CN113727704A

CN113727704A - 大麻素锭剂制剂

Info

Publication number: CN113727704A
Application number: CN202080029323.7A
Authority: CN
Inventors: 海迪·齐格勒·布鲁恩; 多特·沙克金格·伯森; 阿内·埃里克森
Original assignee: Nordickens
Current assignee: Nordickens
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2020-04-17
Publication date: 2021-11-30
Also published as: US20200330424A1; US11241413B2; CA3040547C; US20220110912A1; WO2020211911A1; EP3955897A1; AU2020260255B2; AU2020260255A1; CA3040547A1

Abstract

本发明涉及用于大麻素的受控释放的锭剂组合物，其包含：i)包含一种或更多种固体颗粒和与一种或更多种固体颗粒可逆缔合的一种或更多种大麻素的母料粒子组分；以及ii)与母料粒子组分共混的包含一种或更多种粒子外糖醇的粒子外组分。

Description

大麻素锭剂制剂

技术领域

本发明涉及大麻素以及用一种或更多种大麻素减轻或治疗病症的领域。特别地，本发明涉及用于口服一种或更多种大麻素的锭剂。更具体地，本发明涉及特别适用于施用一种或多种大麻素的制剂设计。

背景技术

近年来，大麻素递送方法受到越来越多的关注。肺递送最普遍地通过吸食大麻来实现。然而，这种施用方式存在健康问题。大麻烟携带甚至比烟草更多的焦油和其他颗粒状物质。此外，许多患者发现吸烟的行为无吸引力，并且通常是不健康的。出于这些原因，吸食大麻作为医疗施用方式是不可接受的。

大麻素是在大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabis ruderalis)、大麻植物(Marijuana plant)以及相关植物种类中发现的一组化学物质。已知大麻素激活大麻素受体(CB1和CB2)。这些化学物质也在人类和其他动物中内源性地产生。大麻素为这样的环状分子：其表现出特定的特性例如为亲脂性的、具有容易穿过血脑屏障的能力、并且具有低毒性。

大麻包含超过400种化学物质和大约120种大麻素，大麻的活性成分包括四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)、大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin，THCV)和大麻萜酚(cannabigerol，CBG)。在药理学上，大麻的主要精神活性成分为用于治疗宽范围的医学病症的四氢大麻酚(THC)，所述医学病症包括青光眼、AIDS消瘦、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC在过敏、炎症、感染、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合症的治疗方面也有效。

已经尝试通过提供用于肺递送的各种无烟可吸入气雾剂制剂来克服与吸食大麻和烟草二者相关的一些问题。发现这些制剂在将活性剂递送至肺方面具有不同的有效性，并且即使在对吸入装置的使用进行适当练习的情况下，依从性也是问题。

口服是最简单且最方便的施用途径。然而，大麻素是高度亲脂性的，这意味着它们可溶于脂质和一些有机溶剂，同时基本上不可溶于水或仅微溶于水。大麻素可溶于高度非极性溶剂。这些溶剂中的一些是不可药用的，并且可药用的溶剂需要以高浓度使用来产生溶液。

在配制锭剂时，各种挑战与获得其中变化被避免并且可以获得安全且方便的递送的均匀混合物相关。此外，不必损害为使用者提供方便的锭剂的一般配制，如果应用常规递送方式，则通常是这种情况。这意味着用已经存在于锭剂制剂中的组分配制递送体系是有利的，或者可以在不添加药理学上不可接受或性质复杂的成分的情况下为使用者带来另外的益处。

此外，优选的是制剂被提供成还可以有助于获得提供提高的便利性和有效性的大麻素的释放曲线。通常，在现有技术中关于锭剂制剂对于口服大麻素递送的感官特性的影响给予的关注较少。在此，重要的感官特性包括脆碎度、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。从锭剂的便利性角度来看，但当然也是为了支持大麻素从锭剂的适当递送以及避免大麻素的不良副作用，这些特性均是相关的。

锭剂作为大麻素的递送载剂的挑战之一是大麻素在施用期间因化合物的特定生理化学特性而趋于与异常特征相关。当通过这样的锭剂递送较高的大麻素释放时，掩味挑战更加意义深远。如果在施用期间异常特征是主要感觉，则可能影响便利性，甚至更关键的是，大麻素的递送也可能受到影响。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。

因此，在现有技术中需要解决现有技术的上述挑战和问题的改进的锭剂制剂。特别地，在现有技术中需要支持结合有有益的感官特性的大麻素的适当递送的用于锭剂的新锭剂平台。

发明内容

因此，提供了用于大麻素的受控释放的锭剂组合物，其包含：包含一种或更多种固体颗粒和与一种或更多种固体颗粒(particle)可逆缔合的一种或更多种大麻素的母料粒子组分；以及与母料粒子组分共混的包含一种或更多种粒子外糖醇的粒子外组分。

提供根据本发明的锭剂制剂可以解决现有技术的各种问题并且旨在建立这样的锭剂制剂：其结合与有利的感官特性结合的大麻素有益递送特性。此外，母料粒子组分与粒子外组分组合的特定应用旨在进一步改善根据本发明的递送载剂。

关于释放特性，与常规锭剂制剂相比，本发明可以提供改善的大麻素释放曲线。特别地，与结合大麻素所应用的常规锭剂制剂平台相比，本发明的特定锭剂制剂平台可以用于提供改善的大麻素释放特性。

此外，本发明可以用于提供大麻素的受控释放，使得锭剂制剂被定制成随时间而递送有效含量的大麻素，并且同时避免大麻素的不良作用，例如异常特征。

本发明的一个非常重要的方面是提供有益的感官特性。在此，重要的感官特性包括脆碎度、质地、风味感觉、甜味感觉和与大麻素相关的异常特征。从锭剂的便利性角度来看，但当然也是为了支持大麻素从锭剂的适当递送(例如改善的释放曲线)以及避免大麻素的不良副作用，这些特性均是相关的。

发明人在这些感官特性方面示出了本发明的特征的特定组合的非常出人意料的结果。预料不到的结果是，本发明可以既有助于改善的释放曲线例如大麻素的迅速释放，并且同时又提供非常有益的感官特性，这就其而言也可以支持大麻素从锭剂的适当递送以及避免大麻素的不良副作用。

特别有利的感官特性之一是锭剂片的脆碎度。既为了确保大麻素的期望释放又为了改善消费者的感觉，关键的是平衡脆碎度。此外，使用期间锭剂制剂的质地对于大麻素的释放以及使用期间的体验和便利性是关键的。这些特性可以通过本发明得到改善，这是本发明的发明人未预料到的。

