CN101541299A - 供舌下、口含或口服施用的不溶于水的药物活性物质的剂量单位 - Google Patents

供舌下、口含或口服施用的不溶于水的药物活性物质的剂量单位 Download PDF

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Abstract

本发明的一个方面涉及用于舌下、口含、肺部或口服施用的药物剂量单位，所述剂量单位的重量为20－500mg，其包含1－80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒；所述微颗粒的特征在于其：体积加权平均直径为5－100μm；含有至少0.01wt.％、优选至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质；含有至少10wt.％、优选至少20wt.％的乳化剂成分；以及与唾液或水接触时能形成微乳。本发明的剂量单位达到了口服递送的固有益处，同时实现了其中所包含的药物活性物质的高的经粘膜吸收。本发明的其它方面涉及上述剂量单位在治疗性或预防性治疗中的用途以及制备所述剂量单位的方法。

Description

供舌下、口含或口服施用的不溶于水的药物活性物质的剂量单位
技术领域
本发明涉及含有一种或多种不溶于水的药物活性物质的供舌下、口含或口服施用的药物剂量单位以及这些剂量单位在治疗性或预防性治疗中的用途。
本发明还提供了制备上述剂量单位的方法。
背景技术
目前相当大比例的可商购的药物活性物质在水中的溶解度非常差。该差的水溶性的结果是这些药物活性物质在例如肠和口中通过粘膜屏障的吸收很差。这就是为什么基本上不溶于水的药物活性物质通常经胃肠外(例如静脉内、皮下或肌肉内)施用的原因。然而，因为这些胃肠外施用方法费力且较不适于自我施用，所以制药工业努力发现通过更方便的施用方式(例如口服、舌下或口含)来递送不溶于水的药物活性物质的方法。
在药理学领域中已充分认识到，可以通过提供非常微细的分散体(例如水性微乳)形式的这些物质或通过降低固体药物活性物质的颗粒大小(例如通过微粉化)来显著提高不溶于水的物质的经粘膜吸收。此外，制药工业已经开发了所谓的自乳化制剂，当其与水接触时自发形成微细分散体。这样的自乳化制剂可适于经口腔粘膜(舌下或口含施用)或者经肠粘膜(例如口服施用)进行递送。
不溶于水的药物活性物质的实例包括大麻素(cannabinoid)，尤其是生物碱类。大麻素是大麻的活性成分。生物碱作为植物、动物(例如贝类)和真菌中的次生代谢物而出现。许多大麻素和生物碱在动物(例如人)中具有可证实的药理学作用。
大麻素是取代的混源萜(meroterpene)，其是植物大麻(Cannabissativa)的主要活性成分。最重要的天然大麻素是精神活性的四氢大麻酚(Δ9-THC)；其它的包括非精神活性的(但是有药物活性的)化合物大麻二酚(CBD)和大麻萜酚(cannabigerol(CBG))。大麻素可以通过多种途径施用。因为其脂溶性高，所以在例如眼睛或鼻粘膜的这种部位进行局部施用是可行的。然而，这种适用性非常有限，因为过去可利用的THC制剂容易刺激眼睛。然而，允许在水溶液中将脂溶性物质施用给眼睛的较新载体可使得该途径再次引起较大的关注。
理论上，自载药的皮肤贴剂开始，经皮肤吸收就应当是可能的，但是吸收非常慢，并非临床上可用的。
口服施用导致慢且不稳定的吸收，其中生物利用度为10-20％，通常小于15％。静脉内注射或输注是可能的，但是由于大麻素的水溶性非常低，所以必须使用特殊的制剂，例如大麻素与血浆蛋白的复合物，或在与水混溶的有机溶剂中的溶液。静脉内施用合适的制剂能非常快速地起效，但是由于为避免过度峰作用强度的剂量局限性，持续作用时间短。
吸烟毫无疑问是最熟知的施用方法，并且是利用天然大麻(而不是纯大麻素)的典型方式。天然大麻中的总THC中多数不是游离THC，而是四氢大麻酸。恰在香烟或烟斗中的大麻燃烧的推进区域前面的热量将THC酸转变为游离THC，并且使所述THC挥发，从而使其可与烟一起被深深吸入肺中。THC的高脂溶性使得其快速通过肺泡膜，进入肺毛细血管的血液中。从此其可被快速运送到心脏并被直接泵送到脑中，从而起效至少与静脉内注射一样快。
大体上来说，上述与大麻素相关的内容还适用于许多不溶于水的药物活性生物碱和类固醇。通常基于用于构建醚分子的代谢途径而通过醚分子的技术对生物碱进行分类。当对生物碱的生物合成了解不多时，则按照已知化合物的名称或通过其所分离的植物或动物对它们进行分类。当对某些生物碱的了解较多时，则改变分类以反映新的知识，而通常采用在合成方法中突出的生物学上重要的胺的名称。
