NO334986B1 - Preperater for modifisert frigjøring av av takrolimus - Google Patents

Preperater for modifisert frigjøring av av takrolimus Download PDF

Info

Publication number
NO334986B1
NO334986B1 NO20061429A NO20061429A NO334986B1 NO 334986 B1 NO334986 B1 NO 334986B1 NO 20061429 A NO20061429 A NO 20061429A NO 20061429 A NO20061429 A NO 20061429A NO 334986 B1 NO334986 B1 NO 334986B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
approximately
tacrolimus
composition according
release
cellulose
Prior art date
Application number
NO20061429A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061429L (no
Inventor
Thomas Norling
Per Holm
Original Assignee
Veloxis Pharmaceuticals As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Veloxis Pharmaceuticals As filed Critical Veloxis Pharmaceuticals As
Publication of NO20061429L publication Critical patent/NO20061429L/no
Publication of NO334986B1 publication Critical patent/NO334986B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Abstract

En sammensetning for modifisert frigjøring omfattende takrolimus frigjør mindre enn 20% (vekt/vekt) av den aktive bestanddelen i løpet av 0,5 timer ved behandling ved en in vitro oppløsningsanalyse ved anvendelse av USP årefremgangsmåten og med 0,1 M HCl som oppløsningsmedium og har forhøyet biotilgjengelighet ved at virkningene av CYP3A4-metabolisme reduseres, eller til og med unngås. Den modifiserte sammensetningen kan belegges med et enterisk belegg; og/eller kan omfatte en fast dispersjon eller en fast løsning av takrolimus i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff og ett eller flere frigjøringsmodifiserende midler; og/eller kan omfatte en fast dispersjon eller en fast løsning av takrolimus i et amfifilt eller hydrofobt bærerstoff og om ønskelig ett eller flere frigjøringsmodifiserende midler.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen gjelder en farmasøytisk sammensetning og/eller doseringsformer, fortrinnsvis orale enhetsdoseformer, som omfatter takrolimus med modifiserte frigjøringsprofiler ved behandling med en konvensjonell oppløsningsfremgangsmåte, som antas å gjenspeile den faktiske oppløsningshastighet og tidspunktet for frigjøring av den aktive bestanddelen in vivo, hvor den nye sammensetningen effektivt reduserer eller til og med unngår virkningene av CYP3A4-metabolismen.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Takrolimus, også betegnet FK-506 eller FR-900506, har den kjemiske trisykliske struktur som vist nedenfor:
tilsvarende C44H69NO12. Takrolimus foreligger i form av hvite krystaller eller et krystallinsk pulver. Forbindelsen er praktisk talt uløselig i vann, lett løselig i etanol og svært løselig i metanol og kloroform.
Fremstillingen av takrolimus beskrives i EP-A-0 184 162 og analoger av takrolimus beskrives for eksempel i EP-A-0 444 659 og US 6,387,918.
Takrolimus er en makrolidforbindelse med anvendbar immunundertrykkende aktivitet, antimikrobiell aktivitet og andre farmakologiske aktiviteter og er av verdi for behandling eller forebygging av avvisningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev, transplantat-versus-verts sykdommer, autoimmune sykdommer og infeksjonssykdommer. Takrolimus forlenger overlevelsen av verten og transplantatet i dyremodeller for transplantasjon av lever, nyre, hjerte beinmarg og tynntarm og bukspyttkjertel, lunge og luftrør, hud, hornhinne og lemmer.
I dyr har takrolimus vist å i en viss grad undertrykke humoral immunitet og, i større grad, celleformidlede reaksjoner så som allotransplantatavstøtning, hypersensitivitet av forsinket type, kollagenindusert artritt, eksperimentell allergisk encefalomyelitt og transplantat-versus-vertssykdom.
Takrolimus inhiberer T-lymfocyttaktivering selv om den nøyaktige virkningsmekanismen er ukjent. Det foreligger eksperimentelle resultater som tyder på at takrolimus bindes til et intracellulært protein, FKBP-12. Et kompleks mellom takrolimus, FKBP-12, kalsium, kalmodulin og kalcineurin dannes så og fosfataseaktiviteten til kalcineurin inhiberes. Denne virkningen kan forhindre defosforylering og translokalisering av nukleær faktor for aktiverte T-celler, en cellekjernekomponent som antas å initiere gentranskripsjon for dannelse av lymfokiner. Nettoresultatet er inhibering av T-lymfocyttaktivering, det vil si immunundertry kking.
Takrolimus metaboliseres i omfattende grad av CYP3A4-isoenzymet i tarmveggen og leveren. Medikamenter som påvirker dette isoenzymet kan således påvirke absorpsjonen og den påfølgende eliminering av systemisk absorbert takrolimus. Inhibitorer av CYP3A4 kan forhøye takrolimusnivået, mens indusere av CYP3A4 kan gi forhøyet metabolisme av takrolimus og redusere takrolimusnivået. Følgelig kan takrolimus administreres sammen med en eller flere CYP3A4-inhibitorer for å forbedre total biotilgjengelighet.
Vanligvis administreres takrolimus oralt og absorberes følgelig fra magetarmkanalen. Det er blitt observert at absorpsjonen påvirkes i negativ retning av samtidig inntak av mat. Absorpsjonshastigheten og omfanget av absorpsjonen av takrolimus var følgelig høyest under fastende betingelser.
Generelt er det kjent at absorpsjon og biotilgjengelighet av en terapeutisk aktiv forbindelse kan påvirkes av en rekke faktorer ved oral administrering. Slike faktorer omfatter nærvær av mat i magetarmkanalen, og generelt er oppholdstiden i magen for en medikamentforbindelse signifikant lenger i nærvær av mat enn i fastende tilstand. Dersom biotilgjengeligheten av en medikamentforbindelse påvirkes ut over et viss punkt grunnet nærvær av mat i magetarmkanalen, sies det at medikamentforbindelsen å vise en mateffekt. Mateffekter er viktige siden absorpsjon og følgelig plasmanivå blir svært variabelt avhengig av matinntaket. Absorpsjonen til blodstrømmen kan påvirkes på uheldig måte i en slik grad at pasienten risikerer utilstrekkelig absorpsjon til at tilstanden som medikamentet ble administrert for kan forbedres. På den annen side kan den svært høye toppkonsentrasjonen som observeres under fastende betingelser iblant gjerne indusere signifikante bivirkninger av nefro- eller nevrotoksisk opphav, så vel som bivirkninger i magetarmkanalen og andre bivirkninger.
Absorpsjonen av takrolimus fra magetarmkanalen etter oral administrering er rask, med en gjennomsnittlig tid til toppkonsentrasjon (tmax) på tilnærmet 1-2 timer etter administrering til friske individer eller til pasienter med nyre- eller levertransplanta-sjon, men ufullstendig og variabel. Biotilgjengeligheten er generelt så lav som maksimalt tilnærmet 20% etter oral administrering.
Hyppig observerte bivirkninger er oppkast og kvalme, men bivirkninger som skjelving, hodepine, hypertensjon, nyredysfunksjon, hyperkalemi, hypomagnesemi, hyperglykemi, søvnløshet, diaré, forstoppelse, buksmerter, nefrotoksisitet og nevrotoksisitet observeres også.
For oral administrering utformes og markedsføres takrolimus i dag som myke gelatinkapsler som omfatter en mengde tilsvarende 0,5, 1 eller 1 mg vannfritt takrolimus og markedsføres under varemerkene Prograf® og Protropic®. Den anbefalte innledende orale dosen er på fra tilnærmet 0,1 til 0,2 mg/kg/dag for pasienter. Dosen er rettet mot å oppnå et visst bunnivå i plasma på fra tilnærmet 5 til tilnærmet 20 ng/ml. Prograf® foreskrives for profylakse av organavstøtning hos pasienter som mottar allogeneriske lever- eller nyretransplantater.
Det foreligger fortsatt et behov for nye farmasøytiske sammensetninger og/eller doseringsformer omfattende takrolimus som viser forbedret biotilgjengelighet. En forhøyet biotilgjengelighet kan tillate en reduksjon av doseenhetene som inntas av en pasient, for eksempel ned til en enkelt dose, og kan også redusere eller motvirke behovet for samtidig inntak av mat med doseringsformen, noe som gir pasientene mer frihet når det gjelder når medikamentet skal inntas. Videre tenker man seg at svingninger i profilen for plasmakonsentrasjon mot tid i signifikant grad kan reduseres. Videre kan en forhøyet biotilgjengelighet også føre til en mer reproduserbar (det vil si mindre variabel sammenlignet med Prograf®) frigjøringsprofil.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnerne har funnet at biotilgjengeligheten av takrolimus i signifikant grad forhøyes dersom takrolimus administreres til et pattedyr i en sammensetning for modifisert eller kontrollert frigjøring som gir en frigjøringshastighet og et frigjøringstidspunkt for den aktive bestanddelen, det vil si en in vivo frigjørings-profil som effektivt reduserer eller til og med unngår, virkningene av CYP3A4-metabolismen.
Det antas at konvensjonelle in vitro-oppløsningsfremgangsmåter korrelerer med eller i det minste gjenspeiler den faktiske modifiserte in vivo frigjøringsprofil hos mennesket. I samsvar med dette, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen i sitt første aspekt en fast farmasøytisk sammensetning som omfatter takrolimus, hvori mindre enn 20% (vekt/vekt) av takrolimus frigjøres i løpet av 0,5 timer ved behandling ved en in vitro oppløsningsanalyse ved benyttelse av USP årefremgangsmåten og 0,1 N HC1 som oppløsningsmedium mindre enn 50 %
(vekt/vekt) takrolimus frigjøres i løpet av 8 timer ved analyse ved en in vitro oppløsningstest ved anvendelse av USP Paddle-fremgangsmåten, og et vandig oppløsningsmedium justert til pH 4,5 med 0,005% hydroksypropylcellulose. Denne modifiserte frigjøringsprofilen oppnås ved tilveiebringelse av en farmasøytisk sammensetning som
omfatter en fast dispersjon eller en fast løsning takrolimus, i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff og ett eller flere frigjøringsmodifiserende midler valgt fra gruppen bestående av vannblandbare polymerer, vann-uløselige polymerer, oljer og oljelignende materialer; og bærerstoffet omfatter en polyetylenglykol og en poloksamer i et forhold på mellom 1:3 og 10:1.
I et videre aspekt gjelder oppfinnelsen faste doseringsformer, fortrinnsvis orale doseringsformer, som omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen hvor de faste doseringsformene viser en modifisert frigjøringsprofil. En forsinkelse av frigjøringen av takrolimus til den distale delen av duodenum kan redusere de medikamentforbundne bivirkningene forbundet med magetarmkanalen og den relativt høye grad av metabolisme i den proksimale delen av magetarmkanalen (CYP3A4-formidlet metabolisme). Dette kan oppnås uten å miste systemisk biotilgjengelighet grunnet de unike sammensetningene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis sammensetninger som omfatter den aktive bestanddelen fullt ut eller delvis oppløst i et bærerstoff slik at det dannes en fast dispersjon og/eller en fast løsning ved omgivelsestemperatur.
I ytterligere aspekter gjelder oppfinnelsen anvendelse av den foreliggende farmasøytiske sammensetningen for fremstilling av medisiner eller medikamenter, fortrinnsvis for fremstilling av anvendbare faste doseringsformer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisjoner
Som anvendt heri, betyr begrepet "aktiv bestanddel" eller "aktiv farmasøytisk bestanddel" en hvilken som helst bestanddel som er ment å gi farmakologisk aktivitet eller en annen direkte virkning for diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forebygging av sykdom eller å påvirke strukturen eller en hvilken som helst funksjon av kroppen til mennesker eller andre dyr. Begrepet omfatter bestanddeler som gjennomgår kjemiske endringer ved fremstilling av medikamentproduktet og som foreligger i medikamentproduktet i en modifisert form som er ment å gi den angitte aktivitet eller virkning.
I den foreliggende sammenhengen beskriver begrepet "hydrofil" at noe "liker vann", det vil si at et hydrofilt molekyl eller en del av et molekyl er et molekyl eller en del som typisk er elektrisk polarisert og som kan danne hydrogenbindinger med vann-molekyler, noe som gjør at molekylet oppløses lettere i vann enn i olje eller i andre "upolare" løsemidler.
I den foreliggende sammenhengen beskriver begrepet "amfifil" et molekyl (så som et overflateaktivt middel) med en polar, vannløselig gruppe koblet til en vann-uløselig hydrokarbonkjede. Således er en ende av molekylet hydrofil (polar) mens den andre er hydrofob (upolar).
I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "hydrofob" en forbindelse som har en tendens til å være elektrisk nøytral og upolar og som således foretrekker andre nøytrale eller upolare løsemidler eller molekylære omgivelser.
Som anvendt heri, betyr begrepet "bærerstoff ethvert løsemiddel eller en hvilken som helst bærervæske i et farmasøytisk preparat som ikke har noen farmakologisk rolle. For eksempel er vann bærerstoffet xilokain, mens propylenglykol er bærerstoffet for mange antibiotika.
I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "fast dispersjon" et medikament eller en aktiv bestanddel eller forbindelse som er dispergert på partikkelnivå i et inert bærerstoff, en bærer, et fortynningsmiddel eller et støttemiddel i fast tilstand, det vil si vanligvis en finpartikulær dispersjon.
I den foreliggende sammenhengen betegner begrepet "fast løsning" et medikament eller en aktiv bestanddel eller forbindelse som er oppløst på molekylnivå i et inert bærerstoff, en bærer, et fortynningsmiddel eller et støttemiddel i fast tilstand.
Som anvendt heri, betyr begrepet "analog" en kjemisk forbindelse som strukturelt ligner en annen.
Begrepet "medikament" betyr en forbindelse som er ment anvendt i diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forebygging av sykdom hos mennesker eller andre dyr.
I denne sammenhengen betyr begrepet "doseringsform" den form som medikament tilføres pasienten i. Denne kan være parenteral, topisk, en tablett, oral (flytende eller oppløst pulver), en stikkpille, inhalering, transdermal, osv.
Som anvendt heri, betegner begrepet "biotilgjengelighet" den grad i hvilken et medikament eller en annen forbindelse blir tilgjengelig for målvevet etter administrering. Som anvendt heri, betegner begrepet "bioekvivalens" et vitenskapelig grunnlag på hvilket generiske medikamenter og varemerke-medikamenter sammenlignes med hverandre. For eksempel er medikamenter bioekvivalente dersom de går inn i sirkulasjonen med samme hastighet ved tilførsel i tilsvarende doser under tilsvarende betingelser. Parametere som ofte anvendes i bioekvivalensundersøkelser er tmax, CmaX, AUCo-uendeiig og AUCo-t. Andre relevante parametere kan være W50, W75 og/eller MRT. Følgelig kan minst en av disse parameterne benyttes når det skal fastslås hvorvidt bioekvivalens foreligger. I den foreliggende sammenhengen betraktes videre to sammensetninger som bioekvivalente dersom verdien av den benyttede parameter ligger innenfor 80-125% av verdien for Prograf® eller et lignende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt som anvendes i analysen.
I den foreliggende sammenhengen betegner "tmax" den tiden det tar å oppnå maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) etter administreringen; AUCo-uendeiig betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjon mot tid fra tid 0 til uendelig; AUCo-t betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjonen mot tid fra tid 0 til tid t; W50betegner den tiden hvor plasmakonsentrasjonen er 50% eller høyere av Cmax; W75 betegner den tiden hvor plasmakonsentrasjonen er 75% eller høyere av Cmax; og MRT angir den gjennomsnittlige residenstiden for takrolimus.
I denne sammenhengen betyr begrepet "medisin" en forbindelse som anvendes for behandling av sykdom, skader eller smerte. Medisin kan oppdeles i "profylaktisk", det vil si kunsten å bevare helse og "terapeutisk", det vil si kunsten å gjenvinne helse.
I den foreliggende sammenhengen er begrepene "kontrollert frigjøring" og "modifisert frigjøring" ment å være ekvivalente begreper som dekker enhver form for frigjøring av takrolimus fra en sammensetning ifølge oppfinnelsen som er egnet for å oppnå en spesifikk terapeutisk eller profylaktisk respons etter administrering til et individ. En fagperson vet hvordan kontrollert frigjøring/modifisert frigjøring avviker fra frigjøringen fra rene tabletter eller kapsler. Begrepene "frigjøring på en kontrollert måte" eller "frigjøring på en modifisert måte" har den samme betydning som angitt ovenfor. Begrepene omfatter langsom frigjøring (som fører til en lavere Cmax og en senere tmax mens tm er uendret), utvidet frigjøring (som fører til en lavere Cmax, en senere tmax og en tilsynelatende lengre U/2), forsinket frigjøring (som fører til en uendret Cmax, mens forsinkelsestiden og følgelig tmax er forsinket mens ti/2er uendret) så vel som pulserende frigjøring, øyeblikkelig frigjøring, vedvarende frigjøring, forlenget frigjøring, tidsoptimalisert frigjøring, hurtig frigjøring (for å oppnå en raskere påbegynnelse av virkningen), osv. Omfattet i begrepene er også for eksempel benyttelse av spesifikke betingelser i kroppen, for eksempel forskjellige enzymer eller pH-endringer for å kontrollere frigjøringen av medikamentforbindelsen.
I den foreliggende sammenhengen betyr begrepet "erosjon" eller "erodering" en gradvis nedbrytning av overflaten til et materiale eller en struktur, for eksempel en
tablett eller belegget på en tablett.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer for forbedret behandling av tilstander som responderer på takrolimusbehandling, fortrinnsvis sammensetninger og doseringsformer som gir modifisert frigjøring av den aktive bestanddelen for å øke biotilgjengeligheten av den.
Den aktive bestanddelen i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er takrolimus (aKa FK-506 eller FR-900506). Den foreliggende oppfinnelsen omfatter imidlertid takrolimus i en hvilken som helst fysisk form (krystaller, amorft pulver, eventuelle mulige polymorfe former, eventuelle mulige solvater innbefattet hydrater, anhydrater, komplekser derav, osv.). Videre omfattes et hvilket som helst derivat eller en hvilken som helst aktiv metabolitt av takrolimus og farmasøytisk akseptable salter, solvater, komplekser og promedikamenter av disse.