发明人的某些观察是本发明的母料粒子可能影响锭剂片的脆碎度。因此，一般而言，母料粒子组分和粒子外组分的平衡可以对锭剂片的脆碎度具有影响。此外，其他感官特性也可能受到这些组分的平衡的影响。因此，除了组分的递送益处之外，组分也与就感官特性而言的另外的益处相关。

有利地，本发明的组合物可以以比传统含大麻素的锭剂小得多的锭剂配制，因此可以在仍达到显著的大麻素血浆水平，并获得与传统锭剂相当的大麻素药代动力学曲线的同时，具有减少的在口腔中的溶出时间。通过减少溶出时间和改善大麻素吸收速度，患者的依从性也可以得到改善。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分相对于一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1:30至1:2。

除了前述益处之外，母料粒子组分还可以用于获得更均匀的大麻素混合物。然而，由于粒子(granule)的性质例如脆碎度特性，在一些实施方案中，母料粒子组分仅以小于粒子外糖醇量的量存在可能是有利的。另一方面，具有一定量的母料粒子组分以确保均匀的锭剂混合物可能是有利的。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分相对于一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1:20至1:3。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分相对于一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1:10至1:4。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分相对于一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1:15至1:3。在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分相对于一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1:20至1:2。

在本上下文中，“母料粒子组分”旨在意指与“粒子外组分”可区分的组分。“母料粒子组分”是通常预先制备并且在与锭剂的其他成分合并之前并入一种或更多种大麻素的组分，例如通过湿法造粒或预混合物进行预处理。“母料粒子组分”的目的是实现锭剂的益处，例如锭剂片的受控释放和溶出曲线、或改善的感官特性(例如脆碎度或异常特征掩蔽)、或更均匀的产品。

通常，“母料粒子组分”均匀分布在锭剂制剂中，“粒子外组分”分布在“母料粒子组分”周围的区域中。锭剂制剂中可以存在另外的组分。在本上下文中，仅在不存在大麻素的情况下造粒的成分不被认为是“母料粒子组分”的一部分，而可以被认为是“粒子外组分”的一部分。

在本上下文中，措辞“大麻素与一种或更多种固体颗粒可逆地缔合”或类似措辞旨在意指一种或更多种大麻素与一种或更多种固体颗粒接触并且不是松散地分布在母料粒子组分内。在锭剂组合物的储存期间和锭剂的储存期间，一种或更多种大麻素通常与一种或更多种固体颗粒缔合。这可以呈物理附接、包封、并入、溶液、化学相互作用等的形式。然而，在口腔中与唾液接触而使用期间，旨在使大麻素可以从一种或更多种固体颗粒脱离或释放，使得一种或更多种大麻素可以靶向黏膜表面。因此，“可逆地”的含义旨在意指一种或更多种固体颗粒用作在使用之前携带一种或更多种大麻素并且确保一种或更多种大麻素的递送的方式。此外，一种或更多种固体颗粒可以用于确保可以提供更稳定的组合物的微环境。此外，一种或更多种固体颗粒可以确保一种或更多种大麻素靶向其作用位点，即黏膜。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为可直接压缩(DC)糖醇。

由于感官特性，在一些实施方案中，在粒子外组分中应用可直接压缩(DC)糖醇可能是有利的。例如，当在粒子外组分中使用大麻素油悬浮体时，片剂结构可能与如果使用固体大麻素的情况不同。在这种情况下，在粒子外组分中应用可直接压缩(DC)糖醇可能是有利的。如果在粒子外组分中应用可直接压缩(DC)糖醇，则脆碎度可能更合适。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种固体颗粒与一种或更多种大麻素团聚在一起以形成粒子。

在一些实施方案中，粒子是优选的。由于口腔中不断分泌唾液，因此与经由口途径的跨黏膜施用相关的常见问题是吞咽。为了最佳的药物递送，锭剂制剂可以优选地保持与口腔粘膜接触足以允许吸收一种或更多种大麻素的时间。更具体地，如果口吸收是目标，则锭剂制剂可以优选地不被唾液冲走而进入胃肠道中。然而，锭剂制剂的崩解或溶出速率可以优选地不会慢到引起患者的不适或不便。此外，合适的锭剂制剂可以优选为小尺寸并且被设计成使得形状避免在使用期间使患者感到不适。最重要的是，制剂可以优选地被设计成使得大麻素在溶液中，这优化大麻素的跨黏膜渗透。这些考虑可以通过本发明的母料粒子组分获得。

在本发明的一个实施方案中，粒子通过湿法造粒获得。

在本发明的一个实施方案中，粒子通过干法造粒获得。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分为一种或更多种固体颗粒和一种或更多种大麻素的预混合物。

在本上下文中，“预混合物”旨在意指一种或更多种大麻素在与粒子外组分一起被施加在锭剂制剂中之前已经与一种或更多种固体颗粒混合。

在本上下文中，预混合物部分地用于使一种或更多种大麻素适当地分配到制造过程中并确保均匀性不被损害以及确保大麻素被适当地分布到混合物中。优选地，大麻素以与一种或更多种糖醇的预混合物提供。出乎发明人的意料的是，预混合物对于使大麻素在制造过程中适当地分布以及对于最终得到均匀性一致的产品是重要的。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分为一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到一种或更多种固体颗粒上的一种或更多种大麻素的预混合物。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分包含一种或更多种大麻素溶剂，例如二醇、醇或烷基溶剂、或者其混合物，在所述一种或更多种大麻素溶剂中，一种或更多种大麻素被溶剂化。这可以例如是其中施加分离的大麻素例如固体分离的大麻素的情况。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素溶剂选自聚乙二醇、乙醇、经取代的聚乙二醇、二甘醇单乙醚、丙二醇、碳酸亚丙酯、或其混合物。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分包含一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素脂质载体。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分包含一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素油载体。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分包含一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素脂肪载体。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种大麻素提取物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种萜烯。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种萜烯选自红没药醇、冰片、石竹烯、蒈烯、莰烯、桉油醇、香茅、桉树脑、香叶醇、愈创醇、蛇麻烯、异丙基甲苯、异蒲勒醇、芳樟醇、柠檬烯、薄荷醇、月桂烯、橙花叔醇、罗勒烯、蒎烯、叶绿醇、长叶薄荷酮、萜品烯、萜品油烯、百里酚、其盐、其衍生物、以及萜烯的混合物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种脂肪酸。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种甘油。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种蜡。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种类黄酮。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分为一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到一种或更多种固体颗粒上的一种或更多种大麻素的预混合物，一种或更多种大麻素通过喷洒的方式施加。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分为一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到一种或更多种固体颗粒上的一种或更多种大麻素的预混合物，一种或更多种大麻素通过薄层的方式施加至一种或更多种固体颗粒的表面。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:30至1:1。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:25至1:5。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素相对于一种或更多种固体颗粒的重量比为1:20至1:10。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子以组合物的5重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子以组合物的7重量％至30重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子以组合物的10重量％至25重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子的体积加权平均直径为10μm至400μm。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子的体积加权平均直径为50μm至300μm。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分包含多个固体颗粒。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少5重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少10重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少20重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒以组合物的至少30重量％的量存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种固体颗粒是水不溶性的。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒选自二氧化硅、微晶纤维素、纤维素、硅化微晶纤维素、粘土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸二钙、碳酸镁、镁-铝-偏硅酸盐、超多孔二氧化硅、及其混合物。在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中较不优选二氧化硅。在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中要避免二氧化硅。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒包括微晶纤维素。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种固体颗粒是水溶性的。

