KR20060089328A - 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용해성이 증가된 타크로리무스를 함유하는 무정형 타크로리무스 고체분산체에 관한 것으로, 타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 본 발명의 고체분산체는 열역학적으로 안정하고, 보다 우수한 용해도를 가짐으로써 높은 용출율과 높은 생체이용률을 제공할 수 있는 장점이 있다.

Description

용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {AMORPHOUS TACLOLIMUS SOLID DISPERSION HAVING AN ENHANCED SOLUBILITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
도 1은 비교예 1의 혼합물, 실시예 1의 고체분산체, 및 결정형 타크로리무스의 DSC (differential scanning calorimeter) 측정 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 결정형 타크로리무스, 비교예 1의 혼합물, 및 실시예 1의 고체분산체의 X선 분말 회절 분석 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 대조제제 (프로그랍 캡슐, 후지사와아일랜드, 일본), 비교제제예 1, 2; 제제예 1, 9 및 11의 포화용해도 시험 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 대조제제 (프로그랍 캡슐), 제제예 1 및 비교제제예 1의 제제를 이용한 물에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이며,
도 5는 대조제제 (프로그랍 캡슐), 제제예 1 및 비교제제예 1의 제제를 사용하여 랫트를 이용한 경구 투여시의 생체 이용률을 비교시험한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 용해성이 우수한 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
타크로리무스는 균주 (Streptomyces tsukubaenis)에서 생성되는 마크로라이드계 면역억제제로서 (-)-(1R,9S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S, 27R)-17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27- tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04.9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone hydrate [104987-11-3]의 구조식을 가지며 그 구조는 하기 화학식 1과 같다:
Figure 112005006653087-PAT00001
FK-506으로도 불리워지는 타크로리무스와 관련물질들은 일본의 다나카 (Tanaka)와 구로다 (Kuroda) 및 그의 동료들에 의해 처음으로 발견되었다 (참조 : J. Am. Chem. Soc., 109: 5031(1987) 및 미합중국 특허 제 4,894,366호).
현재 타크로리무스는 장기이식 거부반응의 억제를 목적으로 미국 식품의약품 안전청에서 상품명 프로그랍 캡슐 (Prograf capsule, Fusisawa, Japan)로 승인되었으며, 이외에도 아토피성 피부염 치료를 위한 연고제로서 프로토픽 (ProtopicR) 등의 상품명으로도 시판되고 있다. 또한, 타크로리무스와 관련 화합물은 알러지성 뇌수초염, 교원성 관절염, 폐쇄성 기관지질환, 특히 천식, 남성형 탈모증, 당뇨질환, 후포도막염-안과질환, 국소빈혈과 관련된 간손상, 사구체신염, 전신 홍반성 루푸스, 다제내성, 점막과 혈관 염증, 사이토메갈로바이러스 감염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 및 갑상선 기능 항진증 등의 치료에도 유용할 것으로 알려져 있다.
타크로리무스는 흰색의 결정 혹은 결정성 분말로서 무수에탄올에 매우 잘 녹고, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 아세톤에는 잘 녹으며, 에테르에 녹고, 물에는 거의 녹지 않는다. 이와 같이 물에 불용성이기 때문에 경구 투여시에 약물의 혈액 내로의 흡수가 불충분하여 결국 낮은 생체이용률을 나타낸다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해서 현재 시판중인 프로그랍 캡슐 (한국 특허공개 제 1987-10073호)에서는 불용성의 타크로리무스를 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 수용성 중합체를 가한 후, 필요에 따라 부형제, 붕해제 등과 같은 첨가제를 현탁시켜 생성된 균질한 현탁액으로부터 통상적인 방법으로 유기용매 를 제거함으로써 타크로리무스 및 수용성 중합체를 함유하는 고체분산 조성물을 제조하였다.
본 발명자들은 타크로리무스를 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산과 함께 분무 건조한 고체분산체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose)를 사용한 기존 제제보다 안정성이 뛰어나며 용해도가 우수함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 물에 불용성인 타크로리무스의 수용해성이 증가되고 보다 안정한 타크로리무스 고체분산체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고체분산체를 포함하는 타크로리무스의 경구투여용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 무정형 타크로리무스 고체분산체를 제공한다. 본 발명의 고체분산체는 필요에 따라 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
이하에서는 타크로리무스를 함유하는 본 발명의 고체분산체의 구성 성분에 대해 상세히 설명한다.
