NO337869B1

NO337869B1 - Faste dispersjoner omfattende takrolimus

Info

Publication number: NO337869B1
Application number: NO20061430A
Authority: NO
Inventors: Thomas Norling; Per Holm
Original assignee: Veloxis Pharmaceuticals As
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2016-07-04
Also published as: US8617599B2; PL1663217T3; CA2537044A1; US20110263632A1; US11077096B2; US8486993B2; BRPI0414000A; US20160166551A1; BRPI0413927A; EP1663217A1; US20110251232A1; ATE473003T1; NO20061429L; BRPI0413927B1; WO2005020993A1; CA2537044C; US20180228779A1; BRPI0414000B8; US20100008984A1; US9161907B2

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fast løsning som omfatter takrolimus som har forhøyet biotilgjengelighet, nærmere bestemt en fast løsning av takrolimus i et hydrofilt bærerstoff; et farmasøytisk preparat som omfatter den faste løsningen og doseringsformer som omfatter den faste løsningen.

Oppfinnelsens bakgrunn

Takrolimus, også betegnet FK-506 eller FR-900506, har den kjemiske trisykliske struktur som vist nedenfor:

tilsvarende C44H69NOi2. Takrolimus foreligger i form av hvite krystaller eller et krystallinsk pulver. Forbindelsen er praktisk talt uløselig i vann, lett løselig i etanol og svært løselig i metanol og kloroform.

Fremstillingen av takrolimus beskrives i EP-A-0 184 162 og analoger av takrolimus beskrives for eksempel i EP-A-0 444 659 og US 6,387,918.

Takrolimus er en makrolidforbindelse med anvendbar immunundertrykkende aktivitet, antimikrobiell aktivitet og andre farmakologiske aktiviteter og er av verdi for behandling eller forebygging av avvisningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev, transplantat-versus-verts sykdommer, autoimmune sykdommer og infeksjonssykdommer. Takrolimus forlenger overlevelsen av verten og transplantatet i dyremodeller for transplantasjon av lever, nyre, hjerte beinmarg og tynntarm og bukspyttkjertel, lunge og luftrør, hud, hornhinne og lemmer.

I dyr har takrolimus vist å i en viss grad undertrykke humoral immunitet og, i større grad, celleformidlede reaksjoner så som allotransplantatavstøtning, hypersensitivitet av forsinket type, kollagenindusert artritt, eksperimentell allergisk encefalomyelitt og transplantat-versus-vertssykdom.

Takrolimus inhiberer T-lymfocyttaktivering selv om den nøyaktige virkningsmekanismen er ukjent. Det foreligger eksperimentelle resultater som tyder på at takrolimus bindes til et intracellulært protein, FKBP-12. Et kompleks mellom takrolimus, FKBP-12, kalsium, kalmodulin og kalcineurin dannes så og fosfataseaktiviteten til kalcineurin inhiberes. Denne virkningen kan forhindre defosforylering og translokalisering av nukleær faktor for aktiverte T-celler, en cellekjernekomponent som antas å initiere gentranskripsjon for dannelse av lymfokiner. Nettoresultatet er inhibering av T-lymfocyttaktivering, det vil si immunundertrykking.

Takrolimus metaboliseres i omfattende grad av CYP3A4-isoenzymet i tarmveggen og leveren. Medikamenter som påvirker dette isoenzymet kan således påvirke absorpsjonen og den påfølgende eliminering av systemisk absorbert takrolimus. Inhibitorer av CYP3A4 kan forhøye takrolimusnivået, mens indusere av CYP3A4 kan gi forhøyet metabolisme av takrolimus og redusere takrolimusnivået. Følgelig kan takrolimus administreres sammen med en eller flere CYP3A4-inhibitorer for å forbedre total biotilgjengelighet.

Vanligvis administreres takrolimus oralt og absorberes følgelig fra magetarmkanalen. Det er blitt observert at absorpsjonen påvirkes i negativ retning av samtidig inntak av mat. Absorpsjonshastigheten og omfanget av absorpsjonen av takrolimus var følgelig høyest under fastende betingelser.

Generelt er det kjent at absorpsjon og biotilgjengelighet av en terapeutisk aktiv forbindelse kan påvirkes av en rekke faktorer ved oral administrering. Slike faktorer omfatter nærvær av mat i magetarmkanalen, og generelt er oppholdstiden i magen for en medikamentforbindelse signifikant lenger i nærvær av mat enn i fastende tilstand. Dersom biotilgjengeligheten av en medikamentforbindelse påvirkes ut over et viss punkt grunnet nærvær av mat i magetarmkanalen, sies medikamentforbindelsen å vise en mateffekt. Mateffekter er viktige siden absorpsjon og følgelig plasmanivå blir svært variabelt avhengig av matinntaket. Absorpsjonen til blodstrømmen kan påvirkes på uheldig måte i en slik grad at pasienten risikerer utilstrekkelig absorpsjon til at tilstanden som medikamentet ble administrert for kan forbedres. På den annen side kan den svært høye toppkonsentrasjonen som observeres under fastende betingelser iblant gjerne indusere signifikante bivirkninger av nefro- eller nevrotoksisk opphav, så vel som bivirkninger i magetarmkanalen og andre bivirkninger.

Absorpsjonen av takrolimus fra magetarmkanalen etter oral administrering er rask, med en gjennomsnittlig tid til toppkonsentrasjon (tmax) på tilnærmet 1-2 timer etter administrering til friske individer eller til pasienter med nyre- eller levertransplantasjon, men ufullstendig og variabel. Biotilgjengeligheten er generelt så lav som maksimalt tilnærmet 20% etter oral administrering.

Hyppig observerte bivirkninger er oppkast og kvalme, men bivirkninger som skjelving, hodepine, hypertensjon, nyredysfunksjon, hyperkalemi, hypomagnesemi, hyperglykemi, søvnløshet, diaré, forstoppelse, buksmerter, nefrotoksisitet og nevrotoksisitet observeres også.

For oral administrering utformes og markedsføres takrolimus i dag som myke gelatinkapsler som omfatter en mengde tilsvarende 0,5, 1 eller 1 mg vannfritt takrolimus og markedsføres under varemerkene Prograf® og Protropic®. Den anbefalte innledende orale dosen er på fra tilnærmet 0,1 til 0,2 mg/kg/dag for pasienter. Dosen er rettet mot å oppnå et visst bunnivå i plasma på fra tilnærmet 5 til tilnærmet 20 ng/ml. Prograf® foreskrives for profylakse av organavstøtning hos pasienter som mottar allogeneriske lever- eller nyretransplantater.

WO01/37808 beskriver en formulering som kan oppnås ved å spraye en løsning av takrolimus, PEG-24 kolesterol eter, monoglycerider og deoksykolsyre i et organisk løsningsmiddel på nonpareil-frø og vedrører videre forbedring av oral biotilgj engelighet.

EP 1064942 beskriver vedvarende frigivelsesformuleringer oppnådd ved å oppløse takrolimus i smeltet glycerol monostearat.

Transplantation proceedings, 1987, United States, vol. 19, no. 5 SUPPL. 6, 1987, side 17-22 beskriver kapsler som omfatter en fast dispersjon av 20 % tacrolimus i

HPMC.

WO03/004001 beskriver en kontrollert agglomeringsmetode for å forbedre biotilgjengeligheten av forbindelser som er lite vannløselige i faste løsninger eller dispersjoner.

Det foreligger fortsatt et behov for nye farmasøytiske sammensetninger og/eller doseringsformer omfattende takrolimus som viser forbedret biotilgjengelighet. En forhøyet biotilgjengelighet kan tillate en reduksjon av doseenhetene som inntas av en pasient, for eksempel ned til en enkelt dose daglig, og kan også redusere eller motvirke behovet for samtidig inntak av mat med doseringsformen, noe som gir pasientene mer frihet når det gjelder når medikamentet skal inntas. Videre tenker man seg at svingninger i profilen for plasmakonsentrasjon mot tid i signifikant grad kan reduseres. Videre kan en forhøyet biotilgjengelighet også føre til en mer reproduserbar (det vil si mindre variabel sammenlignet med Prograf®) frigjøringsprofil.

Kort oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnerne har nå funnet at biotilgjengeligheten av takrolimus i signifikant grad kan forhøyes ved å oppløse takrolimus i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff i en mengde som er effektiv for anvendelse for fremstilling av en egnet medikamentdoseringsform. Takrolimus vites å ha svært lav løselighet i vann, men foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske preparater og utforminger som viser svært hurtige in vitro-frigjøringsprofiler, dvs. preparater for umiddelbar frigjøring som antas å ha signifikant forhøyet in vivo-biotilgjengelighet i pasienter med behov for dette.

I et første aspekt gjelder følgelig foreliggende oppfinnelse en fast løsning av takrolimus oppløst i en blanding av polyetylenglykol og poloksamer i et forhold på mellom 1:3 og 10:1, hvori smeltepunktet til bærerstoffet er minst 20°C og takrolimus er tilstede deri i en konsentrasjon på mellom tilnærmet 0,01 %

(vekt/vekt) og så mye som opptil tilnærmet 15 % (vekt/vekt) slik at det dannes en fast løsning ved romtemperatur. Det antas at denne løsningen er i stand til å frigi minst 50 % (vekt/vekt) av mengden av takrolimus i løpet av tilnærmet 30 minutter når testet i en hvilken som helst oppløsningstest ifølge USP ved bruk av et vandig oppløsningsmedium.

I et videre aspekt gjelder oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter den faste løsningen av takrolimus og én eller flere farmasøytisk aksepterbare eksipienser, som kan være fyllstoffer, disintegrasjonsmidler, bindemidler eller smøremidler. I nok et aspekt gjelder oppfinnelsen doseringsformer, f.eks. faste, orale enhetsdoseformer, som omfatter den faste løsningen av takrolimus, farmasøytisk aksepterbare eksipienser og om ønskelig farmasøytisk aksepterbare tilsetningsstoffer, f.eks. smaksstoffer, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktingsmidler, fuktighetsjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler, absorpsjonsfremmende midler og frigjøringsmodifiserende midler. Nærmere bestemt gjelder foreliggende oppfinnelse en doseringsform som omfatter takrolimus og frigjøringsmodifiserende midler, fortrinnsvis doseringsformer med forsinket frigjøring, slik som faste orale enhetsdoseformer som omfatter et enterisk belegg. Det å forsinke frigjøringen av takrolimus til den distale del av duodenum kan redusere bivirkningene i mage-tarmkanalen forbundet med medikamentet og den relativt høye grad av metabolisme i den proksimale del av mage-tarmkanalen (CYP3A4-formidlet metabolisme). Grunnet den nye faste løsning ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås dette uten å miste systemisk biotilgj engelighet.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Definisjoner

Som anvendt heri, betyr begrepet "aktiv bestanddel" eller "aktiv farmasøytisk bestanddel" en hvilken som helst bestanddel som er ment å gi farmakologisk aktivitet eller en annen direkte virkning for diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forebygging av sykdom eller å påvirke strukturen eller en hvilken som helst funksjon av kroppen til mennesker eller andre dyr. Begrepet omfatter bestanddeler som gjennomgår kjemiske endringer ved fremstilling av medikamentproduktet og som foreligger i medikamentproduktet i en modifisert form som er ment å gi den angitte aktivitet eller virkning.

I den foreliggende sammenhengen beskriver begrepet "hydrofil" at noe "liker vann", det vil si at et hydrofilt molekyl eller en del av et molekyl er et molekyl eller en del som typisk er elektrisk polarisert og som kan danne hydrogenbindinger med vannmolekyler, noe som gjør at molekylet oppløses lettere i vann enn i olje eller i andre "upolare" løsemidler.

I den foreliggende sammenhengen beskriver begrepet "amfifil" et molekyl (så som et overflateaktivt middel) med en polar, vannløselig gruppe koblet til en vannuløselig hydrokarbonkjede. Således er en ende av molekylet hydrofil (polar) mens den andre er hydrofob (upolar).

