CN116159034B - 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法，涉及药物制备技术领域，所述他克莫司缓释胶囊包括他克莫司固体分散体、填充剂和润滑剂；所述他克莫司固体分散体的制备方法包括以下步骤：将他克莫司、水不溶性载体材料和2‑羟丙基‑β‑环糊精溶于有机溶剂中，得到第一混合液；将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液；将所述第二混合液和制粒底物通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体。本发明制得他克莫司缓释胶囊的体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性，有效解决了现有他克莫司缓释制剂存在的他克莫司在制剂中含量均匀度较差和原研制剂的体外溶出度不一致等问题。

Description

一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus，FK506)，其CAS著录号为109581-93-3，是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，常被作为一种强效免疫抑制剂，可用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应。同时，他克莫司具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其主要药理作用在于能有效抑制T淋巴细胞激活，与内源性细胞受体结合，形成一个亲免素复合物，从而发挥药理作用。
1994年，安斯泰来公司的他克莫司胶囊在美国上市，用于接受肝脏、肾脏或心脏移植手术患者的排斥反应的预防。为了提高治疗效果，降低不良反应事件的发生率并减少服药次数，提高患者依从性，安斯泰来公司继续开发他克莫司的延长释放制剂。安斯泰来公司的他克莫司缓释胶囊以商品名“ASTAGRAF XLTM”于2013年在美国上市，用于接受肾脏移植手术患者的排斥反应的预防。除安斯泰来公司的原研制药外，现有报道其他的他克莫司缓释制剂种类也很多，如中国专利CN112351773A公开了一种他克莫司的缓释剂，中国专利CN107595784A公开了一种他克莫司的缓释药物组合物等，虽然能一定程度上提高他克莫司的释放速率，但他克莫司在制剂中含量均匀度有待提高，同时其与原研制剂的体外溶出度存在一定的差异，影响患者体内的药物吸收和治疗效果。
发明内容
本申请提供了一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法，以解决现有他克莫司缓释制剂存在的他克莫司在制剂中含量均匀度较差和原研制剂的体外溶出度不一致等技术问题。
第一方面，本申请提供了一种他克莫司缓释胶囊，所述他克莫司缓释胶囊包括他克莫司固体分散体、填充剂和润滑剂；
所述他克莫司固体分散体的制备方法包括以下步骤：
将他克莫司、水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精溶于有机溶剂中，得到第一混合液；
将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液；
将所述第二混合液和制粒底物通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体。
进一步地，所述他克莫司、所述水不溶性载体材料、所述2-羟丙基-β-环糊精、所述有机溶剂和所述制粒底物的重量比为1:（0.4~0.9）:（0.2~0.5）:（5~20）:（8~25）。
进一步地，所述水不溶性载体材料和所述2-羟丙基-β-环糊精重量比为1.75:1。
进一步地，将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液的步骤包括：
S1：将所述第一混合液置于温度≤-35 ℃和常压下进行冷冻，当所述第一混合液转化为固体时，调节压力≤80 KPa并继续冷冻1~5小时，后于常温常压中解冻为液体；
S2：将步骤S1重复1~10次，得到所述第二混合液。
进一步地，所述冷冻处理的工作参数包括：温度为-50 ℃~-40 ℃，压力为50 KPa~60 KPa。
进一步地，所述流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为2.7~4.2 g/min，雾化压力为0.05~0.3 MPa，流化床进风温度为45 ℃~50 ℃，流化床出风温度为30 ℃~35 ℃，物料温度为24 ℃~28 ℃，风量为20~30 m3/h。
进一步地，所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂的重量比为（80~150）:（150~800）:（1~10）。
进一步地，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的至少一种。
进一步地，所述水不溶性载体材料包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚苯乙烯磺酸钠、丙烯酸树脂和硬脂酸中的至少一种；所述有机溶剂包括乙醇和异丙醇中的至少一种；所述制粒底物包括乳糖、甘露糖、蔗糖和木糖醇中的至少一种。
第二方面，本申请实施例提供了第一方面任一项所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
得到所述他克莫司固体分散体；
将所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂混匀后填充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比至少具有如下优点：