(1) 치환된 시클로덱스트린 유도체
본 발명에서 치환된 시클로덱스트린 유도체는 용해성이 증가된 완전한 무정형 고체분산체를 이루는데 사용되는 필수적인 성분이며, 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 치환된 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린을 포함한다. 치환된 시클로덱스트린 유도체는 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-시클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린이 사용될 수 있다. 상기 치환된 시클로덱스트린 유도체들은 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다.
Figure 112005006653087-PAT00002
상기 식에서,
n은 6 내지 8의 정수이고,
R은 비치환되거나 하이드록시, 카르복시 또는 카르복시 C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬, 또는 술포 C1-4 알킬에테르기이다.
(2) 유기산
본 발명에서는 제제화시 안정성 문제를 해결하기 위해 약제학적으로 허용되는 유기산을 조성물에 첨가한다. 대표적인 예로는 에리쏘르빈산, 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 디메칠트리아민펜타초산, 피루브산, 말론산, 미리스틴산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-아미노벤조산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에데트산, 소르빈산, 아디프산, 글루콘산, 아미노카프론산, 글리시진산, 이소스테아린산, 도데실벤젠술폰산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 부티르산, 팔미트산, 술폰산, 술핀산, 포름산, 프로피온산, 탄닌산, 판토텐산, 아스파르트산, 아미노초산, DL-a-아미노프로피온산 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 에리쏘르빈산 및 구연산이 더욱 바람직하다.
(3) 선택적인 첨가제
하기 계면활성제, 수용성 중합체 및 기타 약제학적 첨가제는 고체분산체의 습윤(wetting)을 증가시킴으로써 용출률 또는 생체이용률을 향상시키고, 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키는데 기여한다.
i) 계면활성제
① 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류:
모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르 (제품명: Tween, Uniquema),
② 소르비탄 지방산 에스테르류:
소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴 (제품명: Span, Uniquema),
③ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (Poloxamer류),
④ 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물:
폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명: Cremophor, BASF),
⑤ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르 (제품명: Myrj, Uniquema)
⑥ 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 및
⑦ 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌 글리콜 (제품명: Gelucire, Gattefosse)
상기에 나열한 계면활성제 중, 특히 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트가 바람직하며, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 더욱 바람직하다.
ii) 수용성 중합체
본 발명에서는 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키기 위해 임의로 하나 이상의 수용성 중합체를 첨가할 수 있으며 대표적인 예로는 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스; 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염; 카르복시메틸에틸셀룰로오스와 같은 카르복시알킬알킬셀룰로오스; 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르; 전분; 나트륨 카르복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검 및 잔탄검과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈, 디에틸아미노아세테이트; 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트와 같은 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 나열한 수용성 중합체 중, 특히 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬알킬셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하며, 가장 바람직하게는 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 사용할 수 있다.
iii) 약제학적 첨가제
본 발명에서는 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키고 고체분산체를 경구투여용 제형으로 제조하기 위해서 타크로리무스 이외에 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가할 수 있다. 예를 들면 유당, 전분, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 말토덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 결정성 셀룰로오스 등을 사용할 수 있으며, 그 밖에도 활택제로서 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 무정형 타크로리무스 고체 분산체는 약리학적 활성성분인 타크로 리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 중량 기준으로 1:0.1∼20:0.1∼10의 비로 포함한다. 계면활성제 또는 약제학적 첨가제는 타크로리무스 1 중량부에 대하여 20 중량부 이하의 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 무정형 타크로리무스 고체 분산체는 타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 1:0.1∼10:0.1∼5의 중량비로 포함한다. 또한, 하기 실시예에서 예시되는 본 발명의 조성물들이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 무정형 타크로리무스 고체분산체는 각 구성 성분들이 완전한 무정형의 고체분산체를 이루므로 열분석장치인 DSC (differential scanning calorimeter) 상에서 흡열 피크를 거의 나타내지 않는다. 또한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 회절 피크를 나타내지 않는 특징이 있다.