Som anvendt heri, betyr begrepet "bærerstoff' ethvert løsemiddel eller en hvilken som helst bærervæske i et farmasøytisk preparat som ikke har noen farmakologisk rolle. For eksempel er vann bæreren til xilokain, mens propylenglykol er bærer for mange antibiotika.

I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "fast dispersjon" et medikament eller en aktiv bestanddel eller forbindelse som er dispergert på partikkelnivå i et inert bærerstoff, en bærer, et fortynningsmiddel eller et støttemiddel i fast tilstand, det vil si vanligvis en finpartikulær dispersjon.

I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "fast løsning" et medikament eller en aktiv bestanddel eller forbindelse som er oppløst på molekylnivå i et inert bærerstoff, en bærer, et fortynningsmiddel eller et støttemiddel i fast tilstand.

Som anvendt heri, betyr begrepet "analog" en kjemisk forbindelse som strukturelt ligner en annen.

Begrepet "medikament" betyr en forbindelse som er ment anvendt i diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forebygging av sykdom hos mennesker eller andre dyr.

I denne sammenhengen betyr begrepet "doseringsform" den form som medikament tilføres pasienten i. Denne kan være parenteral, topisk, en tablett, oral (flytende eller oppløst pulver), en stikkpille, inhalering, transdermal, osv.

Som anvendt heri, betegner begrepet "biotilgjengelighet" den grad i hvilken et medikament eller en annen forbindelse blir tilgjengelig for målvevet etter administrering. Som anvendt heri, betegner begrepet "bioekvivalens" et vitenskapelig grunnlag på hvilket generiske medikamenter og varemerkemedikamenter sammenlignes med hverandre. For eksempel er medikamenter bioekvivalente dersom de går inn i sirkulasjonen med samme hastighet ved tilførsel i tilsvarende doser under tilsvarende betingelser. Parametere som ofte anvendes i bioekvivalensundersøkelser er tmax, Cmax, AUC0.uendeiig og AUCo-t. Andre relevante parametere kan være W50, W75 og/eller MRT. Følgelig kan minst en av disse parameterne benyttes når det skal fastslås hvorvidt bioekvivalens foreligger. I den foreliggende sammenhengen betraktes videre to sammensetninger som bioekvivalente dersom verdien av den benyttede parameter ligger innenfor 80-125% av verdien for Prograf® eller et lignende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt som anvendes i analysen.

I den foreliggende sammenhengen betegner "tmax" den tiden det tar å oppnå maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) etter administreringen; AUCo-Uendeiig betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjon mot tid fra tid 0 til uendelig; AUCo-t betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjonen mot tid fra tid 0 til tid t; W50betegner den tiden hvor plasmakonsentrasjonen er 50% eller høyere av Cmax; W75 betegner den tiden hvor plasmakonsentrasjonen er 75% eller høyere av Cmax; og MRT angir den gjennomsnittlige residenstiden for takrolimus (og/eller en analog derav).

I denne sammenhengen betyr begrepet "medisin" en forbindelse som anvendes for behandling av sykdom, skader eller smerte. Medisin kan oppdeles i "profylaktisk", det vil si kunsten å bevare helse og "terapeutisk", det vil si kunsten å gjenvinne helse.

Som anvendt heri betyr begrepet "forsinket frigjøring" en frigjøringsprofil for et medikament fra et farmasøytisk preparat eller utforming som sammenlignet med den umiddelbare frigjøringsprofil har en uendret Cmax, men simpelthen en forsinkelse fra tilførselstidspunktet inntil medikamentet frigjøres. Følgelig er Tmaxforsinket mens Tm vanligvis er uendret.

I den foreliggende sammenheng betyr begrepet "erosjon" eller "erodering" en gradvis nedbrytning av overflaten til et materiale eller en struktur, f. eks. en tablett eller belegget på en tablett.

Fast dispersjon og/ eller fast løsning av takrolimus

Den faste dispersjonen ifølge oppfinnelsen omfatter takrolimus oppløst i en blanding av polyetylenglykol og poloksamer i en konsentrasjon på mellom tilnærmet 0,01 % (vekt/vekt) og tilnærmet 15 % (vekt/vekt), hvor løsningen danner en fast løsning ved omliggende temperatur (romtemperatur).

Den aktive bestanddel er takrolimus (FK-506 eller FR-900506). Foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid takrolimus i hvilken som helst fysisk form (krystaller, amorft pulver, eventuelle mulige polymorfe former, eventuelle mulige solvater, innbefattet hydratet, anhydratet, komplekser derav osv.) Videre omfattes også hvilket som helst derivat eller hvilken som helst aktiv metabolitt av takrolimus, og farmasøytisk aksepterbare salter, solvater, komplekser og promedikamenter av disse.

Konsentrasjonen av den aktive bestanddelen i bærerstoffet er maksimalt 15%

(vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 10% (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 8%

(vekt/vekt), mer foretrukket maksimalt 6% (vekt/vekt), enda mer foretrukket maksimalt 5% (vekt/vekt), maksimalt 4% (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 3%

(vekt/vekt), nærmere bestemt maksimalt 2% (vekt/vekt) og/eller er minst tilnærmet 0,05% (vekt/vekt), fortrinnsvis minst tilnærmet 0,1% (vekt/vekt), mer foretrukket minst tilnærmet 0,5% (vekt/vekt), fortrinnsvis minst tilnærmet 0,7% (vekt/vekt), nærmere bestemt minst tilnærmet 1% (vekt/vekt).

Fysisk kan aktiv bestanddel og bærerstoff danne en fast løsning, det vil si at den aktive bestanddelen er oppløst i bærerstoffet på molekylært nivå. Den aktive bestanddelen og bærerstoffet kan også danne en fast dispersjon hvori en del av den aktive bestanddelen er oppløst på molekylært nivå. Den fysiske tilstanden til dispersjonen og/eller løsningen kan bestemmes ved anvendelse av forskjellige teknikker så som mikroskopi med varmt objektbord (HSM), differensielt skannende kalorimetri (DSC), skannende elektronmikroskopi (SEM), om ønskelig i kombinasjon med energispredende røntgen- (EDX) og røntgenpulverdiffraksjon. I en foretrukket utførelse er den aktive bestanddelen fullt ut oppløst i bærerstoffet slik at det dannes en fast løsning ved omgivelsestemperatur.

Det å øke biotilgjengeligheten, arealet under kurven (AUC), vil normalt redusere intra- og intervariabiliteten som er forbundet med absorpsjon av en medikamentforbindelse. Dette gjelder særlig dersom den lave eller svekkede biotilgjengelighet er en følge av dårlig løselighet i vann. Man tenker seg at preparater ifølge oppfinnelsen vil gi en CV (variasjonskoeffisient) for AUC-verdier med en signifikant lavere verdi enn for Prograf<®>og lignende produkter.

Som nevnt heri tidligere er én av de basale egenskapene til foreliggende oppfinnelse at det er mulig å oppnå en forbedret biotilgjengelighet ved oral tilførsel av et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Normalt er en lav biotilgjengelighet av en medikamentforbindelse etter oral tilførsel en barriere for utforming av et preparat for kontrollert eller modifisert frigjøring av medikamentforbindelsen, grunnet det faktum at det er nesten umulig å oppnå et effektivt medikamentnivå over et forlenget tidsrom. Med den foreliggende teknologi er det imidlertid mulig å oppnå en signifikant forbedret biotilgjengelighet, noe som muliggjør utforming av f.eks. preparater for forsinket frigjøring.

Den faste løsningen ifølge oppfinnelsen viser en svært rask umiddelbar frigjøring av takrolimus når en sammensetning som omfatter løsningen analyseres i en oppløsningsanalyse ifølge USP ved benyttelse av et vandig oppløsningsmedium, slik at minst 50% (vekt/vekt) av den aktive farmasøytiske bestanddelen frigjøres i løpet av tilnærmet 30 minutter, fortrinnsvis i løpet av 20 minutter, mer foretrukket i løpet av 15 minutter; slik at minst 75% (vekt/vekt) av den farmasøytiske bestanddelen frigjøres i løpet av tilnærmet 40 minutter, eller enda bedre at minst 90% (vekt/vekt) av den aktive farmasøytiske bestanddelen frigjøres i løpet av tilnærmet 60 minutter, fortrinnsvis i løpet av 45 minutter. Analysen kan for eksempel utføres ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte og hvilke som helst spesifikasjoner som angis av USP. Oppløsningsanalysen kan således utføres i et vandig oppløsningsmedium ved nøytral eller nær nøytral pH, for eksempel ved pH 6,8, eller ved en hvilken som helst sur pH som simulerer pH-betingelsene i magetarmkanalen. Variasjoner når det gjelder den spesifikke fremgangsmåten som benyttes og bestanddelen som inngår i oppløsningsmediet osv., omfattes imidlertid av den foreliggende oppfinnelsen. En fagperson vil vite hvordan en egnet oppløsningsanalyse skal utføres, for eksempel med retningslinjer fra USP, Ph. Eur. og lignende. Egnede betingelser for in vitro oppløsningsanalysen er benyttelse av USP oppløsningsanalysen (åremetoden) og en buffer med pH 7,5 inneholdende 2,5% SDS og 1 g/ml pankreatin som oppløsningsmedium.

I andre utførelser er følgende betingelser oppfylt når det gjelder in vitro oppløsningsanalysen: i) Minst tilnærmet 50% (vekt/vekt) av den totale mengden av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 10 timer så som for eksempel i løpet av tilnærmet 8 timer, i løpet av tilnærmet 6 timer, i løpet av tilnærmet 4 timer, i løpet av tilnærmet 2 timer, i løpet av tilnærmet 1 time, i løpet av tilnærmet 45 minutter, i løpet av tilnærmet 30 minutter eller i løpet av tilnærmet 15 minutter, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse og benyttelse av et oppløsningsmedium som omfatter en buffer med pH 7,5.

ii) Minst tilnærmet 50% (vekt/vekt) av den totale mengden av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 1,5 timer så som for eksempel i løpet av tilnærmet 1 time, i løpet av tilnærmet 0,75 time, i løpet av tilnærmet 0,5 time eller i løpet av tilnærmet 20 minutter, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse og benyttelse av et oppløsningsmedium som omfatter en buffer med pH 7,5.

iii) Minst tilnærmet 55% (vekt/vekt) så som for eksempel tilnærmet 60% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 65% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 70% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller mer eller tilnærmet 80% (vekt/vekt) eller mer, av den totale mengden av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 15 timer så som for eksempel i løpet av tilnærmet 12 timer, i løpet av tilnærmet 10 timer, i løpet av tilnærmet 8 timer eller i løpet av tilnærmet 6 timer, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse og benyttelse av et oppløsningsmedium som omfatter en buffer med pH 7,5.

iv) Minst tilnærmet 55% (vekt/vekt) så som for eksempel tilnærmet 60% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 65% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 70% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller mer eller tilnærmet 80% (vekt/vekt) eller mer av den totale mengden av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 5 timer så som for eksempel i løpet av tilnærmet 4 timer, i løpet av tilnærmet 3 timer, i løpet av tilnærmet 2 timer, i løpet av tilnærmet 1 timer eller i løpet av tilnærmet 30 minutter, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse og benyttelse av et oppløsningsmedium som omfatter en buffer med pH 7,5, og/eller

v) Minst tilnærmet 20% (vekt/vekt) så som for eksempel minst tilnærmet 25%

(vekt/vekt), minst tilnærmet 30% (vekt/vekt), minst tilnærmet 35% (vekt/vekt) eller minst tilnærmet 40% (vekt/vekt) av den totale mengden av takrolimus frigjøres i løpet av de første 3 timene så som for eksempel i løpet av de første 2 timene eller i løpet av den første timen, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse og benyttelse av et oppløsningsmedium som omfatter en buffer med pH 7,5.