在本发明的一个实施方案中，多个固体颗粒包括一种或更多种糖醇。在本发明的一个实施方案中，固体颗粒包括可直接压缩(DC)糖醇。在本发明的一个实施方案中，固体颗粒包括不可直接压缩(非DC)糖醇。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种固体颗粒选自木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和甘露糖醇、以及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，粒子外组分不包含大麻素。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇呈游离形式。在该实施方案中，一种或更多种大麻素不与粒子外糖醇缔合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇不与一种或更多种大麻素缔合。

在本发明的一个实施方案中，母料粒子组分中的糖醇的含量为组合物的5重量％至40重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的60重量％至95重量％。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中的糖醇的含量为组合物的10重量％至30重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的70重量％至90重量％。在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中的糖醇的含量为组合物的20重量％至40重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的60重量％至80重量％。在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中的糖醇的含量为组合物的5重量％至30重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的70重量％至95重量％。

在本发明的一些实施方案中，组合物中的糖醇的含量大于组合物的80重量％，例如大于组合物的90重量％。在本发明的一些实施方案中，组合物中的糖醇的含量大于组合物的85重量％。在本发明的一些实施方案中，组合物中的糖醇的含量大于组合物的90重量％。在本发明的一些实施方案中，组合物中的糖醇的含量大于组合物的95重量％。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇包括山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、以及其混合物和组合。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为山梨糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为木糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为麦芽糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为赤藓糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为甘露糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇为异麦芽酮糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇不为乳糖醇。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粒子外糖醇不为甘露糖醇。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中的微晶纤维素的含量为组合物的2重量％至40重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的60重量％至98重量％。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分中的微晶纤维素的含量为组合物的2重量％至20重量％，以及胞外组分中的糖醇的含量为组合物的80重量％至98重量％。

在本发明的一些实施方案中，组合物被压缩成锭剂片。

在本发明的一些实施方案中，组合物在大于5kN的压力下被压缩。

在本发明的一些实施方案中，组合物在大于15kN的压力下被压缩。

在本发明的一些实施方案中，组合物在大于30kN的压力下被压缩。

在本发明的一些实施方案中，组合物在5kN至60kN的压力下被压缩。

在本发明的一些实施方案中，粒子外组分提高组合物的可压缩性。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分降低组合物的可压缩性。

在本发明的一些实施方案中，母料粒子组分是脆性的并且降低锭剂组合物的可压缩性。

在本发明的一些实施方案中，粒子外组分以足以抵消母料粒子组分的脆性特性的量存在。

在本发明的一些实施方案中，组合物与唾液接触约5分钟后崩解。在本上下文中，“崩解的”或“崩解”旨在意指锭剂不再被认为是片剂，而是片剂已经减少并分散在唾液中。

在本发明的一些实施方案中，组合物与唾液接触约10分钟后崩解。

在本发明的一些实施方案中，组合物与唾液接触5分钟至20分钟崩解。

在本发明的一些实施方案中，组合物具有在10分钟至15分钟内提供大于90％的一种或更多种大麻素的释放的溶出曲线。在本上下文中，“溶出曲线”旨在意指如根据本发明的实施例来测量并且在10分钟至15分钟之后的某个时间间隔发生90％的释放。

在本发明的一些实施方案中，组合物具有在15分钟至20分钟内提供大于90％的一种或更多种大麻素的释放的溶出曲线。

重要的是，本发明的锭剂制剂的改善的感官特性也适应改善的大麻素释放速率。原因可能归因于这样的事实：如果使用者的初始印象得到改善并且锭剂质地也得到改善，则这将促使使用者有效地使用产品。此外，一旦产品制剂得到改善，唾液的产生就可以增加，这进而可以适应进一步提高的大麻素释放。然而，确切的机制未被充分理解。

在本发明的一些实施方案中，在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的组合物具有变化小于10％的崩解曲线。在本上下文中，“崩解曲线”旨在意指在10kN至30kN的压片力下，对于使用期间的给定时间，来自锭剂的材料的重量百分比总损失变化小于10％。测量结果通常在锭剂没有完全“崩解”时测量。在锭剂与唾液接触时进行测量作为根据本发明的实施例中概述的测量的体内测量。

在本发明的一些实施方案中，在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的组合物具有变化小于5％的崩解曲线。

在本发明的一些实施方案中，在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的组合物具有基本相同的崩解曲线。

对本发明具有重大影响的观察结果之一是压缩力通常对锭剂的崩解没有大的影响，甚至对锭剂的溶出也没有大的影响。本领域中对压片的通常理解是压缩力对片剂的崩解和溶出具有巨大影响。发明人已经发现本大麻素的制剂在该方面是非常有利的。不受理论的束缚，认为母料粒子组分与粒子外组分组合的存在有助于锭剂的这种行为。

在本发明的一些实施方案中，锭剂组合物还包含粘结剂，例如干粘结剂或湿粘结剂。

在本发明的一些实施方案中，锭剂组合物还包含选自以下的至少一种溶出调节剂：阿拉伯胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、普鲁分支葡聚糖((pullulan))、淀粉、黄蓍胶、海藻糖、黄原胶、及其混合物。