类固醇是特征在于碳骨架上具有4个稠合的环(通常以6-6-6-5方式排列)的萜类脂质。类固醇可通过与这些环相连的官能团和所述环的氧化状态而变化。在植物、动物和真菌中发现了几百种不同的类固醇。所有类固醇在生物合成上均源自甾醇羊毛甾醇(动物和真菌)或甾醇环阿屯醇(植物)。这两种甾醇均来自三萜角鲨烯的环化。药物活性的类固醇的实例包括雌激素、孕激素、雄激素。
口腔粘膜递送提供了相比于其它施用途径的几个不同的优点。口具有大开孔和宽广的粘膜表面而易于达到。药物可容易地进入位于口腔粘膜下面的网状静脉内。口腔粘膜具有比其它粘膜更多的亲脂性细胞，从而能递送亲脂性药物。发现通过口腔粘膜吸收的药物进入循环的速度比以丸剂或胶囊形式吞服的药物快4至8倍。5-20分钟后可观察到作用，而通过吞服进入胃中的则在30-60分钟后采观察到作用。经口腔粘膜递送还比经皮(皮肤贴剂)递送快20至30倍。与通过皮肤或直肠粘膜相比，药物更容易通过口腔粘膜吸收。与置于直肠、尿道、阴道、膀胱或上至鼻内的药物相比较而言，置于口中的药物更容易被患者接受。
GB 2 380 129描述了一种用于通过粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，该制剂包含至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中当水合时所述制剂形成能粘附到粘膜表面并且能控制释放亲脂性药物的含有所述药物的乳剂。还描述了用于通过舌下和/或口腔粘膜施用亲脂性药物的凝胶或压制片剂形式的药物制剂，其中当与唾液相接触时所述压制片剂或凝胶形成可逆粘附到舌下和/或口腔粘膜的含有所述亲脂性药物的乳剂。该英国专利申请的实施例6描述了用于口含或舌下施用的片剂的制备，其包括将单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80、棕榈酸抗坏血酸酯和α-生育酚以及THC溶解在醇中；将所述醇溶液喷雾到由乳糖和可溶性淀粉组成的粉末混合物上；蒸发所述醇；将滑石撒布到所得颗粒上以及将其压制成101mg的目标片重。
口服施用通常被视为是最方便的施用方式。然而，口服生物利用度大大受到药物活性物质通过肠粘膜吸收的程度和所述物质在所谓的首过效应过程中在肝脏中被代谢的程度的影响。
通过呼吸系统的肺部施用也被认为是递送药物活性物质的有效方式。可通过吸入可经肺泡(肺)吸收的载有活性化合物的喷雾剂或气雾剂进行施用。
WO 01/37808描述了用于改善亲水性或疏水性药物活性成分之递送的固体药物组合物，所述组合物包含含有基质和所述基质上包衣层(encapsulation coat)的固体载体，其中所述包衣层包含至少一种药物活性成分和至少一种亲水性表面活性剂。所述亲水性表面活性剂优选是HLB值为至少10的表面活性剂或离子型表面活性剂。WO 01/37808中记载了可配制所述药物组合物供口服、鼻内、眼内、尿道、口含、经粘膜、阴道、局部或直肠递送。还观察到亲水性表面活性剂可用于增加固体载体中活性成分的溶解度；改善活性成分的溶出；改善活性成分溶出时的溶解；提高活性成分(尤其是亲水性活性成分)的吸收和/或生物利用度；以及提高活性成分的物理和化学稳定性。
发明内容
本发明人开发了供舌下、口含、口服或肺部施用的不溶于水的药物活性物质的药物剂量单位，其能实现这些施用方式的固有益处，同时实现其中所包含的药物活性物质的经粘膜的高吸收。本发明的剂量单位的重量为20-500mg，其包含1-80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒；所述微颗粒的特征在于其：
-体积加权平均直径为5-100μm；
-含有至少0.01wt.％、优选至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质；
-含有至少10wt.％的乳化剂成分；以及
-与唾液接触时能形成微乳。
本发明的剂量单位还提供了即使所述剂量单位长期贮存在环境条件下时其中所包含的药物活性物质(例如Δ9-THC)仍能有效稳定以而不会氧化和/或异构化的优点。尽管本发明人不希望被任何理论束缚，但是认为所述药物活性物质被有效地包裹在微颗粒内，因此得到保护而免受在光、温度、氧、反应性亲水性成分和/或湿气影响下的降解。本发明剂量单位的乳化剂成分确保微颗粒与唾液或水接触时能快速分散。所得的微乳通过口腔或舌下粘膜组织以及肠粘膜被快速吸收。