I andre utførelser er følgende betingelser oppfylt når det gjelder en in vitro oppløsningsanalyse utført under sure betingelser: i) Maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 15%

(vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 10% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 2 timer i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,5, maksimalt tilnærmet 4, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;

ii) maksimalt tilnærmet 10% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 7,5% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 5% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 2,5% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 2 timer i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH på maksimalt tilnærmet 5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,5, maksimalt tilnærmet 4, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;

iii) maksimalt tilnærmet 60% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 50% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 40% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 15 timer så som for eksempel i løpet av 12 timer, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse ved benyttelse av et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;

iv) maksimalt tilnærmet 40% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 6 timer ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5; og/eller

v) maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 15% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 4 timer ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5.

Bærerstoff som kan anvendes ifølge denne oppfinnelsen er valgt fra blandinger av polyetylenglykol og poloksamer.

Bærerstoffet er en polyetylenglykol (PEG), fortrinnsvis en PEG med en gjennomsnittlig molekylvekt på minst 1500, fortrinnsvis minst 3000, mer foretrukket minst 4000, fortrinnsvis minst 6000, blandet med en poloksamer i et forhold (basert på vekt/vekt) på mellom 1:3 og 10:1, fortrinnsvis mellom 1:1 og 5:1, mer foretrukket mellom 3:2 og 4:1, fortrinnsvis mellom 2:1 og 3:1, nærmere bestemt tilnærmet 7:3. Et spesifikt eksempel på en anvendbar blanding, er en blanding av PEG6000 og poloksamer 188 i forholdet 7:3.

For polyetylenglykoler (PEG) øker smeltepunktet (frysepunktet eller hellepunktet) med økende gjennomsnittlig molekylvekt. For eksempel er smeltepunktet for PEG 400 i området 4-8°C, for PEG 600 i området 20-25°C, for PEG 1500 i området 44-48°C, for PEG 2000 tilnærmet 52°C, for PEG 4000 tilnærmet 59°C, for PEG 6000 tilnærmet 65°C og for PEG 8000 tilnærmet 61 °C.

Anvendbare poloksamerer (også betegnet polyoksypropylen-polyoksyetylen blokksampolymerer) er for eksempel poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 eller poloksamer 407 eller andre blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid så som Pluronic®- og/eller Tetronic®-serien. Egnede blokk-kopolymerer fra Pluronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 3000 eller høyere, for eksempel fra tilnærmet 4000 til tilnærmet 20000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 200 til tilnærmet 4000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 250 til tilnærmet 3000 eps. Egnede eksempler omfatter Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, osv. Egnede blokksampolymerer fra Tetronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 8000 eller høyere, for eksempel fra tilnærmet 9000 til tilnærmet 35000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 500 til tilnærmet 45000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 600 til tilnærmet 40000. Viskositeten angitt ovenfor er bestemt ved 60°C for forbindelser som er pastaer ved romtemperatur og ved 77°C for forbindelser som er faste ved romtemperatur.

I en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelsen, er poloksameren poloksamer 188 som har en gjennomsnittlig molekylvekt på tilnærmet 8400 og et smeltepunkt på tilnærmet 50-54°C.

Farmasøytiske sammensetninger

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatter den faste løsningen ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk aksepterbare eksipienser, f.eks. én eller flere eksipienser som er anvendbare som fyllstoffer, disintegrasjonsmidler, bindemidler og/eller smøremidler.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen foreligger fortrinnsvis i partikkelform, f.eks. i pulverform. Det erholdte partikkelmaterialet er fortrinnsvis et frittflytende pulver og kan følgelig lett prosesseres til f.eks. faste doseringsformer som tabletter, kapsler eller puter. Normalt har partikkelmaterialet egenskaper som er egnede for fremstilling av tabletter ved direkte sammenpressing uten tilsetning av store mengder andre tilsetningsstoffer. En egnet analyse for bestemmelse av flytbarheten til partikkelmaterialet er fremgangsmåten som beskrives i Ph. Eur. og måling av flythastigheten av materialet ut fra en trakt med en åpning med diameter 10,0 mm.

Partiklene kan ha en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgwpå fra tilnærmet 10 um til tilnærmet 2000 um, fortrinnsvis fra tilnærmet 20 um til tilnærmet 2000 um, mer foretrukket fra tilnærmet 30 \ im til tilnærmet 2000 um, mer foretrukket fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 2000 um, mer foretrukket fra tilnærmet 60 um til tilnærmet 2000 um, mer foretrukket fra tilnærmet 75 \ im til tilnærmet 2000 um, mer foretrukket fra tilnærmet 100 um til tilnærmet 1500 um, mer foretrukket fra tilnærmet 100 \ im til tilnærmet 1000 \ im, mer foretrukket fra tilnærmet 100 \ im til tilnærmet 700 um, mer foretrukket fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 400 um, mer foretrukket fra tilnærmet 50 um til tilnærmet 350 um, enda mer foretrukket fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 300 \ im, fortrinnsvis fra tilnærmet 50 um til tilnærmet 250 \ im eller, nærmere bestemt, fra tilnærmet 100 um til tilnærmet 300 um. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen har partiklene en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgwpå fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 300 um.

Eksempler på egnede eksipienter for anvendelse i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, omfatter fyllstoffer, fortynningsmidler, desintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler og lignende, samt blandinger av disse. Siden sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for forskjellige formål, gjøres utvalget av eksipienter normalt idet slike forskjellige anvendelser tas i betraktning. Andre farmasøytisk akseptable eksipienter for egnet bruk er for eksempel surgjørende midler, alkaliserende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, bufringsmidler, gelateringsmidler, fargestoffer, kompleksdannende midler, emulsjons- og/eller oppløsningsmidler, smaksstoffer og parfymer, fuktighetsbevarende midler, søtningsmidler, fuktningsmidler og lignende.

Eksempler på egnede fyllstoffer, fortynningsmidler og/eller bindemidler omfatter laktose (for eksempel sprøytetørket laktose, a-laktose, P-laktose, Tabletose®, forskjellige grader av Pharmatose®, Microtose® eller Fast-Floc®), mikrokrystallinsk cellulose (forskjellige grader av Avicel®, Elcema®, Vivacl®, Ming Tai® eller Solka-Floc®), hydroksypropylcellulose, L-hydroksypropylcellulose (lav substitusjonsgrad), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (for eksempel Methocel E, F og K, Metolose SH fra Shin-Etsu, Ltd, så som 4000 cps-typene av Methocel E og Metolose 60SH, 4000 cps-typene av Methocel F og Metolose 65SH, 4000, 15000 og 100000 cps-typene av Methocel K og 4000, 15000, 39000 og 100000-typene av Metolose 90 SH), metylcellulosepolymerer (så som for eksempel Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylen, karboksymetylhydroksyetylcellulose og andre cellulosederivater, sukrose, agarose, sorbitol, mannitol, dekstriner, maltodekstriner, stivelser eller modifiserte stivelser (innbefattet potetstivelse, maisstivelse og risstivelse), kalsiumfosfat (for eksempel basisk kalsiumfosfat, kalsiumhydrogenfosfat, dikalsiumfosfathydrat), kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat, natriumalginat, kollagen, osv.

Spesifikke eksempler på fortynningsmidler er for eksempel kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstraner, dekstrin, dekstrose, fruktose, kaolin, laktose, mannitol, sorbitol, stivelse, pregelatinisert stivelse, sukrose, sukker, osv.

Spesifikke eksempler på desintegrasjonsmidler er for eksempel algininsyre eller alginater, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose og andre cellulosederivater, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polakrilinkalium, natriumstivelsesglykolat, stivelse, pregelatinisert stivelse, karboksymetylstivelse (for eksempel Primogel® og Explotab®), osv.

Spesifikke eksempler på bindemidler er for eksempel akasie, algininsyre, agar, kalsiumcarrageenan, natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, dekstrin, etylcellulose, gelatin, flytende glukose, guargummi, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, pektin, PEG, povidon, pregelatinisert stivelse, osv.

Glidemidler og smøremidler kan også inngå i sammensetningen. Eksempler omfatter stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller andre metallstearater, talkum, vokser og glyserider, lett mineralolje, PEG, glyserylbehenat, kolloidal kiselgel, hydrogenerte vegetabilske oljer, maisstivelse, natriumstearylfumarat, polyetylenglykoler, alkylsulfater, natriumbenzoat, natriumacetat, osv.

Andre eksipienter som kan inngå i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen er for eksempel smaksmidler, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktingsmidler, fuktjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler, absorpsjonsfremmende midler, midler for modifisert frigjøring, osv.

Andre tilsetningsstoffer i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være antioksidanter som for eksempel askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, hypofosforsyre, monotioglyserol, kaliummetabisulfitt, propylgallat, natriumformaldehydsulfoksylat, natriummetabisulfitt, natriumtiosulfat, svoveldioksid, tokoferol, tokoferolacetat, tokoferolhemisuccinat, TPGS eller andre tokoferolderivater, osv. Bærersammensetningen kan også inneholde for eksempel stabiliseringsmidler. Konsentrasjonen av en antioksidant og/eller et stabiliseringsmiddel i bærersammensetningen er normalt fra tilnærmet 0,1% (vekt/vekt) til tilnærmet 5%

(vekt/vekt).

Den farmasøytiske sammensetning eller den faste doseringsform ifølge oppfinnelsen kan også omfatte én eller flere surfaktanter eller forbindelser med overflateaktive egenskaper. Man tenker seg at slike forbindeler bidrar til fukting av den lite løselige aktive forbindelse og således bidrar til forbedrede løselighetsegenskaper for den aktive forbindelse. Egnede eksipienser for anvendelse i et preparat eller en fast doseringsform ifølge oppfinnelsen er surfaktanter, f.eks. amfifile surfaktanter som dem som beskrives i WO 00/50007, tilhørende Lipocine, Inc.

Eksempler på egnede forbindelser som er anvendbare som surfaktanter er

i) polyetoksylerte fettsyrer så som for eksempel fettsyre mono- eller diestere av polyetylenglykol eller blandinger av slike så som for eksempel mono- eller diestere av polyetylenglykol med laurylsyre, oljesyre, stearinsyre, myristinsyre eller ricinoleinsyre, og polyetylenglykolen være utvalgt blant PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10000, PEG 15000, PEG 20000, PEG 35000;

ii) polyetylenglykolglyserolfettsyreestere, det vil si estere som den ovenfor

nevnte, men i form av glyserylestere av de enkelte fettsyrer;

iii) glyserol, propylenglykol, etylenglykol, PEG eller sorbitolestere med for eksempel vegetabilske oljer som for eksempel hydrogenert lakserolje, mandelolje, palmekjerneolje, lakserolje, aprikoskjerneolje, olivenolje, peanøttolje, hydrogenert palmekjerneolje og lignende;

iv) polyglyseriserte fettsyrer som for eksempel polyglyserolstearat,

polyglyserololeat, polyglyserolricinoleat, polyglyserollinoleat;

v) propylenglykolfettsyreestere som for eksempel propylenglykolmonolaurat,

propylenglykolricinoleat og lignende;

vi) mono- og diglyserider, for eksempel glyserylmonooleat, glyseryldioleat,

glyseryl mono- og/eller dioleat, glyserylkaprylat, glyserylkaprat, osv.;

vii) sterol og sterolderivater;

viii) polyetylenglykolsorbitanfettsyreestere (PEG-sorbitanfettsyreestere) så som estere av PEG med de forskjellige molekylvekter angitt ovenfor og de forskjellige Tween®-seriene;

ix) polyetylenglykolalkyletere så som for eksempel PEG-oleyleter og PEG-lauryleter;

x) sukkerester som for eksempel sukrosemonopalmitat og sukrosemonolaurat;

xi) polyetylenglykolalkylfenoler som for eksempel Triton® X- eller N-serien;

xii) polyoksyetylen-polyoksypropylen blokksampolymerer så som for eksempel Pluronic®-serien, Synperonic®-serien, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, osv. Den generiske betegnelsen på disse polymerene er "poloksamerer" og relevante eksempler i den foreliggende sammenhengen er Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 og 407;

xiii) sorbitanfettsyreestere som Span®-serien eller Ariacel®-serien så som for eksempel sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, osv.;

xiv) lavere alkoholfettsyreestere som for eksempel oleat, isopropylmyristat,

isopropylpalmitat, osv.;

xv) ioniske overflateaktive midler innbefattet kationiske, anioniske og zwitterioniske overflateaktive midler så som for eksempel fettsyresalter,

gallesalter, fosfolipider, fosforsyreestere, karboksylater, sulfater og sulfonater, osv.