在本发明的一些实施方案中，至少一种溶出调节剂选自藻酸或其盐、聚卡波非或其盐、黄原胶、及其混合物。

在本发明的一些实施方案中，至少一种溶出调节剂选自藻酸钠、聚卡波非钙、黄原胶、及其混合物。

在本发明的一些实施方案中，至少一种溶出调节剂为黄原胶。

在本发明的一些实施方案中，至少一种溶出调节剂被定位在母料粒子组分中。

在本发明的一些实施方案中，锭剂组合物还包含在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂以及在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂。

在本发明的一些实施方案中，锭剂还包含选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾和碳酸氢钾、及其混合物的至少一种碱性缓冲剂。

在本发明的一些实施方案中，至少一种碱性缓冲剂被定位在粒子外组分中。

在本发明的一些实施方案中，至少一种碱性缓冲剂的总量为约5mg至约20mg。

在本发明的一些实施方案中，锭剂组合物还包含选自高强度甜味剂、调味剂、螯合剂、助流剂或着色剂的至少一种任选的赋形剂。

在本发明的一些实施方案中，锭剂组合物的单位重量为约200mg至约2000mg。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至400mg的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素以10mg至100mg的量存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至200mg的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至100mg的量存在。在本发明的另一些实施方案中，一种或更多种大麻素以0.1mg至50mg的量存在。在本发明的一个实施方案中，所述锭剂以0.1mg至30mg，例如1mg至20mg，例如5mg至15mg的量包含所述大麻素。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、其盐和衍生物。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)、其盐和衍生物。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻萜酚(CBG)、其盐和衍生物。

在本发明的一些实施方案中，大麻素选自大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(cannabichromene，CBC)、大麻酚(CBN)、大麻艾尔松(cannabielsoin，CBE)、异四氢大麻酚(异-THC)、大麻环酚(CBL)、大麻二吡喃环烷(cannabicitran，CBT)、次大麻酚(cannabivarin，CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(cannabichromevarin，CBCV)、次大麻萜酚(cannabigerovarin，CBGV)、大麻萜酚单甲醚(cannabigerol monomethyl ether，CBGM)、其盐、其衍生物、以及大麻素的混合物。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括CBD、其盐和衍生物，包括类似物和同源物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括CBD。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为CBD。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)、其盐和衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)。优选地，THC旨在意指(-)-反式-Δ⁹-四氢大麻酚，即(6aR,10aR)-δ-9-四氢大麻酚)。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为THC。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少两种大麻素。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素包括几种大麻素(例如THC和CBD)的组合。在本发明的一个实施方案中，所述一种或更多种大麻素为THC和CBD的组合。

在本发明的一个实施方案中，锭剂制剂以锭剂制剂的0.01重量％至10重量％的量，例如以锭剂制剂的0.01重量％至5重量％的量包含调味剂。

在本发明的一个实施方案中，锭剂制剂包含高强度甜味剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以固体形式存在。在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素以液体或半液体形式存在。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素形成与环糊精的复合物的一部分。该复合物可以提高根据本发明的大麻素的释放。此外，该复合物可以提高一种或更多种大麻素向口腔黏膜的递送。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。在本发明的一些实施方案中，看出作为提取物的一部分的大麻素可以提高大麻素的释放。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少一种分离的大麻素。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素被定位在蛋白质载体例如豌豆蛋白质载体中。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少一种内源性大麻素或类内源性大麻素化合物，例如棕榈酰乙醇酰胺(palmitoylethanolamide，PEA)。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素包括至少一种水溶性大麻素。根据本发明，水溶性大麻素可以提高释放。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素来源于植物材料。

在本发明的一个实施方案中，组合物不包含植物材料。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或更多种乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，锭剂以所述锭剂的0.1重量％至25重量％，例如所述锭剂的1重量％至10重量％，例如所述锭剂的2重量％至8重量％的量包含乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，乳化剂选自乙酰化单甘油酯、脂肪酸的单甘油酯和/或二甘油酯例如单硬脂酸甘油酯、acetem、卵磷脂、及其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，乳化剂的HLB值大于6，优选为8至18。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或更多种增溶剂。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含自乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含用于一种或更多种大麻素的聚合物载体。

在本发明的一个实施方案中，组合物包括一种或更多种大麻素与脂肪酸例如油酸之间的亲脂性缔合。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含用于一种或更多种大麻素的脂质载体。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含酶抑制剂或外排抑制剂(effluxinhibitor)。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或更多种抗氧化剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有全身性作用。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种大麻素具有局部作用。

在本发明的另一方面中，提供了用于口服大麻素的中间体锭剂产品，所述产品包含根据如本发明的实施方案中所述的实施方案的锭剂组合物。

在本发明的另一方面中，锭剂组合物可以用于治疗或减轻医学病症。

在本发明的某些实施方案中，本发明的锭剂制剂可以用于治疗或减轻选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎症性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

在本发明的另一方面中，提供了包含根据本发明的锭剂组合物的包装，所述包装包含充当用于一种或更多种大麻素与氧的屏障的材料，优选丙烯腈和丙烯酸甲酯的共聚物。

在本发明的某些实施方案中，包装包含液体或半固体以在其中提供预防环境。

在本发明的某些实施方案中，包装为泡罩包装。

具体实施方式

现在将关于本发明的某些方面和实施方案更详细地描述本发明。这些方面和实施方案旨在结合说明书的其余部分(包括发明内容和本发明的实施例)来理解。

如在本说明书和权利要求中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性的意义使用来意指包括在该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素，否则通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性。因此，未用数量词限定的名词通常意指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或包括使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在意指一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。

如本文所使用的，涉及数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入该数字在任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字，除非另有说明或另外地从上下文中明显看出(除非这样的数字小于可能值的0％或超过可能值的100％)。

术语“颗粒尺寸”涉及颗粒移动通过特定尺寸的筛孔或被特定尺寸的筛孔保留的能力。除非另外特别提及，否则如本文所使用的术语“颗粒尺寸”是指如根据欧洲药典9.1在使用测试方法2.9.38通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估时确定的平均颗粒尺寸。

术语“多个颗粒”旨在在术语“多个”涵盖群的总和的意义上涵盖“颗粒群”。

术语“颗粒的一部分”或类似措辞旨在意指统称地可以包括一个或更多个颗粒群的多个颗粒。

术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组成，例如粒子或呈粉末的各元素，其具有可能明显偏离的一定尺寸。