本发明的剂量单位可通过将所述微颗粒成分与基质成分简单混合而进行制备，即不需要使用有机溶剂(例如醇)。
因此，本发明的另一个方面涉及用于制备上述口含、舌下或口服施用的剂量单位的方法，所述方法包括：
-充分混合5-80重量份的微颗粒和20-95份的基质形成组合物，其中所述微颗粒的体积加权平均直径为5-100μm并且包含至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质和至少10wt.％乳化剂成分；以及
-成型所得混合物。
定义
本文所用的术语“微颗粒”指由小的离散粒子组成的微粒物质。所述微颗粒内的离散粒子包含乳化剂成分和一种或多种不溶于水的药物活性物质。
本文所用的术语“不溶于水的”意指物质在37℃的软化水(中性pH)中的溶解度小于200mg/l。
本文所用的术语“大麻素”包括下述物质：Δ-8-四氢大麻酚、Δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚、3，5-二羟基戊苯、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆(nabilone)、Δ-9-四氢大麻酚酸(cannabiotic acid)、3-二甲基庚基-11-羧酸类似物8(3-dimethylnepty1 1-carboxylic acid homologine 8)以及这些大麻素的前药和药学上可接受的盐。
除非另外指明，术语“四氢大麻酚”或“THC”指Δ-9-四氢大麻酚。
本文中所用的术语“生物碱”包括属于下述生物碱的类别中之一的物质：
·哌啶类(例如毒芹碱、烟碱)
·吡咯烷类(例如古豆碱(hygrine)、烟碱)
·莨菪烷类(例如阿托品、古柯碱)
·喹啉类(例如奎宁、士的宁)
·异喹啉类(例如吗啡、可待因)
·苯乙胺类(例如麦司卡林(mescaline)、麻黄碱、多巴胺)
·吲哚类(例如色胺(tryptaimine)，如5-羟色胺)
·嘌呤类(例如黄嘌呤，如咖啡因)
·长春花生物碱类(例如长春碱)
本文所用的术语“类固醇”指碳骨架上具有以6-6-6-5方式排列的4个稠合环的萜类脂质。
本文所用的术语“乳化剂成分”指一种或多种含有具有极性或离子部分和非极性(例如脂肪族)部分的物质的表面活性成分，该表面活性成分能够稳定乳剂(尤其是水包油型乳剂)。应当指出，本发明包括使用含有两种或更多种表面活性物质的乳化剂，尤其是O/W型乳化剂和助乳化剂的组合。
本文所用的术语“O/W型乳化剂”指促进水包油型乳化的表面活性成分。通常，O/W型乳化剂表现出至少为8的HLB值。
本文所用的术语“助乳化剂”指能够增强与其相组合的O/W型乳化剂的水包油型乳化性质的具有疏水性质的表面活性成分。通常，助乳化剂表现出3-7的HLB值。
具体实施方案
本发明的一个方面涉及供舌下、口含或口服施用的药物剂量单位，所述剂量单位的重量为20-500mg，包含1-80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒；所述微颗粒的特征在于其：
-体积加权平均直径为5-100μm；
-含有至少0.01wt.％、优选至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质；
-含有至少10wt.％、优选至少20wt.％的乳化剂成分；以及
-与唾液或水接触时能形成微乳。
微乳是可以按具有一个或多个、优选全部的下述特征来确认：
·它们是在当其成分进行接触时自发或基本上自发形成的，即不具有基本的能量供应，例如在不存在加热或使用高剪切设备或其它明显搅拌的情形下。
·它们表现出热力学稳定性。
·当利用光学显微方法观察时它们基本上不是非透明的，即透明的或有乳光的。
·微乳包含分散相或微粒(液滴)相，其粒子的粒径小于2,000A°。
所述剂量单位的释放特征以及所述不溶于水的药物活性物质的稳定性受到微颗粒的平均直径的影响。优选地，本发明颗粒的体积加权平均直径为至少8μm，更优选为至少10μm。所述颗粒的体积加权平均直径优选不超过80μm，更优选不超过70μm。所述颗粒的体积加权平均直径可适当地通过图像分析方法进行测定。
本发明剂量单位中的微颗粒通常由形状规则的颗粒组成，这意味着颗粒的最大直径和最小直径的平均比优选在1至4的范围内，更优选在1至3的范围内，最优选在1至2的范围内。
本发明的剂量单位有利地包含至少5wt.％、最优选至少10wt.％的微颗粒。根据一个特别优选的实施方案，本发明的微颗粒包含至少0.5wt.％、最优选至少1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的剂量单位包含0.05-20wt.％、更优选0.5-20wt.％、最优选1-10wt.％的不溶于水的药物活性物质。