I en foretrukket utførelse tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelsen en fast farmasøytisk sammensetning omfattende takrolimus, hvori mindre enn 20%
(vekt/vekt) av den aktive bestanddelen frigjøres i løpet av 0,5 timer ved behandling ved en in vitro oppbasningsanalyse ved benyttelse av USP årefremgangsmåten og med 0,1 N HC1 som oppløsningsmedium, fortrinnsvis hvori mindre enn 20%
(vekt/vekt), mer foretrukket mindre enn 10% (vekt/vekt) av den aktive bestanddelen frigjøres i løpet av 3 timer.
Det antas at en slik frigjøringsprofil i signifikant grad forhøyer biotilgjengeligheten av takrolimus i pattedyr siden alt eller hovedmengden av aktiv bestanddel faktisk frigjøres i magetarmkanalen på en slik måte at metabolisme ved CYP3A4 i alt vesentlig unngås eller i det minste reduseres signifikant. Videre tenker man seg at denne virkningen korrelerer med eller i det minste gjenspeiles av oppløsnings-profilen in vitro av den faste farmasøytiske sammensetningen og/eller doseringsformen ifølge oppfinnelsen, en profil som lett kan finnes ved å behandle sammensetningen og/eller doseringsformen ifølge en konvensjonell in vitro oppløsningsfremgangsmåte ifølge for eksempel USP. Det antas at en hvilken som helst USP in vitro oppløsningsfremgangsmåte er anvendbar for det foreliggende formål.
For eksempel frigjør den faste farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen minst 50% (vekt/vekt) av den aktive bestanddelen i løpet av 4 timer, fortrinnsvis i løpet av 2,5 timer ved behandling ifølge en in vitro oppløsningsanalyse ved anvendelse av USP årefremgangsmåten og med 0,1 N HC1 som oppløsningsmiddel under de første 2 timene og så benytte et oppløsningsmedium med en pH på 6,8. Ved anvendelse av et mindre konvensjonelt oppløsningsmedium, frigjør sammensetningen ifølge oppfinnelsen mindre enn 50% (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 40% (vekt/vekt) av den aktive bestanddelen i løpet av 8 timer, fortrinnsvis i løpet av 15 timer, ved behandling ifølge en in vitro oppløsnings-analyse ved anvendelse av USP årefremgangsmåten og et vandig oppløsnings-medium justert til pH 4,5 med 0,005% hydroksypropylcellulose.
Den ønskede modifiserte frigjøringsprofilen for den farmasøytiske sammensetningen kan oppnås ved å anvende en farmasøytisk sammensetning som omfatter en fast dispersjon eller fast løsning av den aktive bestanddelen, det vil si takrolimus, i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff og ett eller flere frigjørings-modifiserende midler.
I en utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes en takrolimusholdig farmasøytisk sammensetning med modifisert frigjøring med den aktive bestanddelen oppløst eller dispergert i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff som omfatter polyetylenglykol i blanding med en poloksamer. Et spesifikt eksempel på en anvendbar blanding er en blanding av 70% (vekt/vekt) polyetylenglykol 6000 (PEG6000) og 30% (vekt/vekt) poloksamer 188.
Sammensetningen i følge oppfinnelsen kan ved oral administrering til et pattedyr med behov for dette viser en AUC/AUCprograf®-verdi på minst tilnærmet 1,3 hvor AUC-verdiene er bestemt under tilsvarende betingelser.
Som det fremgår fra eksemplene heri, er biotilgjengeligheten som oppnås etter administrering av en sammensetning ifølge oppfinnelsen markant forbedret. Således er AUC/AUCpr0graf®-verdien minst tilnærmet 1,5 så som tilnærmet 1,75 eller høyere, tilnærmet 1,8 eller høyere, tilnærmet 1,9 eller høyere, tilnærmet 2,0 eller høyere, tilnærmet 2,5 eller høyere, tilnærmet 2,75 eller høyere, tilnærmet 3,0 eller høyere, tilnærmet 3,25 eller høyere, tilnærmet 3,5 eller høyere, tilnærmet 3,75 eller høyere, tilnærmet 4,0 eller høyere, tilnærmet 4,25 eller høyere, tilnærmet 4,5 eller høyere, tilnærmet 4,75 eller høyere eller tilnærmet 5,0 eller høyere, hvor AUC-verdiene er bestemt under tilsvarende betingelser.
Etter oral administrering av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen, tenker man seg at kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tid viser et utvidet tidsrom hvori plasmakonsentrasjonen holdes innenfor det terapeutiske vindu (det vil si at plasmakonsentrasjonen fører til en terapeutisk virkning) uten å føre til alvorlige uønskede bivirkninger. Således observeres også en reduksjon av toppkonsentrasjonen. Sammensetningen i følge oppfinnelsen kan etter oral administrering til et pattedyr med behov for dette frigjør takrolimus på en kontrollert måte og viser en Cmaxsom maksimalt er tilnærmet 80% av Cmax for Prograf®-tabletter så som for eksempel maksimalt tilnærmet 75%, maksimalt tilnærmet 70%, maksimalt tilnærmet 65%, maksimalt tilnærmet 65%, maksimalt tilnærmet 55%, maksimalt tilnærmet 50%, maksimalt tilnærmet 45% eller maksimalt tilnærmet 40%.
I den foreliggende sammenhengen er begrepene kontrollert frigjøring og modifisert frigjøring ment å være ekvivalente begreper som dekker enhver type av frigjøring av takrolimus fra en sammensetning ifølge oppfinnelsen som er egnet for erholdelse av en spesifikk terapeutisk eller profylaktisk respons etter administrering til et individ. En fagperson vet hvordan kontrollert frigjøring/modifisert frigjøring avviker fra frigjøringen fra rene tabletter eller kapsler. Begrepene "frigjøring på en kontrollert måte" eller "frigjøring på en modifisert måte" har den samme betydning som angitt ovenfor.
Begrepene kontrollert frigjøring/modifisert frigjøring omfatter langsom frigjøring (som fører til en lavere Cmaxog en senere tmax, mens tm er uendret), utvidet frigjøring (som fører til en lavere Cmaxog en lavere tmax, mens den tilsynelatende tm er lenger), forsinket frigjøring (som fører til en uendret Cmax, mens forsinkelsestiden og følgelig tmaxer forsinket og tm er uendret) så vel som pulserende frigjøring, plutselig frigjøring, vedvarende frigjøring, forlenget frigjøring, tidsoptimalisert frigjøring, hurtig frigjøring (for å oppnå en raskere virkning), osv. Innbefattet i begrepene er også for eksempel utnyttelse av spesifikke betingelser i kroppen, for eksempel forskjellige enzymer eller pH-endringer for å kontrollere frigjøringen av medikamentforbindelsen.
For å være mer spesifikk, frigjøres takrolimus etter oral administrering til et pattedyr innbefattet et menneske, av en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen som inneholder en dose på 5 mg takrolimus på en kontrollert måte og vil vise en Cmaxsom maksimalt er tilnærmet 30 ng/ml så som for eksempel maksimalt tilnærmet 25 ng/ml eller maksimalt tilnærmet 20 ng/ml.
En reduksjon av toppkonsentrasjonen må imidlertid ikke nødvendigvis føre til en redusert terapeutisk virkning så lenge plasmakonsentrasjonen av takrolimus opprettholdes innenfor det terapeutiske vindu. Følgelig gjelder den foreliggende oppfinnelsen også en farmasøytisk sammensetning for hvilken W50er minst tilnærmet 2 timer så som for eksempel minst tilnærmet 3 timer, minst tilnærmet 4 timer, minst tilnærmet 5 timer, minst tilnærmet 6 timer, minst tilnærmet 7 timer, minst tilnærmet 8 timer, minst tilnærmet 9 timer, minst tilnærmet 10 timer eller mer, tilnærmet 11 timer eller mer, tilnærmet 12 timer eller mer, tilnærmet 13 timer eller tilnærmet 14 timer eller mer.
Videre, eller i tillegg, har en sammensetning ifølge oppfinnelsen en Cdiff= [Cmax- Ct (t=12 timer)] som er lavere enn for Prograf® under de samme betingelser. Dersom Cdifffor Prograf® settes til 100, er Cdifffor en sammensetning ifølge oppfinnelsen normalt 90 eller lavere så som for eksempel tilnærmet 85 eller lavere, tilnærmet 80 eller lavere, tilnærmet 75 eller lavere, tilnærmet 70 eller lavere, tilnærmet 65 eller lavere, tilnærmet 60 eller lavere, tilnærmet 55 eller lavere, tilnærmet 50 eller lavere, tilnærmet 45 eller lavere eller tilnærmet 40 eller lavere.
Nærmere bestemt frigjøres takrolimus etter oral administrering til et pattedyr innbefattet et menneske, av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som inneholder 5 mg takrolimus på en kontrollert måte og viser en Cdiffpå tilnærmet 20 ng/ml eller lavere så som for eksempel tilnærmet 15 ng/ml eller lavere, tilnærmet 13 ng/ml eller lavere eller tilnærmet 10 ng/ml eller lavere.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen frigjør takrolimus på en kontrollert måte slik at den terapeutiske virkningen av takrolimus utvides. I ett aspekt kan frigjøringen være pH-avhengig, det vil si at frigjøringen hovedsakelig finner sted etter at magen er passert. En slik pH-avhengig frigjøring oppnås hovedsakelig ved hjelp av et enterisk beleggingsmateriale som beskrevet heri. Frigjøringen kan også være pH-uavhengig, for eksempel ved at sammensetningen utstyres med et belegg for kontrollert frigjøring så som for eksempel et cellulose-basert belegg som etylcellulose eller ved at sammensetningen foreligger i form av en matrisesammensetning så som for eksempel en hydrofil cellulose-polymer av matrisetype, for eksempel basert på HPMC. En kombinasjon kan naturligvis også benyttes.
Generelt bestemmes endringen i biotilgjengelighet og/eller endringene i andre parametere forbundet med biotilgjengelighet normalt ved in vivo undersøkelser i en egnet dyremodell hvor sammensetningene det gjelder analyseres sammen med for eksempel Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt. Anvendelse av en hundemodell for å etablere bevis for biotilgjengeligheten av visse utforminger, er generell praksis innen den farmasøytiske industrien.
Undersøkelsene som er relevante for takrolimus er ikke-randomiserte overkrysningsundersøkelser hvori hver hund er sin egen kontroll. Fire hunder og fire behandlinger benyttes normalt. Siden ingen intravenøse injeksjoner gis, er de erholdte biotilgjengeligheter relative.
Videre har det overraskende nok blitt funnet at behovet for samtidig inntak av mat for å sikre et tilstrekkelig opptak av takrolimus er signifikant redusert eller til og med fullstendig borte.
Således gir de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen signifikant høyere biotilgjengelighet av takrolimus, noe som kan redusere antall daglig administrerte doseringsenheter og redusere eller fjerne behovet for administrering i forbindelse med inntak av mat, noe som gir mottakeren av de farmasøytiske sammensetningene en høyere frihetsgrad slik at pasientenes akseptans og/eller vilje til å følge opp behandlingen i signifikant kan forbedres. Sammensetningene gir videre en signifikant reduksjon av bivirkningene, fortrinnsvis bivirkninger forbundet med en høy toppkonsentrasjon (så som for eksempel nefro- eller nevrotoksisitet, diaré, forstoppelse, buksmerter, kvalme, osv.) og gir en forlenget frigjøring av takrolimus, noe som fører til en bedre behandling.
Som nevnt ovenfor, er en av de viktigste utfordringene når det gjelder utforming av takrolimussammensetninger å unngå en uønsket kostvirkning. Generelt absorberes takrolimus mye bedre ved oral administrering uten mat. En stor grad av variasjon i biotilgjengeligheten observeres derfor etter administrering med eller uten mat. Denne avhengigheten gjør det vanskelig å gi nøyaktige retningslinjer for hvor stor dosen som skal administreres bør være, og videre kreves det at pasienten informeres vedrørende doseringsskjemaet. Den foreliggende oppfinnelsen har som mål å tilveiebringe sammensetninger hvori den uønskede kostvirkningen er redusert. Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en sammensetning som ikke viser en signifikant uønsket kostvirkning etter administrering av sammensetningen til et pattedyr med behov for slik behandling, vist ved en verdi på (AUCf0ret/ AUCfastet) på minst tilnærmet 0,85 med en lavere 90% pålitelighetsgrense på minst tilnærmet 0,75.
Nærmere bestemt har en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen en verdi for (AUCforet/AUCfastet) på tilnærmet 0,9 eller høyere så som for eksempel tilnærmet 0,95 eller høyere, tilnærmet 0,97 eller høyere eller tilnærmet 1 eller høyere så som for eksempel opptil tilnærmet 1,1 eller opptil tilnærmet 1,2.
Nok en fordel ved en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen er muligheten for å oppnå en effektiv terapeutisk respons med en dose som er redusert sammenlignet med tradisjonell oral behandling. Følgelig frigjør en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen etter oral administrering til et pattedyr med behov for dette, takrolimus på en kontrollert måte, og sammensetningen er i alt vesentlig bioekvivalent med Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt ved administrering i en dose som er maksimalt tilnærmet 85% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 80% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 75%, maksimalt tilnærmet 70% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 65% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 60% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 55% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 50% (vekt/vekt) av dosen av takrolimus administrert i form av Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt.
Parametere som ofte anvendes i bioekvivalensundersøkelser er tmax, Cmax, AUCo-uendeiig og AUCo-t. Andre relevante parametere kan være W50, W75og/eller MRT. Følgelig kan i det minste en av disse parameterne benyttes ved fastslåelse av hvorvidt bioekvivalens foreligger. I den foreliggende sammenhengen anses videre to sammensetninger å være bioekvivalente dersom verdien for den benyttede parameter ligger innenfor 80-125% av verdien for Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig preparat som anvendes i analysen.
I den foreliggende sammenhengen betegner "tmax" tiden det tar for å nå en maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) etter administrering; AUCo-Uendeiig betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tid fra tid 0 til uendelig; AUCo-t betegner arealet under kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tiden fra tid 0 til tid t; W50angir tidsrommet hvori plasmakonsentrasjonen er 50% eller mer av Cmax; W75angir tidsrommet hvori plasmakonsentrasjonen er 75% eller mer av Cmax; og MRT angir den gjennomsnittlige residenstiden for takrolimus.
To andre viktige ulemper forbundet med behandling eller profylakse med takrolimus, er den relativt høye forekomsten av bivirkninger og en relativt høy variasjon mellom individer. Man tenker seg at en sammensetning ifølge oppfinnelsen vil føre til en reduksjon av bivirkningene. Reduksjonen kan gjelde redusert forekomst eller redusert omfang. Bivirkningene det gjelder omfatter for eksempel nefro- og nevrotoksisitet, diaré, forstoppelse, buksmerter, kvalme, osv. I ett aspekt gjelder oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning i partikkelform som omfatter takrolimus sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, hvori sammensetningen etter oral administrering til et pattedyr med behov for dette frigjør takrolimus på en kontrollert måte og reduserer bivirkningene sammenlignet med bivirkningene forbundet med Prograf® administrert under de samme betingelsene og i en dose som gir en ekvivalent terapeutisk virkning.
Det å øke biotilgjengeligheten, arealet under kurven, vil normalt redusere variabiliteten for et gitt individ og variabiliteten mellom individer når det gjelder absorpsjon av en medikamentforbindelse. Dette gjelder særlig dersom lav eller svekket biotilgjengelighet er en følge av dårlig løselighet i vann. Man tenker seg at sammensetninger ifølge oppfinnelsen vil gi en CV (variasjonskoeffisient) eller resultater for arealet under kurven som er signifikant lavere enn for Prograf® og lignende produkter.
Som nevnt heri ovenfor, er en av de viktigste egenskapene ved den foreliggende oppfinnelsen at det er mulig å oppnå en forbedret biotilgjengelighet ved oral administrering av en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Normalt er en lav biotilgjengelighet av en medikamentforbindelse etter oral administrering en hindring for utforming av en sammensetning for kontrollert eller modifisert frigjøring av medikamentforbindelsen, grunnet det faktum at det er nesten umulig å oppnå et effektivt medikamentnivå over et forlenget tidsrom. Med den foreliggende teknologien er det imidlertid mulig å oppnå en signifikant forbedret biotilgjengelighet, noe som muliggjør utforming av sammensetninger for kontrollert, modifisert eller forsinket frigjøring.
Takrolimus metaboliseres i omfattende grad av CYP3A4-isoenzymet i tarmer og lever. Følgelig kan en egnet sammensetning for kontrollert frigjøring vær en som er utformet slik at takrolimus frigjøres på forsinket måte slik at CYP3A4-metabolismen i magetarmkanalen unngås eller reduseres.
Forsinket frigjøring oppnås hovedsakelig ved hjelp av en eller annen form for enterisk belegg. Mens et semipermeabelt belegg vil vise en form for forsinket frigjøring, vil det ikke i tilstrekkelig grad "forsinke" frigjøringen. I tillegg krever belegget en viss tid for frigjøring av innholdet. Det ønskede belegg for den foreliggende oppfinnelsen er et pH-avhengig belegg. Denne beleggtypen er svært motstandsdyktig for frigjøring av medikamentet inntil viss pH nås. Innenfor svært få 1/10 enheter, endrer belegget egenskaper og blir permeabelt. Eksempler på pH-følsomme polymerer som er relativt uløselige og impermeable ved mågens pH, men som er mer løselige og permeable ved den pH som foreligger i tynntarm og tykk-tarm omfatter, men er ikke begrenset til, polyakrylamider, ftalatderivater så som sure ftalater av karbohydrater, amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, andre cellulosesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse surt ftalat, styren-maleinsyre dibutylftalatsampolymer, styren-maleinsyre polyvinylacetatftalatsampolymer, styren- og maleinsyresampolymerer, polyakrylsyrederivater så som akrylsyre- og akrylestersampolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyremetakrylsyresampolymerer, skjellakk og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.
pH-følsomme polymerer av spesiell interesse omfatter skjellakk; ftalatderivater, fortrinnsvis celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat; polyakrylsyrederivater, fortrinnsvis polymetylmetakrylat blandet med akrylsyre- og akrylestersampolymerer; og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.