Dersom et overflateaktivt middel eller en blanding av overflateaktive midler foreligger i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen, er konsentrasjonen av det eller de overflateaktive midlene i området fra tilnærmet 0,1-80% (vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 20%

(vekt/vekt), fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 15% (vekt/vekt), fra tilnærmet 0,5 til tilnærmet 10% (vekt/vekt) eller alternativt fra tilnærmet 0,10 til tilnærmet 80%

(vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 10 til tilnærmet 70% (vekt/vekt), fra tilnærmet 20 til tilnærmet 60% (vekt/vekt) eller fra tilnærmet 30 til tilnærmet 50%

(vekt/vekt).

I et spesifikt aspekt av oppfinnelsen er minst en av den eller de farmasøytisk akseptable eksipientene utvalgt fra gruppen som består av kiselsyre eller et derivat eller salt derav innbefattet silikater, silisiumdioksid og polymerer derav, magnesiumaluminiumsilikat og/eller magnesiumaluminiummetasilikat, bentonitt, kaolin, magnesiumtrisilikat, montmorillonitt og/eller saponitt.

Slike materialer er spesielt anvendbare som sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer i farmasøytiske midler, kosmetikk og/eller næringsmidler. I en spesifikk utførelse anvendes materialet som et sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer i farmasøytiske midler. Materialet som har evnen til å fungere som et sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer, betegnes også "oljesorpsjonsmateriale". I den foreliggende sammenhengen benyttes videre begrepet "sorpsjon" for å betegne "absorpsjon" så vel som "adsorpsjon". Det bør forstås at hvor som helst av ett av disse begrepene anvendes, er det ment å dekke fenomenet absorpsjon så vel som adsorpsjon.

Det er verdt å merke seg at den farmasøytisk akseptable eksipienten kan omfatte en kiselsyre eller et derivat eller salt derav så som for eksempel silisiumdioksid eller en polymer derav som en farmasøytisk akseptabel eksipient. Avhengig av den benyttede kvalitet, kan et silisiumdioksid være et smøremiddel eller et oljesorpsjonsmateriale. Kvaliteter som oppfyller denne siste funksjonen ser ut til å være de viktigste.

I en spesifikk utførelse omfatter en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk akseptabel eksipient som er et silisiumdioksidprodukt som har egenskaper som tilsvarer egenskapene til Aeroperl® 300 (tilgjengelig fra Degussa, Frankfurt, Tyskland). Som det fremgår fra eksemplene heri, er et svært egnet materiale Aeroperl® 300 (innbefattet materialer med egenskaper som ligner eller tilsvarer egenskapene til Aeroperl® 300).

Anvendelse av et oljesorpsjonsmateriale i sammensetninger eller doseringsformer ifølge oppfinnelsen er svært fordelaktig for fremstilling av farmasøytiske, kosmetiske, næringsmiddel og/eller kostsammensetninger, hvori sammensetningen omfatter olje eller et oljelignende materiale. En av fordelene er at det er mulig å innføre en relativt stor mengde av olje eller oljelignende materiale og fortsatt ha et materiale som er fast. Det er således mulig å fremstille faste sammensetninger med et relativt høyt innhold av olje eller oljelignende materialer ved anvendelse av et oljesorpsjonsmateriale ifølge oppfinnelsen. Innen farmasien er det en fordel å kunne innføre en relativt stor mengde av en olje eller et oljelignende materiale i en fast sammensetning, særlig i situasjoner hvori den aktive forbindelsen ikke har egnede egenskaper når det gjelder løselighet i vann (for eksempel dårlig løselighet i vann), stabilitet i vandig medium (det vil si at degradering opptrer i vandige medier), oral biotilgjengelighet (for eksempel lav biotilgjengelighet), osv., eller i situasjoner hvor det er ønskelig å modifisere frigjøringen av en aktiv forbindelse fra en sammensetning for å oppnå en kontrollert, forsinket, vedvarende og/eller pulset tilførsel av den aktive forbindelsen. I en spesifikk utførelse anvendes således dette for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger.

Oljesorpsjonsmaterialet som skal anvendes for prosessering til faste

sammensetninger absorberer normalt tilnærmet 5% (vekt/vekt) eller mer så som for eksempel tilnærmet 10% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 15% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 20% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 25% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 30% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 35% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 40%

(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 45% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 50%

(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 55% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 60%

(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 65% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 70%

(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 80%

(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 85% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 90%

(vekt/vekt) eller mer eller tilnærmet 95% (vekt/vekt) eller mer av en olje eller et oljeaktig materiale og vil fortsatt være et fast materiale.

Som det fremgår fra eksemplene heri, er biotilgjengeligheten som oppnås etter administrering av en sammensetning ifølge oppfinnelsen markant forbedret. I spesifikke utførelser er således AUC/AUCprograf®-verdien minst tilnærmet 1,5 så som tilnærmet 1,75 eller høyere, tilnærmet 1,8 eller høyere, tilnærmet 1,9 eller høyere, tilnærmet 2,0 eller høyere, tilnærmet 2,5 eller høyere, tilnærmet 2,75 eller høyere, tilnærmet 3,0 eller høyere, tilnærmet 3,25 eller høyere, tilnærmet 3,5 eller høyere, tilnærmet 3,75 eller høyere, tilnærmet 4,0 eller høyere, tilnærmet 4,25 eller høyere, tilnærmet 4,5 eller høyere, tilnærmet 4,75 eller høyere eller tilnærmet 5,0 eller høyere, hvor AUC-verdiene er bestemt under tilsvarende betingelser.

Etter oral administrering av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen, tenker man seg at kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tid viser et utvidet tidsrom hvori plasmakonsentrasjonen holdes innenfor det terapeutiske vindu (det vil si at plasmakonsentrasjonen fører til en terapeutisk virkning) uten å føre til alvorlige uønskede bivirkninger. Således observeres også en reduksjon av toppkonsentrasjonen.

En reduksjon av toppkonsentrasjonen må imidlertid ikke nødvendigvis føre til en redusert terapeutisk virkning så lenge plasmakonsentrasjonen av takrolimus opprettholdes innenfor det terapeutiske vindu.

Man tenker seg at behovet for samtidig inntak av mat for å sikre et tilstrekkelig opptak av takrolimus er signifikant redusert eller til og med fullstendig fjernet ved tilførsel av et farmasøytisk preparat eller en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse.

Således gir de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen signifikant høyere biotilgjengelighet av takrolimus, noe som kan redusere antall daglig tilførte doseringsformer og redusere eller fjerne behovet for tilførsel i forbindelse med inntak av mat, noe som gir en større grad av frihet for mottakeren av de farmasøytiske sammensetningene, som igjen kan i signifikant grad forbedre pasientenes akseptering og/eller evne til å oppfølge behandlingen. Videre gir sammensetningene en signifikant reduksjon av bivirkninger, fortrinnsvis bivirkninger forbundet med en høy toppkonsentrasjon (f.eks. nefro- og nevrotoksisitet, diaré, forstoppelse, buksmerter, kvalme, osv.) og gir en forlenget frigjøring av takrolimus, noe som fører til en bedre behandling.

En av hovedutfordringene når det gjelder utforming av takrolimussammensetninger er å unngå en uønsket mateffekt. Generelt absorberes takrolimus mye bedre ved oral administrering uten mat. En stor grad av variasjon i biotilgjengeligheten observeres derfor etter administrering med eller uten mat. Denne avhengigheten gjør det vanskelig å gi nøyaktige retningslinjer for hvor stor dosen som skal administreres bør være, og videre kreves det at pasienten informeres vedrørende doseringsskjemaet. Den foreliggende oppfinnelsen har som mål å tilveiebringe sammensetninger hvori den uønskede kostvirkningen er redusert. Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en sammensetning som ikke viser en signifikant uønsket kostvirkning etter administrering av sammensetningen til et pattedyr med behov for slik behandling, vist ved en verdi på (AUCf0ret/AUCfa8tet) på minst tilnærmet 0,85 med en lavere 90% pålitelighetsgrense på minst tilnærmet 0,75.

Nærmere bestemt har en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen en verdi for (AUCforet/AUCfastet) på tilnærmet 0,9 eller høyere så som for eksempel tilnærmet 0,95 eller høyere, tilnærmet 0,97 eller høyere eller tilnærmet 1 eller høyere så som for eksempel opptil tilnærmet 1,1 eller opptil tilnærmet 1,2.

I tillegg til takrolimus, kan en sammensetning ifølge oppfinnelsen også omfatte ytterligere en terapeutisk, profylaktisk og/eller diagnostisk aktiv forbindelse. Særlig er kombinasjoner av takrolimus og minst en av følgende aktive forbindelser av interesse: Forbindelser som er indikert for anvendelse i forbindelse med organtransplantasjon så som for eksempel steroider, kalsineurininhibitorer og/eller antiproliferative midler. Spesifikke eksempler omfatter prednison, prednisolon, metylprednison, syklosporin, mykofenolat, azatioprin, sirolimus, everolimus, mykofenolatnatrium og FTY720 (utviklet av det farmasøytiske selskap Novartis).

Doseringsformer

Anvendbare doseringsformer ifølge oppfinnelsen er faste, orale doseringsformer som omfatter den faste løsning og én eller flere farmasøytisk aksepterbare eksipienser, fortrinnsvis enhetsdoseformer.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen foreligger i partikkelform og kan benyttes som sådant. I mange tilfeller er det imidlertid mer hendig å la preparatet foreligge i form av granulater, pelleter, mikrokuler, nanopartikler og lignende, eller som faste doseringsformer, innbefattet tabletter, kapsler, puter og lignende.

En fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være en enkelt enhetsdoseform, eller den kan foreligge i form av en polydepot-doseringsform som inneholder et større antall enkeltenheter, f.eks. pelleter, kuler og/eller partikler.

Doseringsformen kan videre omfatte farmasøytisk aksepterbare tilsetningsstoffer, f.eks. smaksstoffer, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktingsmidler, fuktighetsjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler, absorpsjonsfremmende midler og frigjøringsmodifiserende midler.

I en foretrukket utførelse omfatter doseringsformen kiselsyre eller et derivat eller salt derav, innbefattet silikater, silisiumdioksid og polymerer derav, og/eller magnesiumaluminiumsilikat og/eller magnesiumaluminiummetasilikat, bentonitt, kaolin, magnesiumtrisilikat, montmorillonitt og/eller saponitt. En spesielt anvendbar eksipiens som kan inngå i doseringsformene er hvilket som helst silisiumdioksidprodukt med egenskaper som tilsvarer Aeroperl 300 (tilgjengelig fra Degussa, Frankfurt, Tyskland).

En fast doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk preparat i partikkelform som beskrevet ovenfor. Detaljer og egenskaper som beskrives under dette hovedaspekt av oppfinnelsen gjelder mutatis mutandis de andre aspekter av oppfinnelsen. Følgelig er egenskapene når det gjelder forhøyet biotilgjengelighet, endringer i biotilgjengelighetsparametere, reduksjon av uønsket mateffekt samt frigjøring av takrolimus som beskrives og/eller kreves heri for farmasøytiske sammensetninger i partikkelform tilsvarende for en fast doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse.

Normalt er konsentrasjonen av den farmasøytiske sammensetningen i partikkelform i området fra tilnærmet 5 til 100% (vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 10% til tilnærmet 90% (vekt/vekt), fra tilnærmet 15% til tilnærmet 85% (vekt/vekt), fra tilnærmet 20% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 25% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 30% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 35% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 40% til tilnærmet 75% (vekt/vekt), fra tilnærmet 45% til tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller fra tilnærmet 50% til tilnærmet 70% (vekt/vekt) av doseringsformen. I en utførelse av oppfinnelsen er konsentrasjonen av den farmasøytiske sammensetningen i partikkelform 50%

(vekt/vekt) eller mer av doseringsformen.