包含在所述剂量单位中的一种或多种不溶于水的药物活性物质的量通常超过10μg。优选地，所述量的范围为0.1-100mg，更优选为0.5-100mg，最优选为1-50mg。
本发明剂量单位中的微颗粒有利地包含至少50wt.％、甚至更优选至少75wt.％的乳化剂成分。所述乳化剂成分可适当包含两种或更多种乳化剂的混合物，例如乳化剂和助乳化剂的混合物。
根据一个特别优选的实施方案，所述不溶于水的药物活性物质和乳化剂成分一起占所述微颗粒的至少60wt.％，更优选为至少80wt.％，最优选为至少90wt.％。除了所述不溶于水的药物活性物质和乳化剂成分以外，所述微颗粒还可适当包含其它成分，例如抗氧化剂、防腐剂、脂肪、蜡、另外的药物活性物质等。
本发明剂量单位中不溶于水的药物活性物质的稳定性还可通过引入抗氧化剂而提高。根据一个优选的实施方案，所述剂量单位包含至少10ppm，优选至少50ppm的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自维生素C、维生素E、维生素A、类黄酮、多酚及其组合。根据一个甚至更优选的实施方案，至少80wt.％、更优选至少90wt.％的上述抗氧化剂被包含在所述微颗粒中。
当不溶于水的药物活性物质在37℃的去离子水中的溶解度小于100mg/l，最优选小于20mg/l时本发明的益处尤其显著。
本发明的剂量单位尤其适用于递送药物活性大麻素或生物碱。本发明的剂量单位中所用的大麻素优选选自Δ-8-四氢大麻酚、Δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabinovarin)、次大麻二酚及其组合。最优选地，本发明的剂量单位包含至少0.1wt.％的Δ-9-四氢大麻酚。甚至更优选地，本发明的剂量单位包含0.3-50mg的Δ-9-四氢大麻酚，最优选0.5-30mg的Δ-9-四氢大麻酚。
可有利地用在本发明的剂量单位中的生物碱包括可待因、吗啡、奎宁、喹啉、阿托品、长春碱、长春新碱、respirine、麦角胺、东莨菪碱、藜芦碱、海洛因和芬太尼。
可适于使用的类固醇包括雌激素，17α-炔雌醇、17α-炔雌醇的酯和醚、3-二甲基氨基丙酸17α-炔雌醇酯、17α-炔雌醇3-环戊基醚(quienestrol)和17α-炔雌醇3-甲基醚(美雌醇)、雌酮、雌二醇和雌三醇以及其酯、缀合的马雌激素；孕激素，孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、去氢孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、炔诺酮(norethinedrone)、醋酸炔诺酮(norethinedrone acetate)、左旋甲基炔诺酮、dl-甲基炔诺酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮(magestrol acetate)、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、drosperinone和诺美孕烯(nomagestrel)；以及雄激素，睾丸激素、睾丸激素酯和去氢表雄酮。
本发明剂量单位的固体亲水性基质通常包含小于15wt.％的水。甚至更优选地，所述剂量单位的水含量不超过10wt.％，最优选地，所述水含量不超过2wt.％。
为了促进口腔粘膜组织快速吸收不溶于水的药物活性物质，可有利地将粘膜粘附剂引入到本发明的剂量单位中。优选地，所述剂量单位的亲水性基质包含0.1-20wt.％、更优选0.1-5wt.％的粘膜粘附剂。所述粘膜粘附剂有利地选自卡波姆、纤维素衍生物、植物凝集素、糊精、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚环氧乙烷、藻酸盐及其组合。粘膜粘附剂表现出粘附生物组织(例如口腔粘膜)并在那里保持或长或短的一段时间的性质。在文献中描述了粘膜粘附现象，其通过在所述药物剂型的一种或多种粘膜粘附化合物与存在于生物组织表面的化学官能团之间形成结合来提供。包含在粘膜粘附机制中的相互作用被描述为物理机械或化学性质。粘膜粘附剂的合适的实例包括卡波姆、纤维素衍生物、植物凝集素、糊精、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚环氧乙烷、藻酸盐及其组合。
