KR20130028824A - 타크로리무스를 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

타크로리무스를 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20130028824A
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Abstract

본 발명은 열용융 공정을 이용하여 제조된 타크로리무스의 고체 분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 면역억제제로 타크로리무스의 생체이용률을 개선하기 위하여, 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 열용융하여 얻은 타크로리무스의 고체 분산체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

타크로리무스를 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 {Solid dispersant comprising tacrolimus and a method for preparing the same}
본 발명은 열용융 공정을 이용하여 제조된 타크로리무스의 고체 분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 면역억제제로 타크로리무스의 생체이용률을 개선하기 위하여, 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 열용융하여 얻은 타크로리무스의 고체 분산체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
타크로리무스는 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 에서 생성되는 마크로라이드(macrolide)계 면역억제제로서, 화합물명이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04.9] 옥타코스-18-엔- 2,3,10,16-테트라온이며, 그 구조는 다음 그림과 같다:
Figure pat00001
타크로리무스는 일본의 다나카(Tanaka)와 구로다(Kuroda) 연구팀에 의해 처음으로 발견되었다 (J. Am. Chem. Soc., 109: 5031(1987); 미국등록특허 제4,894,366호). 현재 타크로리무스는 장기이식 거부반응의 억제를 목적으로 미국 식품의약품 안전청에서 상품명 프로그랍 캡슐 (Prograf®capsule, Fujisawa, Japan)로 승인되었으며, 이 외에도 아토피성 피부염 치료를 위한 연고제로서 프로토픽 (Protopic®)의 상품명으로도 시판되고 있다. 또한, 타크로리무스는 면역억제 활성 및 항미생물 활성과 같은 약물학적 활성을 가지고 있으며, 이에 따라 이식에 대한 거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 치료 및 예방에 유용한 약물로 알려져 있다.
그러나, 타크로리무스는 물에 대한 낮은 용해도(1-2㎍/ml)로 인해 약물 자체만으로 경구 투여할 경우 체내로의 흡수가 거의 되지 않아 생체이용률(bioavailability, BA)이 매우 낮다는 단점이 있다.
이러한 난용성 약물의 용출률 개선을 위하여 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법에는 약물의 화학적 변형 또는 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형을 위한 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 프로드럭법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기, 결정형 변형법, 결정 다형체 형성법, 계면활성제 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 특히, 약물의 용해성 및 흡수성을 높이기 위해서, 약물의 미세화, 비결정화, 고체 분산체화 등 다양한 제제화 방법이 제안되고 있다.
이 중에서 고체 분산체화는 고체상태에서 소량의 약물을 균질하게 분산시키는 방법으로서 난용성 약물의 가용화에 선호되는 방법 중 하나이다. 고체 분산체의 제조에 일반적으로 사용되는 방법으로서 용매법을 들 수 있다. 용매법은 약물과 담체인 수용성 고분자를 유기 용제 등의 용매 중에 용해시킨 후에 용매를 증류 제거하거나, 또는 약물을 용매에 용해시켜 담체 중에 분산시킨 후 용매를 증류 제거하여 고체 분산체를 제조하는 방법이 있다.
예를 들어, 현재 시판 중인 프로그랍 캡슐 (한국특허공개 제1987-10073호)은 타크로리무스를 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 수용성 중합체를 가하여 현탁액 또는 용액을 제조한 후에, 통상적인 방법으로 유기용매를 제거함으로써 고체 분산체로 제조되고 있다. 그러나, 상기 수용성 중합체를 담체로 함유하는 타크로리무스 고체 분산체는 경구흡수율의 편차가 심한 경향이 있다.
이에, 본 발명자는 타크로리무스의 고체 분산체 제조시의 최적의 공정 조건을 찾아 내기 위하여 노력한 결과, 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 열로 용융시켜 고체 분산체를 제조하면 종래의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 열용융하여 타크로리무스의 고체 분산체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 방법에 의해 제조된 타크로리무스의 고체 분산체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 고체 분산체를 포함하는 면역억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 열용융하여 타크로리무스의 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
1) 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 용융시켜 용융 혼합체를 형성하는 단계;
2) 상기 용융 혼합체를 냉각하여 고형화하는 단계; 및
3) 상기 고형화된 혼합체를 분쇄하여 고체 분산체를 얻는 단계를 포함하는 타크로리무스의 고체 분산체의 제조 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 방법을 단계별로 보다 상세히 설명한다.