본 발명의 무정형 타크로리무스 고체분산체는 (1) 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 유기용매에 용해 또는 분산시키는 단계, (2) 결정형 또는 무정형 타크로리무스를 유기용매에 용해시키는 단계, 및 (3) 상기 단계들에서 얻어진 용액을 하나로 합친 후 이로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 제조 방법에서, 필요에 따라 상기 단계 (1)의 용액에 하나 이상의 계면활성제 및 약제학적 첨가제를 추가로 용해 또는 분산시킬 수 있다. 또한, 단계 (2)의 유기용매로는 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용할 수 있으나 그 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 (3)에서는, 고체분산체의 제조시 용매의 제거법으로서 일반적으로 사용 되는 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법 및 동결건조법 등을 사용하여 용액으로부터 용매를 제거함으로써 무정형 타크로리무스 고체분산체를 얻는다.
아울러, 본 발명에서는 상기 고체분산체를 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 첨가제 등과 함께 포함하는 타크로리무스의 경구투여용 조성물을 제공한다. 이 조성물은 통상의 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 및 코팅제제 등으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 고체분산체에 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질 캡슐에 충진하거나, 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하고, 필요에 따라 통상적인 코팅 방법에 따라 코팅제제를 제조할 수도 있다.
본 발명의 제제는 통상적으로 알려진 투여량으로 1일 1회 또는 분할하여 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 (제품명: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Aldrich, USA) 400 ㎎, 구연산 20 ㎎ 및 폴록사머 188 (제품명: Lutrol F68, BASF) 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후 유당 400 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이를 분무건조기 (Buchi, Mini Spray Dryer, B-191, Switzerland)를 사용하여 분무 건조시켜 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다. 이때 분무 건조 조건은 입구 온도 60℃, 출구 온도 45∼50℃로 실시하였다.
실시예 2
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린을 200 ㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 3
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린을 800 ㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00003
실시예 4
2-하이드록시-β-시클로덱스트린 대신 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린 (제품명: CAVASOLＲ W7 M Pharma, WACKER) 400 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 5
2-하이드록시-β-시클로덱스트린 대신 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 (제품명: CAPTISOLＲ, WACKER) 400 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 6
유기산으로서 구연산 대신 에리쏘르빈산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 4 내지 6에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00004
실시예 7
계면활성제로서 폴록사머 188 대신 미리쯔 52S (제품명: Myrj 52S, Uniqema) 20 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 8
계면활성제로서 폴록사머 188 대신 소듐 라우릴 설페이트 20 ㎎을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 9
계면활성제로서 폴록사머 188 대신 솔루톨 20 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 7 내지 9에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00005
실시예 10
약제학적 첨가제로서 유당 대신 전분 400 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 11
약제학적 첨가제로서 유당 대신 말토덱스트린 400 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
실시예 12
약제학적 첨가제로서 유당 대신 미결정 셀룰로오스 400 ㎎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 10 내지 12에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00006
실시예 13
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎, 구연산 20 ㎎를 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후 유당 400 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 14
상기 실시예 13에서 유당 400 ㎎을 첨가하지 않고 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 추가로 혼합시킨 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 15
상기 실시예 13에서 유당 400 ㎎을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 13과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 13 내지 15에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00007
실시예 16
구연산을 10 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 17
구연산을 50 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 18
구연산을 100 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 16 내지 18에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00008
실시예 19
유당을 800 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 20
유당을 1,500 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
실시예 21
유당을 2,000 ㎎ 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 19 내지 21에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00009
실시예 22
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎, 유기산으로서 구연산과 에리쏘르빈산 각각 10 ㎎, 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유당 400 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 23
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎, 구연산 20 ㎎, 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유당과 미결정 셀룰로오스를 각각 200 ㎎씩 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였 다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 24
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎, 구연산 10 ㎎, 계면활성제로서 폴록사머 188과 소듐 라우릴 설페이트를 각각 20 ㎎씩 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유당 400 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 22 내지 24에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00010
실시예 25
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 각각 200 ㎎씩과 구연산 20 ㎎, 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유당 400 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 26
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎과 구연산 20 ㎎, 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유당과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 각각 200 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 27
2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 400 ㎎과 구연산 20 ㎎, 폴록사머 188 20 ㎎을 MC/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반한 후, 유 당과 폴리비닐피롤리돈을 각각 200 ㎎을 넣어 균질하게 분산시켰다. 따로 타크로리무스 100 ㎎을 에탄올에 넣어 녹인 후, 상기에서 제조된 분산액과 혼합하여 잘 교반하였다. 이 혼합액으로 실시예 1과 동일하게 분무건조를 실시하여 고체분산체를 제조하였다.