为了快速释放所述不溶于水的药物活性物质，本发明剂量单位的亲水性基质当与唾液相接触时必须快速崩解。引入崩解剂促进亲水性基质的崩解。优选地，所述亲水性基质包含1-15wt.％、更优选1-10wt.％、最优选2-6wt.％的崩解剂。适于用在本发明剂量单位中的崩解剂的实例包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、波拉克林钾、预胶化淀粉、微晶纤维素及其组合。
本发明的剂量单位还可有利地包含产生气体的反应物混合物，例如碳酸氢钠和酸的混合物。当与水接触时，所述反应混合物内的成分将产生气体如二氧化碳，从而加速剂量单位在口腔中的崩解。
本发明的固体剂量单位便利地在压片机中制备。为了能容易地从模具中取出片剂，所述剂量单位的亲水性基质通常包含0.1-10％润滑剂。优选地，所述润滑剂选自滑石、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油、聚乙二醇及其组合。
还通过将二氧化硅引入到亲水性基质中来促进本发明剂量单位的制备。有利地，所述亲水性基质包含0-5wt.％、优选0.1-0.5wt.％的二氧化硅。
根据一个特别优选的实施方案，本发明的剂量单位包含二氧化硅、崩解剂、粘膜粘附剂和润滑剂的组合，所述组合占亲水性基质的至少70wt.％、优选至少80wt.％。
本发明包括多种乳化剂成分的用途。优选地，用于本发明中的乳化剂成分包括非离子型乳化剂。
根据另一个优选的实施方案，所述乳化剂成分包含含有1-4个C6-24脂肪酸残基的酯形式的乳化剂。这些脂肪酸残基包含在乳化剂的亲脂性部分中。此外，所述乳化剂成分有利地包含含有至少一个游离羟基、优选至少两个游离羟基的乳化剂。所述游离羟基包含在乳化剂的亲水性部分中。
乳化剂的亲水性和亲脂性是不同的，亲水性和亲脂性之间的平衡称为HLB值。HLB值的范围可从0至20。较高亲脂性的乳化剂表现出较低的HLB，而较高亲水性的乳化剂则反映在较高的HLB上。根据一个特别优选的实施方案，所述乳化剂成分包含HLB值大于7、更优选至少8、甚至更优选至少10、最优选至少12的O/W型乳化剂。通常，O/W型乳化剂的HLB值不超过18。
除了上述O/W型乳化剂以外，所述乳化剂还可适当包含HLB为3-7(尤其是HLB为3.5-6.5)的助乳化剂。通常，所述O/W型乳化剂以微颗粒的50-99wt.％的量包含在本发明的剂量单位中。所述助乳化剂优选以微颗粒的0-50wt.％的量包含在本发明的剂量单位中。
根据一个特别优选的实施方案，所述乳化剂成分选自糖脂肪酸酯、单甘油酯、二甘油酯、二乙酰基酒石酸单甘油酯、聚甘油酯、二乙酰基酒石酸二甘油酯、硬脂酰乳酸钙、硬脂酰乳酸钠及其组合。甚至更优选地，所述乳化剂成分选自糖脂肪酸酯、聚甘油酯及其组合。甚至更优选地，所述乳化剂成分是糖脂肪酸酯，尤其是每个分子中含有1-3个脂肪酸残基的糖脂肪酸酯。最优选地，用作乳化剂成分的糖脂肪酸酯的每个分子中含有1个脂肪酸残基。上述糖脂肪酸酯中的糖残基最优选是蔗糖残基。
根据一个特别优选的实施方案，所述乳化剂成分包含微颗粒重量的至少50％、最优选至少90％的蔗糖脂肪酸酯，尤其是每个分子中含有1-3个脂肪酸残基的蔗糖脂肪酸酯。
本发明的剂量单位可适当采取压制片的形状。这种片剂可适当包含不同组成的两层或更多层。
有利地，为了容易进入水，所述剂量单位表现出一定水平的孔隙率。通常，本发明的剂量单位表现出1-50％，优选2-15％的孔隙率。
本发明的另一个方面涉及不溶于水的药物活性物质在制备用于治疗性或预防性治疗的药物中的用途，所述治疗包括如本文中前面所述的舌下、口含或口服施用剂量单位。含有一种或多种大麻素的本发明的剂量单位尤其适用于舌下或口含施用。含有一种或多种生物碱的剂量单位尤其适用于口服施用，因为生物碱的味道苦，所以其优选不通过舌下或口含施用来递送。
本发明的剂量单位有利地包含一种或多种大麻素。这些含有大麻素的剂量单位尤其适用于治疗精神障碍、癫痫、运动障碍、进食障碍、阿尔茨海默病、中风、多发性硬化、脊髓损伤、外周神经病、神经性疼痛或恶心。此外，所述剂量单位还可有利地在联合治疗中用作镇静剂或镇静增强剂(sedative-enhancer)。
本发明的又一个方面涉及制备药物剂量单位(尤其是用于口含、舌下或口服施用的剂量单位)的方法，所述剂量单位的重量为20-500mg，其包含5-80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒，所述方法包括：