本申请实施例提供了一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法，发明人通过以水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精共同作为载体材料，并通过于负压条件下进行冷冻处理后再结合流化床造粒工艺，制得他克莫司含量高度均匀的固体分散体；同时，该他克莫司缓释胶囊的体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性，制备得到质量稳定的他克莫司缓释胶囊。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的他克莫司缓释胶囊中他克莫司固体分散体的制备步骤流程图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有特别说明，本申请中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
第一方面，本申请提供了一种他克莫司缓释胶囊，所述他克莫司缓释胶囊包括他克莫司固体分散体、填充剂和润滑剂；
如图1所示，所述他克莫司固体分散体的制备方法包括以下步骤：
将他克莫司、水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精溶于有机溶剂中，得到第一混合液；
将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液；
将所述第二混合液和制粒底物通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体。
本申请实施例提供了一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法，发明人通过以水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精共同作为载体材料，并通过于负压条件下进行冷冻处理后再结合流化床造粒工艺，制得他克莫司含量高度均匀的固体分散体；同时，该他克莫司缓释胶囊的体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性，制备得到质量稳定的他克莫司缓释胶囊。
现有他克莫司缓释胶囊采用包括水不溶性载体材料在内的载体材料配方以及如乙醇等有机溶剂，制备他克莫司原药溶液时大多会大小不一的团块，导致后续所得他克莫司在制剂中含量均匀度较差。发明人研究发现，将适宜的水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精共同作为载体材料并通过于负压条件下进行冷冻处理，改善了整个体系的流体力学性质并进一步脱除了有机溶剂中残留水，避免了水不溶性载体材料可能出现的内聚现象，从而提高了他克莫司含量在制剂中的均一性；同时，所得他克莫司缓释胶囊的体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性，制备得到质量稳定的他克莫司缓释胶囊。
在一些具体实施例中，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的至少一种，优选为一水乳糖。
在一些具体实施例中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的至少一种，优选为硬脂酸镁。
在一些具体实施例中，所述水不溶性载体材料包括乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚苯乙烯磺酸钠、丙烯酸树脂和硬脂酸中的至少一种，优选为乙基纤维素。
在一些具体实施例中，所述有机溶剂包括乙醇和异丙醇中的至少一种，优选为乙醇。
在一些具体实施例中，所述制粒底物包括乳糖、甘露糖、蔗糖和木糖醇中的至少一种；所述乳糖包括一水乳糖和无水乳糖，优选为一水乳糖。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述他克莫司、所述水不溶性载体材料、所述2-羟丙基-β-环糊精、所述有机溶剂和所述制粒底物的重量比为1:（0.4~0.9）:（0.2~0.5）:（5~20）:（8~25）。
本申请控制所述他克莫司、所述水不溶性载体材料、所述2-羟丙基-β-环糊精、所述有机溶剂和所述制粒底物的重量比为1:（0.4~0.9）:（0.2~0.5）:（5~20）:（8~25）时，所得制剂中他克莫司含量更加均匀。优选地，所述水不溶性载体材料和所述2-羟丙基-β-环糊精重量比为1.75:1；具体地，所述他克莫司、所述水不溶性载体材料、所述2-羟丙基-β-环糊精、所述有机溶剂和所述制粒底物的重量比为1:0.7:0.4:12:11。
作为本申请实施例的一种实施方式，将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液的步骤包括：
S1：将所述第一混合液置于温度≤-35 ℃和常压下进行冷冻，当所述第一混合液转化为固体时，调节压力≤80 KPa并继续冷冻1~5小时，后于常温常压中解冻为液体；
S2：将步骤S1重复1~10次，得到所述第二混合液。
在一些具体实施例中，所述冷冻处理的温度为-50 ℃~-40 ℃，优选为-46 ℃~-48℃；压力为50 KPa~60 KPa，优选为56 KPa~58 KPa；循环冷冻的次数为1~10次，优选为4~6次。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为2.7~4.2 g/min，雾化压力为0.05~0.3 MPa，流化床进风温度为45 ℃~50 ℃，流化床出风温度为30 ℃~35 ℃，物料温度为24 ℃~28 ℃，风量为20~30 m3/h。
在一些具体实施例中，优选地，所述流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为3.2~3.5 g/min，雾化压力为0.2~0.3 MPa，流化床进风温度为46 ℃~48 ℃，流化床出风温度为32 ℃~34 ℃，物料温度为25 ℃~27 ℃，风量为25~28 m3/h。
