CN105616365B - 一种依维莫司片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依维莫司片剂，它含有依维莫司固体分散体，所述固体分散体以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为载体。所述片剂溶出度高且稳定性好，制备工艺简单，适用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种依维莫司片剂。
背景技术
依维莫司(everolimus)是西罗莫司(Sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。
依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点),PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。
2010年，依维莫司被批用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。
依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.01％(g/ml)，因此提高其溶出度显得尤为重要。
中国专利CN102138903A公开了一种依维莫司口服药物组合物，通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制剂。然而，从依维莫司结构看，属于大环内酯类药物，易水解，酸碱条件下稳定性差，而该专利实施例用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例效果来看，尽管溶出度较好，但有关物质较大。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明目的在于提供一种依维莫司片剂，所述片剂溶出度好且稳定性高。
本发明具体技术方案如下：
一种依维莫司片剂，它含有依维莫司固体分散体，所述固体分散体以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为水溶性聚合物载体。
优选地，以重量比计，依维莫司：二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物＝1：3-18。
优选地，二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物中，以重量比计，二乙基氨基醋酸酯：羟丙甲纤维素＝1：0.5-2。
所述片剂还含有赋形剂、崩解剂和润滑剂。
所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇、微晶纤维素、乳糖和麦芽糖醇的混合物中的一种。优选地，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物，以重量比计，乳糖：麦芽糖醇＝1：1.5。
所述崩解剂为交联聚维酮。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述片剂含有如下组份：
本发明所述依维莫司片剂溶出度高且稳定性好，同时制备工艺简单，适于大规模生产。
具体实施方式
实施例1
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 6份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发除去溶剂后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例2
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 6份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；流化床干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例3
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 6份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例4
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 6份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例5
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 2份
羟丙甲纤维素 1份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例6
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 6份
羟丙甲纤维素 12份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例7
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 7份
羟丙甲纤维素 16份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例8
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 1.5份
羟丙甲纤维素 0.5份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例9
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 8份
羟丙甲纤维素 18份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
同实施例1。
实施例10
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 8份
羟丙甲纤维素 18份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例11
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 8份
羟丙甲纤维素 18份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例12
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 8份
羟丙甲纤维素 18份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例13
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
二乙基氨基醋酸酯 8份
羟丙甲纤维素 18份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例1
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
聚丙烯酸酯 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例2
固体分散体的制备
处方：
依维莫司 1份
甲基丙烯酸酯共聚物 2份
二乙基氨基醋酸酯 6份
制备方法：
将依维莫司溶解在二氯甲烷中；将载体以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
片剂的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例3
制备工艺：依维莫司、共聚维酮，分别加入30％乙醇溶液中使溶解；乳糖与微晶纤维素PH102混合均匀；将含有药物的溶液通过喷雾干燥方式，加入到乳糖与微晶纤维素的混合物中；然后加入交联聚维酮、硬脂酸镁，压片、包衣。片面光洁，硬度较好。
对比实施例4
依维莫司固体分散体的制备
将42g聚乙二醇6000和59gS100(商品化的聚丙烯酸树脂)先后加入350ml氯仿中，搅拌至溶解后，边搅拌边加入用少量氯仿溶解的20g依维莫司，45℃以下旋转蒸发，蒸去氯仿后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置6h，之后冷冻干燥24h，待脆化，取出粉碎后过80目筛，即得依维莫司固体分散体。
片剂制备
制备工艺：取依维莫司固体分散体与乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀。
验证实施例
1.溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法)，以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液100mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50mL量瓶中，先加乙腈5mL使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取lmL置于100mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各100μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
表1.溶出度测定结果
2.稳定性测定试验。在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、3个月取样考察产品的有关物质，色谱分析条件为：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，岛津ShimPack CLC-ODS不锈钢柱150mm×4.6mm，5μm)。结果参见表2。
表2.有关物质测定结果
| 0月 | 3月 | |
| 实施例1 | 0.18 | 0.25 |
| 实施例2 | 0.20 | 0.26 |
| 实施例3 | 0.21 | 0.27 |
| 实施例4 | 0.20 | 0.27 |
| 实施例5 | 0.22 | 0.30 |
| 实施例6 | 0.22 | 0.29 |
| 实施例7 | 0.24 | 0.30 |
| 实施例8 | 0.23 | 0.29 |
| 实施例9 | 0.23 | 0.29 |
| 实施例10 | 0.24 | 0.31 |
| 实施例11 | 0.23 | 0.29 |
| 实施例12 | 0.25 | 0.30 |
| 实施例13 | 0.25 | 0.31 |
| 对比实施例1 | 0.39 | 0.48 |
| 对比实施例2 | 0.41 | 0.49 |
| 对比实施例3 | 0.50 | 0.72 |
| 对比实施例4 | 0.48 | 0.77 |
Claims (8)
1.一种依维莫司固体分散体，其特征在于，所述固体分散体以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为载体，以重量比计，依维莫司 ：二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物＝ 1 ：3-18。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物中，以重量比计，二乙基氨基醋酸酯 ：羟丙甲纤维素＝ 1 ：0.5-2。
3.一种包含权利要求1所述依维莫司固体分散体的片剂，其特征在于，它还含有赋形剂、崩解剂和润滑剂。
4.根据权利要求3所述片剂，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇和微晶纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述片剂，其特征在于，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物，以重量比计，乳糖 ：麦芽糖醇＝ 1 ：1.5。
6.根据权利要求3所述片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。
7.根据权利要求3所述片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求3所述片剂，其特征在于，它含有如下重量份的组份 ：
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| CN201410625923.6A CN105616365B (zh) | 2014-11-08 | 2014-11-08 | 一种依维莫司片剂 |
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| CN201410625923.6A CN105616365B (zh) | 2014-11-08 | 2014-11-08 | 一种依维莫司片剂 |
Publications (2)
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|---|---|
| CN105616365A CN105616365A (zh) | 2016-06-01 |
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Family Applications (1)
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| CN201410625923.6A Active CN105616365B (zh) | 2014-11-08 | 2014-11-08 | 一种依维莫司片剂 |
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2014
- 2014-11-08 CN CN201410625923.6A patent/CN105616365B/zh active Active
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