Frigjøringen av den aktive forbindelsen fra en sammensetning med et belegg for forsinket frigjøring kan også omfatte en enzymatisk reaksjon, for eksempel dersom zein eller mono/diglyseridblandinger benyttes som beleggingsmateriale.
Etter oral administrering til et pattedyr innbefattet et menneske med behov for dette, frigjør en farmasøytisk sammensetning for kontrollert frigjøring ifølge den foreliggende oppfinnelsen takrolimus på en slik måte at en plasmakonsentrasjon på minst tilnærmet 5 ng/ml så som for eksempel minst tilnærmet 7,5 ng/ml eller minst tilnærmet 10 ng/ml over et tidsrom på minst tilnærmet 24 timer oppnås. I et spesifikt aspekt av oppfinnelsen, er forskjellen mellom toppkonsentrasjonen i plasma og plasmakonsentrasjonen målt 24 timer etter administreringen maksimalt tilnærmet 20 ng/ml så som for eksempel maksimalt tilnærmet 10 ng/ml, maksimalt tilnærmet 7,5 ng/ml eller maksimalt tilnærmet 5 ng/ml.
Sammensetningen i følge oppfinnelsen, utformet til å ha en modifisert frigjøring av takrolimus. i partikkelform sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, etter oral administrering til et pattedyr med behov for dette har forsinket frigjøring av takrolimus slik at maksimalt 10% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 7,5% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 5%
(vekt/vekt) av den totale mengden av takrolimus, frigjøres i løpet av de første to timene så som for eksempel i løpet av den første timen etter administrering.
Følgende betingelser kan være oppfylt når det gjelder en in vitro oppløsnings-analyse utført under sure betingelser: i) Maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 15%
(vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 10% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 2 timer i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsnings-medium med en pH som maksimalt er tilnærmet 5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,5, maksimalt tilnærmet 4, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;
ii) maksimalt tilnærmet 10% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 7,5% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 5% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 2,5% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 2 timer i en in vitro oppløsning-sanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH på maksimalt tilnærmet 5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,5, maksimalt tilnærmet 4, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;
iii) maksimalt tilnærmet 60% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 50% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 40% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 15 timer så som for eksempel i løpet av 12 timer, ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse ved benyttelse av et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som f. eks. maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5;
iv) maksimalt tilnærmet 40% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt), av takrolimus frigjøres i løpet av 6 timer ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet
3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5; og/eller
v) maksimalt tilnærmet 30% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 25% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 20% (vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 15% (vekt/vekt), av takrolimus derav frigjøres i løpet av 4 timer ved analyse i en in vitro oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 4,5 så som for eksempel maksimalt tilnærmet 4,0, maksimalt tilnærmet 3,5, maksimalt tilnærmet 3, maksimalt tilnærmet 2 eller maksimalt tilnærmet 1,5.
I tillegg til takrolimus, kan en sammensetning ifølge oppfinnelsen også omfatte ytterligere en terapeutisk, profylaktisk og/eller diagnostisk aktiv forbindelse. Særlig er kombinasjoner av takrolimus og minst en av følgende aktive forbindelser av interesse: Forbindelser som er indikert for anvendelse i forbindelse med organtrans-plantasjon så som for eksempel steroider, kalsineurininhibitorer og/eller anti-proliferative midler. Spesifikke eksempler omfatter prednison, prednisolon, metyl-prednison, syklosporin, mykofenolat, azatioprin, sirolimus, everolimus, mykofenolatnatrium og FTY720 (Novartis).
De farmasøytiske sammensetningene kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte, for eksempel granulering, sammenblanding, spraytørking, osv. En spesielt anvendbar fremgangsmåte er fremgangsmåten som beskrives i WO 03/004001. Heri beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et partikulært materiale ved en kontrollert agglomereringsfremgangsmåte, det vil si en fremgangsmåte som tillater kontrollert vekst av partikkelstørrelsen. Fremgangsmåten omfatter å sprøyte en første sammensetning omfattende for eksempel takrolimus og et bærerstoff, som er blitt smeltet, på et andre fast bærermateriale. Normalt har det smeltbare bærerstoffet et smeltepunkt på minst 5°C, men lavere enn smeltepunktet for takrolimus. Bærerstoffets smeltepunkt kan være i området fra 10°C til 150°C så som for eksempel i området fra 30°C til 100°C eller i området fra 40°C til 50°C, som foretrekkes mest.
Det ligger innenfor kunnskapsområdet til gjennomsnittsfagpersonen å velge ut et egnet bærerstoff som er farmasøytisk akseptabelt, som kan oppløse eller i det minste delvis oppløse takrolimus og som har et smeltepunkt i det ønskede området ved anvendelse av generelle kunnskaper og rutinemessig eksperimentering. Egnede kandidater for bærerstoffer er beskrevet i WO 03/004001 som inkorporeres heri ved referanse.
I den foreliggende sammenhengen er egnede bærerstoffer for eksempel de som er nevnte som oljer eller oljeaktige materialer (som diskutert senere heri) så vel som de som beskrevet i WO 03/004001.
En fordel ved å anvende fremgangsmåten for kontrollert agglomerering som er beskrevet i WO 03/004001, er at det mulig å benytte en relativt stor mengde av et smeltet materiale for overføring til et partikulært materiale uten å få en uønsket økning av partikkelstørrelsen. Følgelig har det partikulære materialet i en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen en geometrisk veid gjennomsnittlig diameter dgwpå > 10 u.m så som for eksempel > 20 u.m, fra tilnærmet 20 til tilnærmet 2000, fra tilnærmet 30 til tilnærmet 2000, fra tilnærmet 50 til tilnærmet 2000, fra tilnærmet 60 til tilnærmet 2000, fra tilnærmet 75 til tilnærmet 2000, for eksempel fra tilnærmet 100 til 1500 u.m, fra tilnærmet 100 til 1000 u.m eller fra tilnærmet 100 til tilnærmet 700 u.m eller maksimalt tilnærmet 400 u.m eller maksimalt 300 u.m så som for eksempel fra tilnærmet 50 til tilnærmet 400 u.m, for eksempel fra tilnærmet 50 tilnærmet 350 u.m, fra tilnærmet 50 til nærmet 300 u.m, fra tilnærmet 50 til tilnærmet 250 jllI eller fra tilnærmet 100 til tilnærmet 300 u.m, når fremstilt ved anvendelse av den kontrollerte agglomereringsmetoden.
Partikkelmaterialet som erholdes ved den ovenfor nevnte fremgangsmåten har egnede egenskaper når det gjelder flytbarhet og/eller kompresserbarhet og er derfor egnet for videre prosessering til farmasøytiske doseringsformer.
Fast dispersjon og/ eller fast løsning av takrolimus
Den faste dispersjonen eller faste dispersjon som anvendes i en foretrukket utførelse av oppfinnelsen omfatter takrolimus, hvor bestanddelen er dispergert eller oppløst i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff med et smeltepunkt (frysepunkt eller hellepunkt) på minst 20°C i en konsentrasjon på mellom tilnærmet 0,01%
(vekt/vekt) og tilnærmet 15% (vekt/vekt) og hvor dispersjonen danner en fast dispersjon eller fast løsning ved omgivelsestemperatur (romtemperatur).
Konsentrasjonen av den aktive bestanddelen i det hydrofile eller vannblandbare bærerstoffet er maksimalt 15% (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 10% (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 8% (vekt/vekt), mer foretrukket maksimalt 6% (vekt/vekt), enda mer foretrukket maksimalt 5% (vekt/vekt), maksimalt 4% (vekt/vekt), fortrinnsvis maksimalt 3% (vekt/vekt), nærmere bestemt maksimalt 2% (vekt/vekt) og/eller er minst tilnærmet 0,05% (vekt/vekt), fortrinnsvis minst tilnærmet 0,1%
(vekt/vekt), mer foretrukket minst tilnærmet 0,5% (vekt/vekt), fortrinnsvis minst tilnærmet 0,7% (vekt/vekt), nærmere bestemt minst tilnærmet 1% (vekt/vekt).
Fysisk kan blandingen av aktiv bestanddel og bærerstoff enten danne en fast dispersjon, det vil si at den aktive bestanddelen er dispergert i bærerstoffet i partikkelform, eller den kan danne en fast løsning, det vil si at den aktive bestanddelen er oppløst i bærerstoffet på molekylært nivå. Den aktive bestanddelen og bærerstoffet kan også danne en fast dispersjon hvori en del av den aktive bestanddelen er oppløst på molekylært nivå. Den fysiske tilstanden til dispersjonen og/eller løsningen kan bestemmes ved anvendelse av forskjellige teknikker så som mikroskopi med varmt objektbord (HSM), differensielt skannende kalorimetri (DSC), skannende elektronmikroskopi (SEM), om ønskelig i kombinasjon med energispredende røntgen- (EDX) og røntgenpulverdiffraksjon. I en foretrukket fremgangsmåte er den aktive bestanddelen fullt ut oppløst i bærerstoffet slik at det dannes en fast løsning ved omgivelsestemperatur.
Eksempler på anvendbare hydrofile eller vannblandbare bærerstoffer som kan anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelsen er utvalgt fra gruppen som består av polyetylenglykoler poloksamerer, og blandinger av disse.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er bærerstoffet en polyetylenglykol (PEG), fortrinnsvis en PEG med en gjennomsnittlig molekylvekt på minst 1500, fortrinnsvis minst 3000, mer foretrukket minst 4000, fortrinnsvis minst 6000, sammenblandet med en poloksamer i et forhold (basert på vekt/vekt) på mellom 1:3 og 10:1, fortrinnsvis mellom 1:1 og 5:1, mer foretrukket mellom 3:2 og 4:1, fortrinnsvis mellom 2:1 og 3:1, nærmere bestemt tilnærmet 7:3. Et spesifikt eksempel på en anvendbar blanding, er en blanding av PEG6000 og poloksamer 188 i forholdet 7:3.
For polyetylenglykoler (PEG) øker smeltepunktet (frysepunktet eller hellepunktet) med økende gjennomsnittlig molekylvekt. For eksempel er smeltepunktet for PEG 400 i området 4-8°C, for PEG 600 i området 20-25°C, for PEG 1500 i området 44-48°C, for PEG 2000 tilnærmet 52°C, for PEG 4000 tilnærmet 59°C, for PEG 6000 tilnærmet 65°C og for PEG 8000 tilnærmet 61°C.
Anvendbare poloksamerer (også betegnet polyoksypropylen-polyoksyetylen blokksampolymerer) er for eksempel poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 eller poloksamer 407 eller andre blokksampolymerer av etylenoksid og propylenoksid så som Pluronic®- og/eller Tetronic®-serien. Egnede blokksampolymerer fra Pluronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 3000 eller høyere, for eksempel fra tilnærmet 4000 til tilnærmet 20000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 200 til tilnærmet 4000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 250 til tilnærmet 3000 eps. Egnede eksempler omfatter Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, osv. Egnede blokksampolymerer fra Tetronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 8000 eller høyere, for eksempel fra tilnærmet 9000 til tilnærmet 35000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 500 til tilnærmet 45000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 600 til tilnærmet 40000. Viskositeten angitt ovenfor er bestemt ved 60°C for forbindelser som er pastaer ved romtemperatur og ved 77°C for forbindelser som er faste ved romtemperatur.
I en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelsen, er poloksameren poloksamer 188 som har en gjennomsnittlig molekylvekt på tilnærmet 8400 og et smeltepunkt på tilnærmet 50-54°C.
Farmasøytisk akseptable eksipienter
Eksempler på egnede eksipienter for anvendelse i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, omfatter fyllstoffer, fortynningsmidler, desintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler og lignende, samt blandinger av disse. Siden sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for forskjellige formål, gjøres utvalget av eksipienter normalt idet slike forskjellige anvendelser tas i betraktning. Andre farmasøytisk akseptable eksipienter for egnet bruk er for eksempel surgjørende midler, alkaliserende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, bufringsmidler, gelateringsmidler, fargestoffer, kompleksdannende midler, emulsjons- og/eller oppløsningsmidler, smaksstoffer og parfymer, fuktighetsbevarende midler, søtningsmidler, fuktningsmidler og lignende.
Eksempler på egnede fyllstoffer, fortynningsmidler og/eller bindemidler omfatter laktose (for eksempel sprøytetørket laktose, ct-laktose, pMaktose, Tabletose®, forskjellige grader av Pharmatose®, Microtose® eller Fast-Floc®), mikrokrystallinsk cellulose (forskjellige grader av Avicel®, Elcema®, Vivacl®, Ming Tai® eller Solka-Floc®), hydroksypropylcellulose, L-hydroksypropyl-cellulose (lav substitusjonsgrad), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (f. eks. Methocel E, F og K, Metolose SH fra Shin-Etsu, Ltd, så som 4000 cps-typene av Methocel E og Metolose 60SH, 4000 cps-typene av Methocel F og Metolose 65SH, 4000, 15000 og 100000 cps-typene av Methocel K og 4000, 15000, 39000 og 100000-typene av Metolose 90 SH), metylcellulosepolymerer (så som for eksempel Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hydroksy-etylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylen, karboksymetylhydroksyetylcellulose og andre cellulosederivater, sukrose, agarose, sorbitol, mannitol, dekstriner, malto-dekstriner, stivelser eller modifiserte stivelser (innbefattet potetstivelse, maisstivelse og risstivelse), kalsiumfosfat (for eksempel basisk kalsiumfosfat, kalsium-hydrogenfosfat, dikalsiumfosfathydrat), kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat, natrium-alginat, kollagen, osv.
Spesifikke eksempler på fortynningsmidler er for eksempel kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstraner, dekstrin, dekstrose, fruktose, kaolin, laktose, mannitol, sorbitol, stivelse, pregelatinisert stivelse, sukrose, sukker, osv. Spesifikke eksempler på desintegrasjonsmidler er for eksempel algininsyre eller alginater, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose og andre cellulosederivater, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polakrilinkalium, natriumstivelsesglykolat, stivelse, pregelatinisert stivelse, karboksymetylstivelse (for eksempel Primogel® og Explotab®), osv.
Spesifikke eksempler på bindemidler er for eksempel akasie, algininsyre, agar, kalsiumcarrageenan, natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, dekstrin, etylcellulose, gelatin, flytende glukose, guargummi, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, pektin, PEG, povidon, pregelatinisert stivelse, osv.
Glidemidler og smøremidler kan også inngå i sammensetningen. Eksempler omfatter stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller andre metallstearater, talkum, vokser og glyserider, lett mineralolje, PEG, glyserylbehenat, kolloidal kiselgel, hydrogenerte vegetabilske oljer, maisstivelse, natriumstearylfumarat, polyetylenglykoler, alkylsulfater, natriumbenzoat, natriumacetat, osv.
Andre eksipienter som kan inngå i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen er for eksempel smaksmidler, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktingsmidler, fuktjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler, absorpsjonsfremmende midler, midler for modifisert frigjøring, osv.
Andre tilsetningsstoffer i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være antioksidanter som for eksempel askorbinsyre, askorbyl-palmitat, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, hypofosforsyre, mono-tioglyserol, kaliummetabisulfitt, propylgallat, natriumformaldehydsulfoksylat, natriummetabisulfitt, natriumtiosulfat, svoveldioksid, tokoferol, tokoferolacetat, tokoferolhemisuccinat, TPGS eller andre tokoferolderivater, osv. Bærersammensetningen kan også inneholde for eksempel stabiliseringsmidler. Konsentrasjonen av en antioksidant og/eller et stabiliseringsmiddel i bærersammensetningen er normalt fra tilnærmet 0,1% (vekt/vekt) til tilnærmet 5% (vekt/vekt).
En sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere overflateaktive midler eller forbindelser med overflateaktive egenskaper. Det omfattes at slike forbindelser kan bidra til fukting av den svakt løselige aktive forbindelsen og således bidra til forbedrede oppløsningsegenskaper for den aktive forbindelsen.
Egnede eksipienter for anvendelse i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen er overflateaktive midler så som for eksempel amfifile overflateaktive midler som dem som beskrives i WO 00/50007 tilhørende Lipocine, Inc. Eksempler på egnede overflateaktive midler er i) polyetoksylerte fettsyrer så som for eksempel fettsyre mono- eller diestere av polyetylenglykol eller blandinger av slike så som for eksempel mono- eller diestere av polyetylenglykol med laurylsyre, oljesyre, stearinsyre, myristinsyre eller ricinoleinsyre, og polyetylenglykolen være utvalgt blant PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10000, PEG 15000, PEG 20000, PEG 35000;
ii) polyetylenglykolglyserolfettsyreestere, det vil si estere som den ovenfor
nevnte, men i form av glyserylestere av de enkelte fettsyrer;
iii) glyserol, propylenglykol, etylenglykol, PEG eller sorbitolestere med for eksempel vegetabilske oljer som for eksempel hydrogenert lakserolje, mandelolje, palmekjerneolje, lakserolje, aprikoskjerneolje, olivenolje, peanøttolje, hydrogenert palmekjerneolje og lignende;
iv) polyglyseriserte fettsyrer som for eksempel polyglyserolstearat,
polyglyserololeat, polyglyserolricinoleat, polyglyserollinoleat;
v) propylenglykolfettsyreestere som for eksempel propylenglykolmonolaurat,
propylenglykolricinoleat og lignende;
vi) mono- og diglyserider, for eksempel glyserylmonooleat, glyseryldioleat,
glyseryl mono- og/eller dioleat, glyserylkaprylat, glyserylkaprat, osv.;
vii) sterol og sterolderivater;
viii) polyetylenglykolsorbitanfettsyreestere (PEG-sorbitanfettsyreestere) så som estere av PEG med de forskjellige molekylvekter angitt ovenfor og de forskjellige Tween®-seriene;
ix) polyetylenglykolalkyletere så som for eksempel PEG-oleyleter og PEG-lauryleter;
x) sukkerester som for eksempel sukrosemonopalmitat og sukrosemonolaurat;
xi) polyetylenglykolalkylfenoler som for eksempel Triton® X- eller N-serien;
xii) polyoksyetylen-polyoksypropylen blokksampolymerer så som for eksempel Pluronic®-serien, Synperonic®-serien, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, osv. Den generiske betegnelsen på disse polymerene er "poloksamerer" og relevante eksempler i den foreliggende sammenhengen er Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 og 407;
xiii) sorbitanfettsyreestere som Span®-serien eller Ariacel®-serien så som for eksempel sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, osv.;
xiv) lavere alkoholfettsyreestere som for eksempel oleat, isopropylmyristat,
isopropylpalmitat, osv.;
xv) ioniske overflateaktive midler innbefattet kationiske, anioniske og zwitterioniske overflateaktive midler så som for eksempel fettsyresalter, gallesalter, fosfolipider, fosforsyreestere, karboksylater, sulfater og sulfonater, osv.