作为本申请实施例的一种实施方式，所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂的重量比为（80~150）:（150~800）:（1~10）。
在一些具体实施例中，优选地，所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂的重量比为110:724:4.5。
第二方面，基于一个总的发明构思，本申请实施例提供了第一方面任一项所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
得到所述他克莫司固体分散体；
将所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂混匀后填充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。
本申请提供的他克莫司缓释胶囊的制备方法简单，无需额外特定的设备，适用于工业化生产。同时该方法是基于上述第一方面任一项所述的装置来实现，因此至少具有上述实施例的技术方案所带来的所有有益效果，在此不再一一赘述。
在一些具体实施例中，以所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂的总量计，每个空心胶囊填充量为0.05~0.1g；优选为0.1g。
在一些具体实施例中，所述空心胶囊为明胶空心胶囊和/或羟丙基甲基纤维素空心胶囊，优选为明胶空心胶囊。
下面结合具体的实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行；所涉及的原料若无特殊的说明均直接采用市售产品。
实施例1
本例提供了一种他克莫司缓释胶囊，所述他克莫司缓释胶囊的制备方法包括以下步骤：
步骤1：制备他克莫司固体分散体；
将10 g的他克莫司、7 g的水不溶性载体材料（具体为乙基纤维素）和4 g的2-羟丙基-β-环糊精溶于120 g的有机溶剂（具体为乙醇）中进行搅拌混合，得到第一混合液；
将所述第一混合液置于温度-47±1 ℃和常压下进行冷冻，当所述第一混合液转化为固体时，调节压力57 ±1 KPa并继续冷冻3小时，后于常温常压中解冻为液体；重复上述冷冻-解冻步骤5次，得到所述第二混合液；
将所述第二混合液和110 g的制粒底物（具体为一水乳糖）通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体；其中，流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为3.4 g/min，雾化压力为0.2 MPa，流化床进风温度为47 ℃，流化床出风温度为33 ℃，物料温度为26 ℃，风量为26 m3/h；
步骤2：制备他克莫司缓释胶囊；
将按照步骤1方法制得的他克莫司固体分散体110 g、填充剂（具体为一水乳糖）724g和润滑剂（具体为硬脂酸镁）4.5 g混合，以装量100 mg/颗灌装至明胶空心胶囊中制得他克莫司缓释胶囊。
实施例2
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：水不溶性载体材料的用量调整为5 g，2-羟丙基-β-环糊精的用量调整为5 g；其余步骤及参数均相同。
实施例3
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：水不溶性载体材料的用量调整为6 g，2-羟丙基-β-环糊精的用量调整为4 g；其余步骤及参数均相同。
实施例4
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：水不溶性载体材料的用量调整为8 g，2-羟丙基-β-环糊精的用量调整为4 g；其余步骤及参数均相同。
实施例5
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：所述冷冻处理的温度调整为-36±1℃；其余步骤及参数均相同。
对比例1
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：将2-羟丙基-β-环糊精替换为羟丙甲基纤维素；其余步骤及参数均相同。
对比例2
本例提供一种他克莫司缓释胶囊，与实施例1的区别仅在于：制备他克莫司固体分散体过程未进行冷冻处理，具体过程为：将10 g的他克莫司、7 g的水不溶性载体材料（具体为乙基纤维素）和4 g的2-羟丙基-β-环糊精溶于120 g的有机溶剂（具体为乙醇）中进行搅拌混合，得到第一混合液；将所述第一混合液和110 g的制粒底物（具体为一水乳糖）通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体；其中，流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为3.4 g/min，雾化压力为0.2 MPa，流化床进风温度为47 ℃，流化床出风温度为33 ℃，物料温度为26 ℃，风量为26 m3/h；其余步骤及参数均相同。
测试例1
本例参照USP43他克莫司胶囊的含量均匀度检测方法对实施例1~5和对比例1~2所得他克莫司缓释胶囊中他克莫司含量均匀度进行检测，以市售他克莫司缓释胶囊，购买自安斯泰来制药有限公司生产(Astellas)作为对照品；检测结果如表1所示。
表 1
Figure SMS_1
由表1可知，本发明实施例1~5制得的他克莫司胶囊的含量均匀度测试结果A+2.2S均小于15，说明本发明制得的他克莫司缓释胶囊中他克莫司含量均匀度佳；同时，相较于对比例1~2以及对照品的含量均匀度测试结果，实施例1~5制得的他克莫司胶囊的含量均匀度测试结果A+2.2S值更小，说明本发明实施例1~5制得的他克莫司胶囊的含量均匀度优于对比例1~2和对照品的测试结果。
测试例2
本例测试实施例1所得他克莫司缓释胶囊和原研制剂（他克莫司缓释胶囊，安斯泰来(中国)制药有限公司，规格1mg，作为对照品）的溶出曲线。测试方法采用中国药典2020年版溶出度检查第二法进行溶出曲线检测，以0 .005％羟丙基纤维素溶液(调节至pH4 .5)900ml为介质进行试验，在0 .5h、1.5h、2.5h、4h、8h、12h、24h取样测定供试品在不同时间点的溶出量，结果如表2所示。