상기 단계 1)은 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 용융시켜 용융 혼합체를 형성하는 단계이다.
본 발명에서 타크로리무스는 화합물명이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04.9] 옥타코스-18-엔- 2,3,10,16-테트라온이며, 다음 그림과 같은 구조식을 가지는 화합물을 말한다:
Figure pat00002
또한, 본 발명의 타크리로무스는 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) 미생물에서 생산되거나 화학적으로 합성된 물질일 수 있고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염 및 N-벤질-N-메틸아민염 등의 아민염과 같은 비독성 및 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 또는, 본 발명의 타크로리무스는 컨포머(conformer)이거나, 비대칭 탄소 원자 또는 이중결합으로 인한 광학 및 기하학 이성질체와 같은 하나 이상의 입체이성질체일 수 있다. 또한 타크로리무스는 수화물이나 에탄올 용매 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 수화물일 수 있다.
본 발명은 타크로리무스가 흡수 부위인 장관에서 다량 용출되도록 타크로리무스와 고분자 용융 기제를 열로 용융시켜 고체 분산체를 제조한다. 본 발명의 고분자 용융 기제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올 및 폴리아크릴산중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이 바람직하며, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이다. 종래에 사용하던 고분자인 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 계열의 고분자들을 타크로리무스에 적용시킬 경우에는 플라스틱성(가소성)이 부족하고 약물의 융점에서 탄화되므로 본 발명의 고체 분산체를 제조하기 곤란하다 (예컨대, 비교예 3 참조).
상기 고분자 용융 기제의 평균 분자량은 2,000 내지 10,000 달톤, 바람직하게는 4,000 내지 8,000 달톤일 수 있다. 상기 용융기제는 약물의 용융을 도와 균일하게 혼합시키고, 흡수개선 기제로서 역할을 한다.
타크로리무스에 대한 고분자 용융 기제의 중량비(타크로리무스:고분자 용융 기제)는 바람직하게는 1:0.1 내지 1:3 이고, 보다 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2 일 수 있다. 타크로리무스에 대한 고분자 용융 기제의 중량비가 3을 초과하면 끈적한 표면 물성으로 인해 제형화에 부적합하며, 0.1 미만이면 약물의 생체이용률 개선 효과가 미미하므로 부적합할 수 있다.
본 발명에 사용되는 계면활성제는 고분자 계면활성제이며, 폴록사머, 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리솔베이트, 소디움 라우릴 설페이트, 및 도쿠세이트 소디움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 폴록사머이다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체를 말하며, 일반적으로 사용되는 폴록사머 188, 237, 338 또는 407 을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴록사머 188, 407 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 계면활성제는 용융 및 냉각 후 생성된 무정형의 타크로리무스와 고분자 용융기제 사이의 결합을 매개하므로, 계면활성제 및 고분자 용융 기제는 타크로리무스의 용출을 증가시키는 역할을 한다.
타크로리무스에 대한 계면활성제의 중량비(타크로리무스:계면활성제)는 바람직하게는 1:0.1 내지 1:5 이고, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:3 일 수 있다. 약물에 대한 계면활성제의 비율이 0.1 미만이면 약물의 생체이용률 개선 효과가 미미하며, 5를 초과하면 제제의 용량이 커져 제형화에 문제가 있을 수 있으므로 부적합할 수 있다.
또한, 본 발명에서 고분자 용융기제와 계면활성제의 중량비(고분자 용융기제:계면활성제)는 바람직하게는 10:1 내지 1:10 이며, 보다 바람직하기는 3:1 내지 1:3 일 수 있다.
상기 단계 1)에서는 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 80 내지 150 ℃ 에서, 바람직하게는 80 내지 100℃ 에서 용융시켜 균질한 용융 혼합체를 형성할 수 있으며, 핫플레이트에서 40~80rpm 으로 교반하여 실시할 수 있다. 상기 약물, 고분자 용융 기제 및 계면활성제는 혼합 후 동시에 용융시키거나, 순서에 상관없이 개별적으로 용융시킬 수 있다. 80 ℃ 미만에서는 타크로리무스가 용융되지 않으며, 150 ℃ 를 초과하면 타크로리무스의 분해가 일어날 수 있다.