Dersom et overflate aktivt middel eller en blanding av overflateaktive midler foreligger i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen, er konsentrasjonen av det eller de overflateaktive midlene i området fra tilnærmet 0,1-80% (vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 20%
(vekt/vekt), fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 15% (vekt/vekt), fra tilnærmet 0,5 til tilnærmet 10% (vekt/vekt) eller alternativt fra tilnærmet 0,10 til tilnærmet 80%
(vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 10 til tilnærmet 70% (vekt/vekt), fra tilnærmet 20 til tilnærmet 60% (vekt/vekt) eller fra tilnærmet 30 til tilnærmet 50%
(vekt/vekt).
En av den eller de farmasøytisk akseptable eksipientene kan velges fra gruppen som består av kiselsyre eller et derivat eller salt derav innbefattet silikater, silisiumdioksid og polymerer derav, magnesiumaluminiumsilikat og/eller magnesiumaluminiummetasilikat, bentonitt, kaolin, magnesiumtrisilikat, montmorillonitt og/eller saponitt.
Slike materialer er spesielt anvendbare som sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer i farmasøytiske midler, kosmetikk og/eller næringsmidler. I en spesifikk utførelse anvendes materialet som et sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer i farmasøytiske midler. Materialet som har evnen til å fungere som et sorpsjonsmateriale for oljer eller oljelignende materialer, betegnes også "oljesorpsjonsmateriale". I den foreliggende sammenhengen benyttes videre begrepet "sorpsjon" for å betegne "absorpsjon" så vel som "adsorpsjon". Det bør forstås at hvor som helst av ett av disse begrepene anvendes, er det ment å dekke fenomenet absorpsjon så vel som adsorpsjon.
Det er verdt å merke seg at den farmasøytisk akseptable eksipienten kan omfatte en kiselsyre eller et derivat eller salt derav så som for eksempel silisiumdioksid eller en polymer derav som en farmasøytisk akseptabel eksipient. Avhengig av den benyttede kvalitet, kan et silisiumdioksid være et smøremiddel eller et oljesorpsjonsmateriale. Kvaliteter som oppfyller denne siste funksjonen ser ut til å være de viktigste.
Sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen en farmasøytisk akseptabel eksipient som er et silisiumdioksidprodukt som har egenskaper som tilsvarer egenskapene til Aeroperl® 300 (tilgjengelig fra Degussa, Frankfurt, Tyskland). Anvendelse av et oljesorpsjonsmateriale i sammensetninger eller doseringsformer ifølge oppfinnelsen er svært fordelaktig for fremstilling av farmasøytiske, kosmetiske, næringsmiddel og/eller kostsammensetninger, hvori sammensetningen omfatter olje eller et oljelignende materiale. En av fordelene er at det er mulig å innføre en relativt stor mengde av olje eller oljelignende materiale og fortsatt ha et materiale som er fast. Det er således mulig å fremstille faste sammensetninger med et relativt høyt innhold av olje eller oljelignende materialer ved anvendelse av et oljesorpsjonsmateriale ifølge oppfinnelsen. Innen farmasien er det en fordel å kunne innføre en relativt stor mengde av en olje eller et oljelignende materiale i en fast sammensetning, særlig i situasjoner hvori den aktive forbindelsen ikke har egnede egenskaper når det gjelder løselighet i vann (for eksempel dårlig løselighet i vann), stabilitet i vandig medium (det vil si at degradering opptrer i vandige medier), oral biotilgjengelighet (for eksempel lav biotilgjengelighet), osv., eller i situasjoner hvor det er ønskelig å modifisere frigjøringen av en aktiv forbindelse fra en sammensetning for å oppnå en kontrollert, forsinket, vedvarende og/eller pulset tilførsel av den aktive forbindelsen. I en spesifikk utførelse anvendes således dette for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger.
Oljesorpsjonsmaterialet som skal anvendes for prosessering til faste
sammensetninger absorberer normalt tilnærmet 5% (vekt/vekt) eller mer så som for eksempel tilnærmet 10% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 15% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 20% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 25% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 30% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 35% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 40%
(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 45% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 50%
(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 55% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 60%
(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 65% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 70%
(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 80%
(vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 85% (vekt/vekt) eller mer, tilnærmet 90%
(vekt/vekt) eller mer eller tilnærmet 95% (vekt/vekt) eller mer av en olje eller et oljeaktig materiale og vil fortsatt være et fast materiale.
Et annet aspekt av oppfinnelsen gjelder sammensetninger eller faste doseringsformer som omfatter en olje eller et oljeaktig materiale.
I den foreliggende sammenhengen benyttes begrepet "oljer og oljeaktige materialer" i en svært bred betydning og omfatter oljer, vokser, halvfaste materialer og materialer som normalt anvendes som løsemidler (så som organiske løsemidler) eller samløsemidler i den farmasøytiske industrien og begrepet omfatter også terapeutisk og/eller profylaktisk aktive forbindelser som er flytende ved omgivelsestemperatur, videre omfatter begrepet emulsjoner som for eksempel mikroemulsjoner og nanoemulsjoner og suspensjoner. Oljene og de oljelignende materialene som kan absorberes vil normalt være flytende ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur (av praktiske grunner er den maksimale temperaturen tilnærmet 250°C). De kan være hydrofile, lipofile, hydrofobe og/eller amfifile materialer.
Oljene og de oljelignende materialene som er anvendbare for anvendelse i den foreliggende sammenhengen er forbindelser eller materialer som har et smeltepunkt på minst tilnærmet 0°C og maksimalt tilnærmet 250°C.
I spesifikke utførelser av oppfinnelsen har oljen eller det oljelignende materialet et smeltepunkt på tilnærmet 5°C eller høyere så som for eksempel tilnærmet 10°C eller høyere, tilnærmet 15°C eller høyere, tilnærmet 20°C eller høyere eller tilnærmet 25°C eller høyere.
I ytterligere utførelser av oppfinnelsen har oljen eller det oljelignende materialet et smeltepunkt på minst tilnærmet 25°C så som for eksempel minst tilnærmet 30°C, minst tilnærmet 35°C eller minst tilnærmet 40°C. Av praktiske grunner kan smeltepunktet normalt ikke være for høyt, således har oljen eller det oljelignende materialet normalt et smeltepunkt som maksimalt er tilnærmet 300°C så som for eksempel maksimalt tilnærmet 250°C, maksimalt tilnærmet 200°C, maksimalt tilnærmet 150°C eller maksimalt tilnærmet 100°C. Dersom smeltepunktet er høyere, kan en relativt høy temperatur fremme for eksempel oksidasjon eller andre former for degradering av en aktiv forbindelse i tilfeller hvor for eksempel en terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv forbindelse inngår.
I den foreliggende sammenheng bestemmes smeltepunktet ved DSC (differensielt skannende kalorimetri). Smeltepunktet bestemmes som den temperatur ved hvilken den lineære økningen av DSC-kurven skjærer temperaturaksen.
Interessante oljer eller oljelignende materialer er generelt forbindelser som anvendes ved fremstilling av farmasøytiske midler som såkalte smeltebindemidler eller faste løsemidler (i form av en fast doseringsform), eller som samløsemidler eller bestanddeler i farmasøytiske midler for topisk anvendelse.
Materialet kan være hydrofilt eller hydrofobt og/eller ha overflateaktive egenskaper. Generelt er hydrofile og/eller hydrofobe oljer eller oljelignende materialer egnet for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv forbindelse som har relativt lav løselighet i vann og/eller dersom frigjøringen av den aktive forbindelsen fra den farmasøytiske sammensetningen er ment å være umiddelbar eller ikke-modifisert. Hydrofobe oljer eller oljelignende materialer anvendes derimot normalt for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for modifisert frigjøring. De ovenfor gitte betraktninger er forenklede for å illustrere generelle prinsipper, men det er mange tilfeller hvor andre kombinasjoner av oljer eller oljelignende materialer og andre formål er relevante, og eksemplene ovenfor skal derfor ikke på noen måte begrense oppfinnelsen.
En egnet hydrofil olje eller oljelignende materiale er typisk utvalgt fra gruppen som består av: Polyeterglykoler så som for eksempel polyetylenglykoler, polypropylenglykoler; polyoksyetylener; polyoksypropylener; poloksamerer og blandinger av disse, eller den kan være utvalgt fra gruppen som består av: Xylitol, sorbitol, kaliumnatriumtartrat, sukrosetribehenat, glukose, ramnose, laktitol, behensyre, hydrokinonmonometyleter, natriumacetat, etylfumarat, myristinsyre, sitronsyre, Gelucire 50/13, andre Geluciretyper så som for eksempel Gelucire 44/14 osv., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucroester 7, Sucroester 11, Sucroester 15, maltose, mannitol og blandinger av disse.
En egnet hydrofob olje eller oljelignende materiale kan være utvalgt fra gruppen som består av: Uforgrenede mettede hydrokarboner, sorbitanestere, parafiner; fett og oljer så som for eksempel kakaosmør, storfetalg, smult, polyeterglykolestere; høyere fettsyrer så som for eksempel stearinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, høyere alkoholer så som for eksempel cetanol, stearylalkohol, vokser med lavt smeltepunkt så som for eksempel glyserylmonostearat, glyserylmonooleat, hydrogenert talg, myristylalkohol, stearylalkohol, substituerte og/eller usubstituerte monoglyserider, substituerte og/eller usubstituerte diglyserider, substituerte og/eller usubstituerte triglyserider, gul bivoks, hvit bivoks, karnaubavoks, lakservoks, japansk voks, acetylatmonoglyserider; NVP-polymerer, PVP-polymerer, akrylsyrepolymerer eller en blanding av disse.
I en interessant utførelse er oljen eller det oljelignende materialet en polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt i området fra tilnærmet 400 til tilnærmet 35000 så som for eksempel fra tilnærmet 800 til tilnærmet 35000, fra tilnærmet 1000 til tilnærmet 35000 så som for eksempel polyetylenglykol 1000, polyetylenglykol 2000, polyetylenglykol 3000, polyetylenglykol 4000, polyetylenglykol 5000, polyetylenglykol 6000, polyetylenglykol 7000, polyetylenglykol 8000, polyetylenglykol 9000, polyetylenglykol 10000, polyetylenglykol 15000, polyetylenglykol 20000 eller polyetylenglykol 35000.1 visse situasjoner kan polyetylenglykol med en molekylvekt fra tilnærmet 35000 til tilnærmet 100000 benyttes.
I en annen interessant utførelse er oljen eller det oljelignende materialet polyetylenoksid med en molekylvekt på fra tilnærmet 2000 til tilnærmet 7000000 så som for eksempel fra tilnærmet 2000 til tilnærmet 100000, fra tilnærmet 5000 til tilnærmet 75000, fra tilnærmet 10000 til tilnærmet 60000, fra tilnærmet 15000 til tilnærmet 50000, fra tilnærmet 20000 til tilnærmet 40000, fra tilnærmet 100000 til tilnærmet 7000000 så som for eksempel fra tilnærmet 100000 til tilnærmet 1000000, fra tilnærmet 100000 til tilnærmet 600000, fra tilnærmet 100000 til tilnærmet 400000 eller fra tilnærmet 100000 til tilnærmet 300000.
I en annen utførelse er oljen eller det oljelignende materialet en poloksamer så som for eksempel Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 eller Poloxamer 407 eller andre blokksampolymerer av etylenoksid og propylenoksid så som Pluronic®-og/eller Tetronic®-serien. Egnede blokksampolymerer fra Pluronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 3000 eller høyere så som for eksempel fra tilnærmet 4000 til tilnærmet 20000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 200 til tilnærmet 4000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 250 til tilnærmet 3000 eps. Egnede eksempler omfatter Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, osv. Egnede blokksampolymerer fra Tetronic®-serien omfatter polymerer med en molekylvekt på tilnærmet 8000 eller høyere så som for eksempel fra tilnærmet 9000 til tilnærmet 35000 og/eller en viskositet (Brookfield) på fra tilnærmet 500 til tilnærmet 45000 eps så som for eksempel fra tilnærmet 600 til tilnærmet 40000. Viskositetene som er angitt ovenfor er bestemt ved 60°C for forbindelser som pastaer ved romtemperatur og ved 77°C for forbindelser som er faste ved romtemperatur.
Oljen eller det oljelignende materialet kan også være en sorbitanester så som for eksempel sorbitandiisostearat, sorbitandioleat, sorbitanmonolaurat, sorbitanmono-isostearat, sorbitanmonooleat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitan-sesquiisostearat, sorbitansesquioleat, sorbitansesquistearat, sorbitantriisostearat, sorbitantrioleat, sorbitantristearat eller blandinger av disse.
Oljen eller det oljelignende materialet kan naturligvis omfatte en blanding av forskjellige oljer eller oljelignende materialer så som for eksempel en blanding av hydrofile og/eller hydrofobe materialer.
Andre egnede oljer eller oljelignende materialer kan være løsemidler eller halvfaste eksipienter, for eksempel propylenglykol, polyglykolyserte glyserider innbefattet Gelucire 44/14, komplekse fettmaterialer fra planter innbefattet teobromaolje, karnaubavoks, vegetabilske oljer som for eksempel mandelolje, kokosnøttolje, maisolje, bomullsfrøolje, sesamolje, soyaolje, olivenolje, lakserolje, palmekjerneolje, peanøttolje, rapsolje, druekjerneolje, osv., hydrogenerte vegetabilske oljer så som for eksempel hydrogenert peanøttolje, hydrogenert palmekjerneolje, hydrogenert bomullsfrøolje, hydrogenert soyaolje, hydrogenert lakserolje, hydrogenert kokosnøttolje; naturlige fettmaterialer fra dyr innbefattet bivoks, lanolin, fettalkoholer innbefattet cetyl-, sterayl-, laurinsyre-, myristinsyre-, palmitinsyre- og sterainsyrefettalkoholer; estere innbefattet glyserolstearat, glykolstearat, etyloleat, isopropylmyristat; flytende interforestrede halvsyntetiske glyserider innbefattet Miglycol 810/812; amid- eller fettsyrealkolamider innbefatter stearamidetanol, dietanolamid av kokosnøttfettsyrer, eddiksyreestere av mono- og diglyserider, sitronsyreestere av mono- og diglyserider, melkesyreestere av mono-og diglyserider, mono- og diglyserider, polyglyserolestere av fettsyrer, poly-glyserolpolyricinoleat, propylenglykolestere av fettsyrer, sorbitanmonostearater, sorbitantristearater, natriumstearoyllaktylater, kalsiumstearoyllaktylater, diacetyl-vinsyreestere av mono- og diglyserider, osv.
Normalt har en farmasøytisk sammensetning eller en fast doseringsform ifølge oppfinnelsen en konsentrasjon av oljen eller det oljelignende materialet i sammensetningen på tilnærmet 5% (vekt/vekt) eller høyere så som for eksempel tilnærmet 10% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 15% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 20% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 25% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 30% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 35% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 40% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 45% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 50% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 55% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 60% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 65% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 70% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 80% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 85% (vekt/vekt) eller høyere, tilnærmet 90% (vekt/vekt) eller høyere eller tilnærmet 95% (vekt/vekt) eller høyere.
Konsentrasjonen av oljen eller det oljelignende materialet i en sammensetning eller fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være i området fra tilnærmet 20% til tilnærmet 80% (vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 25% til tilnærmet 75%
(vekt/vekt).
En av fordelene er at det er mulig å innføre en relativt høy mengde av olje og oljelignende materiale og fortsatt ha et materiale som er fast. Det er således mulig å fremstille faste sammensetninger med et relativt høyt innhold av olje eller oljelignende materialer ved anvendelse av et oljesorpsjonsmateriale ifølge oppfinnelsen. Innen farmasien er det en fordel å kunne innføre en relativt stor mengde av en olje eller et oljelignende materiale i en fast sammensetning, særlig i situasjoner hvor den aktive forbindelsen ikke har egnede egenskaper når det gjelder vannløselighet (for eksempel dårlig løselighet i vann), stabilitet i vandig medium (det vil si at degradering opptrer i vandig medium), oral biotilgjengelighet (for eksempel lav biotilgjengelighet), osv., eller i situasjoner hvor det er ønskelig å modifisere frigjøringen av en aktiv forbindelse fra en sammensetning for å oppnå en kontrollert, forsinket, vedvarende og/eller pulset tilførsel av den aktive forbindelsen.
Nok en fordel er at det erholdte partikkelmaterialet er et frittflytende pulver og derfor lett kan prosesseres til for eksempel faste doseringsformer så som tabletter, kapsler eller puter. Normalt har partikkelmaterialet egenskaper som er egnet for fremstilling av tabletter ved direkte sammenpressing uten tilsetning av store mengder av ytterligere tilsetningsstoffer. En egnet analyse for analyse av flytbarheten til partikkelmaterialet, er fremgangsmåten som beskrives i Ph. Eur. og måling av flythastigheten av materialet fra en trakt med en dysediameter (åpning) på 10,0 mm.
I det minste en del av takrolimus foreligger i sammensetningen i form av en fast løsning som omfatter en molekylær dispersjon og en fast dispersjon. Normalt foreligger 10% eller mer så som for eksempel 20% eller mer, 30% eller mer, 40% eller mer, 50% eller mer, 60% eller mer, 70% eller mer, 80% eller mer, 90% eller mer så som for eksempel 95% eller mer eller tilnærmet 100% (vekt/vekt) av takrolimus i sammensetningen i form av en fast dispersjon.