术语“DC糖醇颗粒”或类似措词是指可直接压缩(DC)糖醇的颗粒。DC糖醇颗粒可以例如作为天然具有DC等级的糖醇(例如山梨糖醇)的颗粒获得，或出于获得所谓的可直接压缩颗粒(DC)的目的而通过将非DC糖醇与例如其他糖醇或粘结剂造粒来获得。此外，非DC糖醇与作为粘结剂的水的造粒被认为产生本上下文中的“DC糖醇颗粒”。这与术语“非DC糖醇颗粒”相反，术语“非DC糖醇颗粒”是指不可直接压缩(非DC)糖醇的颗粒。在本上下文中，非DC糖醇颗粒是指这样的颗粒：其尚未出于获得所谓的可直接压缩颗粒(DC)的目的而通过与例如其他糖醇或黏合剂造粒进行预处理。因此，非DC糖醇颗粒被认为是由非DC糖醇组成的颗粒。

术语“经压片的”或“片剂”或“经压缩的”旨在意指锭剂组合物在压片设备中被压制并且主要由颗粒状物质构成。尽管该术语暗示了方法步骤，但在本上下文中，这些术语旨在意指在对颗粒的一部分进行压片时获得的所得片剂。应注意，提及最终包含颗粒的片剂或经压片的组合物应理解为已经在压片步骤中被压制在一起的颗粒。

术语“锭剂”旨在涵盖“锭剂组合物”已经“经压缩”成“锭剂片”。在本上下文中，“锭剂”旨在意指片剂在口腔中使用期间旨在被吸吮或舔舐。术语“锭剂”具有锭剂领域中的普通含义。目的是可以不咀嚼锭剂。锭剂不包含胶基。通常，本发明的“锭剂”在吸吮或舔舐时可以在数分钟内崩解，与经口崩解片剂(orally disintegrating tablet，ODT)或快速崩解片剂(fast disintegrating tablet，FDT)片剂在数秒内崩解相反。因此，“锭剂片”旨在随时间而不是立即递送一种或更多种大麻素。然而，术语“中间体产品”是指由根据本发明的“锭剂制剂”制成的可以在数秒内崩解的产品，例如ODT或FDT片剂。

术语“锭剂组合物的重量”或含义相同的类似措辞在本上下文中被定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的锭剂组合物的重量。

短语“质地”意指对锭剂组合物或锭剂的特性和使用者在使用期间所体验到的整体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度以及与使用者所体验到的感觉相关的更多主观的参数。

术语“体内使用”旨在意指根据统计学原理在受过培训的受试人员的实验设置中的人对象使用锭剂组合物体系，并且使人对象的唾液经受测量或使锭剂组合物经受测量。

术语“体内释放”或“体内释放测试”或类似措辞旨在意指如实施例中所概述的对锭剂组合物进行测试。

术语“体外释放”或“体外释放测试”或类似措辞旨在意指根据实施例对锭剂组合物进行测试。

除非没有另有说明，否则在本上下文中的术语“释放”旨在意指在“体外”条件下。特别地，在一定时间段期间内的“释放速率”旨在意指在该时间段期间释放的大麻素的以百分比计的量。

术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定时间段内释放较高含量。术语“受控释放”旨在意指通过在对象口腔中主动使用锭剂组合物而从锭剂组合物中释放物质，由此主动使用控制释放的物质的量。

术语“递送至口腔黏膜”或类似措辞旨在意指根据实施例对锭剂组合物进行测试。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至口腔中的黏膜表面。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至胃肠道中的黏膜表面。

在本发明的一个实施方案中，将一种或更多种大麻素递送至口腔和胃肠道中的黏膜表面。

“自乳化剂”是当以交替相呈现时会在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的试剂。

在本发明的一个实施方案中，锭剂组合物还包含选自以下的锭剂组合物成分：调味剂、干粘结剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、黏膜黏附剂、吸收增强剂、高强度甜味剂、软化剂、着色剂、活性成分、水溶性难消化多糖、水不溶性多糖、或其任意组合。

根据本发明的实施方案，乳化剂可以选自蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖单硬脂酸酯)、聚乙二醇酯或醚(PEG)(例如辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯和月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯(例如单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯)、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的乙酸酯(Acetem)、聚氧乙烯烷基醚、单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯、乳酰化单甘油酯、甘油磷脂(例如卵磷脂)、泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物)、环糊精、山梨糖醇的脂肪酸酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨醇酯)。自乳化乳化剂可以是磷脂(卵磷脂)、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80)。

SEDDS(自乳化药物递送体系，self-emulsifying drug delivery system)可以由填充有液体或凝胶的硬胶囊或软胶囊组成，所述液体或凝胶由自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)和表面活性剂组成。SEDDS可以包含自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)和表面活性剂的共混物或混合物。SEDDS可以包含含有自乳化剂、一种或更多种大麻素、油(用于溶解大麻素)、一种或更多种表面活性剂、溶剂和共溶剂的粒子。在与胃液接触时，SEDDS由于表面活性剂的存在而自发乳化。然而，许多表面活性剂是基于脂质的并且与GIT(gastro intestinal tract，胃肠道)中的脂肪酶相互作用。这可能导致基于脂质的表面活性剂使一种或更多种大麻素以及油载体乳化的能力降低，这两种情况均降低生物利用度。

在本上下文中，SEDDS是包含油相、表面活性剂和任选地助表面活性剂的固体或液体剂型，其特征主要在于所述剂型可以在口腔中或在环境温度(通常是指体温，即37℃)下在轻微搅拌下自发形成水包油型乳剂。当SEDDS进入口腔时，其最初自乳化成乳滴并迅速分散在整个口腔中，并因此降低由药物与口腔黏膜直接接触而引起的刺激。在口腔中，乳剂微粒的结构将被改变或破坏。产生的微米级或纳米级微粒可以渗透到口腔黏膜中，并且经消化的油滴进入血液循环，从而显著改善药物的生物利用度。

特别地，对于SEDDS，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，既允许大麻素的更高负载，并且同时提供在使用期间制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。与现有技术的制剂相比，认为其中一种或更多种大麻素缔合的组分与粒子外组分的组合部分地提供了本发明关于大麻素的负载和改善的感官特性例如更少的异常特征二者的益处。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种自乳化剂选自PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、月桂酰聚氧-32甘油酯、硬脂酰聚氧-32甘油酯、聚氧-32硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、二月桂酸丙二醇酯、及其混合物和组合。

根据本发明的实施方案，调味剂可以选自椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙子、柠檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、热带水果、樱桃、肉桂、胡椒薄荷、鹿蹄草、绿薄荷、桉树、和薄荷、水果香精(例如来自苹果、梨、桃子、草莓、杏、覆盆子、樱桃、菠萝和李子的香精)。香精油包括胡椒薄荷、绿薄荷、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻和上述水果的油。