-充分混合(i)5-80重量份的微颗粒和(ii)20-95份的形成基质的成分，所述微颗粒的体积加权平均直径为5-100μm并且包含至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质和至少10wt.％乳化剂成分；以及
-成型所得混合物以得到所述剂量单位。
本发明的制备方法提供了非常容易操作的优点，因为其不需要升高温度、乳化或使用有机溶剂。本发明方法中所用的微颗粒有利地得自其中可泵送乳液和提取剂相混合的沉淀方法。所述可泵送乳液包含极性溶剂的连续相和含有乳化剂成分和不溶于水的药物活性物质的分散相，所述提取剂含有超临界、亚临界或液化气体；所述溶剂在所述提取剂中比在所述乳化剂中基本上更稳定。当溶剂从乳液中被提取出来时，将开始形成含有乳化剂成分和不溶于水的药物活性物质的微颗粒。该特定沉淀方法能在极温和的条件(不升高温度、无氧)下制备微颗粒。因此，本发明的方法能在极温和的条件下制备剂量单位，这意味着在制备过程中不溶于水的药物活性物质的降解可非常有效地被降到最低。
本发明方法中所用的微颗粒可适当包含在升高的温度下融化的亲脂性成分。优选地，混合和成型过程中所用的温度低到足以保证微颗粒不融化，从而保证微颗粒的微粒性质保留在最终的剂量单位中。通常，本发明的方法不使用超过60℃的温度。更优选地，所述方法不使用超过50℃或甚至超过40℃的温度。
根据一个特别优选的实施方案，所述微颗粒是自由流动的粉末。优选地，所述微颗粒的体积加权平均直径为至少8μm，更优选至少10μm。所述颗粒的体积加权平均直径优选不超过80μm，更优选不超过70μm。
微颗粒和形成基质之成分的混合物的成型优选包括在模具中压缩所述混合物，然后从所述模具中取出成型的剂量单位。
通过下述实施例进一步举例说明本发明。
实施例
实施例1
如下制备含有四氢大麻酚(THC)的微颗粒。将单月桂酸蔗糖酯(HLB＝15)和THC在氮气流下加热至120℃。THC与单月桂酸蔗糖酯的重量比为1∶15。充分混合后，按下面任一方法将油灰样熔融物用CO2饱和(并从而软化)：
·将温热的熔融物倒入预热120℃的高压釜中并达到250巴。通过柱塞泵(LeWa)用二氧化碳对所述高压釜进行加压，并用导热油(heatingoil)通过夹套进行加热。通过利用BüchiTM磁力搅拌器在超临界CO2中搅拌熔融物至少30分钟通过用CO2饱和来进一步使所述团块液化。
·将所述熔融物冷却至-20℃并压碎以得到最大的表面积。为此目的在惰性干燥气氛下使用预冷-20℃的研钵。将所得的粉末倒入预先60℃温热的高压釜中并达到250巴。通过柱塞泵(LeWa)利用二氧化碳对所述高压釜进行加压，并用导热油通过夹套进行加热。在连续搅拌下利用导热油和热CO2(120℃)进一步将所述容器加热至120℃，使得CO2有最佳溶解。
结束搅拌后，使熔融物沉降在所述高压釜的底部。打开高压釜底部的阀门。高压釜中的高压迫使熔融物通过120℃的伴热管道进入340μm的120℃伴热喷嘴中(Spraying Systems Inc)。当将压力从250巴减至大气压力时形成粉末。通过光学显微镜测定微颗粒的平均直径为30μm。
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·50mg微颗粒
·4mg SiO2(硅胶)
·15mg羟乙酸淀粉钠(PrimojelTM)
·60mg NaHCO3
·50mg柠檬酸(1水合物)。
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为129mg的10mm片剂。片剂强度为40N，所述片剂于37℃水中在60秒内崩解形成微乳。
在干燥惰性气氛下进行粉末的混合和压片。
实施例2
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·50mg实施例1中所述的微颗粒
·4mg SiO2(硅胶)
·15mg羟乙酸淀粉钠(PrimojelTM)
·30mg NaHCO3
·30mg藻酸钠
·50mg柠檬酸(1水合物)。
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为179mg的10mm片剂。片剂强度为40N，所述片剂于37℃水中在70秒内崩解形成微乳。
实施例3
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·5g实施例1中所述的微颗粒
·10g麦芽糊精
·5g乳糖
·2g羟乙酸淀粉钠(PrimojelTM)