En fast dispersjon kan erholdes på forskjellige måter, for eksempel ved benyttelse av organiske løsemidler eller ved å dispergere eller oppløse den aktive forbindelsen i et annet egnet medium (for eksempel en olje eller et oljelignende materiale som er flytende ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur).
Faste dispersjoner (løsemiddelfremgangsmåte) kan for eksempel fremstilles ved å løse en fysisk blanding av den aktive forbindelsen (for eksempel en medikamentforbindelse) og bærerstoffet i et felles organisk løsemiddel fulgt av avdamping av løsemiddelet. Bærerstoffet er ofte en hydrofil polymer. Egnede organiske løsemidler omfatter farmasøytisk akseptable løsemidler hvori den aktive forbindelsen er løselig så som metanol, etanol, metylenklorid, kloroform, etylacetat, aceton eller blandinger av disse.
Egnede vannløselige bærerstoffer omfatter polymerer så som polyetylenglykol, poloksamerer, polyoksyetylenstearater, poly-s-kaprolakton, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetatsampolymer PVP-PVA (Kollidon VA64), polymetakrylsyrepolymerer (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) og polyvinylalkohol (PVA), hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), metylcellulose og poly(etylenoksid) (PEO).
Polymerer som inneholder sure funksjonelle grupper kan være egnet for faste dispersjoner som frigjør den aktive forbindelsen i et foretrukket pH-område og som gir akseptabel absorpsjon i tarmen. Slike polymerer kan være en eller flere polymerer utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HMPCP), polyvinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), alginat, karbomer, karboksymetylcellulose, metakrylsyresampolymer (Eudragit L, Eudragit S), skjellakk, celluloseacetatftalat (CAP), stivelsesglykolat, polakrylin, metylcelluloseacetatftalat, hydroksypropylcelluloseacetatftalat, celluloseacetattereftalat, celluloseacetatisoftalat og celluloseacetattrimellitat.
Når det gjelder den relative mengden av den aktive forbindelsen og polymeren i den faste dispersjonen, kan vektforholdet mellom aktiv forbindelse og polymer være i området fra tilnærmet 3:1 til tilnærmet 1:20. Smalere områder på fra tilnærmet 3:1 til tilnærmet 1:5 så som for eksempel fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 1:3, kan imidlertid også anvendes.
Den faste dispersjonen dannes fortrinnsvis ved spraytørkingsteknikker, kontrollert agglomerering, frysetørking eller belegging på bærerpartikler eller enhver annen prosess for fjerning av løsemiddel. Det tørkede produktet inneholder den aktive forbindelsen foreliggende i form av en fast dispersjon innbefattet en molekylær dispersjon og en fast løsning.
Som et alternativ til anvendelse av organiske løsemidler, kan medikamentet og polymeren sammenmales eller ekstruderes ved forhøyet temperatur (smelteekstruksjon).
De farmasøytiske sammensetningene som omfatter takrolimus som i det minste delvis foreligger i form av en fast dispersjon eller løsning, kan i prinsippet fremstilles ved anvendelse av enhver egnet fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er kjent innen faget.
Bortsett fra anvendelse av fremgangsmåten basert på et organisk løsemiddel, kan en fast dispersjon eller faste løsninger av takrolimus erholdes ved å dispergere og/eller oppløse takrolimus i bærersammensetningen som anvendes i fremgangsmåten for kontrollert agglomerering. Stabilisatorer osv. kan tilsettes for å sikre stabiliteten av den faste dispersjonen/løsningen.
I et annet aspekt gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen. Generelt kan enhver egnet fremgangsmåte innen farmasien benyttes. For å muliggjøre innføring av en relativt høy mengde av en olje eller et oljelignende materiale, har imidlertid særlig fremgangsmåten som beskrives i WO 03/004001 viset seg anvendbar. Fremgangsmåten omfatter spraying av en første sammensetning i flytende form, hvor sammensetningen omfatter et første bærerstoff eller en første bærer og har et smeltepunkt som er over 5°C, på en andre sammensetning som omfatter et andre støttemiddel og/eller bærermateriale, hvor den andre sammensetningen for eksempel foreligger i fluidisert form og har en temperatur som er lavere enn smeltepunktet for det første bærerstoffet eller den første bæreren. Den aktive forbindelsen kan foreligge i den første bærersammensetningen og/eller i den andre støttemiddel- eller bærersammensetningen. I tilfeller hvor takrolimus i det minste delvis foreligger i form av en fast dispersjon, er det imidlertid fordelaktig å innføre eller oppløse takrolimus i den første bærersammensetningen.
Faste doseringsformer
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen foreligger i partikkelform og kan benyttes som sådan. I mange tilfeller er det imidlertid mer hendig å la sammensetningen foreligge i form av granulater, pelleter, mikrokuler, nanopartikler og lignende eller i form av faste doseringsformer innbefattet tabletter, kapsler, puter og lignende. En fast doseringsform ifølge oppfinnelsen kan være en enkelt enhetsdoseform eller i form av en polydeponeringsdoseringsform som inneholder et større antall enkeltenheter så som for eksempel pelleter, kuler og/eller partikler.
Normalt er en farmasøytisk sammensetning eller en fast doseringsform ifølge oppfinnelsen beregnet på oral, bukal eller sublingual administrering.
Oppfinnelsen gjelder også den ovenfor nevnte presentasjonsform. Omfattet av oppfinnelsen er sammensetninger/faste doseringsformer som er ment for frigjøring av takrolimus på en hurtig frigjøringsmåte, en forsinket frigjøringsmåte eller en modifisert frigjøringsmåte. Alle disse frigjøringsmåtene betraktes som kontrollerte måter. Videre dekkes også en pH-avhengig frigjøring av begrepet "kontrollert måte".
En fast doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk sammensetning i partikkelform som beskrevet ovenfor. Detaljene og spesielle egenskaper som beskrives under dette hovedaspektet av oppfinnelsen gjelder mutatis mutandis de andre aspekter av oppfinnelsen. Følgelig er egenskapene når det gjelder forhøyet biotilgjengelighet, endringer i biotilgjengelighetsparametere, en reduksjon av uønsket mateffekt samt frigjøring av takrolimus, osv. som beskrevet og/eller krevd heri for farmasøytiske sammensetninger i partikkelform, analoge for en fast doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Normalt er konsentrasjonen av den farmasøytiske sammensetningen i partikkelform i området fra tilnærmet 5 til 100% (vekt/vekt) så som for eksempel fra tilnærmet 10% til tilnærmet 90% (vekt/vekt), fra tilnærmet 15% til tilnærmet 85% (vekt/vekt), fra tilnærmet 20% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 25% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 30% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 35% til tilnærmet 80% (vekt/vekt), fra tilnærmet 40% til tilnærmet 75% (vekt/vekt), fra tilnærmet 45% til tilnærmet 75% (vekt/vekt) eller fra tilnærmet 50% til tilnærmet 70% (vekt/vekt) av doseringsformen. Konsentrasjonen av den farmasøytiske sammensetningen er f. eks. i partikkelform 50% (vekt/vekt) eller mer av doseringsformen.
En fast doseringsform ifølge oppfinnelsen erholdes ved å prosessere partikkelmaterialet ifølge oppfinnelsen ved hjelp av teknikker som er velkjente blant fagfolk. Normalt omfatter dette ytterligere tilsetning av en eller flere av de farmasøytisk akseptable eksipientene som er nevnt heri.
Sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan være utforme for frigjøring av takrolimus på enhver egnet måte, forutsatt at den forhøyede biotilgjengelighet foreligger. Den aktive forbindelsen kan således frigjøres relativt hurtig for å oppnå en raskere påbegynnelse av virkningen, den kan frigjøres ifølge nulte eller første ordens kinetikk eller frigjøres på en modifisert måte for å oppnå et på forhånd bestemt frigjøringsmønster. Alle disse måtene anses som kontrollerte måter. Enkle utforminger omfattes også av den foreliggende oppfinnelsen.
Det anbefalte doseringsområdet for Prograf® er fra 0,1 til 0,2 mg/kg/dag gitt hver 12. time i to oppdelte doser. Mer viktig er det at nivået i blodet må følges.
Det typiske nivået for 1-3 måneder er 7-20 ng/ml og i tidsrommet 4-12 måneder bør nivået være 5-15 ng/ml. Dette er kun veiledende verdier og kan variere med typen transplantasjon og pasientens herkomst.
Følgende ble funnet for nyretransplantasjonspasienter.
Den forventede anbefalte dosen for produkter ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil være fra 0,02 mg/kg/dag til 0,15 mg/kg/dag, dosert en gang daglig.
Sammensetningen eller den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan også belegges med et filmbelegg, et enterisk belegg, et belegg for modifisert frigjøring, et beskyttende belegg, et antiadhesivt belegg, osv.
Den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan også belegges for å oppnå egnede egenskaper, for eksempel når det gjelder kontrollert frigjøring av den aktive forbindelsen. Belegget kan påføres på enkeltvise enhetsdoseformer (for eksempel
tabletter, kapsler), på en polydeponeringsform eller på de enkelte enhetene i denne.
Egnede beleggingsmaterialer er for eksempel metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, akrylsyrepolymerer, etylcellulose, celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylalkohol, natriumkarboksymetylcellulose, celluloseacetat, celluloseacetatftalat, gelatin, metakrylsyresampolymer, polyetylenglykol, skjellakk, sukrose, titandioksid, karnaubavoks, mikrokrystallinsk voks, glyserylmonostearat og zein.
Mykningsmidler og andre bestanddeler kan tilsettes til beleggingsmaterialet. Den samme eller en annen aktiv forbindelse kan også tilsettes til beleggingsmaterialet.
I foretrukne utførelser av oppfinnelsen er de faste doseringsformene utformet for frigjøring av takrolimus på en kontrollert måte. I den foreliggende sammenhengen er begrepet "kontrollert måte" ment å omfatte alle typer av frigjøring som avviker fra frigjøringen som oppnås fra rene tabletter. Begrepet omfatter således såkalt "kontrollert frigjøring", "modifisert frigjøring", "vedvarende frigjøring", "pulset frigjøring", "forlenget frigjøring", "plutselig frigjøring", "langsom frigjøring" og "utvidet frigjøring" så vel som begrepene "forsinket frigjøring" og pH-avhengig frigjøring. Et spesifikt aspekt av oppfinnelsen gjelder imidlertid en sammensetning eller doseringsform for forsinket frigjøring, noe som i den foreliggende sammenhengen er ment å betegne en sammensetning eller doseringsform som maksimalt frigjør 10% (vekt/vekt) av den aktive forbindelsen i løpet av de første 2 timene etter administrering og/eller etter start av en oppløsningsanalyse som benytter et oppløsningsmedium med en pH som maksimalt er tilnærmet 3.
Systemer for modifisert frigjøring
Et første system for modifisert frigjøring omfatter støttemiddelsystemer hvori takrolimus er innbakt eller dispergert i et støttemiddel eller et annet materiale som bidrar til å forsinke frigjøringen av takrolimus til et vandig miljø (det vil si lumenvæsken i magetarmkanalen). Dersom takrolimus er dispergert i et støttemiddel av denne typen, finner frigjøring av medikamentet hovedsakelig sted fra støttemiddelets overflate. Medikamentet frigjøres således fra overflaten av en innretning som omfatter støttemiddelet etter diffusjon av medikamentet gjennom støttemiddelet eller ved erosjon av innretningens overflate, slik at medikamentet eksponeres. I noen utførelser kan begge mekanismer opptre samtidig. Støttemiddelsystemene kan være store, for eksempel av tablettstørrelse (tilnærmet 1 cm) eller små (< 0,3 cm). Systemet kan omfatte en enhet (for eksempel en bolus), det kan være oppdelt ved at det består av flere underenheter (for eksempel flere kapsler som utgjør en enkelt dose) som administreres i alt vesentlig samtidig, eller det kan omfatte et større antall partikler, også betegnet et multipartikkelpreparat. Et multipartikkelpreparat kan anvendes for flere forskjellige utforminger. For eksempel kan et multipartikkelpreparat anvendes som et pulver for oppfylling av et kapselskall eller anvendes som sådan for sammenblanding med mat for å forenkle inntaket.
Et støttemiddelbasert multipartikkelpreparat omfatter et stort antall takrolimusholdige partikler hvor hver partikkel omfatter takrolimus, for eksempel i form av en fast Lasning/dispersjon med en eller flere eksipienter utvalgt for dannelse av et støttemiddel som kan kontrollere oppløsningshastigheten for takrolimus til et vandig medium. Støttemiddelmaterialene er generelt hydrofobe materialer så som vokser, noen cellulosederivater eller andre hydrofobe polymerer. Om nødvendig kan støttemiddelmaterialene om ønskelig være utformet med hydrofobe materialer som kan anvendes som bindemidler eller forsterkere. Støtte-middelmaterialer som er anvendbare for fremstilling av disse doseringsformene er for eksempel: Etylcellulose, vokser så som parafin, modifiserte vegetabilske oljer, karnaubavoks, hydrogenert lakserolje, bivoks og lignende, så vel som syntetiske polymerer så som poly(vinylklorid), poly(vinylacetat), sampolymerer av vinylacetat og etylen, polystyren og lignende. Vannløselige eller hydrofile bindemidler eller frigjørings-modifiserende midler som om ønskelig kan innføres i støttemiddelet omfatter hydrofile polymerer så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), metylcellulose, poly(N-vinyl-2-pyrrolidinon) (PVP), poly-(etylenoksid) (PEO), poly(vinylalkohol) (PVA), xantangummi, carrageenan og andre slike naturlige og syntetiske materialer. I tillegg omfatter materialer som fungerer som frigjøringsmodifiserende midler vannløselige materialer så som sukkere eller salter. Foretrukne vannløselige materialer omfatter laktose, sukrose, glukose og mannitol, så vel som hydrofile polymerer som for eksempel HPC, HPMC og PVP.
Et flerpartikkelprodukt kan også dannes ved kontrollert agglomerering. I dette tilfellet oppløses takrolimus helt eller delvis i et egnet smeltbart bærerstoff og sprayes på bærerstoffpartikler som omfatter støttemiddelforbindelsen. Egnede smeltbare bærerstoffer er nevnt heri tidligere.
Alternativt oppløses takrolimus i et organisk løsemiddel sammen med støtte-middelforbindelsen og spraytørkes eller påføres på bærerpartikler, jfr. nedenfor. Løsemidler som typisk anvendes for denne prosessen omfatter aceton, etanol, isopropanol, etylacetat og blandinger av to eller flere av disse.
Når de først er dannet, kan takrolimusstøttemiddelmultipartikler blandes med sammenpressbare eksipienter så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, dikalsiumfosfat og lignende og blandingen sammenpresses for dannelse av en tablett. Desintegrasjonsmidler så som natriumstivelsesglykolat eller kryssbundet poly(vinylpyrrolidon) kan også med fordel benyttes. Tabletter fremstilt ved denne fremgangsmåten desintegrerer når de plasseres i et vandig medium (så som i magetarmkanalen) slik at det multipartikulære støttemiddelet eksponeres og frigjør takrolimus.
Støttemiddelsystemet kan også være i form av en hydrofil støttemiddeltablett som inneholder takrolimus (for eksempel i form av en fast dispersjon) som et multipartikkelprodukt og en mengde av hydrofil polymer som er tilstrekkelig til å gi en anvendbar grad av kontroll over oppløsningen av takrolimus. Hydrofile polymerer som er anvendbare for dannelse av støttemiddelet omfatter hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), poly-(etylenoksid), poly(vinylalkohol), xantangummi, karbomer, carrageenan og zooglan. Et foretrukket materiale er HPMC. Andre tilsvarende hydrofile polymerer kan også benyttes. Ved anvendelse svelles det hydrofile materialet i vann og vil til syvende og sist oppløses. Takrolimus frigjøres både ved diffusjon fra støttemiddelet og ved erosjon av støttemiddelet. Oppløsningshastigheten for takrolimus fra disse hydrofile støttemiddeltablettene kan kontrolleres ut fra mengden, molekylvekten og gel-styrken av den benyttede hydrofile polymer. Generelt vil anvendelse av en større mengde av den hydrofile polymeren redusere oppløsningshastigheten og likeså anvendelse av en polymer med høyere molekylvekt. Anvendelse av en polymer med lavere molekylvekt gir normalt høyere oppløsningshastighet. En støttemiddeltablett omfatter typisk fra tilnærmet 20 til 90% (vekt/vekt) takrolimus og tilnærmet 80 til 10% (vekt/vekt) polymer.
En foretrukket støttemiddeltablett omfatter, basert på vekt, fra tilnærmet 30% til tilnærmet 80% av en fast dispersjon som inneholder takrolimus, fra tilnærmet 15% til tilnærmet 35% støttemiddeldanner (så som for eksempel HPMC), fra 0% til tilnærmet 35% laktose, fra 0% til tilnærmet 20% mikrokrystallinsk cellulose og fra tilnærmet 0,25% til tilnærmet 2% smøremiddel (så som for eksempel magnesiumstearat).
Som klasse viser ofte støttemiddelsystemene en ikke-konstant frigjøring av medikamentet fra støttemiddelet. Dette resultatet kan være en følge av diffusjonsmekanismen for medikamentfrigjøring og modifikasjoner av doseringsformens geometri kan med fordel anvendes for å oppnå en mer konstant frigjøringshastighet for medikamentet.
En andre klasse av doseringsformer for kontrollert frigjøring av takrolimus ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter membranmodererte systemer eller reservoarsystemer. I denne klassen omgis et reservoar av takrolimus, for eksempel i en fast løsning/dispersjon som et flerpartikkelprodukt, av en hastighetsbegrensende membran. Takrolimus krysser membranen ved massetransportmekanismer som er velkjente innen faget innbefattet, men ikke begrenset til, oppløsning i membranen fulgt av diffusjon over membranen eller diffusjon gjennom væskefylte porer i membranen. Disse individuelle reservoarsystemdoseringsformene kan være store, for eksempel når det gjelder en tablett som inneholder et enkelt stort reservoar, eller flerpartikkelbaserte, for eksempel når det gjelder en kapsel eller polydeponerings-tabletter som inneholder et stort antall reservoarpartikler som hver er belagt med en membran. Belegget kan være ikke-porøst, men fortsatt permeabelt for takrolimus (for eksempel kan takrolimus diffundere direkte gjennom membranen) eller det kan være porøst. Som for andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen, antas det at den angjeldende transportmekanismen ikke er avgjørende.