En fast doseringsform ifølge oppfinnelsen erholdes ved å prosessere partikkelmaterialet ifølge oppfinnelsen ved hjelp av teknikker som er velkjente blant fagfolk. Normalt omfatter dette ytterligere tilsetning av en eller flere av de farmasøytisk akseptable eksipientene som er nevnt heri.

Sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan være utformet for frigjøring av takrolimus på enhver egnet måte, forutsatt at den forhøyede biotilgjengelighet foreligger. Den aktive forbindelsen kan således frigjøres relativt hurtig for å oppnå en raskere påbegynnelse av virkningen, den kan frigjøres ifølge nulte eller første ordens kinetikk eller frigjøres på en modifisert måte for å oppnå et på forhånd bestemt frigjøringsmønster. Alle disse måtene anses som kontrollerte måter. Enkle utforminger omfattes også av den foreliggende oppfinnelsen.

Det anbefalte doseringsområdet for Prograf® er fra 0,1 til 0,2 mg/kg/dag gitt hver 12. time i to oppdelte doser. Mer viktig er det at nivået i blodet må følges.

Det typiske nivået for 1-3 måneder er 7-20 ng/ml og i tidsrommet 4-12 måneder bør nivået være 5-15 ng/ml. Dette er kun veiledende verdier og kan variere med typen transplantasjon og pasientens herkomst.

Følgende ble funnet for nyretransplantasjonspasienter.

Den anbefalte dose man tenker seg for produkter ifølge foreliggende oppfinnelse vil være fra 0,02 mg/kg/dag til 0,15 mg/kg/dag dosert én gang daglig.

Enteriske belegg - forsinket frigjøring

Det har blitt funnet at virkningen av oral takrolimusbehandling i stor grad kan forbedres ved egnet utforming av frigjøringsprofilen for takrolimus. På den ene side er det nødvendig med relativt høye doser av takrolimus for å unngå transplantatavvisning, mens på den annen side bivirkningene ofte blir for uttalte, selv ved et terapeutisk relevant nivå. Således er som akutt kvalme, oppkast, nefrotoksisitet og nevrotoksisitet direkte koblet til en høy toppkonsentrasjon i plasma. Denne koblingen har blitt påvist i hunder. I de tilfeller hvor en lavere dose har blitt benyttet for å unngå et høyt toppnivå har de doseavhengige bivirkningene nærmest sluttet å opptre ved et visst terskelnivå, og dersom de opptrådte var de mye mindre uttalte. Grunnet reduksjonen av dosen (uten en økning av biotilgjengeligheten) opprettholdes imidlertid det terapeutisk effektive nivå kun i et kort tidsrom. Foreliggende oppfinnelse løser dette problem ved å tilveiebringe et farmasøytisk preparat eller en doseringsform inneholdende takrolimus, hvori frigjøringen av takrolimus er utformet slik at det unngås høye toppkonsentrasjoner, samtidig som preparatet er utformet slik at den totale biotilgjengelighet opprettholdes eller forhøyes sammenlignet med kommersielt tilgjengelige takrolimusholdige doseringsformer. Ved å forsinke frigjøringen av takrolimus og samtidig tilveiebringe et preparat hvori takrolimus i det minste delvis foreligger i oppløst form er det videre mulig å oppnå en signifikant absorpsjon i den distale del av mage-tarmkanalen.

Doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan således videre omfatte ett eller flere frigjøringsmodifiserende midler utvalgt fra gruppen som består av vannblandbare polymerer, vannuløselige polymerer, oljer og oljelignende materialer.

Den vannuløselige polymer kan være etylcellulose, celluloseacetat, cellulosenitrat og blandinger av disse. Den vannblandbare polymer kan også være et cellulosederivat utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, poloksamerer, polyoksyetylenstearater, poly-e-kaprolakton, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetat-kopolymer (PVP-PVA), polymetakrylsyrepolymerer og polyvinylalkohol (PVA), poly(etylenoksid) (PEO) og blandinger av disse. Eksempler på spesielt anvendbare polymetakrylsyrepolymerer er Eudragit (6) RS, Eudragit ( B\ RL, Eudragit >gvNE og Eudragit<®>E.

Oljen eller det oljelignende materialet kan være hydrofile og hydrofobe oljer eller oljelignende materialer.

Hydrofile oljer eller oljelignende materialer kan være polyeterglykoler, f.eks. polypropylenglykoler, polyoksyetylener, polyoksypropylener, poloksamerer, polyglykoliserte glyserider som Gelucire", f.eks. Gelucire"50/13, Gelucire"44/14, Gelucire<®>50/10, Gelucire<®>62/05 og blandinger av disse.

En hydrofob olje eller et oljelignende materiale kan ha et smeltepunkt på minst tilnærmet 20°C. Anvendbare eksempler er uforgrenede, mettede hydrokarboner, sorbitanestere, parafiner, fett og oljer, f.eks. kakaosmør, kjøttalg, smult, polyeterglykolestere, høyere fettsyrer, f.eks. stearinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, høyere alkoholer, f.eks. cetanol, stearylalkohol, vokser med lavt smeltepunkt, f.eks. glyserylmonostearat, glyserylmonooleat, hydrogenert talg, myristylalkohol, stearylalkohol, substituerte og/eller ikke-substituerte monoglyserider, substituerte og/eller ikke-substituerte diglyserider, substituerte og/eller ikke-substituerte triglyserider, gul bivoks, hvit bivoks, karbaubavoks, kastorvoks, japansk voks, acetylerte monoglyserider, NVP-polymerer, PVP-polymerer, akrylsyrepolymerer og blandinger av disse.

Oljen eller det oljelignende materialet kan også være en sorbitanester så som for eksempel sorbitandiisostearat, sorbitandioleat, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonoisostearat, sorbitanmonooleat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitansesquiisostearat, sorbitansesquioleat, sorbitansesquistearat, sorbitantriisostearat, sorbitantrioleat, sorbitantristearat eller blandinger av disse.

Oljen eller det oljelignende materialet kan naturligvis omfatte en blanding av forskjellige oljer eller oljelignende materialer så som for eksempel en blanding av hydrofile og/eller hydrofobe materialer.

Andre egnede oljer eller oljelignende materialer kan være løsemidler eller halvfaste eksipienter, for eksempel propylenglykol, polyglykolyserte glyserider innbefattet Gelucire 44/14, komplekse fettmaterialer fra planter innbefattet teobromaolje, karnaubavoks, vegetabilske oljer som for eksempel mandelolje, kokosnøttolje, maisolje, bomullsfrøolje, sesamolje, soyaolje, olivenolje, lakserolje, palmekjerneolje, peanøttolje, rapsolje, druekjerneolje, osv., hydrogenerte vegetabilske oljer så som for eksempel hydrogenert peanøttolje, hydrogenert palmekjerneolje, hydrogenert bomullsfrøolje, hydrogenert soyaolje, hydrogenert lakserolje, hydrogenert kokosnøttolje; naturlige fettmaterialer fra dyr innbefattet bivoks, lanolin, fettalkoholer innbefattet cetyl-, sterayl-, laurinsyre-, myristinsyre-, palmitinsyre- og sterainsyrefettalkoholer; estere innbefattet glyserolstearat, glykolstearat, etyloleat, isopropylmyristat; flytende interforestrede halvsyntetiske glyserider innbefattet Miglycol 810/812; amid- eller fettsyrealkolamider innbefatter stearamidetanol, dietanolamid av kokosnøttfettsyrer, eddiksyreestere av mono- og diglyserider, sitronsyreestere av mono- og diglyserider, melkesyreestere av mono-og diglyserider, mono- og diglyserider, polyglyserolestere av fettsyrer, polyglyserolpolyricinoleat, propylenglykolestere av fettsyrer, sorbitanmonostearater, sorbitantristearater, natriumstearoyllaktylater, kalsiumstearoyllaktylater, diacetylvinsyreestere av mono- og diglyserider, osv.

En forsinket frigjøring av den aktive bestanddel er ønskelig for å forhøye biotilgjengeligheten av den aktive bestanddel ved å tilføre bestanddelen i mage-tarmkanalen, dvs. at frigjøringen hovedsakelig finner sted etter at magen er passert. F.eks. kan doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse være utformet for å frigi etter oral tilførsel til et pattedyr med behov for dette maksimalt tilnærmet 10 %

(vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 7,5 % vekt/vekt, mer foretrukket maksimalt tilnærmet 5 % (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt tilnærmet 2 % (vekt/vekt) av den totale mengde aktiv bestanddel i løpet av de første tre timene, fortrinnsvis i løpet av 2 timer, mer foretrukket i løpet av 1 time, fortrinnsvis i løpet av tilnærmet 30 min. etter tilførselen.

Videre kan den faste doseringsform ifølge oppfinnelsen etter oral tilførsel til et pattedyr med behov for dette frigjøre minst tilnærmet 50 % (vekt/vekt) av den aktive bestanddel i løpet av 24 timer, fortrinnsvis i løpet av tilnærmet 20 timer, mer foretrukket i løpet av tilnærmet 18 timer, fortrinnsvis i løpet av tilnærmet 15 timer, nærmere bestemt i løpet av tilnærmet 12 timer.

Forsinket frigjøring oppnås hovedsakelig ved hjelp av én eller annen form for enterisk belegg. Mens semipermeable belegg vil vise en form for forsinket frigjøring kan slike ikke i tilstrekkelig grad "forsinke" frigjøringen. I tillegg kreves en viss tid for frigjøring av innholdet. Belegget som ønskes i foreliggende oppfinnelse er et pH-avhengig belegg. Denne beleggtypen er svært resistent for frigjøring av medikament før en viss pH er nådd. I løpet av en liten økning av pH-verdien, dvs. en økning i pH på tilnærmet 1,2-0,4, endrer filmen egenskaper og blir permeabel.

Følgelig kan de faste doseringsformene ifølge oppfinnelsen vise forsinket frigjøring av aktiv bestanddel ved hjelp av et enterisk belegg som benytter en vannblandbar polymer med pH-avhengig løselighet i vann. Eksempler på pH-følsomme polymerer som er relativt uløselige og innpermeable ved mågens pH, men som er mer løselige og permeable ved pH i tynntarm og kolon omfatter, men er ikke begrenset til, polyakrylamider, ftalatderivater, f.eks. sure ftalater av karbohydrater, innbefattet amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, celluloseacetatterftalat, celluloseacetatisoftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropylcelluloseacetatftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HMPCP), metylcelluloseftalat, metylcelluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse-surt ftalat, ftalater av andre forbindelser, innbefattet polyvinylacetatftalat (PVAP), andre cellulosederivater, innbefattet hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS), karboksymetylcellulose, celluloseacetattrimellitat, alginater, karbomerer, polyakrylsyrederivater, f.eks. akrylsyre- og akrylsyreester-kopolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyre-metakrylsyre-kopolymerer, metakrylsyre-kopolymerer, f.eks. Eudragit<®>L og Eudragit<®>S), styren-maleinsyredibutylftalat-kopolymer, styren-maleinsyrepolyvinylacetatftalat-kopolymer, styren- og maleinsyre-kopolymerer, shellac, stivelsesglykolat, polakrylin, vinylacetat- og krotonsyre-kopolymerer og blandinger av disse. pH-følsomme polymerer av spesiell interesse omfatter shellac, ftalatderivater, fortrinnsvis celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyakrylsyrederivater, fortrinnsvis polymetylmetakrylat blandet med akrylsyre- og akrylsyreester-kopolymerer, og vinylacetat- og krotonsyre-kopolymerer.