바람직한 구체예로서, 폴리에틸렌글리콜 10 내지 40 중량부 및 폴록사머와 같은 계면활성제 20 내지 60 중량부를 혼합하여 80 내지 150 ℃에서 교반하면서 용융시킨 다음, 여기에 타크로리무스 10 내지 40 중량부를 넣고 교반하면서 용융시킨 다음 냉각하여 미립자로 분쇄하여 고체 분산체를 제조할 수 있다.
상기 단계 2)는 상기 단계 1)에서 제조된 용융 혼합체를 냉각하여 고형화하는 단계이다. 이 때, 용융 혼합체는 15 내지 30 ℃로 냉각하여 고형화하는 것이 바람직하다.
상기 단계 3)은 상기 고형화된 혼합체를 분쇄하여 고체 분산체를 얻는 단계이다. 상기 단계에서는 단계 2)에서 고형화된 혼합체를 분쇄하여 미립자를 제조할 수 있는데, 본 발명의 고체 분산체 미립자의 크기는 10 내지 1,000um 이며, 바람직하게는 200 내지 500um 일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 열용융 방법에 의해 제조된 타크로리무스의 고체 분산체에 관한 것이다.
본 발명의 열용융 방법에 따른 고체 분산체는 종래의 용매법 등의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 나타낼 수 있으며, 유기용매를 사용하지 않아 유기용매 사용에 의해 발생되는 문제점이 없고, 분체의 부피가 작아서 다루기 편리하며 용융된 조성물을 캡슐에 충진하거나 타정하여 바로 제품을 만들 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 타크로리무스의 고체 분산체는 대한약전 제2법(패들법)에 의한 용출률 측정시 60분 이내에 타크로리무스의 75중량% 이상이 용출되는 용출 패턴을 가짐을 특징으로 한다 (실험예 1 참조). 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 타크로리무스의 고체 분산체는 기존 시판 제품에 비하여 AUC24hr 및 Cmax 가 각각 증가하였으므로, 생체이용률이 향상됨을 확인할 수 있었다 (실험예 2 및 3 참조).
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 고체 분산체를 포함하는 면역억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 타크로리무스 고체 분산체는 용출률과 생체이용률이 현저하게 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 타크로리무스 고체 분산체를 포함하는 조성물은 면역억제 활성을 가지며, 이에 따라 이식에 대한 거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 의해 제조된 고체 분산체는 그대로 경구투여용 약제로서 사용될 수 있으며, 또한 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 추가로 포함하여 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 제조된 타크로리무스의 고체 분산체 또는 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 함량의 약물을 함유하는 약제학적 제제로 제형화할 수 있다. 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제와 같은 경구 투여용 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 정제 또는 캡슐제로 된 경구 투여용 제제의 경우 통상적인 성분 또는 첨가제를 포함하여 통상적인 제조기술로 제조할 수 있는데, 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 안정성, 향미, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅을 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태, 체중, 치료하고자 하는 질환의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 타크로리무스 의 고체 분산체는 종래의 용매법 등에 의하여 제조된 타크로리무스 제제에 비하여 용출률과 생체이용률이 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 고체 분산체 제조방법은 공정이 단순하고 별도의 설비가 필요 없어 경제적인 공정이며, 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고, 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없는 환경 친화적, 생체 친화적 제조 공정이다.
도 1은 실험예 1에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시험에 따른 약물(타크로리무스) 용출률 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 2에 따른 약물 투여 후 측정한 혈중 약물 농도 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 3에 따른 약물 투여 후 측정한 혈중 약물 농도 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 본 발명에 따른 고체 분산체 제조
폴리에틸렌글리콜 6000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 2g과 폴록사머 188 (Lutrol®F68, BASF, 독일) 2g을 비커에 넣고 약 100 ℃로 가열하여 녹이며 교반하여 혼합하였다. 완전히 용융된 후 타크로리무스 2g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융 및 혼합된 후 별도의 용기에 넓게 펼쳐 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고, 이를 315um 스테인레스 스틸 시브(stainless steel sieve)가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하였다.
