセルロース系ポリマー (例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース) 、ポリビニルピロリデン誘導体 (例、クロスポビドン) または界面活性剤 (例、ポリソルベート) などの親水性剤の添加もまた本発明の一部であり、形成された複合体の溶解率またはこれらの複合体の安定性をさらに改善する。
【００７０】
これらの重合体及び／又は界面活性剤親水性化合物は、ポリカーボン鎖アニリド誘導体およびシクロデキストリンまたはその誘導体との実際の複合体化の間に使用されるか、または対応する薬剤組成物の賦形剤中の成分として含まれる。
【実施例１１】
【００７１】
混練過程中のF12511：γ- シクロデキストリン混合物 (1:2 モル比) 約40ｇに各種量のポリソルベート80 (Tween 80) を添加した。これは、複合体の実際の製造中の親水性化合物、特にポリソルベートの同時使用を示す。
これらの量は以下の表に示す。
【００７２】
【表６】
２番目の表は、示差熱分析により決定されるF12511の複合体化率、および２時間攪拌後これらの複合体から37℃の水中に可溶化したF12511の量を示す。
【００７４】
【表７】
【００７５】
粒子が0.5 〜100m2/g 、より詳しくは５〜50m2/gと高い比表面積を有するポリカーボンアニリド誘導体、より正確には(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリドまたはその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体の使用もまた本発明の一部である。
【００７６】
ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体、より詳しくは(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシルチオフェニルアセトアニリド (F12511) やその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体と、シクロデキストリン、より正確にはα- 、β- 、γ- シクロデキストリンやそれらの誘導体 (例えば、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体など) との複合体を含む薬剤組成物もまた本発明の一部である。
【００７７】
それらはより詳しくは経口または非経投与されるためのものである。従って、それらはそれぞれ、すぐに使用できるか即時に再生できる、錠剤、ゼラチンカプセル、小袋入り粉末、凍結乾燥物または溶液の形態である。
【００７８】
F12511単独に比較して、F12511：シクロデキストリン複合体を介してF12511について得られる、水溶解度およびラウリル硫酸ナトリウム５％含有水溶液中のミセル化能の向上の良好な結果に関し、F12511がシクロデキストリンと複合体化した場合にF12511生体利用能が向上するかどうかを確かめるために、それぞれゼラチンカプセル製剤中に含まれる、F12511、および混練により調製したF12511：γ- シクロデキストリン(1:2) 複合体をイヌに経口投与することが決定された。
【００７９】
調製されたゼラチンカプセルの特性は以下の通りである：
【００８０】
【表８】
【００８１】
セラチンカプセルを雄性イヌ６匹に経口で１ゼラチンカプセルの割合で投与した。
【００８２】
図11に平均血漿濃度を示す。
曲線の下の面積の比較は、F12511：γ-CD(1:2)複合体に対する曲線下の面積が非複合体化F12511を含有する参照製剤に比べて８倍大きいことを示す。
【００８３】
さらに、F12511：γ-CD(1:2)複合体について到達した最大血漿濃度は、非複合体化F12511を含有する参照製剤に比べて約10倍高い。
イヌに経口投与した場合に、F12511の生体利用性がF12511をγ- シクロデキストリン２モルと複合体化するとかなり増加することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の主題である薬剤組成物は、高コレステロール血症などの異常脂肪血症の治療や、アテローム性動脈硬化症の予防を可能にする。
その作用機作は本質的に、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素、即ちACATの阻害により説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) 、F12511とγ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および混練後のF12511とγ- シクロデキストリンとの混合物(d) の示差熱分析により得られるサーモグラムを示す図である。
【図２】F12511(a) 、γ- シクロデキストリン(b) 、F12511とγ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および混練後のF12511とγ- シクロデキストリンとの混合物(d) のフーリエ変換赤外分光法による結果を示す図である。
【図３】F12511とβ- シクロデキストリンとを各種比率で混練して得られた生成物の示差熱分析の結果を示す図である。
【図４】F12511とβ- シクロデキストリンとを各種比率で混練して得られた生成物の２回目の示差熱分析の結果を示す図である。
【図５】実施例５で得た２つのバッチの、ラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中での可溶化の反応速度を示す図である。
【図６】F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) 、F12511とβ- シクロデキストリンとの物理的混合物(c) 、および共粉砕したF12511とβ- シクロデキストリンとの混合物(d) の示差熱分析により得られるサーモグラムを示す図である。
【図７】F12511(a) 、β- シクロデキストリン(b) 、F12511：β- シクロデキストリンの物理的混合物(c) 、および共粉砕したF12511：β- シクロデキストリン混合物(d) のフーリエ変換赤外分光法による結果を示す図である。
【図８】F12511とβ- シクロデキストリンの共粉砕中の、F12511の複合体化率の変化を示す図である。
【図９】F12511：γ- シクロデキストリン複合体のラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中の可溶化F12511の量を示す図である。
【図１０】F12511：β- シクロデキストリン複合体のラウリル硫酸ナトリウム５％水溶液中の可溶化F12511の量を示す図である。
【図１１】実施例11においてイヌに製剤を投与した結果を示す図である。
Claims (11)
- ACAT阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体。
- ポリカーボン鎖アニリド誘導体が、(S)-2',3',5'- トリメチル-4'-ヒドロキシ- α- ドデシル- チオフェニルアセトアニリドもしくはその関連誘導体などのドデシルチオフェニルアセトアニリド誘導体であることを特徴とする、請求項１記載の複合体。
- シクロデキストリンが、天然シクロデキストリン、特にγ- 、β- 、α- シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテルもしくはメチル化誘導体などのそれらの誘導体であることを特徴とする、請求項１または２記載の複合体。
- ポリカーボン鎖アニリド誘導体：シクロデキストリンのモル比が1:5 〜5:1 、より詳しくは1:1 〜 1:3、さらにより詳しくは1:2 であることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかの項記載の複合体。
- ACAT阻害性ポリカーボン鎖アニリド誘導体とシクロデキストリンとの複合体化が、機械的エネルギーもしくは熱エネルギー、または高圧により得られるエネルギー、あるいはこれらのエネルギーの組合せにより得られることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかの項記載の複合体の製造方法。
- 請求項１ないし４のいずれかの項記載の複合体の製造方法であり、複合体が、
a)混合機中での調製などのバッチ式方法、または押出などの連続式方法により、半固体媒体中で、特に混練により、
b)固体媒体中で、特に共粉砕により、
c)半固体もしくは固体媒体中、特に高温と高圧の作用を組み合わせた穏やかな機械的エネルギーを用いて、または
d)液体媒体中で、特に、適した溶媒もしくは非溶媒の使用により生じる共沈殿により、得られることを特徴とする前記方法。 - 請求項１ないし４のいずれかの項記載の複合体を含む薬剤組成物、より詳しくは経口もしくは非経口投与用の薬剤組成物。
- 前記複合体の実際の製造の間に同時に使用されるか、または賦型剤中の成分として添加される親水性化合物をさらに含有することを特徴とする、請求項７記載の薬剤組成物。
- 親水性化合物がポリマー、特にセルロースもしくはポリビニルピロリドン誘導体であるか、または界面活性剤、特にポリソルベートであることを特徴とする、請求項８記載の薬剤組成物。
- 粒子が0.5 〜100 m2/g、より詳しくは５〜50m2/gの高い比表面積を有するポリカーボン鎖アニリド誘導体を含有することを特徴とする、請求項８または９記載の薬剤組成物。、
- 高コレステロール血症などの異常脂肪血症の治療、及び／又はアテローム性動脈硬化症の予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかの項記載の複合体の使用。
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