En første utførelse for forsinket frigjøring ifølge oppfinnelsen er en "doseringsform med et pH-avhengig belegg" så som for eksempel en tablett eller en kapsel. Når det gjelder en tablett, omfatter denne en tablettkjerne som omfatter takrolimus, for eksempel i en fast løsning/dispersjon som et multipartikulært produkt, et støttemiddel for kontrollert frigjøring bestående av for eksempel HPMC, et desintegrasjonsmiddel, et smøremiddel og ett eller flere farmasøytiske bærerstoffer, hvor kjernen er belagt med et materiale, fortrinnsvis en polymer, som i alt vesentlig er uløselig og impermeabelt ved mågens pH og som er mer løselig og permeabelt ved tynntarmens pH. Beleggpolymeren er fortrinnsvis i alt vesentlig uløselig og impermeabel ved en pH < 5,0 og vannløselig ved pH > 5,0. Tablettkjernen kan være belagte med en mengde av polymer som er tilstrekkelig til å sikre at det i alt vesentlig ikke skjer noen frigjøring av takrolimus fra doseringsformen før doseringsformen har gått ut av magen og oppholdt seg i tynntarmen i tilnærmet 15 minutter eller mer, fortrinnsvis tilnærmet 30 minutter eller mer, slik at det sikres at en minimal mengde takrolimus frigjøres i duodenum. Blandinger av en pH-følsom polymer og en vannuløselig polymer, kan også benyttes. Tabletter belegges med en mengde av polymer som omfatter fra tilnærmet 10% til tilnærmet 80% av vekten av den takrolimusholdige tablettkjernen. Foretrukne tabletter er belagt med en mengde av polymer som utgjør fra tilnærmet 15% til tilnærmet 50% (vekt/vekt) av takrolimustablettkjernen.

pH-følsomme polymerer som er svært uløselige og impermeable ved mågens pH men som er mer løselige og permeable ved den pH som foreligger i tynntarmen og kolon, omfatter polyakrylamider, ftalatderivater så som sure ftalater av karbohydrater, amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse surt ftalat, styrenmaleinsyredibutylftalat-sampolymer, styrenmaleinsyrepolyvinylacetatftalatsampolymer, styren- og maleinsyresampolymerer, polyakrylsyrederivater så som akrylsyre- og akrylsyreestersampolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyremetakrylsyresampolymerer, skjellakk og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.

Foretrukne pH-følsomme polymerer omfatter skjellakk; ftalatderivater, fortrinnsvis celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat; polyakrylsyrederivater, fortrinnsvis polymetakrylat blandet med akrylsyre- og akrylsyreestersampolymerer; og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.

Forsinkelsen før frigjøring av takrolimus etter at doseringsformen som omfatter "en

tablett med pH-avhengig belegg" har forlatt magen kan kontrolleres ved valg av de relative mengder av Eudragit-L® og Eudragit-S® i belegget og ved valg av beleggets tykkelse. Eudragit-L®-filmer oppløses over pH 6,0, Eudragit-S®-filmer oppløses over 7,0 og blandinger oppløses ved pH-verdier mellom disse. Siden pH i duodenum er tilnærmet 6,0 og pH i kolon er tilnærmet 7,0, vil belegg som består av blandinger av Eudragit-L® og Eudragit-S® beskytte duodenum mot takrolimus. Dersom det er ønskelig å forsinke frigjøringen av takrolimus inntil den takrolimusholdige "tablett med pH-avhengig belegg" har nådd kolon, kan Eudragit-S® anvendes som beleggingsmateriale, som beskrevet av Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). For å forsinke frigjøringen av takrolimus i tilnærmet 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter eller mer, etter at doseringsformen er gått ut av magen, omfatter foretrukne belegg fra tilnærmet 9:1 til tilnærmet 1:9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, mer foretrukket fra tilnærmet 9:1 til tilnærmet 1:4 Eudragit-L®/Eudragit-S®. Belegget kan utgjøre fra tilnærmet 3% til tilnærmet 70% av vekten av den ubelagte tablettkjernen. Belegget utgjør fortrinnsvis fra tilnærmet 5% til tilnærmet 50% av vekten av tablettkjernen.

Frigjøring av den aktive forbindelse fra et preparat med et belegg for forsinket frigjøring kan også være en enzymatisk reaksjon, dersom f.eks. zein eller mono/di-glyserid-blandinger benyttes som belegningsmateriale.

Fremstilling av sammensetningene og doseringsformene ifølge oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av den faste løsning ifølge oppfinnelsen, hvor fremgangsmåten omfatter trinnet å oppløse takrolimus i en polyetylenglykol og poloksamer blanding for oppnåelse av en fast løsning ved romtemperatur.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hvilken som helst egnet fremgangsmåte, f.eks. granulering, sammenblanding, spraytørking, osv. Et eksempel på en egnet fremgangsmåte er fremgangsmåten for kontrollert agglomerering som beskrives i WO 03/004001, dvs. en fremgangsmåte som tillater kontrollert vekst i partikkelstørrelse. Fremgangsmåten omfatter å spraye et første preparat som omfatter en aktiv bestanddel og et smeltet bærestoff på et andre, fast bærestoff. Det smeltbare bærestoff har normalt et smeltepunkt på minst 5°C, men smeltepunktet er fortrinnsvis lavere enn smeltepunktet for takrolimus. Smeltepunktet for bærestoffet kan være i området fra 10°C til 150°C.

En fordel ved å anvende fremgangsmåten for kontrollert agglomerering som er beskrevet i WO 03/004001 er at det er mulig å tilsette en relativt stor mengde av smeltet materiale til et partikkelmateriale uten uønsket vekst av partikkelstørrelsen.

Den faste dispersjonen kan også erholdes ved f.eks. benyttelse av organiske løsemidler eller oppløse den aktive forbindelse i et annet egnet medium (f.eks. en olje eller et oljelignende materiale som er flytende ved romtemperatur eller forhøyet temperatur).

Faste dispersjoner (løsemiddelfremgangsmåte) kan for eksempel fremstilles ved å løse en fysisk blanding av den aktive forbindelsen (for eksempel en medikamentforbindelse) og bærerstoffet i et felles organisk løsemiddel fulgt av avdamping av løsemiddelet. Bærerstoffet er ofte en hydrofil polymer. Egnede organiske løsemidler omfatter farmasøytisk akseptable løsemidler hvori den aktive forbindelsen er løselig så som metanol, etanol, metylenklorid, kloroform, etylacetat, aceton eller blandinger av disse.

Egnede vannløselige bærerstoffer omfatter polymerer så som polyetylenglykol, poloksamerer.

Den faste dispersjonen dannes fortrinnsvis ved spraytørkingsteknikker, kontrollert agglomerering, frysetørking eller belegging på bærerpartikler eller enhver annen prosess for fjerning av løsemiddel. Det tørkede produktet inneholder den aktive forbindelsen foreliggende i form av en fast dispersjon innbefattet en molekylær dispersjon og en fast løsning.

Som et alternativ til anvendelse av organiske løsemidler, kan medikamentet og polymeren sammenmales eller ekstruderes ved forhøyet temperatur (smelteekstruksjon).

De farmasøytiske sammensetningene som omfatter takrolimus i form av en fast løsning, kan i prinsippet fremstilles ved anvendelse av enhver egnet fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er kjent innen faget.

Bortsett fra anvendelse av fremgangsmåten basert på et organisk løsemiddel, kan faste løsninger av takrolimus erholdes ved å oppløse takrolimus i bærersammensetningen som anvendes i fremgangsmåten for kontrollert agglomerering. Stabilisatorer osv. kan tilsettes for å sikre stabiliteten av den faste dispersj onen/løsningen.

Anvendelser

Den faste løsningen ifølge oppfinnelsen eller den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av en fast oral doseringsform så som tabletter, kapsler eller puter; eller for fremstilling av granulater, pelleter, mikrokuler eller nanopartikler.

Den faste løsningen anvendes fortrinnsvis for fremstilling av en fast doseringsform for umiddelbar frigjøring eller en fast doseringsform for forsinket frigjøring.

Andre anvendelser av den faste løsningen ifølge oppfinnelsen er for fremstilling av en topisk doseringsform.

Nok en fordel ved en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen er muligheten for å oppnå en effektiv terapeutisk respons med en dose som er redusert sammenlignet med tradisjonell oral behandling. Det omfattes således at den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen ved oral administrering til et pattedyr med behov for dette i en dose som maksimalt er tilnærmet 85% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 80% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 75%

(vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 70% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 65%

(vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 60% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 55%

(vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 50% (vekt/vekt) av dosen av takrolimus

administrert i form av Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt, er i alt vesentlig bioekvivalent med Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt.

Enhver av de takrolimusholdige doseringsformene, sammensetningene, dispersj onene eller løsningene ifølge oppfinnelsen kan gi forbedret behandling av tilstander som responderer på takrolimusbehandling.

Takrolimus foreskrives (eller har blitt foreslått) for behandling av sykdommer så som for eksempel avstøtningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev så som hjerte, nyre, lever, beinmarg, hud, hornhinne, lunge, bukspyttkjertel, tynntarm, lemmer, muskel, nerve, mellomvirveldisk, luftrør, myoblast, brusk, osv.; transplantat-versus-vertsreaksjoner etter beinmargstransplantasjon; autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erytematose, Hashimotos tyroiditt, multippel sklerose, myastenia gravis, type I diabetes, osv.; infeksjoner grunnet patogene mikroorganismer (for eksempel Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, osv.); inflammatoriske eller hyperproliferative hudsykdommer eller kutanøse manifestasjoner av immunologisk formidlede sykdommer (for eksempel psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematoid dermatitt, seborrheisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bulløs pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikaria, angioødem, vaskulitides, erytem, dermal eosinofili, lupus erytematose, akne og alopecia areata); autoimmune sykdommer i øyet (for eksempel keratokonjunktivitt, vernal konjunktivitt, uveitt forbundet med Behvets sykdom, keratitt, herpeskeratitt, konikal keratitt, korneal epitelial dystrofi, keratoleukim, okulær premfigus, Moorens ulcus, skleritt, Graves oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada-syndromet, keratokonjunktivitis sicca (tørt øye), flyktenule, iridosyklitt, sarkoidose, endokrin oftalmopati, osv.); reversible obstruktive luftveissykdommer [astma (for eksempel bronkieastma, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma og støvastma), fortrinnsvis kronisk eller inveterat astma (for eksempel sen astma og luftveishyperresponsivitet), bronkitt, osv.]; mukøse eller vaskulære betennelser (for eksempel magesår, ischemisk eller trombotisk karskade, ischemiske tarmsykdommer, enteritt, nekrotiserende enterokolitt, tarmskader forbundet med brannsår, leukotrien B4-formidlede sykdommer); tarmbetennelser/allergier (for eksempel cøliaki, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); kostforbundne allergiske sykdommer med symptomatisk manifestasjon fjernt fra magetarmkanalen (for eksempel migrene, rhinitt og eksem); nyresykdommer (for eksempel interstitiell nefritt, Goodpastures syndrom, hemolytisk uremisk syndrom og diabetisk nøytropati); nervesykdommer (for eksempel multippel myositt, Guillain-Barres syndrom, Menieres sykdom, multippel nevritt, solitær nevritt, cerebralinfarkt, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og artikulopati); cerebral ischemisk sykdom (for eksempel hodeskade, hjerneblødning