Belegg for vedvarende frigjøring som er kjent innen faget kan benyttes for fremstilling av membranen, fortrinnsvis polymerbeleggene så som en celluloseester eller -eter, en akrylsyrepolymer eller en blanding av polymerer. Foretrukne materialer omfatter etylcellulose, celluloseacetat og celluloseacetatbutyrat. Polymeren kan påføres som en løsning i et organisk løsemiddel eller som en vandig dispersjon eller lateks. Beleggingsoperasjonen kan utføres ved hjelp av standardutstyr så som en virvelsjiktbelegger, en Wursterbelegger eller en roterende virvelsjiktbelegger.
Om ønskelig kan permeabiliteten av belegget justeres ved å sammenblande to eller flere materialer. En spesielt anvendbar fremgangsmåte for skreddersying av beleggets porøsitet omfatter tilsetning av en på forhånd bestemt mengde av et finfordelt vannløselig materiale så som sukkere eller salter eller vannløselige polymerer til en løsning eller dispersjon (for eksempel en vandig lateks) av den membrandannende polymeren som skal benyttes. Når doseringsformen inntas i det vandige miljøet i magetarmkanalen, lekker disse vannløselige membrantilsetnings-stoffene ut av membranen og etterlater seg porer som letter frigjøring av medikamentet. Membranbelegget kan også modifiseres ved tilsetning av mykningsmidler som kjent innen faget.
En spesielt anvendbar variasjon av prosessen for påføring av et membranbelegg omfatter å oppløse beleggingspolymeren i en blanding av løsemidler som er valgt slik at en faseinversjon finner sted i en påførte beleggingsløsningen etter hvert som belegget tørker, noe som fører til en membran med porøs struktur.
Generelt er det ikke nødvendig med et støttemiddel for mekanisk styrking av membranen.
Membranens morfologi er ikke av avgjørende betydning så lenge som permeabilitetsegenskapene som er angitt heri oppfylles. Membranen kan være amorf eller krystallinsk. Den kan ha en hvilken som helst kategori av morfologi, dannet ved en hvilken som helst spesiell prosess og kan for eksempel være en interfasepolymerisert membran (som omfatter en tynn hastighetsbegrensende hud på et porøst støttemiddel), en porøs hydrofil membran, en porøs hydrofob membran, en hydrogelmembran, en ionisk membran og andre slike materialer som særpreges ved kontrollert permeabilitet for takrolimus.
Det er et mål å redusere eksponeringen av den øvre magetarmkanalen overfor høye konsentrasjoner av takrolimus. Følgelig omfatter egnede doseringsformer former som innfører en spesifikk forsinkelse før den kontrollerte frigjøringen av takrolimus begynner. En eksemplarisk utførelse kan illustreres ved en tablett (eller et partikkel-materiale) som omfatter en kjerne inneholdende takrolimus, belagt med et første belegg av et polymert materiale av den type som er anvendbar for vedvarende frigjøring av takrolimus og et andre belegg v den typen som anvendbar for forsinket frigjøring av medikament når doseringsformen inntas. Det første belegget påføres tabletten eller de enkelte partiklene og omgir disse. Det andre belegget påføres over det første belegget og omgir dette.
En tablett kan fremstilles ved teknikker som er velkjente innen faget og inneholder en terapeutisk anvendbar mengde av takrolimus pluss eksipienter som er nødvendige for dannelse av tabletten ved slike teknikker.
Det første belegget kan være et belegg for vedvarende frigjøring som kjent innen faget, fortrinnsvis polymere belegg, for fremstilling av membranen som diskutert tidligere for reservoarsystemer, det kan være en støttemiddelkjerne for kontrollert frigjøring som er belagt en andre gang med et materiale for forsinket frigjøring.
Materialer som er anvendbare for fremstilling av det andre belegget på tabletten omfatter polymerer som innen faget er kjent som enteriske belegg for forsinket frigjøring av farmasøytiske midler. Disse er vanligvis pH-følsomme materialer så som celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, poly(vinylacetatftalat) og akrylsyresampolymerer så som Eudragit L-100 (Rohm Pharma) og beslektede materialer som beskrevet i mer detalj nedenfor under "forsinket frigjøring". Tykkelsen av belegg for forsinket frigjøring justeres for erholdelse av den ønskede forsinkelse. Generelt er tykkere belegg mer resistente overfor erosjon og gir følgelig en mer langvarig og effektiv forsinkelse. Foretrukne belegg varierer fra en tykkelse på tilnærmet 30u.m til en tykkelse på tilnærmet 3 mm.
Ved anvendelse av et hydrofobt støttemiddelmateriale som glyserylmonostearat, er det ikke nødvendig med et forsinkende belegg. Tabletten vil ikke frigjøre takrolimus før den har nådd et område med enzymatisk degradering, nærmere bestemt etter duodenum.
Ved inntak passerer den dobbeltbelagte tabletten gjennom magen hvor det andre belegget forhindrer frigjøring av takrolimus under de sure betingelsene som foreligger der. Når tabletten passerer ut av magen og inn i tynntarmen hvor pH er høyere, eroderes eller oppløses det andre belegget ifølge de fysikalskkjemiske egenskapene til det valgte materialet. Ved erosjon eller oppløsning av det andre belegget forhindrer det første belegget umiddelbar eller hurtig frigjøring av takrolimus og modulerer frigjøringen slik at en høy toppkonsentrasjon forhindres slik at bivirkninger minimaliseres.
Et annet eksempel er et multipartikkelpreparat hvori hver partikkel er dobbeltbelagt som beskrevet ovenfor for tabletter, først med en polymer utformet for å gi vedvarende frigjøring av takrolimus og så belagt med en polymer utformet for forsinkelse av frigjøringens begynnelse i miljøet i magetarmkanalen når doseringsformen inntas.
Frigjøringshastigheten for takrolimus fra multipartikkelpreparatene belagt for vedvarende frigjøring (det vil si multipartiklene før de påføres belegget for forsinket frigjøring) og fremgangsmåter for modifisering av belegget, kontrolleres også av de samme faktorer som tidligere er diskutert for multipartikulære reservoarsystemer for takrolimus.
Den andre membranen eller det andre belegget for dobbeltbelagte multipartikler er et belegg for forsinket frigjøring som påføres over det første belegget for vedvarende frigjøring, som diskutert ovenfor for tabletter, og kan dannes fra de samme materialene. Det bør bemerkes at anvendelse av såkalte "enteriske" materialer for praktisering av denne utførelsen avviker signifikant fra anvendelse av den for dannelse av konvensjonelle enteriske doseringsformer. Med konvensjonelle enteriske former er formålet å forsinke frigjøringen av medikamentet inntil doseringsformen har passert magen og så tilføres dosen i duodenum. Dosering av takrolimus direkte og fullstendig til duodenum kan imidlertid være uønsket, grunnet bivirkningene som ønskes minimalisert eller unngått ved den foreliggende oppfinnelsen. Dersom konvensjonelle enteriske polymerer skal anvendes for praktisering av denne utførelsen, kan det følgelig være nødvendig å påføre den i et signifikant tykkere lag enn ved konvensjonell praksis for å forsinke medikament-frigjøringen inntil doseringsformen når den nedre delen av magetarmkanalen. Det er imidlertid også mulig å oppnå en vedvarende eller kontrollert frigjøring av takrolimus etter at belegget for forsinket frigjøring er blitt oppløst eller erodert, følgelig kan fordelene ved denne utførelsen realiseres med en passende kombinasjon av egenskaper for forsinket frigjøring og egenskaper for vedvarende frigjøring, og delen for forsinket frigjøring alene kan, men må ikke nødvendigvis, oppfylle de enteriske kriterier fra USP. Tykkelsen av belegget for forsinket frigjøring justeres for oppnåelse av den ønskede grad av forsinkelse. Generelt er tykkere belegg mer resistente overfor erosjon og vil følgelig gi en lengre forsinkelse.
En første doseringsform for forsinket frigjøring er en "doseringsform med et pH-avhengig belegg" så som for eksempel en tablett eller en kapsel. Når det gjelder en
tablett, omfatter denne en tablettkjerne som omfatter takrolimus, for eksempel i en fast løsning/dispersjon som et multipartikulært produkt, et støttemiddel for kontrollert frigjøring bestående av for eksempel HPMC, et desintegrasjonsmiddel, et smøremiddel og ett eller flere farmasøytiske bærerstoffer, hvor kjernen er belagt med et materiale, fortrinnsvis en polymer, som i alt vesentlig er uløselig og impermeabelt ved mågens pH og som er mer løselig og permeabelt ved tynntarmens pH. Beleggpolymeren er fortrinnsvis i alt vesentlig uløselig og impermeabel ved en pH < 5,0 og vannløselig ved pH > 5,0. Tablettkjernen kan være belagte med en mengde av polymer som er tilstrekkelig til å sikre at det i alt vesentlig ikke skjer noen frigjøring av takrolimus fra doseringsformen før doseringsformen har gått ut av magen og oppholdt seg i tynntarmen i tilnærmet 15 minutter eller mer, fortrinnsvis tilnærmet 30 minutter eller mer, slik at det sikres at en minimal mengde takrolimus frigjøres i duodenum. Blandinger av en pH-følsom polymer og en vannuløselig polymer, kan også benyttes. Tabletter belegges med en mengde av polymer som omfatter fra tilnærmet 10% til tilnærmet 80% av vekten av den takrolimusholdige tablettkjernen. Foretrukne tabletter er belagt med en mengde av polymer som utgjør fra tilnærmet 15% til tilnærmet 50% (vekt/vekt) av takrolimustablettkjernen.
pH-følsomme polymerer som er svært uløselige og impermeable ved mågens pH men som er mer løselige og permeable ved den pH som foreligger i tynntarmen og kolon, omfatter polyakrylamider, ftalatderivater så som sure ftalater av karbohydrater, amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeterftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse surt ftalat, styrenmaleinsyredibutylftalat-sampolymer, styrenmaleinsyrepolyvinylacetat-ftalatsampolymer, styren- og maleinsyresampolymerer, polyakrylsyrederivater så som akrylsyre- og akrylsyreestersampolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyremetakrylsyresampolymerer, skjellakk og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.
Foretrukne pH-følsomme polymerer omfatter skjellakk; ftalatderivater, fortrinnsvis celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat; polyakrylsyrederivater, fortrinnsvis polymetakrylat blandet med akrylsyre- og akrylsyreestersampolymerer; og vinylacetat- og krotonsyresampolymerer.
Forsinkelsen før frigjøring av takrolimus etter at doseringsformen som omfatter "en
tablett med pH-avhengig belegg" har forlatt magen kan kontrolleres ved valg av de relative mengder av Eudragit-L® og Eudragit-S® i belegget og ved valg av beleggets tykkelse. Eudragit-L®-filmer oppløses over pH 6,0, Eudragit-S®-filmer oppløses over 7,0 og blandinger oppløses ved pH-verdier mellom disse. Siden pH i duodenum er tilnærmet 6,0 og pH i kolon er tilnærmet 7,0, vil belegg som består av blandinger av Eudragit-L® og Eudragit-S® beskytte duodenum mot takrolimus. Dersom det er ønskelig å forsinke frigjøringen av takrolimus inntil den takrolimusholdige "tablett med pH-avhengig belegg" har nådd kolon, kan Eudragit-S® anvendes som beleggingsmateriale, som beskrevet av Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). For å forsinke frigjøringen av takrolimus i tilnærmet 15 minutter eller mer, fortrinnsvis 30 minutter eller mer, etter at doseringsformen er gått ut av magen, omfatter foretrukne belegg fra tilnærmet 9:1 til tilnærmet 1:9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, mer foretrukket fra tilnærmet 9:1 til tilnærmet 1:4 Eudragit-L®/Eudragit-S®. Belegget kan utgjøre fra tilnærmet 3% til tilnærmet 70% av vekten av den ubelagte tablettkjernen. Belegget utgjør fortrinnsvis fra tilnærmet 5% til tilnærmet 50% av vekten av tablettkjernen.
Anvendelser
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av en fast oral doseringsform så som tabletter, kapsler eller puter; eller for fremstilling av granulater, pelleter, mikrokuler eller nanopartikler.
Den farmasøytiske sammensetningen anvendes for fremstilling av en fast doseringsform for umiddelbar frigjøring etter en fast doseringsform for forsinket frigjøring.
Nok en fordel ved en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen er muligheten for å oppnå en effektiv terapeutisk respons med en dose som er redusert sammenlignet med tradisjonell oral behandling. Det omfattes således at den faste doseringsformen ifølge oppfinnelsen ved oral administrering til et pattedyr med behov for dette i en dose som maksimalt er tilnærmet 85% (vekt/vekt) så som for eksempel maksimalt tilnærmet 80% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 75%
(vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 70% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 65%
(vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 60% (vekt/vekt), maksimalt tilnærmet 55%
(vekt/vekt) eller maksimalt tilnærmet 50% (vekt/vekt) av dosen av takrolimus administrert i form av Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt, er i alt vesentlig bioekvivalent med Prograf® eller et tilsvarende kommersielt tilgjengelig takrolimusholdig produkt.
Enhver av de takrolimusholdige doseringsformene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan gi forbedret behandling av tilstander som responderer på takrolimusbehandling.
Takrolimus foreskrives (eller har blitt foreslått) for behandling av sykdommer så som for eksempel avstøtningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev så som hjerte, nyre, lever, beinmarg, hud, hornhinne, lunge, bukspyttkjertel, tynntarm, lemmer, muskel, nerve, mellomvirveldisk, luftrør, myoblast, brusk, osv.; transplantat-versus-vertsreaksjoner etter beinmargstransplantasjon; autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erytematose, Hashimotos tyroiditt, multippel sklerose, myastenia gravis, type I diabetes, osv.; infeksjoner grunnet patogene mikroorganismer (for eksempel Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, osv.); infiammatoriske eller hyperproliferative hudsykdommer eller kutanøse manifestasjoner av immunologisk formidlede sykdommer (for eksempel psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematoid dermatitt, seborrheisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bulløs pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikaria, angioødem, vaskulitides, erytem, dermal eosinofili, lupus erytematose, akne og alopecia areata); autoimmune sykdommer i øyet (for eksempel keratokonjunktivitt, vernal konjunktivitt, uveitt forbundet med Behvets sykdom, keratitt, herpeskeratitt, konikal keratitt, korneal epitelial dystrofi, keratoleukim, okulær premfigus, Moorens ulcus, skleritt, Graves oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada-syndromet, keratokonjunktivitis sicca (tørt øye), flyktenule, iridosyklitt, sarkoidose, endokrin oftalmopati, osv.); reversible obstruktive luftveissykdommer [astma (for eksempel bronkieastma, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma og støvastma), fortrinnsvis kronisk eller inveterat astma (for eksempel sen astma og luftveishyperresponsivitet), bronkitt, osv.]; mukøse eller vaskulære betennelser (for eksempel magesår, ischemisk eller trombotisk karskade, ischemiske tarmsykdommer, enteritt, nekrotiserende enterokolitt, tarmskader forbundet med brannsår, leukotrien B4-formidlede sykdommer); tarmbetennelser/ allergier (for eksempel cøliaki, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); kostforbundne allergiske sykdommer med symptomatisk manifestasjon fjernt fra magetarmkanalen (for eksempel migrene, rhinitt og eksem); nyresykdommer (for eksempel interstitiell nefritt, Goodpastures syndrom, hemolytisk uremisk syndrom og diabetisk nøytropati); nervesykdommer (for eksempel multippel myositt, Guillain-Barres syndrom, Menieres sykdom, multippel nevritt, solitær nevritt, cerebralinfarkt, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og artikulopati); cerebral ischemisk sykdom (for eksempel hodeskade, hjerneblødning (for eksempel subaraknoid blødning, intracerebral blødning), cerebral trombose, cerebral emboli, hjertestans, slag, forbigående ischemisk attakk (TLA), hypertensiv encefalopati, cerebralinfarkt); endokrine sykdommer (for eksempel hypertyroidisme og Basedows sykdom); blodsykdommer (for eksempel ren rød blodcelleaplasi, aplastisk anemi, hypoplastisk anemi, idiopatisk trombocytopenia purpura, autoimmun hemolytisk anemi, agranulocytose, perniciøs anemi, megaloblastisk anemi og anerytroplasi); beinsykdommer (for eksempel osteoporose), luftveissykdommer (for eksempel sarkoidose, lungefibrose og idiopatisk interstitiell pneumoni); hudsykdommer (for eksempel dermatomyositt, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, lysfølsomhet og kutanøs T-cellelymfom); sirkulasjonssykdommer (for eksempel arteriosklerose, aterosklerose, aortittsyndrom, polyarteritis nodosa og myokardose); kollagensykdommer (for eksempel skleroderma, Wegeners granulom og Sjøgrens syndrom); adipose; eosinofil fasciitt; periodontale sykdommer (for eksempel skader på gingiva, periodontium, alveolære bein eller substantia ossea dentis); nefrotisk syndrom (for eksempel glomerulonefritt); mannlig alopecia androgenica, alopecia senile; muskeldystrofi; pyoderma og Sezarys syndrom; sykdommer forbundet med kromosomunormaliteter (for eksempel Downs syndrom); Addisons sykdom; sykdommer formidlet ved aktivt oksygen [for eksempel organskader (for eksempel ischemiske sirkulasjonslidelser i organer (for eksempel hjerte, lever, nyre, fordøyelseskanal, osv.) forbundet med bevaring, transplantasjon eller ischemiske sykdommer (for eksempel trombose, hjerteinfarkt, osv.)]; tarmsykdommer (for eksempel endotoksinsjokk, pseudomembranøs kolitt og medikament- eller stråleindusert kolitt); nyresykdommer (for eksempel ischemisk akutt nyreutilstrekkelighet, kronisk nyresvikt); lungesykdommer (for eksempel toksikose grunnet pulmonalt oksygen eller medikamenter (for eksempel paracort, bleomycin, osv.), lungekreft og lungeemfysem); okulære sykdommer (for eksempel katarakt, jernlagringssykdom (siderosis bulbi), retinitt, pigmentosa, senile plakk, arrdannelser i glasslegemet, alkalisår på hornhinnen); dermatitt (for eksempel erytema multiforme, lineær immunoglobulin A bulløs dermatitt, sementeksem); og andre sykdommer [for eksempel gingivitt, periodontitt, sepsis, pankreatitt og sykdommer grunnet miljøforurensinger (for eksempel luftforurensing), aldring, carcinogener, metastase av carinomer og hypobaropati)]; sykdommer grunnet histaminfrigjøring eller leukotrien C4-frigjøring; restenose av kransarterier etter angioplastikk og forebygging av postkirurgiske adhesjoner; autoimmune sykdommer og betennelsestilstander (for eksempel primært slimhinneødem, autoimmun atrofisk gastritt, prematur menopause, sterilitet hos menn, diabetes mellitus hos ungdom, pemphigus vulgaris, pemfigoid, sympatisk oftalmitt, linseindusert uveitt, idiopatisk leukopeni, aktiv kronisk hepatitt, idiopatisk cirrhose, diskoid lupus erytematose, autoimmun orchitt, artritt (for eksempel artritis deformans) eller polykondritt); infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), AIDS; allergisk konjunktivitt; hypertrofiske arr og keloid grunnet traumer, brannskader eller kirurgiske inngrep.