실시예 2. 본 발명에 따른 고체 분산체 제조
폴리에틸렌글리콜 6000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 2g과 폴록사머 188 (Lutrol®F68, BASF, 독일) 4g을 비커에 넣고 약 100 ℃로 가열하여 녹이며 교반하여 혼합하였다. 완전히 용융된 후 타크로리무스 2g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융 및 혼합된 후 별도의 용기에 넓게 펼쳐 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고, 이를 315um 스테인레스 스틸 시브가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하였다.
실시예 3. 본 발명에 따른 고체 분산체 제조
폴리에틸렌글리콜 6000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 2g과 폴록사머 188 (Lutrol®F68, BASF, 독일) 6g을 비커에 넣고 약 100 ℃로 가열하여 녹이며 교반하여 혼합하였다. 완전히 용융된 후 타크로리무스 2g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융 및 혼합된 후 별도의 용기에 넓게 펼쳐 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고, 이를 315um 스테인레스 스틸 시브가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하였다.
실시예 4. 본 발명에 따른 고체 분산체를 함유하는 캡슐 제조
실시예 1의 미립자를 이용하여 다음과 같은 조성의 캡슐을 제조하였다. 캡슐은 젤라틴 5호 캡슐(캡슐겔, 태국)을 사용하였다.
성분 1캡슐당 분량 (mg)
실시예 1의 미립자 3.0
유당 60.0
크로스카멜로오스나트륨 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
합계 65.0
실시예 5. 본 발명에 따른 고체 분산체를 함유하는 캡슐 제조
실시예 2의 미립자를 이용하여 다음과 같은 조성의 캡슐을 제조하였다. 캡슐은 젤라틴 5호 캡슐(캡슐겔, 태국)을 사용하였다.
성분 1캡슐당 분량(mg)
실시예 2의 미립자 4.0
유당 59.0
크로스카멜로오스나트륨 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
합계 65.0
실시예 6. 본 발명에 따른 고체 분산체를 함유하는 캡슐 제조
실시예 3의 미립자를 이용하여 다음과 같은 조성의 캡슐을 제조하였다. 캡슐은 젤라틴 5호 캡슐(캡슐겔, 태국)을 사용하였다.
성분 1캡슐당 분량(mg)
실시예 3의 미립자 5.0
유당 58.0
크로스카멜로오스나트륨 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
합계 65.0
비교예 1. 비교 제제의 제조
시판되고 있는 타크로리무스 흡수개선 제제인 프로그랍®캡슐 (아스텔라스, 대한민국)을 이용하였다.
비교예 2. 비교 제제의 제조
결정질 타크로리무스(CCSB, 대만)를 이용하였다.
비교예 3. 비교 제제의 제조
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (Pharmacoat®606, ShinEtsu, 일본) 2g을 비커에 넣고 가열하였으나 녹지 않고 탄화되어 본 기술에 적용할 수 없었다.
비교예 4. 비교 제제의 제조
라우로일 마크로골글리세라이드 (Gelucire®44/14, Gattefosse, 프랑스) 6g을 비커에 넣고 약 100 ℃ 로 가열하여 녹이며 교반하여 혼합하였다. 완전히 용융된 후 타크로리무스 2g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융 및 혼합된 후 별도의 용기에 넓게 펼쳐 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 분쇄하려 했으나, 라우로일 마크로골글리세라이드의 특성상 미립자로 분쇄가 불가능했다.
실험예 1. 용출 시험
비교예 1, 2 및 실시예 4에 대해 아래의 조건을 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 조건으로, 시험 방법은 대한약전 제9개정, 제2법(패들법)을 사용하였으며 용출기구는 LABFINE Dissolution tester (LABFINE, 대한민국)를 사용하였다. 증류수 500mL에 온도는 37±0.5 ℃로 유지시켰으며, 100rpm으로 패들을 회전시키며 각 군의 용출 양상을 시험하였다. 그 결과를 표 4 및 도 1에 나타내었다.
시간에 따른 용출률 (중량%)
시간(분) 0 5 10 15 30 60
비교예 1 0 30 66 88 95 98
비교예 2 0 0 0 0 0 0
실시예 4 0 90 94 95 96 98
주어진 용출 조건에서 비교예 2는 저조한 용출률을 보인 반면, 시판되는 흡수개선 제제인 비교예 1은 비교적 높은 용출률을 보였고, 본 발명의 기술을 적용한 실시예 4 역시 우수한 용출 속도 및 용출률을 보였으며 특히 초기 용출 속도 면에서 실시예 4가 가장 우수함을 알 수 있다.