(for eksempel subaraknoid blødning, intracerebral blødning), cerebral trombose, cerebral emboli, hjertestans, slag, forbigående ischemisk attakk (TIA), hypertensiv encefalopati, cerebralinfarkt); endokrine sykdommer (for eksempel hypertyroidisme og Basedows sykdom); blodsykdommer (for eksempel ren rød blodcelleaplasi, aplastisk anemi, hypoplastisk anemi, idiopatisk trombocytopenia purpura, autoimmun hemolytisk anemi, agranulocytose, perniciøs anemi, megaloblastisk anemi og anerytroplasi); beinsykdommer (for eksempel osteoporose), luftveissykdommer (for eksempel sarkoidose, lungefibrose og idiopatisk interstitiell pneumoni); hudsykdommer (for eksempel dermatomyositt, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, lysfølsomhet og kutanøs T-cellelymfom);

sirkulasjonssykdommer (for eksempel arteriosklerose, aterosklerose, aortittsyndrom, polyarteritis nodosa og myokardose); kollagensykdommer (for eksempel skleroderma, Wegeners granulom og Sjøgrens syndrom); adipose; eosinofil fasciitt; periodontale sykdommer (for eksempel skader på gingiva, periodontium, alveolære bein eller substantia ossea dentis); nefrotisk syndrom (for eksempel glomerulonefritt); mannlig alopecia androgenica, alopecia senile; muskeldystrofi; pyoderma og Sezarys syndrom; sykdommer forbundet med kromosomunormaliteter (for eksempel Downs syndrom); Addisons sykdom; sykdommer formidlet ved aktivt oksygen [for eksempel organskader (for eksempel ischemiske sirkulasjonslidelser i organer (for eksempel hjerte, lever, nyre, fordøyelseskanal, osv.) forbundet med bevaring, transplantasjon eller ischemiske sykdommer (for eksempel trombose, hjerteinfarkt, osv.)]; tarmsykdommer (for eksempel endotoksinsjokk, pseudomembranøs kolitt og medikament- eller stråleindusert kolitt); nyresykdommer (for eksempel ischemisk akutt nyreutilstrekkelighet, kronisk nyresvikt); lungesykdommer (for eksempel toksikose grunnet pulmonalt oksygen eller medikamenter (for eksempel paracort, bleomycin, osv.), lungekreft og lungeemfysem); okulære sykdommer (for eksempel katarakt, jernlagringssykdom (siderosis bulbi), retinitt, pigmentosa, senile plakk, arrdannelser i glasslegemet, alkalisår på hornhinnen); dermatitt (for eksempel erytema multiforme, lineær immunoglobulin A bulløs dermatitt, sementeksem); og andre sykdommer [for eksempel gingivitt, periodontitt, sepsis, pankreatitt og sykdommer grunnet miljøforurensinger (for eksempel luftforurensing), aldring, carcinogener, metastase av carinomer og hypobaropati)]; sykdommer grunnet histaminfrigj øring eller leukotrien C4-frigjøring; restenose av kransarterier etter angioplastikk og forebygging av postkirurgiske adhesjoner; autoimmune sykdommer og betennelsestilstander (for eksempel primært slimhinneødem, autoimmun atrofisk gastritt, prematur menopause, sterilitet hos menn, diabetes mellitus hos ungdom, pemphigus vulgaris, pemfigoid, sympatisk oftalmitt, linseindusert uveitt, idiopatisk leukopeni, aktiv kronisk hepatitt, idiopatisk cirrhose, diskoid lupus erytematose, autoimmun orchitt, artritt (for eksempel artritis deformans) eller polykondritt); infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), AIDS; allergisk konjunktivitt; hypertrofiske arr og keloid grunnet traumer, brannskader eller kirurgiske inngrep.

I tillegg har trisykliske makrolider som for eksempel takrolimus, leverregenererende aktivitet og/eller aktiviteter for stimulering av hypertrofi og hyperplasi av hepatocytter. Følgelig er den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendbar for å øke virkningen av behandling og/eller profylakse av leversykdommer [for eksempel immunogene sykdommer (for eksempel kroniske autoimmune leversykdommer så som autoimmune leversykdommer, primær gallechirrhose eller skleroserende kolangitt), partiell leverreseksjon, akutt levernekrose (for eksempel nekrose grunnet toksiner, virushepatitt, sjokk eller anoksi), hepatitt B, ikke-A ikke B-hepatitt, hepatocirrhose og leversvikt (for eksempel fulminant hepatitt, hepatitt med sen start og "akutt-på-kronisk" leversvikt (akutt leversvikt ved kroniske leversykdommer))].

Videre er en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendbar for å forhøye virkningen av forebyggelse og/eller behandling av forskjellige sykdommer grunnet den nyttige farmakologiske aktiviteten av de trisykliske makrolidene så som en forsterkende aktivitet på kjemoterapeutisk virkning, aktivitet på cytomegalovirusinfeksjon, antiinflammatorisk aktivitet, inhibering av aktivitet mot peptidylprolylisomerase eller rotamase, antimalariaaktivitet, antitumoraktivitet og så videre.

Materialer og metoder

Materialer

Takrolimus (levert av Eurotrade); porsjon nr. RD 03-111

Laktosemonohydrat 200 mesh (fra DMV)

Granulert silisiumoksid, Aeroperl 300 (Degussa)

Polyetylenglykol 6000, Pluracol® E6000 (fra BASF)

Poloxamer 188, Pluronic<®>F-68 (fra BASF)

Glyserylmonostearat, Rylo MD50 (fra Danisco Cultor), Ph. Eur.; porsjon nr.

4010056276

Avicel PH200 (mikrokrystallinsk cellulose) (fra FMC)

Laktose DCL 11 (fra DMV)

Magnes iumstearat

Kroskarmellosenatrium, Ac-Di-Sol ® (Fra FMC)

Eudragit<®>L30D.55 (fra Degussa), porsjon nr. 1220314079

Trietylsitrat (fra Merck), porsjon nr. RD03-122

Anti-skumemulsjon (fra Unikem)

Mikrotalkum

Både tabletter, kapsler og granulater kan belegges enterisk med forskjellige polymertyper, f.eks. hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (Aqoat), celluloseacetatftalat CAP, hydroksypropylmetylcelluloseftalat HPMCP eller metakrylsyrekopolymerer, f.eks. Eudragit L30D, Eudragit 100/S, eller Eudragit 100/L.

Takrolimusutforming ifølge teknikkens stand for sammenlignende in vivo undersøkelser:

Prograf® harde gelatinkapsler, fremstilt av Fujisawa Ireland Ltd.

Metoder

Bestemmelse av vektvariasjon

Tablettene i eksemplene heri ble analysert for vektvariasjon i samsvar med Ph.Eur.

Bestemmelse av den gjennomsnittlige tabletthardhet

Tablettene fremstilt i eksemplene heri ble analysert for tabletthardhet ved anvendelse av et Schleuniger Modell 6D-apparat og utført i samsvar med de generelle instruksjonene for apparatet.

Bestemmelse av desintegrasjonstid

Tiden det tar for en tablett å desintegrere, det vil si å nedbrytes til partikler eller agglomerater, ble bestemt i samsvar med Ph.Eur.

Bestemmelse av geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter, dgw

Den geometrisk veiede gjennomsnittsdiameteren ble bestemt ved benyttelse av en fremgangsmåte for las er dif fraksjon ved dispersjon av det erholdte partikkelmaterialet (eller utgangsmaterialet) i luft. Målingene ble utført ved et dispersjonstrykk på 100 kPa i Sympatec Helos-utstyr som måler fordelingen av den ekvivalente kulediameter. Denne fordelingen tilpasses en log-normal volumstørrelsesfordeling.

Anvendt heri betyr begrepet "geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter" gjennomsnittsdiameteren fra log-normal volumstørrelsesfordelingen.

In vitro oppløsningsanalvser

Følgende analysefremgangsmåter ble benyttet på sammensetningene og doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Analyse 1:

In vitro oppløsningsanalyse ifølge USP fremgangsmåte A, artikler for forsinket frigjøring (USP årefremgangsmåte; rotasjonshastighet: 50 rpm; 37°C; etter 2 timer i surt medium endres mediet til fosfatbuffer pH 6,8).

Analyse 2:

In vitro oppløsningsanalyse i vandig oppløsningsmedium justert til pH 4,5 (900 ml vann med 0,005% HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH 4,5; 37°C; USP årefremgangsmåte; rotasjonshastighet 50 rpm).

In vivo- undersøkelser i Beaglehunder

In vivo-undersøkelser med det formål å bestemme biotilgjengeligheten av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med biotilgjengeligheten av det kommersielt tilgjengelige takrolimusprodukt, dvs. Prograf<®>ble utført ved anvendelse av Beaglehunder.

Det eksperimentelle arbeid ble utført i Danmark ved anvendelse av Beaglehannhunder med kroppsvekt 12-18 kg (utgangsvekt). Undersøkelsene ble utført som åpne, ikke-randomiserte overkrysningsundersøkelser. Hundene ble premedikert med Primeran inj., 5 mg/ml (anti-emetikum), og en oral dose på 0,5-4 mg takrolimus ble tilført. Hundene ble fastet i 10 timer før doseringen (vann ad libitum) og ble foret 5 timer etter doseringen (vann ad libitum). Hver hund ble dosert med den angitte dose av takrolimus uten at kroppsvekten ble tatt i betraktning. Blodprøver ble oppsamlet fra vena jugularis externa på følgende tidspunkter: før dosering, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering. 4 ml blod ble oppsamlet og blandet med EDTA, og prøvene ble nedfrosset (-80°C). Blodprøvene ble analysert ved anvendelse av LC/MS med direkte ekstraksjon, og resultatene ble gitt i ng/ml.

De bestemte konsentrasjonsprofilene i fullblod for takrolimus ble behandlet ved anvendelse av programvaren Pharmacokinetic WinNonlin<®>(Pharsight, California, USA) for beregning av de farmakokinetiske parametere. Alle verdier er dosejustert.

De påfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen og er ikke ment som begrensende for foreliggende oppfinnelses omfang.

Farmasøytiske preparater og doseringsformer ifølge oppfinnelsen eksemplifiseres i eksemplene 1-4, innbefattet resultater fra in vitro-oppløsingsanalyser. Resultatene fra in vivo-sammenligningsundersøkelser i Beaglehunder

(blodplasmakonsentrasjon) finnes i eksemplene 5-6.

EKSEMPEL 1

Tablett for umiddelbar frigjøring med forbedret biotilgjengelighet

Tablett sammensetning:

Takrolimus ble oppløst i polyetylenglykol 600 og poloksamer 188 (i et forhold på 70:30 vekt/vekt) ved 70°C. Løsningen ble sprayet på 250 g laktose i et Strea-1 virvelsjiktapparat. Det granulære produkt ble siktet gjennom en 0,7 mm sil og blandet med magnesiumstearat i 0,5 min. i en Turbula-blander. Blandingen ble sammenpresset til 8 mm tabletter med 1 mg aktiv bestanddel (200 mg tablett) og "compound cup"-form.

Gjennomsnittelig disintegrasjonstid: 20 min. Hardhet: 45 N.

EKSEMPEL 2

Tablett for umiddelbar frigjøring basert på PEG 6000/Poloksamer 188

Tablettsammensetning:

Takrolimus ble oppløst i PEG 6000 ved en temperatur på mer enn 80°C. Poloksamer 188 ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til en temperatur på mer enn 80°C. Ved anvendelse av en fast FS1.7 tilførselsenhet ble løsningen sprayet på 200 g laktosemonohydrat i et fast FBI00 virvelsjiktapparat. Det resulterende granulat ble passert gjennom en Comill, sil nr. 1397, 4500 rpm og blandet med krosskarmellosenatrium i 3 min. i en turbula-blander.

Magnesiumstearat og talkum ble siktet gjennom sil nr. 300 og blandet i en turbula-blander i 3 min. Granulatet ble blandet med magnesiumstearat: talkum (1:9) i 0,5 min. i en turbula-blander.

Den resulterende blanding ble sammenpresset til 6 mm tabletter med 2 mg aktiv bestanddel (100 mg tablett) med "compound cup"-form.

Gjennomsnittelig disintegrasjonstid: 7 min. Hardhet: 65 N.

Tablettene ble analysert ved en in vitro-oppløsningsanalyse i oppløsningsmedium: 900 ml, vandig medium med 0,005 % HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH = 4,5, USP årefremgangsmåten, rotasjonshastighet: 50 rpm, og følgende oppløsningsprofil ble funnet:

EKSEMPEL 3

Enterisk belegg på tabletter for umiddelbar frigjøring ifølge eksempel 2.