상기 실시예 25 및 27에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 9에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00011
비교예 1
상기 실시예 10과 동일한 함량비의 동일한 성분들을 분무건조하지 않고 단순히 물리적으로 잘 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
비교예 2
상기 실시예 1의 구성성분에서 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린을 제외하고 동일한 함량비의 나머지 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
비교예 3
상기 실시예 1의 구성성분에서 구연산을 제외하고 동일한 함량비의 나머지 성분들을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 타크로리무스 고체분산체를 제조하였다.
상기 비교예 1 내지 3에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 10에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00012
제제예: 캡슐의 제조
제제예 1
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎를 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
제제예 2
실시예 3의 고체분산체 1,340 ㎎ (타크로리무스 함량 100 ㎎), 유당 5,095 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 3
실시예 5의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 제제예 1 내지 3에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 11에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00013
제제예 4
실시예 6의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎를 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
제제예 5
실시예 8의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 6
실시예 11의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 제제예 4 내지 6에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 12에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00014
제제예 7
실시예 13의 고체분산체 920 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,515 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 8
실시예 14의 고체분산체 540 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,895 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 9
실시예 15의 고체분산체 520 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,915 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 제제예 7 내지 9에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 13에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00015
제제예 10
실시예 15의 고체분산체 320 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 6,115 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해 당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 11
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 미결정 셀룰로오스 5,495 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 12
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,195 ㎎, 크로스카르멜로오스 나트륨 300 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 제제예 10 내지 12에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 14에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00016
제제예 13
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 4,845 ㎎, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 650 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 14
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 4,845 ㎎, 크로스포비돈 650 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
제제예 15
실시예 1의 고체분산체 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 10 ㎎), 인산칼슘 4,845 ㎎, 크로스포비돈 650 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 제제예 13 내지 15에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 15에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00017
비교 제제예 1
비교예 1의 혼합물 940 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,495 ㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
비교 제제예 2
비교예 2의 고체분산체 540 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,895 ㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
비교 제제예 3
비교예 3의 고체분산체 920 ㎎ (타크로리무스 함량: 100 ㎎), 유당 5,515 ㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 65 ㎎을 균질하게 혼합한 후 타크로리무스 1 ㎎에 해당되는 양을 5호 캡슐에 충진하였다.
상기 비교제제예 1 내지 3에서 제조한 제제의 구성을 하기 표 16에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00018
시험예 1: 열역학적 안정성 비교
제제의 열역학적 안정성을 측정하기 위해, 비교예 1의 혼합물, 실시예 1의 고체분산체 및 결정형 타크로리무스를 사용하여 열분석 장치인 DSC상에서 흡열피크의 변화를 관찰하였다.
흡열피크를 나타내는 온도를 하기 표 17에 나타내었고, DSC의 결과는 도 1에 나타내었다.
Figure 112005006653087-PAT00019
상기 결과에서 보듯이, 본 발명에서 얻어진 무정형 타크로리무스 고체분산체는 열분석장치인 DSC 상에서 흡열피크와 같은 열역학적 변화를 나타내지 않는 완전한 무정형의 타크로리무스 고체분산체임을 확인할 수 있었다.
시험예 2 : X-선 분말 회절 분석
시험 물질은 결정형 타크로리무스, 비교예 1의 혼합물 및 실시예 1의 고체분산체로 하였으며, 각각 X-선 분말 회절 분석기기 M18XHF-SRA(Macscience Co., LTD, Japan)를 사용하여 Cu X-선, 40kV, 300mA의 조건에서 측정하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 결과에서 보듯이, 본 발명에서 얻어진 무정형 타크로리무스 고체분산체는 분무건조과정을 거치면서 결정형에서 무정형으로 변화되며, 열역학적으로 안 정한 형태임을 알 수 있다.
시험예 3 : 용해도 시험
시험 물질로서 대조제제 ; 비교제제예 1 및 2 ; 제제예 1, 9 및 11의 제제를 사용하였으며, 각각의 제제에서 타크로리무스의 양이 약 5 ㎎이 되도록 취하여 정제수 10 ㎖에 넣고 25 ℃ 수욕상에서 방치시켰다. 1, 3, 6, 15 및 24시간에 각각 검액을 채취하여 아래의 분석법에 따라 타크로리무스의 양을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
[분석법 : 액체 크로마토그라피법]
칼럼 - TSK gel ODS 80 TM 컬럼 (150 ㎜×4.6 ㎜, 5 ㎛)
이동상 - 물:이소프로판올:테트라하이드로푸란 = 5:2:2 (v/v/v)
주입량 - 20 ㎕
유속 - 타크로리무스의 유지시간이 약 10분이 되도록 조정.