表 2
Figure SMS_2
由表2可知，在0 .5h、1.5h、2.5h、4h、8h、12h、24h不同取样时间点，本发明制得的他克莫司缓释胶囊与原研制剂的溶出量最大偏差不超过5%，本发明制得的他克莫司缓释胶囊体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性；同时，相较于原研制剂，本发明制得的他克莫司缓释胶囊在相同时间点的溶出量的标准偏差值更小，说明本发明制得的他克莫司缓释胶囊的体外溶出行为具有更小的波动性，所制得的他克莫司缓释胶囊质量更加稳定。
综上所述，本申请实施例提供了一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法，通过以水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精共同作为载体材料，并通过于负压条件下进行冷冻处理后再结合流化床造粒工艺，制得他克莫司含量高度均匀的固体分散体；同时，该他克莫司缓释胶囊的体外溶出性质与原研制剂保持高度的一致性，制备得到质量稳定的他克莫司缓释胶囊。
本申请的各种实施例可以以一个范围的形式存在；应当理解，以一范围形式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本申请范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及所述范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。
在本申请中，在未作相反说明的情况下，使用的方位词如“上”和“下”具体为附图中的图面方向。另外，在本申请说明书的描述中，术语“包括”“包含”等是指“包括但不限于”。在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。在本文中，“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。在本文中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“至少一种”、“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项（个）或复数项（个）的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项（个）”，或，“a,b,和c中的至少一项（个）”，均可以表示：a,b,c,a-b（即a和b）,a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述他克莫司缓释胶囊包括他克莫司固体分散体、填充剂和润滑剂；
所述他克莫司固体分散体的制备方法包括以下步骤：
将他克莫司、水不溶性载体材料和2-羟丙基-β-环糊精溶于有机溶剂中，得到第一混合液；
将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液；
将所述第二混合液和制粒底物通过流化床造粒工艺进行制粒，得到所述他克莫司固体分散体；
其中，所述他克莫司、所述水不溶性载体材料、所述2-羟丙基-β-环糊精、所述有机溶剂和所述制粒底物的重量比为1:（0.4~0.9）:（0.2~0.5）:（5~20）:（8~25）；所述水不溶性载体为乙基纤维素。
2.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述水不溶性载体材料和所述2-羟丙基-β-环糊精重量比为1.75:1。
3.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，将所述第一混合液于负压条件下进行冷冻处理，后恢复至常温常压，得到第二混合液的步骤包括：
S1：将所述第一混合液置于温度≤-35 ℃和常压下进行冷冻，当所述第一混合液转化为固体时，调节压力≤80 KPa并继续冷冻1~5小时，后于常温常压中解冻为液体；
S2：将步骤S1重复1~10次，得到所述第二混合液。
4.根据权利要求3所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述冷冻处理的工作参数包括：温度为-50 ℃~-40 ℃，压力为50 KPa~60 KPa。
5.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述流化床造粒工艺的工作参数包括：喷液流速为2.7~4.2 g/min，雾化压力为0.05~0.3 MPa，流化床进风温度为45 ℃~50 ℃，流化床出风温度为30 ℃~35 ℃，物料温度为24 ℃~28 ℃，风量为20~30 m3/h。
6.根据权利要求1所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂的重量比为（80~150）:（150~800）:（1~10）。
7.根据权利要求6所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述填充剂包括一水乳糖、无水乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的至少一种。
8.根据权利要求1~7任一项所述的他克莫司缓释胶囊，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇和异丙醇中的至少一种；所述制粒底物包括乳糖、甘露糖、蔗糖和木糖醇中的至少一种。
9.一种权利要求1~8任一项所述的他克莫司缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
得到所述他克莫司固体分散体；
将所述他克莫司固体分散体、所述填充剂和所述润滑剂混匀后填充至空心胶囊，得到所述他克莫司缓释胶囊。
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