石油蜡有助于使由锭剂组合物制成的最终锭剂组合物固化以及改善适用期和质地。蜡晶体尺寸影响风味的释放。异烷烃含量高的那些蜡的晶体尺寸小于正烷烃含量高的那些蜡，尤其是具有碳数小于30的正烷烃的那些。较小的晶体尺寸允许风味的更慢释放，原因是相对于具有较大晶体尺寸的蜡，风味从这样的蜡中逸出存在更多障碍。

石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)和石蜡主要由直链正烷烃和支链异烷烃构成。正烷烃与异烷烃之比不同。

抗氧化剂延长锭剂组合物、最终锭剂组合物或其各组分(包括脂肪和调味油)的适用期和储存。

适用于锭剂组合物的抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂如维生素C(抗坏血酸或相应的盐(抗坏血酸盐))、没食子酸丙酯、儿茶素、其他合成和天然类型、或其混合物。

可以包含在根据本发明的锭剂组合物中的另外的锭剂组合物成分包括表面活性剂和/或增溶剂。作为在根据本发明的锭剂组合物中用作增溶剂的表面活性剂的类型的实例，参照H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfstoffe fürPharmacie,Kosmetik undAngrenzende Gebiete,第63至64页(1981)以及各国家批准的食品乳化剂列表。可以使用阴离子增溶剂、阳离子增溶剂、两性增溶剂或非离子增溶剂。合适的增溶剂包括卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、酯交换蓖麻油酸的聚甘油酯(E476)、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠和脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯化氢化蓖麻油(例如以商品名CREMOPHOR销售的产品)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(例如以商品名PLURONIC和POLOXAMER销售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸的脱水山梨醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。

特别合适的增溶剂为聚氧乙烯硬脂酸酯(例如聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯)、以商品名TWEEN销售的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如TWEEN 20(单月桂酸酯)、TWEEN 80(单油酸酯)、TWEEN40(单棕榈酸酯)、TWEEN 60(单硬脂酸酯)或TWEEN 65(三硬脂酸酯))、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯、食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、硬脂酰乳酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯化氢化蓖麻油、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、和聚氧乙烯脂肪醇醚。增溶剂可以为单一化合物或几种化合物的组合。在活性成分例如所包含的一种或更多种大麻素的存在下，锭剂组合物还可以优选包含锭剂组合物和活性成分领域中已知的载体。泊洛沙姆F68是另外的非常合适的增溶剂。

根据本发明的优选实施方案，也可以使用高强度人造甜味剂。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨的盐、阿力甜、纽甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜、二氢查耳酮、奇异果甜蛋白、应乐果甜蛋白、罗汉果提取物、爱德万甜(advantame)、甜菊苷等。

为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。

可以使用诸如湿法造粒、蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、酵母细胞包封和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。也可以使用另外的锭剂组合物组分例如树脂化合物来提供甜味剂的包封。

高强度甜味剂的使用水平会变化相当大，并且将取决于诸如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜味、所使用的调味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以为约0.001重量％至约8重量％(优选约0.02重量％至约8重量％)不等。当包含用于包封的载体时，经包封的高强度甜味剂的使用水平会成比例地更高。

如果需要，锭剂组合物和/或锭剂组合物可以包含一种或更多种填充剂/调质剂(texturizer)，所述填充剂/调质剂作为实例包括碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、磨碎的石灰石、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和粘土)、铝氧化物、硅氧化物、滑石、钛氧化物、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物(例如木材)、及其组合。根据本发明的一个实施方案，一种优选的填充剂/调质剂为碳酸钙。

在本发明的范围内可以应用本领域内公知的许多锭剂组合物组分。这样的组分包括但不限于蜡、脂肪、软化剂、填充剂、填充型甜味剂(bulk sweetener)、调味剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、粘结剂和酸化剂。

在本发明的一个实施方案中，水溶性成分包括至少一种糖醇。至少一种糖醇可以选自木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糊精、氢化淀粉水解产物、及其组合。

在本发明的一方面中，本发明的糖醇可以被一种或更多种糖例如选自右旋糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、乳糖、及其组合的糖替代。

根据本发明的锭剂通过经由合适的压缩方式向颗粒的内容物施加压力来制造。然后将颗粒或粉末压制成密实的黏结片剂。颗粒可以例如包括所谓的初级颗粒或聚集的初级颗粒。当对这些颗粒进行压制时，在颗粒或粒子之间建立了结合，从而赋予经压制的片剂一定机械强度。

应注意的是，以上介绍的术语粉末、初级颗粒和聚集的初级颗粒可能在以下的意义上有些误导：初级颗粒与聚集的初级颗粒之间的差异可能经常根据使用者的背景而被不同看待。一些人可能例如将甜味剂如山梨糖醇视为初级颗粒，尽管事实上山梨糖醇由于在递送给客户时通常对山梨糖醇进行了预处理而应被视为某种聚集的初级颗粒。在本发明的描述中采用的定义是聚集的初级颗粒是指包含或多或少经预处理的初级颗粒的宏观颗粒。

当对颗粒施加压力时，总体积(bulk volume)减小并且空气的量减少。在此过程期间消耗能量。随着颗粒在体积减小过程期间变得彼此更加接近，可以在颗粒或粒子之间建立结合。随着能量被释放，结合的形成与体系能量的降低相关。体积减小通过多种机制发生，并且根据所施加的压力和颗粒或粒子的特性，可以在颗粒或粒子之间建立不同类型的结合。当压制粉末时发生的第一件事是颗粒在低压实压力下重排以形成更紧密的堆积结构。具有规则形状的颗粒似乎比不规则形状的颗粒更容易进行重排。随着压力增加，阻止进一步重排，随后通过片剂颗粒的塑性变形和弹性变形和/或破碎获得体积减小。脆的颗粒可能经历破碎，即原始颗粒破裂成更小的单元。塑性变形是不可逆的过程，使得颗粒形状永久性改变，而颗粒在弹性变形之后恢复其原始形状。显然，当压缩锭剂组合物时，塑性变形和弹性变形二者都可能发生。

通过本发明的方法，可以形成一层或多层片剂，例如两层片剂或三层片剂。

多年来通常在药物的背景下已经对经压制的片剂中的结合类型进行了数项研究，并且已经提供了基于可获得的粉末获得经压制的片剂的几种技术。这样的研究非常关注在进行体积减小时会发生什么以及针对给定目的如何可以优化最终产品。出于使最终经压制的片剂获得足够的强度同时保持可接受的特性(例如关于释放)的目的，例如，已经对在片剂原材料中添加例如粘结剂进行了关于经压制的片剂的若干改进。