컬럼온도 - 50 ℃
검출기 - 220 ㎚
도 3의 결과에서 보듯이, 비교제제예 1과 같이 타크로리무스를 포함하는 단순한 물리적 혼합물의 경우에 비해 타크로리무스를 고체분산체로 만든 경우 용해도가 월등히 높아짐을 알 수 있다. 또한, 치환된 시클로덱스트린 유도체를 사용한 고 체분산체를 포함하는 제제의 경우, 25 ℃ 수욕상에 24시간 방치시 치환된 시클로덱스트린 유도체를 사용하지 않거나 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 사용한 대조제제에 비해 용해도가 15시간까지도 떨어지지 않고 높은 수준으로 유지됨을 확인할 수 있었다. 이는 치환된 시클로덱스트린 유도체의 사용으로 수용액 중에서 약물의 재결정 형성이 비교적 장시간 억제되어 더욱 안정한 형태로 유지될 수 있다는 것을 의미한다.
시험예 4 : 용출시험
시험물질로서 대조제제인 프로그랍 캡슐 (1 ㎎, 후지사와아일랜드)과 제제예 1 및 비교제제예 1에서 제조된 최종 제제를 대한약전 8개정의 용출시험법 제 2법 (패들법)에 따라 용출시험을 실시하고, 아래의 방법에 따라 분석을 실시하였다.
[용출 시험법]
용출시험장치 : Erweka DT 80
용출액 : 감압 하에서 10분간 탈기한 증류수, 900 ㎖
용출액의 온도 : 37 ± 0.5 ℃
회전속도 : 100 rpm
시료량 : 각 싱커당 1캡슐
[분석법: 액체 크로마토그라피법]
칼럼 - Inertsil CN-3 (150 ㎜×4.6 ㎜, 5 ㎛)
이동상 - 물:아세토니트릴:이소프로판올 = 7:2:1 (v/v/v)
주입량 - 300 ㎕
유속 - 0.5 ㎖/분
검출기 - 210 ㎚
컬럼온도 - 50 ℃
그 결과, 도 4에서 보듯이 본 발명에서 얻어진 무정형 타크로리무스 고체분산체를 함유한 제제 (제제예 1)는 타크로리무스를 기타 성분과 단순히 물리적으로 혼합한 제제 (비교제제예 1)보다 월등히 높은 용출률을 보였으며, 대조제제인 프로그랍 캡슐과 동등한 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험예 5 : 안정성시험
대조제제로서 시판 경질캅셀 제제인 프로그랍 (후지사와아일랜드) 1 ㎎과 비교제제예 3 및 제제예 1에서 제조된 제제를 사용하여 60 ℃에 보관 후 시간의 경과에 따라 생성된 유연물질 및 토토메릭 물질의 양을 아래 조건의 HPLC로 분석하여 표 18에 나타내었다.
칼럼 - Supelcosil LC-Diol (5 ㎛, 4 ㎜× 250 ㎜), 2개를 세로로 연결
이동상 - n-헥산 : 염화 n-부틸 : 아세토니트릴 = 7 : 2 : 1
주입량 - 20 ㎕
유속 - 타크로리무스의 유지시간이 약 15분이 되도록 조정
검출기 - 225 ㎚
컬럼온도 - 25 ℃
Figure 112005006653087-PAT00020
상기 표 18의 결과에서 보듯이, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 제제예 1의 경우 대조제제 또는 유기산을 첨가하지 않은 비교예 3의 경우에 비해 가혹 조건에서 토토메릭 물질 I, II의 생성뿐만 아니라 유연물질의 생성이 또한 현저히 감소함을 알 수 있다. 이 결과로 보아 치환된 시클로덱스트린의 사용으로 어느 정도의 안정성은 확보되긴 하지만 에리쏘르빈산이나 구연산과 같은 유기산을 사용함으로써 제제의 안정성이 더욱 향상됨을 알 수 있다.
시험예 6 : 비교흡수시험
시험 제제로서 제제예 1 및 비교제제예 1에서 제조된 제제와, 대조제제를 사용하여 랫트를 이용한 경구투여시 생체 이용률 비교시험을 다음과 같이 실시하였다.