Det enteriske belegg bygger på akrylsyrepolymeren Eudragit L30D-55. Eudragit L30D leveres som en vandig latekssuspensjon som danner en vannuløselig film når vannet avdamper under beleggingen. Polymeren er uløselig ved pH-verdier under 5,0 og lett løselig ved pH-verdier over 6,0. Tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel 2 ble belagt med følgende filmbeleggingspreparat:

Mengden tilført filmpolymer (Eudragit) bygger på en beregning av mg filmpolymer pr. cm<2>tablettoverflate. Tykkelsen av det enteriske belegg var 80 nm. En bekreftelse av den påførte filmtykkelse bygget på måling av økningen i tabletthøyde med et digitalt mikrometer. Filmbeleggingsprosessen ble utført i et fast FBI00 virvelsjiktapparat utstyrt med et Wurster-lignende innløp og anvendelse av en innløps-lufttemperatur på 50°C, en innløpsluftstrøm på 100 cbm pr. time, en produkttemperatur på 38°C og en tilførselshastighet på 15 g/min.

De belagte tablettene ble herdet i en ovn ved 30°C i 48 timer. Alternativt kan de belagte tablettene herdes mer effektivt ved 40°C i 24 timer.

De enterisk belagte tablettene ble analysert ved in vitro-oppløsingsanalyser ved anvendelse av to forskjellige oppløsningsmedier/analyser.

Ved anvendelse av oppløsningsmedium/analyse: 900 ml vandig metium med 0,005 % HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH = 4,5 (USP årefremgangsmåten, rotasjonshastighet: 50 rpm), ble følgende oppløsningsprofil funnet:

Ved anvendelse av oppløsningsmedium/analyse: USP fremgangsmåte A, artikler for forsinket frigjøring (USP årefremgangsmåte, rotasjonshastighet: 50 rpm), ble følgende oppløsningsprofil funnet:

EKSEMPEL 4

Følgende takrolimusutforming ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2:

Blandingen ble sammenpresset til 6 mm tabletter med 2,1 mg aktiv bestanddel (100 mg tablett med "compound cup"-form). Gjennomsnittelig tabletthardhet: 41N.

EKSEMPEL 5

In vivo-analyse av utforminger for umiddelbar frigjøring i hunder.

Følgende takrolimusutforming ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2:

66 mg granulat ble innveid i harde gelatinkapsler.

En in vivo-undersøkelse av denne utforming, 0,5 mg i en Beaglehund, utført som beskrevet ovenfor under fremgangsmåter, sammenlignet med Prograf<®>, 4x1 mg (porsjon nr. 1C56050), ga følgende resultater:

Blodkonsentrasjoner (ng/ml) i hund nr. Fl 182, etter tilførsel av utforming:

Relativ biotilgjengelighet basert på AUC (oppfinnelsen/Prograf): 293 %.

EKSEMPEL 6

In vivo-analyse av utforminger for umiddelbar frigjøring i hunder.

Følgende takrolimusutforming ifølge oppfinnelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2:

Blandingen ble sammenpresset til 4 mm tabletter med 0,5 mg aktiv bestanddel (27 mg tablett med "compound cup"-form).

En in vivo-undersøkelse av 0,5 mg av denne utformingen i en Beaglehund, utført som beskrevet ovenfor under fremgangsmåter, sammenlignet med Prograf<®>, 0,5 mg kapsler (porsjon nr. OC5120D), ga følgende resultater:

Blodkonsentrasjoner (ng/ml) i hund nr. 1, etter tilførsel av utforming:

Relativ biotilgjengelighet basert på AUC (oppfinnelsen/Prograf): 742 %.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en fast løsning av takrolimus oppløst i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff, hvori bærerstoffet er en blanding av polyetylenglykol og poloksamer i et forhold på mellom 1:3 og 10:1, hvori smeltepunktet til bærerstoffet er minst 20°C og hvori takrolimus er tilstede deri i en konsentrasjon på mellom tilnærmet 0,01 % (vekt/vekt) og tilnærmet 15 % (vekt/vekt) slik at det dannes en fast løsning ved romtemperatur.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat konsentrasjonen av takrolimus i polyetylenglykol og poloksamer er maksimalt 10 % (vekt/vekt).

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat konsentrasjonen av takrolimus i polyetylenglykol og poloksamer er tilnærmet 0,05 % (vekt/vekt).

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat minst 50 % (vekt/vekt) av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 30 minutter når testet i en hvilken som helst oppløsningstest ifølge USP ved bruk av et vandig oppløsningsmedium.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat minst 75 % (vekt/vekt) av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 40 minutter når testet i en hvilken som helst oppløsningstest ifølge USP ved bruk av et vandig oppløsningsmedium.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat minst 90 % (vekt/vekt) av takrolimus frigjøres i løpet av tilnærmet 60 minutter når testet i en hvilken som helst oppløsningstest ifølge USP ved bruk av et vandig oppløsningsmedium.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat polyetylenglykolen har en gjennomsnittelig molekylvekt på minst 1500.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat polyetylenglykol og poloksameren er tilstede i et forhold på mellom 1:1 og 5:1, foretrukket mellom 3:2 og 4:1, mer foretrukket mellom 2:1 og 3:1, spesielt tilnærmet 7:3.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat poloksameren er poloksamer 188.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat polyetylenglykolen har en gjennomsnittelig molekylvekt på tilnærmet 6000 (PEG6000).

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat den videre omfatter én eller flere farmasøytisk aksepterbare eksepienser.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert vedat de farmasøytisk aksepterbare eksipiensene er valgt fra gruppen som består av fyllstoffer, disintegrasjonsmidler, bindemidler og smøremidler.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert vedat den foreligger i partikkelform, f.eks. i pulverform.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert vedat partiklene har en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgwpå fra tilnærmet 10 \ im til tilnærmet 2000 um, fortrinnsvis fra tilnærmet 20 \ im til tilnærmet 2000 \ im, spesielt foretrukket fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 300 um.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert vedat partiklene har en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgwpå fra tilnærmet 50 \ im til tilnærmet 300 \ im.

16. Doseringsform, karakterisert vedat den omfatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav Ilsom er en fast oral doseringsform.

17. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat den er en enhetsdoseform.

18. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat den videre omfatter et farmasøytisk aksepterbart tilsetningsstoff valgt fra gruppen som består av smaksstoffer, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktingsmidler, fuktighetsjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler, absorpsjonsfremmende midler og frigjøringsmodifiserende midler.

19. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat minst én farmasøytisk aksepterbar eksipiens er valgt fra gruppen som består av kiselsyre eller et derivat eller salt derav, innbefattet silikater, silisiumdioksid og polymerer derav, magnesiumaluminiumsilikat og/eller magnesiumaluminiummetasilikat, bentonitt, kaolin, magnesiumtrisilikat, montmorrillonitt og/eller saponitt.

20. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat minst én farmasøytisk aksepterbar eksipiens er en kiselsyre eller et derivat eller salt derav.

21. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat minst én farmasøytisk aksepterbar eksipiens er silisiumdioksid eller en polymer derav.

22. Doseringsform ifølge krav 18, karakterisert vedat den omfatter ett eller flere frigjøringsmodifiserende midler valgt fra gruppen som består av vannblandbare polymerer, vannuløselige polymerer, oljer og oljelignende materialer.

23. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat den vannuløselige polymer er valgt fra gruppen som består av etylcellulose, celluloseacetat, cellulosenitrat og blandinger derav.

24. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat oljen eller det oljelignende materialet er valgt fra gruppen som består av hydrofile og hydrofobe oljer eller oljelignende materialer.

25. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat oljen eller det oljelignende materialet er hydrofilt og valgt fra gruppen som består av polyeterglykoler slik som polypropylenglykoler; polyoksyetylener; polyoksypropylener; poloksamerer; polyglykolyserte glyserider og blandinger derav.

26. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat oljen eller det oljelignende materialet er hydrofobt og valgt fra gruppen som består av rettkjedede mettede hydrokarboner, sorbitanestere, parafiner; fett og oljer, slik som kakaosmør, kjøttalg, smult, polyeterglykolestere; høyere fettsyrer, slik som stearinsyre, myristinsyre eller palmitinsyre, høyere alkoholer, slik som cetanol eller stearylalkohol, vokser med lavt smeltepunkt, slik som glyserylmonostearat, glyserylmonooleat, hydrogenert talg, myristylalkohol, stearylalkohol, substituerte og/eller ikke-substituerte monoglyserider, substituerte og/eller ikke-substituerte diglyserider, substituerte og/eller ikke-substituerte triglyserider, gul bivoks, hvit bivoks, karnaubavoks, kastorvoks, japansk voks, acetylat monoglyserider, NVP-polymerer, PVP-polymerer, akrylsyrepolymerer og blandinger derav.

27. Doseringsform ifølge krav 26, karakterisert vedat oljen eller det oljelignende hydrofobe materialet har et smeltepunkt på minst tilnærmet 20°C.

28. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat den vannblandbare polymer er et cellulosederivat valgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, poloksamerer, polyoksyetylenstearater, poly-e-kaprolakton, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetat-kopolymer (PVP-PVA), polymetakrylsyrepolymerer og polyvinylalkohol (PVA), poly(etylenoksid) (PEO) og blandinger derav.

29. Doseringsform ifølge krav 22, karakterisert vedat den er enterisk belagt ved anvendelse av en vannblandbar polymer som har en pH-avhengig løselighet i vann.

30. Doseringsform ifølge krav 29, karakterisert vedat den vannblandbare polymer er valgt fra gruppen som består av polyakrylamider; ftalatderivater, slik som sure ftalater av karbohydrater innbefattet amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, celluloseacetterftalat, celluloseacetatisoftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropylcelluloseacetatftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HMPCP), metylcelluloseftalat, metylcelluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse-surt ftalat; ftalater av andre forbindelser, innbefattet polyvinylacetatftalat (PVAP); andre cellulosederivater, innbefattet hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat (HPMCAS), karboksymetylcellulose, celluloseacettattrimellitat, alginater, karbomerer; polyakrylsyrederivater, slik som akrylsyre- og akrylsyreester-kopolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyre-metakrylsyre-kopolymerer, metakrylsyre-kopolymerer, styren-maleinsyredibutylftalat-kopolymer, styren-maleinsyrepolyvinylacetatftalat-kopolymer, styren- og maleinsyre-kopolymerer; shellac, stivelsesglykolat, polakrylin, vinylacetat- og krotonsyre-kopolymerer og blandinger derav.

31. Doseringsform ifølge krav 29, karakterisert vedat den ved oral tilførsel til et pattedyr med behov for dette frigjør maksimalt tilnærmet 10 % (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt tilnærmet 7,5 % (vekt/vekt), mer foretrukket maksimalt 5 % (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt tilnærmet 2 % (vekt/vekt) av den totale mengde av aktiv bestanddel i løpet av de første 3 timene, fortrinnsvis i løpet av 2 timer, mer foretrukket i løpet av 1 time, nærmere bestemt i løpet av tilnærmet 30 minutter etter tilførselen.

32. Doseringsform ifølge krav 16, karakterisert vedat fast doseringsformen ved oral tilførsel til et pattedyr med behov for dette frigjør minst 50 % (vekt/vekt) av den aktive bestanddel i løpet av 24 timer, fortrinnsvis i løpet av 20 timer, mer foretrukket i løpet av 18 timer, fortrinnsvis i løpet av 15 timer, spesielt i løpet av 12 timer.

33. Anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, for fremstilling av en fast oral doseringsform slik som tabletter, kapsler eller puter.

34. Anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, for fremstilling av granulater, pelleter, mikrokuler eller nanopartikler.

35. Anvendelse av den av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, for fremstilling av en umiddelbar frigjøring fast doseringsform.

36. Anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, for fremstilling av en forsinket frigjøring fast doseringsform.

37. Anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, for fremstilling av en topisk doseringsform.

38. Doseringsform ifølge krav 16, for bruk i behandling av tilstander som responderer på behandling med takrolimus.

39. Doseringsform ifølge krav 38, for bruk i behandling av avvisningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev eller behandling av autoimmunesykdommer.

40. Doseringsform ifølge krav 16, for bruk i behandling av en pasient i behov av slik behandling med en daglig dose av takrolimus på mellom 0,02 mg/kg/dag til 0,15 mg/kg/dag.

41. Fremgangsmåte for fremstilling av sammensetningen ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnet å oppløse takrolimus i polyetylenglykol og poloksamer for oppnåelse av en fast løsning ved romtemperatur.