실험예 2. 약물동력학적 변수 측정
비교예 1, 실시예 4 및 5를 각각 다음과 같은 조건으로 흰 쥐에 투여한 뒤, 주성분인 타크로리무스의 약물동력학적 변수인 농도-시간 곡선하 면적 (AUC24hr, area under concentration curve) 및 최대 약물 혈중 농도 (Cmax, maximum plasma concentration) 를 측정하였다.
- 실험동물: 7주령(200-250g)의 Sprague-Dawley 계 웅성 흰쥐. (Charles River Laboratories (Orient, Korea))
- 시험군 분리: n=6/군
- 투여량: 2mg/kg
1% CMC (High viscosity carboxymethylcellulose, Sigma, 미국) 용액에 현탁 후 경구 투여.
- 채혈량: 400uL, whole blood
- 채혈시간: 투여 후 30분, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24시간
투여 후 혈액 내 타크로리무스의 동태를 표 5 및 도 2에 나타내었다. 그 결과, 본 발명에 따른 실시예 4 및 5 의 경우 기존 시판 제품인 비교예 1에 비하여 AUC24hr 및 Cmax 가 각각 증가하였으므로, 생체이용률이 향상되었음을 알 수 있다.
AUC24hr (단위:ng·hr/mL) Cmax (단위: ng/mL)
비교예 1 113.9±33.6 21.0±10.9
실시예 4 295.6±58.4 42.4±18.3
실시예 5 154.9±63.2 24.1±14.7
실험예 3. 약물동력학적 변수 측정
비교예 1 및 실시예 6을 각각 다음과 같은 조건으로 흰 쥐에 투여한 뒤, 주성분인 타크로리무스의 약물동력학적 변수인 AUC24hr 및 Cmax 를 측정하였다.
- 실험동물: 7주령(200-250g)의 Sprague-Dawley계 웅성 흰쥐. (Charles River Laboratories (Orient, Korea))
- 시험군 분리: n=6/군
- 투여량: 2mg/kg
1% CMC (High viscosity carboxymethylcellulose, Sigma, 미국) 용액에 현탁 후 경구 투여.
- 채혈량: 400uL, whole blood
- 채혈시간: 투여 후 30분, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24시간
투여 후 혈액 내 타크로리무스의 동태를 표 6 및 도 3에 나타내었다. 그 결과, 본 발명에 따른 실시예 6 의 경우 기존 시판 제품인 비교예 1에 비하여 AUC24hr 및 Cmax 가 각각 증가하였으므로, 생체이용률이 향상되었음을 알 수 있다.
AUC24hr (단위: ng·hr/mL) Cmax (단위: ng/mL)
비교예 1 34.5±14.5 9.8±7.9
실시예 6 151.3±67.2 29.3±8.1

Claims (12)

1) 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 용융시켜 용융 혼합체를 형성하는 단계;
2) 상기 용융 혼합체를 냉각하여 고형화하는 단계; 및
3) 상기 고형화된 혼합체를 분쇄하여 고체분산체를 얻는 단계를 포함하는 타크로리무스의 고체 분산체의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 고분자 용융 기제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올 및 폴리아크릴산중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서, 타크로리무스에 대한 고분자 용융 기제의 중량비는 1:0.1 내지 1:3인 방법.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴록사머, 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리솔베이트, 소디움 라우릴 설페이트 및 도쿠세이트 소디움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
제1항에 있어서, 타크로리무스에 대한 계면활성제의 중량비는 1:0.1 내지 1:5인 방법.
제1항에 있어서, 고분자 용융기제와 계면활성제의 중량비는 3:1 내지 1:3 인 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 1)은 타크로리무스, 고분자 용융 기제 및 계면활성제를 80 내지 150 ℃ 에서 용융시키는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2)는 용융 혼합체를 15 내지 30 ℃ 로 냉각하여 고형화하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 고체 분산체.
제9항에 있어서, 대한약전 제2법(패들법)에 의한 용출률 측정시 60분 이내에 타크로리무스의 75중량% 이상이 용출되는 용출 패턴을 가지는 고체 분산체.
제9항의 고체 분산체를 포함하는 면역억제용 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
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