실험동물로는 스프라그-다우리계 웅성 랫트 (체중 250 g, 14-15 주령)를 검체 당 각각 5마리씩 사용하였으며, 랫트는 우리 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상의 랫트용 고체사료 및 물을 공급하여 사육하였다. 랫트는 48시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
랫트에 시험제제 또는 대조제제를 랫트 체중 1 ㎏ 당 타크로리무스로서 10 ㎎ 해당량으로 경구투여용 기구를 이용하여 물과 함께 투여하였다. 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 7 및 24시간이 경과된 때에 각각 채혈하였다.
혈액 200 ㎕에 (0.2 M ZnSO4:MeOH = 2:8 (v/v)) 용액 400 ㎕를 가하여 혼합한 후 진탕하였다. 이 액을 12,000 rpm에서 30초간 원심분리하고 상등액을 취하여 0.22 ㎛로 여과한 후, LC-MS를 이용하여 다음과 같이 분석하여, 그 결과를 하기 표 19 및 도 5에 나타내었다.
칼럼 : Waters MS C18 (2.1*150 ㎜, 가드 칼럼 장착)
이동상 : 농도 구배(65 ％ MeOH -> 95 ％ MeOH)
주입용량 : 30 ㎕
유속 : 0.3 ㎖/분
검출 : SIR mode m/z : 826.7 (Na adduct)
Figure 112005006653087-PAT00021
상기 표 19 및 도 5로부터, 본 발명에 따라 제조된 제제가 대조제제인 프로그랍 캡슐에 비해 높은 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라 개개의 편차도 대조제제에 비해 적음을 확인할 수 있었다. 이는 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 사용했을 때, 수용액 상에서와 마찬가지로 생체 내에 흡수되어서도 안정한 상태로 유지된다는 것을 의미한다.
타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 본 발명의 무정형 타크로리무스 고체분산체는 열과 수분 등의 영향을 적게 받아 열역학적으로 안정하고, 우수한 용해도를 가짐으로써 용출율과 생체이용률이 높은 장점이 있다.

Claims (13)

  1. 타크로리무스, 하기 화학식 2의 치환된 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 포함하는 무정형 타크로리무스 고체분산체:
    화학식 2
    Figure 112005006653087-PAT00022
    상기 식에서,
    n은 6 내지 8의 정수이고,
    R은 비치환되거나 하이드록시, 카르복시 또는 카르복시 C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬, 또는 술포 C1-4 알킬에테르기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    타크로리무스, 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 1:0.1∼20:0.1∼10의 중량비로 포함하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    계면활성제, 수용성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 첨가제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    치환된 시클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    치환된 시클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 임을 특징으로 하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    유기산이 에리쏘르빈산, 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 디메칠트리아민펜타초산, 피루브산, 말론산, 미리스틴산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-아미노벤조산, 벤젠설폰산, 벤조산, 에데트산, 소르빈산, 아디프산, 글루콘산, 아미노카프론산, 글리시진산, 이소스테아린산, 도데실벤젠술폰산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 부티르산, 팔미트산, 술폰산, 술핀산, 포름산, 프로피온산, 탄닌산, 판토텐산, 아스파르트산, 아미노초산, DL-a-아미노프로피온산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    유기산이 에리쏘르빈산 또는 구연산인 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  8. 제 3 항에 있어서,
    계면활성제가 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 소르비탄 지방산 에스테르류, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르, 및 유리 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  9. 제 3 항에 있어서,
    수용성 중합체가 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염, 카르복시알킬알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키토 산과 키틴 유도체, 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 다당류, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세탈, 디에틸아미노아세테이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 무정형 타크로리무스 고체분산체.
  10. 제 1 항의 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 계면활성제, 수용성 중합체 및 약제학적 첨가제를 포함하는 경구투여용 약학조성물.
  11. (1) 치환된 시클로덱스트린 유도체 및 유기산을 유기용매에 용해 또는 분산시키는 단계;
    (2) 결정형 또는 무정형 타크로리무스를 유기용매에 용해시키는 단계; 및
    (3) 상기 단계들에서 얻어진 용액을 하나로 합친 후 이로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 무정형 타크로리무스 고체분산체의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    단계 (2)의 유기용매는 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특 징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    단계 (1)의 용액에 계면활성제, 수용성 중합체 및 약제학적 첨가제 중 하나 이상을 추가로 용해 또는 분산시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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