·0.05g硅胶
·0.05g硬脂酸镁。
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为60mg的7mm片剂。片剂强度为25N，所述片剂于37℃水中在5分钟内崩解形成微乳。
实施例4
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·5g实施例1中所述的微颗粒
·15g山梨醇
·0.2g硬脂酸镁。
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为60mg的7mm片剂。片剂强度为40N，所述片剂于37℃水中在4.5分钟内崩解形成微乳。
实施例5
如下制备含有THC的微颗粒。利用磁力搅拌棒在热板型磁力搅拌器上将木糖醇加热至125℃。利用Ultra Turrax均浆器将单月桂酸蔗糖酯(Synthapharm Surfhope D-1216；HLB＝16，8)悬浮在所述熔融物中。木糖醇和单月桂酸蔗糖酯的重量比为5∶1。在连续搅拌下将浓度为2，5％(w/w)的THC加入前述的熔融物中。将所述制剂冷却至少3小时。在传导冷却的第一个小时中，利用匙反复翻转所述熔融物。将固化产物压碎成片并用“旋转叶片式”研磨器进行研磨。所得微颗粒的平均粒径值为20μm。
实施例6
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·61mg实施例5中所述的微颗粒
·180mg乳糖
·8mg AcDiSol(羧甲基纤维素钠)
·2mg硅胶
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为258mg的含有2.3mgTHC的10mm片剂。片剂强度为40N，所述片剂于37℃水中在2分钟内崩解形成微乳。
在干燥惰性气氛下进行粉末的混合和压片。
通过在一名健康人受试者(n＝1)中的体内试验中研究了压片粉末的药代动力学。通过服用3片单剂量为7mg的药片处理所述受试者。以固定时间间隔抽取所述受试者的血浆样品。通过LC-MS测量THC及其代谢物11-COOH-THC和11-OH-THC的水平。
结果在表1中给出，其中将所述结果与从肺部施用的汽化
Figure A20078003838600191
(吸入途径)和舌下喷雾剂
Figure A20078003838600192
的数据进行比较。
表1.与GW Pharma生产的舌下喷雾剂Sativex和汽化方法(吸入途径)进行比较的通过舌下施用片剂的THC水平的药代动力学
Figure A20078003838600193
*数据来源：GW pharma
所开发的舌下片剂的相关药代动力学数据是：
·最大血清浓度(Cmax)为70ng/ml，
·给药和Cmax之间的时间Tmax是33分钟，
·与吸入途径相比，生物利用度是150％。
在几乎200分钟后所观察到的血清THC-9浓度中的第二个宽峰表明大部分THC在肠中被吸收。这示例性地说明了片剂中所包含的THC的口服生物利用度。
实施例7
利用下述成分混合用于直接压片的压片粉末：
·37mg实施例5中所述的微颗粒
·25mg山梨醇
·78mg乳糖一水合物
·2mg硬脂酸镁
·5mg硅胶(SiO2)
·4mg Primojel
利用15kN力压缩所述粉末，得到总重量为150mg的7mm片剂。片剂强度为40N，所述片剂于37℃水中在7分钟内崩解形成微乳。
在干燥惰性气氛下进行粉末的混合和压片。
实施例8
根据GW Pharma的专利(WO 02/064109)制备含有THC的微颗粒。对于该方法而言，将重量比为50∶5∶1∶1的GmS(Somerset Cosmetic，Renton，WA，USA)、Tween 80(Fluka)、抗坏血酸6-棕榈酸酯(Sigma)和维生素E(Fluka)分别倒入100份乙醇中并搅拌48小时以得到稳定的不透明乳液。同时，通过来回颠倒旋转将8份乳糖(Arnold Suhr)和1份可溶性淀粉(ASC-reagent，Sigma)混合并通过0.30筛孔进行筛分。然后，将2g THC加入10.3g乳液中，将最终的溶液倒入喷雾设备(Precision valve Corp.Yonkers NY)中。
接下来，将20cm高的36g乳糖/淀粉混合物缓慢通过0.42mm筛，在26秒内得到连续完整的粉末流。同时，也是在精确的26秒内将THC乳液喷雾到筛下5cm(以大约7.5cm的距离)的粉末流中。在此操作过程中，将筛在纸上沿Z字移动以防止包衣颗粒粘结到更早包衣的颗粒上。使所形成的颗粒干燥。干燥后，将颗粒通过0.42mm的筛筛分以除去聚集体。