I tillegg har trisykliske makrolider som for eksempel takrolimus, leverregenererende aktivitet og/eller aktiviteter for stimulering av hypertrofi og hyperplasi av hepatocytter. Følgelig er den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendbar for å øke virkningen av behandling og/eller profylakse av leversykdommer [for eksempel immunogene sykdommer (for eksempel kroniske autoimmune leversykdommer så som autoimmune leversykdommer, primær gallechirrhose eller skleroserende kolangitt), partiell leverreseksjon, akutt levernekrose (for eksempel nekrose grunnet toksiner, virushepatitt, sjokk eller anoksi), hepatitt B, ikke-A ikke B-hepatitt, hepatocirrhose og leversvikt (for eksempel fulminant hepatitt, hepatitt med sen start og "akutt-på-kronisk" leversvikt (akutt leversvikt ved kroniske leversykdommer))].
Videre er en sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen anvendbar for å forhøye virkningen av forebyggelse og/eller behandling av forskjellige sykdommer grunnet den nyttige farmakologiske aktiviteten av de trisykliske makrolidene så som en forsterkende aktivitet på kjemoterapeutisk virkning, aktivitet på cytomegalo-virusinfeksjon, antiinflammatorisk aktivitet, inhibering av aktivitet mot peptidyl-prolylisomerase eller rotamase, antimalariaaktivitet, antitumoraktivitet og så videre.
Materialer og fremgangsmåter
Materialer
Takrolimus (levert av Eurotrade); porsjon nr. RD 03-111
Laktosemonohydrat 200 mesh (fra DMV)
Granulert silisiumoksid, Aeroperl<®>300 (Degussa)
Polyetylenglykol 6000, Pluracol<®>E6000 (fra BASF)
Poloxamer 188, Pluronic<®>F-68 (fra BASF)
Glyserylmonostearat, Rylo<®>MD50 (fra Danisco Cultor), Ph. Eur.; porsjon nr.
4010056276
Avicel PH200 (mikrokrystallinsk cellulose) (fra FMC)
Laktose DCL 11 (fra DMV)
Magnesiumstearat
Kroskarmellosenatrium, Ac-Di-Sol<®>(Fra FMC)
Eudragit<®>L30D.55 (fra Degussa)
Trietylcitrat (fra Merck)
Antiskumemulsjon (fra Unikem)
Mikrotalkum
HPLM viser til metolose 90SH (type 2910, 2208) eller Metolose 60SH (type 2910) fra ShinEtsu, tilgjengelig i forskjellige polymeriseringsgrader (viskositet 3-100000 cP).
Tabletter, kapsler eller granulater kan være enterisk belagt med forskjellige typer av polymerer så som hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat (Aqoat), celluloseacetatftalat CAP, hydroksypropylmetylcelluloseftalat HPMCP eller metakrylsyresampolymerer så som Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.
Takrolimusutforming ifølge teknikkens stand for sammenlikning:
Prograf® harde gelatinkapsler, fremstilt av Fujisawa Ireland Ltd.
Fremgangsmåter
Bestemmelse av vektvariasjon
Tablettene i eksemplene heri ble analysert for vektvariasjon i samsvar med Ph.Eur.
Bestemmelse av den gjennomsnittlige tabletthardhet
Tablettene fremstilt i eksemplene heri ble analysert for tabletthardhet ved anvendelse av et Schleuniger Modell 6D-apparat og utført i samsvar med de generelle instruksjonene for apparatet.
Bestemmelse av desintegrasionstid
Tiden det tar for en tablett å desintegrere, det vil si å nedbrytes til partikler eller agglomerater, ble bestemt i samsvar med Ph.Eur.
Bestemmelse av geometrisk veiet giennomsnittsdiameter. dgw
Den geometrisk veiede gjennomsnittsdiameteren ble bestemt ved benyttelse av en fremgangsmåte for laserdiffraksjon ved dispersjon av det erholdte partikkelmaterialet (eller utgangsmaterialet) i luft. Målingene ble utført ved et dispersjonstrykk på 100 kPa i Sympatec Helos-utstyr som måler fordelingen av den ekvivalente kulediameter. Denne fordelingen tilpasses en log-normal volumstørrelsesfordeling.
Anvendt heri betyr begrepet "geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter" gjennomsnittsdiameteren fra log-normal volumstørrelsesfordelingen.
In vitro oppløsningsanalyser
Følgende analysefremgangsmåter ble benyttet på sammensetningene og doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.
Analyse 1:
In vitro oppløsningsanalyse ifølge USP fremgangsmåte A, artikler for forsinket frigjøring (USP årefremgangsmåte; rotasjonshastighet: 50 rpm; 37°C; etter 2 timer i surt medium endres mediet til fosfatbuffer pH 6,8).
Analyse 2:
In vitro oppløsningsanalyse i vandig oppløsningsmedium justert til pH 4,5 (900 ml vann med 0,005% HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH 4,5; 37°C; USP årefremgangsmåte; rotasjonshastighet 50 rpm).
Farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen er eksemplifisert i eksemplene 1-7. Resultater fra in vitro oppløsningsanalyser av sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen, finnes i eksempel 8.
EKSEMPEL 1
Polydepotkapsel for modifisert frigjøring basert på svellende hydrokolloid støttemiddel av hydroksypropylcellulose.
Takrolimus ble oppløst i polyetylenglykol 6000 og poloxamer 188 (70:30 (vekt/vekt)) ved 70°C. Løsningen ble sprayet på en blanding av 150 g laktose og 100 g HPMC i et Strea-1 virvelsjiktapparat. Det granulære produktet ble siktet gjennom en 0,7 mm sil og fylt i harde gelatinkapsler (200 mg).
EKSEMPEL 2
Støttemiddeltablett for modifisert frigjøring basert på svellende hydrokolloid støttemiddel av hydroksypropylcellulose.
Takrolimus ble oppløst i polyetylenglykol 6000 og poloxamer 188 (70:30 (vekt/vekt)) ved 70°C. Løsningen ble sprayet på 250 g laktose i et Strea-1 virvelsjiktapparat. Det resulterende granulære produktet ble siktet gjennom en 0,7 mm sil og blandet med HPMC og magnesiumstearat i 0,5 minutter i en Turbulablander.
Blandingen ble sammenpresset til 8 mm tabletter med 1 mg aktiv bestanddel (200 mg tablett) med "compound cup"-form.
Gjennomsnittlig desintegrasjonstid: 20 minutter. Hardhet: 45 N.
EKSEMPEL 3
Enterisk belegg
Kapsler og tabletter fra eksemplene 1 og 2ble så belagt med følgende enteriske belegg for å oppnå en forsinket frigjøring av den aktive bestanddelen etter administreringen.
Beleggsuspensjonen ble fremstilt ved å blande trietylacetylcitrat, antiskumemulsjon og renset vann i et Ultra Turrax-apparat ved 9500 rpm i 30 minutter. Etter 1 minutt ble talkum tilsatt. Blandingen ble siktet gjennom en sil nr. 300 og omrørt med magnetrører. Eudragit fikk passere gjennom sil nr. 300 og ble tilsatt blandingen som så ble omrørt i 5 minutter.
Betingelsene for beleggingsprosessen var som følger. En inngangstemperatur på 40°C, en utgangstemperatur på 31°C, luftinntak på 140 cbm/time og en beleggingstid på tilnærmet 50 minutter (300 g beleggingsmateriale). Tilnærmet 400 g tabletter eller 200 g kapsler ble belagt.
De filmbelagte tablettene og kapslene ble herdet i 48 timer ved 30°C før oppløsningsanalyse.
EKSEMPEL 4
Enterisk belagt tablett med kjerne basert på PEG 6000/Poloxamer 188 og enterisk belegg basert på Eudragit L30D 55
Tablettkjernesammensetning:
Takrolimustablettkjernen ble fremstilt ved å løse takrolimus i PEG 6000 ved en temperatur på over 80°C. Poloxamer 188 ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til en temperatur på over 80°C. Løsningen ble sprayet med en Phast FS1.7 tilførselsenhet på 200 g laktosemonohydrat i et Phast FBI00 virvelsjiktapparat. Det resulterende granulatet ble siktet gjennom en Comill-sil 1397, 4500 rpm, og blandet med kroskarmellosenatrium i 3 minutter i en Turbulablander.
Magnesiumstearat og talkum ble siktet gjennom en sil nr. 300 og blandet i en Turbulablander i 3 minutter. Granulatet ble blandet med magnesiumstearat og talkum (1:9) i 0,5 minutter i en Turbulablander.
Den resulterende blandingen ble sammenpresset til 6 mm tabletter med 2 mg aktiv bestanddel (100 mg tablett) med "compound cup"-form.
Gjennomsnittlig desintegrasjonstid: 7 minutter. Hardhet: 65 N.
Enterisk belegg:
Det enteriske belegget bygger på en akrylsyrepolymer Eudragit L30D-55. Eudragit L30D leveres som en vandig latekssuspensjon som danner en vannuløselig film når vann avdamper under beleggingen. Polymeren er uløselig ved pH-verdier under 5,0 og lett løselig ved pH-verdier på over 6,0. Sammensetningen av filmbelegget er:
Mengden tilført filmpolymer (Eudragit) bygget på en beregning av mg filmpolymer pr cm<2>tablettoverfiate. Tykkelsen av det enteriske belegget var 80 u.m. En bekreftelse av den påførte filmtykkelsen bygget på å måle økningen i tabletthøyde med et digitalt mikrometer. Filmbeleggingsprosessen ble utført i et Phast FBI00 virvelsjiktapparat utstyrt med et Wursterlignende innløp. Prosessbetingelsene var: Inngangslufttemperatur 50°C; inngangsluftstrøm 100 m<3>pr time; produkttemperatur 38°C; innløpshastighet 15 g/minutt.
Etter beleggingen krever en korrekt filmdannelse herding av de belagte tablettene ved 30°C i 48 timer i en ovn. Alternativt kan de belagte tablettene mer effektivt herdes ved 40°C i 24 timer.
EKSEMPEL 5
PEG 6000/Poloxamer 188-tablett for kontrollert frigjøring basert på et HPLMC-støttemiddel.
Tablettsammensetning:
Takrolimus ble oppløst i PEG 6000 ved en temperatur på over 80°C. Poloxamer 188 tilsettes og løsningen oppvarmes til en temperatur på over 80°C. Løsningen sprayes med en Phast FS1.7 tilførselsenhet på 200 g laktosemonohydrat i et Phast FBI00 virvelsjiktapparat. Det granulære produktet siktes gjennom en Comill-sil 1397, 4500 rpm, og blandes med hydroksypropylmetylcellulose i 3 minutter i en Turbulablander.
Magnesiumstearat og talkum siktes gjennom en 300-sil og blandes i en Turbulablander i 3 minutter. Granulatet blandes med magnesiumstearat:talkum (1:9) i 0,5 minutter i en Turbulablander.
Blandingen sammenpresses til 8 mm tabletter med 2 mg aktiv bestanddel (165 mg
tablett med "compound cup"-form).
Gjennomsnittlig desintegrasjonstid: 2 timer og 34 minutter. Hardhet: 50 N.
EKSEMPEL 6
Tablettutforming for kontrollert frigjøring basert på et eroderende HPMC-støttemiddel.
HPMC tilsatt som del av den intragranulære fasen. Smeltegranulering.
Tablettsammensetning:
Tablettutformingen bygget på smeltegranulering i en Pellmix 1/8-blander ved høye skjærkrefter. 16 g mikronisert takrolimus ble blandet med 640 g laktose 125 mesh, 120 g polyetylenglykol 6000, 48 g Poloxamer 188 og 640 g hydroksypropylmetylcellulose Metolose SH 90 15000 cP i blanderen. Kappen til blandebollen ble
oppvarmet til 80°C og blandingen ble oppvarmet ved en skovlrotasjonshastighet på 1000 rpm inntil smeltepunktet for PEG og Poloxamer ble nådd. Etter smeltingen ble knaingen fortsatt i 4 minutter ved 800 rpm. Granulatet ble siktet gjennom en sil med størrelse 0,7 mm og avkjølt på et brett. Granulatet ble blandet med 480 g Avicel PH200 i 3 minutter og i ytterligere 0,5 minutter før og etter tilsetning av 16 g magnesiumstearat. Blandingen ble sammenpresset til tabletter i en enstempels Diaf TM20 tablettmaskin. Tablettdiameter: 8 mm. Tablettform: Rund, "compound cup".
EKSEMPEL 7
Enterisk belagt tablettutforming (smeltegranulering og enterisk belagte tabletter).
Tablettsammensetning:
Tablettutformingen var basert på smeltegranulering i en Pellmix 1/8-blander ved høye skjærkrefter. 16 g mikronisert takrolimus ble blandet med 640 g laktose 125 mesh, 120 g polyetylenglykol 6000 og 48 g Poloxamer 188 i blanderen. Blandeskålens kappe ble oppvarmet til 80°C og blandingen ble oppvarmet ved en skovlrotasjonshastighet på 1000 rpm inntil smeltepunktet for PEG og Poloxamer ble nådd. Etter smelting ble blandingen knadd i 4 minutter ved 800 rpm. Granulatet ble siktet gjennom en sil med størrelse 0,7 mm og avkjølt på et brett. Granulatet ble blandet med 480 g Avicel PH200 i 3 minutter og i ytterligere 0,5 minutter før og etter tilsetning av 16 g magnesiumstearat. Blandingen ble sammenpresset tiltabletter i en enstempels Diaf TM20 tablettmaskin. Tablettdiameter: 7 mm. Tablettform: Rund, "compound cup".
Enterisk belegging av tablettene utføres i samsvar med fremgangsmåte som beskrives i eksempel 11.
EKSEMPEL 8
In vitro oppløsningsresultater.
Sammensetninger og doseringsformer ifølge de foregående eksemplene ble analysert ved in vitro oppløsningsanalyser ved anvendelse av to forskjellige oppløsningsmedier/-analyser.
A. Ved anvendelse av oppløsningsmedium/analyse: 900 ml vandig medium med 0,005% HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH = 4,5 (USP årefremgangsmåten; rotasjonshastighet: 50 rpm) ble følgende oppløsningsprofiler funnet:
Oppløsningsprofilen for tablettkjerner fra eksempel 4 i oppløsningsmedium: 900 ml, vandig medium ved 0,005% HPC (hydroksypropylcellulose) justert til pH = 4,5. USP årefremgangsmåte. Rotasjonshastighet: 50 rpm:
Oppløsningsprofil for enterisk belagte tabletter fra eksempel 4 i oppløsningsmedium ifølge USP fremgangsmåte A, artikler for forsinket frigjøring. USP årefremgangsmåte. Rotasjonshastighet: 50 rpm:

Claims (29)

1. Fast farmasøytisk sammensetning omfattende en fast dispersjon eller fast løsning av takrolimus i et hydrofilt eller vannblandbart bærerstoff og en eller flere frigjøringsmodifiserende midler valgt fra gruppen bestående av vannblandbare polymerer, vann-uløselige polymerer, oljer og oljelignende materialer, hvori (i) mindre enn 20% (vekt/vekt) takrolimus frigjøres i løpet av 0,5 timer ved analyse ved en in vitro oppløsningstest ved anvendelse av USP årefremgangsmåten og med 0,1 N HC1 som oppløsningsmedium, (ii) mindre enn 50 % (vekt/vekt) takrolimus frigjøres i løpet av 8 timer ved analyse ved en in vitro oppløsningstest ved anvendelse av USP årefremgangsmåten, og et vandig oppløsningsmedium justert til pH 4,5 med 0,005% hydroksypropylcellulose, og (iii) bærerstoffet omfatter en polyetylenglykol og en poloksamer i et forhold på mellom 1:3 og 10:1.
2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori mindre enn 40% (vekt/vekt) av den aktive farmasøytiske bestanddelen frigjøres i løpet av 8 timer ved analyse ved en in vitro oppløsningstest ved anvendelse av USP Paddle-fremgangsmåten, og et vandig oppløsningsmedium justert til pH 4,5 med 0,005% hydroksypropylcellulose.
3. Sammensetning i følge krav 1 eller 2, i form av et membranmoderert system omfattende et takrolimusreservoar i en fast dispersjon som et multipartikulært system omgitt av en hastighetsbegrensende membran.