根据本发明，根据本发明的经压片的锭剂组合物可以包含约0.1重量％至约75重量％的施加到锭剂组合物中心上的外包衣。因此，合适的包衣类型包括：包含目前用于经压片的锭剂组合物的包衣中的那些的任何组合物的硬包衣、膜包衣和软包衣。

一种目前优选的外包衣类型是硬包衣，该术语以该术语的常规含义使用，包括糖包衣和无糖(或不含糖)包衣及其组合。硬包衣的目的是获得消费者喜欢的甜的、松脆的层，此外，其可以出于各种原因保护锭剂组合物中心。在为锭剂组合物中心提供保护性糖包衣的典型方法中，在合适的包衣设备中用可结晶糖例如蔗糖或右旋糖的水溶液连续处理锭剂组合物中心，其根据达到的包衣阶段，可以包含其他功能性成分，例如填充剂、粘结剂、着色剂等。在本上下文中，糖包衣可以包含其他功能性或活性化合物，包括调味化合物和/或活性化合物。

在如下将详细描述的典型的硬包衣方法中，将包含可结晶的糖和/或多元醇的悬浮体施加到锭剂组合物中心上，并通过吹气使其包含的水蒸发掉。这个循环必须重复几次，通常重复3次至80次，以达到所需的膨胀。术语“膨胀”是指如与开始相比在包衣操作结束时所考量的并且与经包衣的产品的最终重量或厚度有关的产品的重量或厚度的增加。根据本发明，包衣层构成最终锭剂组合物元件的约0.1重量％至约75重量％，例如约10重量％至约60重量％(包括约15重量％至约50重量％)。

在另外可用的实施方案中，本发明的锭剂组合物元件的外包衣是这样的元件：其经受膜包衣过程并因此其包含一种或更多种成膜聚合物试剂和任选地一种或更多种辅助化合物例如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣是施加至任何以上形式的锭剂组合物中心的薄的基于聚合物的包衣。这样的包衣的厚度通常为20μm至100μm。

通常，膜包衣通过以下来获得：使锭剂组合物中心通过具有在合适的水性溶剂载体或有机溶剂载体中的包衣材料的雾化液滴的喷洒区，之后在接收下一部分包衣之前将粘附至锭剂组合物中心的材料干燥。重复该循环直至完成包衣。

在本上下文中，合适的膜包衣聚合物包括食用纤维素衍生物，例如纤维素醚，包括甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。另外的可用的膜包衣剂为丙烯酸类聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸酯氨基酯共聚物或者纤维素衍生物和丙烯酸类聚合物的混合物。特定组的膜包衣聚合物(也称为功能性聚合物)是这样的聚合物：除了其成膜特性之外，还赋予了关于锭剂组合物制剂的活性组分的改性的释放性能。这样的释放改性聚合物包括甲基丙烯酸酯酯共聚物、乙基纤维素(EC)和被设计成抵抗酸性胃环境的肠溶聚合物。后一组聚合物包括：邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)和HPMC。应理解，根据本发明的外膜包衣可以包含以上膜包衣聚合物的任意组合。

根据本发明，一种或更多种大麻素可以选自各种大麻素。

“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物大麻素和既不是内源性大麻素也不是植物大麻素的那些(以下称为“合成大麻素”)。

“内源性大麻素”是可以具有CB1和CB2受体的高亲和力配体的内源性大麻素。

“植物大麻素”是来源于自然并且可以在大麻属植物中发现的大麻素。植物大麻素可以存在于分离或在合成上再现的提取物(包括植物学药物物质)中。

“合成大麻素”是能够与大麻素受体(CB1和/或CB2)相互作用但不能内源地或在大麻属植物中发现的那些化合物。实例包括WIN 55212和利莫纳班。

“分离的植物大麻素”是从大麻属植物中提取并且纯化到使得其他组分例如次级和次要大麻素以及非大麻素部分已经被基本除去的程度的大麻素。

“合成大麻素”是通过化学合成生产的大麻素。该术语包括通过例如形成分离的植物大麻素的可药用盐来对其进行改性。

“基本上纯的”大麻素被定义为以大于95％(w/w)的纯度存在的大麻素。更优选大于96％(w/w)经97％(w/w)经98％(w/w)至99％％(w/w)和更大。

“高度纯化的”大麻素被定义为这样的大麻素：已从大麻属植物中提取并纯化至与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被基本除去，使得高度纯化的大麻素大于或等于95％(w/w)纯的程度。

“植物材料”被定义为植物或植物部分(例如树皮、木材、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及分泌物，并且包括落入美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)(Guidance for IndustryBotanical Drug Products Draft Guidance,August 2000,US Department of Healthand Human Services,Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluationand Research)中的“植物学原材料”的定义中的材料。

在本申请的上下文中，可互换使用的术语“大麻素提取物”或“大麻素的提取物”包括来源于大麻属植物材料的“植物学药物物质”。植物学药物物质在美国卫生和公众服务部食品药品监督管理局药品评价和研究中心2000年8月《植物药新药研究指南》(草案)中被定义为：“来源于一种或更多种植物、藻类或宏观菌的药物物质。其由植物学原材料通过以下方法中的一者或更多者来制备：磨碎、煎煮、压榨、水性提取、乙醇提取或其他类似方法。”植物学药物物质不包括来源于天然来源的高度纯化或化学改性的物质。因此，在大麻的情况下，来源于大麻属植物的“植物学药物物质”不包括高度纯化的药典级大麻素。

术语“大麻属植物”包括野生型大麻以及其变种，包括天然含有不同量的各种大麻素的化学变型大麻(cannabis chemovars)、印度大麻亚种(Cannabis sativa subspeciesindica)(包括变种var.Indica和var.Kafiristanica)、印度大麻、莠草大麻以及作为遗传杂交(genetic crosses)、自交(self-crosses)或其杂种(hybrids)的结果的植物。术语“大麻属植物材料”应相应地解释为包括来源于一种或更多种大麻属植物的植物材料。为了避免疑问，在此声明“大麻属植物材料”包含干燥的大麻生物质。

优选地，一种或更多种大麻素选自：大麻环萜酚(CBC)、大麻色烯酸(cannabichromenic acid，CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(cannabitriol，CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。更优选地，一种或更多种大麻素为CBD或THC。该列表并不是穷举性的，而是仅详述了本申请中确定的大麻素以供参考。