将由此得到的颗粒(称为GW产品)与实施例5中所述的微颗粒进行比较。
当以50mg的量添加时，实施例5的微颗粒可在1-3分钟内完全分散在50ml水(25℃)中，得到不具有可见颗粒的有乳光的分散体，其保持稳定数天。与此相反，当利用所述GW产品进行相同试验时，即使在搅拌30分钟后，仍不可能分散所述微颗粒。

Claims (17)

1.一种供舌下、口含、肺部或口服施用的药物剂量单位，所述剂量单位的重量为20-500mg，其包含1-80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒；所述微颗粒的特征在于其：
-体积加权平均直径为5-100μm；
-含有至少0.01wt.％、优选至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质；
-含有至少10wt.％的乳化剂成分；以及
-与唾液或水接触时能形成微乳。
2.根据权利要求1的剂量单位，其中所述剂量单位包含至少10μg的所述一种或多种不溶于水的药物活性物质。
3.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述微颗粒包含至少10wt.％的HLB大于7的乳化剂成分。
4.根据权利要求3的剂量单位，其中所述乳化剂选自糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯及其组合。
5.根据权利要求4的剂量单位，其中所述乳化剂成分是蔗糖脂肪酸酯，尤其是每个分子中含有1-3个脂肪酸残基的蔗糖脂肪酸酯。
6.前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述微颗粒包含至少50wt.％的所述乳化剂成分。
7.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述一种或多种不溶于水的药物活性物质选自大麻素、生物碱、类固醇及其组合。
8.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述固体亲水性基质包含0.1-20wt.％的粘膜粘附剂，所述粘膜粘附剂选自卡波姆、纤维素衍生物、植物凝集素、糊精、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚环氧乙烷、藻酸盐及其组合。
9.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述剂量单位包含0.5-100mg，优选1-50mg的所述一种或多种不溶于水的药物活性物质。
10.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述剂量单位包含0.1-10wt.％的所述一种或多种不溶于水的药物活性物质。
11.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述微颗粒的体积加权平均粒径为10-180μm。
12.根据前述权利要求中任一项的剂量单位，其中所述剂量单位是压制片剂。
13.不溶于水的药物活性物质在制备用于治疗性或预防性治疗的药物中的用途，所述治疗包括舌下、口含、肺部或口服施用根据前述权利要求中任一项的剂量单位。
14.根据权利要求13的用途，其中所述一种或多种不溶于水的药物活性物质是大麻素，所述治疗包括舌下或口含施用所述剂量单位。
15.根据权利要求14的在治疗精神障碍、癫痫、运动障碍、进食障碍、阿尔茨海默病、中风、多发性硬化、脊髓损伤、外周神经病、神经性疼痛或恶心中的用途或者在联合治疗中用作镇静剂或镇静增强剂的用途。
16.根据权利要求13中任一项的用途，其中所述一种或多种不溶于水的药物活性物质是生物碱或类固醇，所述治疗包括口服施用所述剂量单位。
17.制备药物剂量单位的方法，所述剂量单位的重量为20-500mg，其包含5-80wt.％的分布在整个固体亲水性基质中的微颗粒；所述方法包括：
-充分混合(i)5-80重量份的微颗粒和(ii)20-95份的基质形成成分，其中所述微颗粒的体积加权平均直径为5-100μm并且包含至少0.1wt.％的一种或多种不溶于水的药物活性物质和至少10wt.％的乳化剂成分；以及
-成型所得混合物从而得到所述剂量单位。
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