4. Sammensetning ifølge krav 1, hvori polyetylenglykolen har en gjennomsnittlig molekylvekt på minst 1500.
5. Sammensetning ifølge krav 1, hvori poloksameren er poloxamer 188.
6. Sammensetning ifølge krav 4, hvori polyetylenglykolen har en gjennomsnittlig molekylvekt på tilnærmet 6000 (PEG6000).
7. Sammensetning i følge krav 1 i partikulær form.
8. Sammensetning ifølge krav 1, hvori den vannuløselige polymeren er utvalgt fra gruppen som består av etylcellulose, celluloseacetat, cellulosenitrat og blandinger av disse.
9. Sammensetning ifølge krav 1, hvori oljen eller det oljelignende materialet er hydrofilt og utvalgt fra gruppen som består av polyeterglykoler så som polypropylenglykoler; polyoksyetylener; polyoksypropylener; poloksamerer; polyglykoliserte glyserider og blandinger av disse.
10. Sammensetning ifølge krav 1, hvori oljen eller det oljelignende materialet er hydrofobt og utvalgt fra gruppen som består av uforgrenede mettede hydrokarboner, sorbitanestere, parafiner; fett og oljer så som kakaosmør, kjøttalg, smult, polyeterglykolestere; høyere fettsyrer så som stearinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, høyere alkoholer så som cetanol, stearylalkohol, vokser med lavt smeltepunkt så som glyserylmonostearat, glyserylmonooleat, hydrogenert talg, myristylalkohol, stearylakohol, substituerte og/eller usubstituerte monoglyserider, substituerte og/eller usubstituerte diglyserider, substituerte og/eller usubstituerte triglyserider, gul bivoks, hvit bivoks, karnaubavoks, lakservoks, japansk voks, acetylerte monoglyserider; NVP-polymerer, PVP-polymerer, akrylsyrepolymerer og blandinger av disse.
11. Sammensetning ifølge krav 1, hvori oljen eller det oljelignende hydrofobe materialet har et smeltepunkt på minst tilnærmet 20°C.
12. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat den vannblandbare polymeren er et cellulosederivat utvalgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, poloksamerer, polyoksyetylenstearater, poly-s-kaprolakton, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetatsampolymer (PVP-PVA), polymetakrylsyrepolymerer og polyvinylalkohol (PVA), poly(etylenoksid) (PEO) og blandinger av disse.
13. Sammensetning ifølge krav 1, hvori det er enterisk belagt ved anvendelse av en vannblandbar polymer med pH-avhengig løselighet i vann.
14. Sammensetning ifølge krav 13, hvori den vannblandbare polymeren er utvalgt fra gruppen som består av polyakrylamider, ftalatderivater så som sure ftalater av karbohydrater innbefattet amyloseacetatftalat, celluloseacetatftalat, cellulose-acetattereftalat, celluloseacetatisoftalat, andre celluloseesterftalater, celluloseeter-ftalater, hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropylcelluloseacetatftalat, hydroksypropyletylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HMPCP), metylcelluloseftalat, metylcelluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylacetathydrogenftalat, natriumcelluloseacetatftalat, stivelse surt ftalat; ftalater av andre forbindelser innbefattet polyvinylacetatftalat (PVAP); andre cellulosederivater innbefattet hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), karboksymetylcellulose, celluloseacetattrimellitat; alginater; karbomerer; polyakrylsyrederivater så som akrylsyre- og akrylsyreestersampolymerer, polymetakrylsyre og estere derav, polyakrylsyre-metakrylsyresampolymerer, metakrylsyresampolymerer (for eksempel Eudragit<®>L og Eudragit<®>S); styren-maleinsyredibutylftalatsampolymer, styrenmaleinsyrepolyvinylacetatftalat-sampolymer, styren- og maleinsyresampolymerer; skjellakk, stivelsesglykolat; polakrylin; vinylacetat- og krotonsyresampolymerer og blandinger av disse.
15. Sammensetning ifølge krav 1, som videre omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter utvalgt fra gruppen som består av fyllstoffer, fortynningsmidler, desintegrasjonsmidler, bindemidler og smøremidler.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvori sammensetningen er i partikulær form og hvoripartiklene har en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgwpå fra tilnærmet 10 u.m til tilnærmet 2000 u.m.
17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvori sammensetningen er i partikulær form og hvoripartiklene har en geometrisk veiet gjennomsnittsdiameter dgWpå fra tilnærmet 50 u.m til tilnærmet 300 u.m.
18. Oral doseringsform omfattende den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 15.
19. Doseringsform ifølge krav 18, hvori doseringsformen er en enhetsdoseform.
20. Doseringsform ifølge krav 18, hvori doseringsformen videre omfatter et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsstoff utvalgt fra gruppen som består av smaksmidler, fargestoffer, smaksmaskerende midler, pH-justerende midler, bufringsmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, fuktningsmidler, fuktighetsjusterende midler, overflateaktive midler, suspensjonsmidler og absorpsjonsfremmende midler.
21. Doseringsform ifølge krav 20,hvori minst en farmasøytisk akseptabel eksipient er utvalgt fra gruppen som består av kiselsyre eller et derivat eller salt derav innbefattet silikater, silisiumdioksid og polymerer derav; magnesiumaluminiumsilikat og/eller magnesiumaluminiummetasilikat, bentonitt, kaolin, magnesiumtrisilikat, montmorillonitt og/eller saponitt.
22. Doseringsform ifølge krav 40,hvori at minst en farmasøytisk akseptabel eksipient er silisiumdioksid eller en polymer derav.
23. Anvendelse av den faste sammensetningen ifølge krav 1 for fremstilling av en oral doseringsform, fortrinnsvis tabletter, kapsler eller puter.
24. Anvendelse av den faste sammensetningen ifølge krav 1 for fremstilling av granulater, pelleter, mikrokuler eller nanopartikler.
25. Anvendelse av den faste sammensetningen ifølge krav 1 for fremstilling av en fast doseringsform for kontrollert eller modifisert frigjøring.
26. Anvendelse av den faste sammensetningen ifølge krav 1 for fremstilling av en fast doseringsform for forsinket frigjøring.
27. Doseringsform i følge et hvilket som helst av kravene 18-22 for anvendelse i behandlingen av en pasient med behov derav med en takrolimusdose på fra 0,02 mg/kg/dag til 0,15 mg/kg/dag, dosert en gang per dag.
28. Doseringsform i følge et hvilket som helst av kravene 18-22 for anvendelse i den forbedrede behandlingen av tilstander som responderer på takrolimus.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av sammensetningen ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnet å oppløse eller dispergere takrolimus i bærerstoffet for erholdelse av en fast løsning eller dispersjon ved omgivelsestemperatur.
NO20061429A 2003-08-29 2006-03-29 Preperater for modifisert frigjøring av av takrolimus NO334986B1 (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301232 2003-08-29
DKPA200301837 2003-12-11
US52979303P 2003-12-15 2003-12-15
DKPA200400079 2004-01-21
DKPA200400463 2004-03-23
DKPA200400467 2004-03-23
PCT/DK2004/000573 WO2005020993A1 (en) 2003-08-29 2004-08-30 Modified release compositions comprising tacrolimus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061429L NO20061429L (no) 2006-05-29
NO334986B1 true NO334986B1 (no) 2014-08-18

Family

ID=34280179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061430A NO337869B1 (no) 2003-08-29 2006-03-29 Faste dispersjoner omfattende takrolimus
NO20061429A NO334986B1 (no) 2003-08-29 2006-03-29 Preperater for modifisert frigjøring av av takrolimus

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061430A NO337869B1 (no) 2003-08-29 2006-03-29 Faste dispersjoner omfattende takrolimus

Country Status (12)

Country Link
US (15) US7994214B2 (no)
EP (2) EP1663216B1 (no)
JP (2) JP4996249B2 (no)
AT (1) ATE473003T1 (no)
AU (2) AU2004267910B2 (no)
BR (2) BRPI0413927B8 (no)
CA (2) CA2537041C (no)
DE (1) DE602004028023D1 (no)
HK (1) HK1096032A1 (no)
NO (2) NO337869B1 (no)
PL (2) PL1663216T3 (no)
WO (2) WO2005020994A1 (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007527383A (ja) * 2003-07-09 2007-09-27 チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション タクロリムス固体分散物
EP1663216B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
CA2612829A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and a cyp3a4 inhibitor
EP1942887A1 (en) * 2005-10-07 2008-07-16 LifeCycle Pharma A/S Tacrolimus combination products
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
US20080031947A1 (en) * 2006-07-24 2008-02-07 Cima Labs Inc. Orally dissolvable/disintegrable lyophilized dosage forms containing protected
WO2008041553A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma Inc. Préparation à libération entretenue de tacrolimus
WO2008084698A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物
JP2010522742A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 パナセア バイオテック リミテッド タクロリムスの修飾型剤形
PT2079456E (pt) 2007-04-04 2013-03-13 Sigmoid Pharma Ltd Composições farmacêuticas de ciclosporina
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
US20090018175A1 (en) * 2007-04-25 2009-01-15 Itamar Kanari Pharmaceutical excipient complex
WO2008132707A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
WO2008132712A2 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Combination pharmaceutical compositions
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
US20220193046A1 (en) * 2007-05-30 2022-06-23 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
CA2688381C (en) 2007-05-30 2016-10-11 Lifecycle Pharma A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
EP2155170A2 (en) 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US8124123B2 (en) * 2007-09-05 2012-02-28 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Controlled release azithromycin solid dosages forms
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
WO2009080030A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Lifecycle Pharma A/S Treatment of autoimmune hepatitis with a once daily oral dosage form comprising tacrolimus
CL2008000374A1 (es) 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US20230101012A1 (en) * 2008-05-30 2023-03-30 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Stabilized tacrolimus composition
WO2010005980A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Lifecycle Pharma A/S Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
JP2012505211A (ja) * 2008-10-10 2012-03-01 アルヴィン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド チモーゲンの迅速な活性化を促進する剤形
US9775802B2 (en) 2009-03-24 2017-10-03 Bausch & Lomb Incorporated Method for preparing suspensions of low-solubility materials
BRPI1012196B1 (pt) 2009-05-18 2021-11-30 Sublimity Therapeutics Limited Composição compreendendo gotas de óleo
GB2485327A (en) 2009-08-12 2012-05-09 Sigmoid Pharma Ltd Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
PT2575769T (pt) * 2010-02-17 2016-09-22 Veloxis Pharmaceuticals As Composição de tacrolímus estabilizada
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
WO2012078746A2 (en) * 2010-12-07 2012-06-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for mobilizing stem cells
KR20130028824A (ko) * 2011-09-09 2013-03-20 주식회사 삼양바이오팜 타크로리무스를 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법
CN104379127A (zh) * 2012-04-08 2015-02-25 席拉蔻公司 制备用于治疗泌尿上皮失调的热可逆凝胶制剂
US9078925B2 (en) * 2012-06-18 2015-07-14 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
WO2014011840A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie Inc. Crystalline forms of an hcv inhibitor
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
US10945993B2 (en) 2013-04-29 2021-03-16 Medregen, Llc Methods of recruiting SDF-producing macrophages
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN107106644B (zh) 2014-11-07 2022-04-15 卓越治疗有限公司 包含环孢菌素的组合物
KR20180041704A (ko) * 2015-08-19 2018-04-24 비버스 인크. 제약 제제
GB201600376D0 (en) 2016-01-08 2016-02-24 Chronos Therapeutics Ltd Novel therapeutic agents
US10618547B2 (en) * 2017-09-26 2020-04-14 Steering Solutions Ip Holding Corporation Regenerative current limiting of DC machines
CA3099901C (en) 2018-07-13 2024-03-19 Council Of Scientific & Industrial Research Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy
KR20210124188A (ko) 2018-11-21 2021-10-14 트루모 파마슈티칼스, 인크. 정제된 형태의 로페콕시브, 제조 및 사용 방법
EP3930713A4 (en) 2018-12-04 2022-11-16 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi STABLE TACROLIMUS OINTMENT FORMULATION FOR TOPICAL TREATMENT OF SKIN DISEASES
GR1009790B (el) * 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
US10752642B1 (en) 2019-04-30 2020-08-25 George Mason University Macrocyclic lactones
US11666560B2 (en) 2020-09-24 2023-06-06 George Mason University Anti-fibrotic agent
EP4301380A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Sana Biotechnology, Inc. Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions
CA3211799A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Robert O. Williams Iii Methods to prepare dry powders using suspension based thin film freezing
CN114469847A (zh) * 2021-12-29 2022-05-13 北京鑫开元医药科技有限公司 他克莫司栓剂及其制备方法和用途
CN116159034B (zh) * 2023-04-23 2023-07-04 国药集团川抗制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5925231A (ja) 1983-07-11 1984-02-09 Hitachi Ltd シリコンウエ−ハ
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH0650393B2 (ja) 1985-07-30 1994-06-29 日本合成ゴム株式会社 ポジ型放射線感応性組成物
GB8608080D0 (en) 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
KR0177158B1 (ko) 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
JP3520517B2 (ja) 1992-11-18 2004-04-19 藤沢薬品工業株式会社 医薬用持続性製剤
JPH06227732A (ja) 1993-02-02 1994-08-16 Sharp Corp 複写機におけるシート後処理装置
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
ES2182112T3 (es) * 1996-07-30 2003-03-01 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina.
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
TW450810B (en) 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
WO1999049863A1 (fr) * 1998-03-26 1999-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations a liberation prolongee
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6168806B1 (en) * 1999-03-05 2001-01-02 Fang-Yu Lee Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof
JP3405261B2 (ja) 1999-03-30 2003-05-12 トヨタ自動車株式会社 筒内噴射式火花点火内燃機関
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007842D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Spruce Barbara Sigma receptor ligands and their medical uses
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20020028240A1 (en) * 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
JPWO2001078681A1 (ja) * 2000-04-17 2004-01-08 山之内製薬株式会社 薬物動態学的な薬物相互作用を回避する薬物送達システム及びその方法
AU2001268338A1 (en) 2000-06-12 2001-12-24 Smith Kline Beecham Corporation Novel solid dispersion compositions
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
JP4570357B2 (ja) * 2001-07-06 2010-10-27 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
AU2002346472A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
JP2007527383A (ja) * 2003-07-09 2007-09-27 チョン クン ダン ファーマスーティカル コーポレイション タクロリムス固体分散物
DK1663217T3 (da) * 2003-08-29 2010-11-08 Lifecycle Pharma As Faste dispersioner indeholdende tacrolimus
EP1663216B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
WO2005032525A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
NO320286B1 (no) 2003-11-19 2005-11-21 Dag Herman Zeiner-Gundersen Turbin for kraftproduksjon
CA2558027A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
MX2007007342A (es) 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
WO2006101972A2 (en) 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
CA2688381C (en) 2007-05-30 2016-10-11 Lifecycle Pharma A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US8383135B2 (en) 2010-12-03 2013-02-26 Richard C. Fuisz Solid dosage form that promotes reliable oral, esophageal and GI transit
JP6227732B1 (ja) 2016-08-23 2017-11-08 株式会社コロプラ 仮想空間において入力を支援するための方法および装置、ならびに当該方法をコンピュータに実行させるプログラム

Also Published As

Publication number Publication date
US8889185B2 (en) 2014-11-18
EP1663217A1 (en) 2006-06-07
US8623411B2 (en) 2014-01-07
CA2537044A1 (en) 2005-03-10
US20140073665A1 (en) 2014-03-13
CA2537044C (en) 2012-04-17
AU2004267909B2 (en) 2008-12-18
CA2537041A1 (en) 2005-03-10
JP4996249B2 (ja) 2012-08-08
US20110251231A1 (en) 2011-10-13
US20110250277A1 (en) 2011-10-13
EP1663217B1 (en) 2010-07-07
CA2537041C (en) 2012-04-03
EP1663216B1 (en) 2011-11-02
HK1096032A1 (en) 2007-05-25
BRPI0413927B8 (pt) 2021-05-25
US20200289478A1 (en) 2020-09-17
JP2007504102A (ja) 2007-03-01
US20160243090A1 (en) 2016-08-25
US8889186B2 (en) 2014-11-18
WO2005020993A1 (en) 2005-03-10
US20180214422A1 (en) 2018-08-02
AU2004267910B2 (en) 2011-01-06
BRPI0414000A (pt) 2006-10-24
NO20061429L (no) 2006-05-29
US9161907B2 (en) 2015-10-20
US8486993B2 (en) 2013-07-16
US20110263632A1 (en) 2011-10-27
NO20061430L (no) 2006-05-29
BRPI0413927A (pt) 2006-10-24
US20160166551A1 (en) 2016-06-16
US8586084B2 (en) 2013-11-19
BRPI0413927B1 (pt) 2019-11-12
NO337869B1 (no) 2016-07-04
AU2004267909A1 (en) 2005-03-10
US20180228779A1 (en) 2018-08-16
US20100008984A1 (en) 2010-01-14
PL1663217T3 (pl) 2010-12-31
US20110256190A1 (en) 2011-10-20
US20130189318A1 (en) 2013-07-25
EP1663216A1 (en) 2006-06-07
US11129815B2 (en) 2021-09-28
AU2004267910A1 (en) 2005-03-10
US20140066473A1 (en) 2014-03-06
WO2005020994A1 (en) 2005-03-10
US11077096B2 (en) 2021-08-03
PL1663216T3 (pl) 2012-03-30
US20110251232A1 (en) 2011-10-13
ATE473003T1 (de) 2010-07-15
US7994214B2 (en) 2011-08-09
BRPI0414000B1 (pt) 2019-11-05
JP2011251972A (ja) 2011-12-15
US10548880B2 (en) 2020-02-04
US20140065225A1 (en) 2014-03-06
US9763920B2 (en) 2017-09-19
DE602004028023D1 (de) 2010-08-19
US9757362B2 (en) 2017-09-12
US8617599B2 (en) 2013-12-31
US8623410B2 (en) 2014-01-07
BRPI0414000B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334986B1 (no) Preperater for modifisert frigjøring av av takrolimus
US8591946B2 (en) Modified release compositions comprising tacrolimus
JP2008532953A (ja) シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
MXPA06002247A (en) Modified release compositions comprising tacrolimus
MXPA06002246A (es) Dispersiones solidas que comprenden tacrolimus