到目前为止，已经确定了在本发明的范围内的多于120种不同的植物大麻素。

大麻素可以分为如下不同的组：植物大麻素；内源性大麻素；和合成大麻素。

出于本发明的目的并且无论是否如本文中这样明确命名，大麻素受体可以被本质上亲脂的并且被分别分类为以下的三个主要的激动剂配体组激活：内源性大麻素(由哺乳动物细胞内源性产生)；植物大麻素(例如由大麻属植物产生的大麻二酚)；以及合成大麻素(例如HU-210)。

根据用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以作为中性羧酸形式或脱羧形式存在。例如，已知加热羧酸形式将导致大部分羧酸形式脱羧。

植物大麻素也可以作为戊基(5个碳原子)或丙基(3个碳原子)变体出现。例如，已知植物大麻素THC是CB1受体激动剂，而已经发现丙基变体THCV是CB1受体对抗剂，意味着其具有几乎相反的作用。

根据本发明，植物大麻素的实例可以为大麻环萜酚(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。更优选地，一种或更多种大麻素为CBD或THC。

根据本发明的制剂也可以包含选自A.Douglas Kinghorn等,Phytocannabinoids,第103卷,第1章,第1至30页中公开的那些中的至少一种大麻素。

内源性大麻素的实例为激活体内大麻素受体的分子。实例包括2-花生四烯酸甘油(2-arachidonyl glycerol，2AG)、2-花生四烯酸甘油醚(2-arachidonyl glyceryl ether，2AGE)、花生四烯酸多巴胺和花生四烯酸乙醇酰胺(花生四烯乙醇胺，anandamide)。已经确定结构相关的内源性分子享有相似的结构特征，但对大麻素受体表现出弱活性或没有活性，但也被称为内源性大麻素。这些内源性大麻素脂质的实例包括：包含替代脂肪酸或醇部分的2-酰基甘油、烷基甘油醚或烯基甘油醚、酰基多巴胺和N-酰基乙醇酰胺，以及包含不同头部基团的其他脂肪酸酰胺。这些包括N-酰基丝氨酸以及许多其他N-酰化氨基酸。

大麻素受体激动剂的实例为神经调节物质，并且影响短期记忆、食欲、应激反应、焦虑、免疫功能和镇痛。

在一个实施方案中，大麻素为棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，其为属于核因子激动剂类的内源性脂肪酸酰胺。

合成大麻素包括多种不同的化学类别：结构上与THC相关的大麻素；与THC无关的大麻素，例如(大麻模拟物)，包括氨基烷基吲哚、1,5-二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺；以及与内源性大麻素相关的类十二烷酸。全部这些大麻素或任何这些大麻素均可以用于本发明。

优选的是，制剂包含一种或两种初级大麻素，其优选地选自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(CBDV)、四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚(CBG)和大麻二酚酸(CBDA)或其组合。优选的是，制剂包含大麻二酚和/或四氢大麻酚。

优选地，本发明的锭剂组合物可以用于治疗或减轻疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎症性肠病、食欲降低、糖尿病和纤维肌痛。

在本发明的又一方面中，经口大麻素制剂适用于治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的病症。

经口大麻素制剂可以用于治疗癫痫发作。

经口大麻素制剂可以用于治疗德拉韦综合征(Dravet syndrome)、LennoxGastaut综合征、肌阵挛性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综合征(West syndrome)、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合体、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和自闭症。

以下非限制性实施例举例说明了本发明的不同变型。这些实施例意在说明本发明构思；因此所提及的实施例不应理解为对于本发明是穷举性的。特别地，使用CBD作为示例性化合物，但也可以是另外的大麻素。

实施例

实施例1

具有CBD提取物50％的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物还具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物作为薄层施加在一种或更多种糖醇颗粒的顶部上。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例2

具有CBD提取物10％的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为10％的CBD提取物(批号MH131B Gold)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直到提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物还具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物作为薄层施加在一种或更多种糖醇颗粒的顶部上。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例3

具有含溶剂的CBD分离物的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)的CBD分离物(批号MH18212)溶解在96％乙醇溶液中。CBD分离物与乙醇的比率为1:1。一旦CBD溶解在乙醇中，就将CBD分离物以与一种或更多种糖醇颗粒的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例4

具有不含溶剂的CBD分离物的组分

将由Medical Hemp提供的CBD含量为98.5％的来自大麻属植物组织(植物大麻素)的CBD分离物(批号MH18212)作为游离粉末添加并与一种或更多种糖醇颗粒混合。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇颗粒中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例5

包含微晶纤维素的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物还具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物作为薄层施加在微晶纤维素(MCC)上。进行混合直至CBD均匀地分布在MCC中。任选地，可以将CBD-MCC预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例6

包含二氧化硅载体的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物还具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物作为薄层施加在二氧化硅(SiO2)上。进行混合直至CBD均匀地分布在SiO2中。任选地，可以将CBD-SiO2预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例7

包含超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐的组分

将由CBDepot提供的CBD含量为50％的CBD提取物(批号CSFF2018/5)预热至约60℃持续约0.5小时至1小时，直至提取物呈液体形式。除大麻素之外，提取物还具有一定含量的脂肪酸、甘油、蜡、萜烯和类黄酮。在预热过程之后，将提取物作为薄层施加在超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐上。进行混合直至CBD均匀地分布在超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐中。任选地，可以将CBD-超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐预混合物进一步与一种或更多种糖醇颗粒混合。将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例8

具有乳化剂和油的大麻素组分的制备

将Labrafil M 1944CS和Maisine CC(1:1)的溶液混合。使用涡旋混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在溶液中以获得33％CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例9

具有乳化剂、油和共溶剂的大麻素组分的制备

将60％Labrafac Lipophile WL1349和25％Labrasol以及15％丙二醇的溶液混合。使用涡旋混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在溶液中以获得33％的CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例10

具有固体增溶剂的大麻素组分的制备

使Gelucire 50/13在约60℃下熔化，并使用涡旋混合器将来自实施例3的CBD分离物或来自实施例1的CBD提取物添加并溶解在熔化的溶液中以获得50％CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例11

具有乳化剂和共溶剂的大麻素组分的制备

将来自实施例1的CBD提取物在60℃下预热直至其呈液体形式，然后将其溶解在丙二醇中。然后使用涡旋混合器添加Labrasol ALF以获得17％CBD溶液。将具有CBD的溶液以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例12

具有增溶剂的大麻素组分的制备

将来自实施例1的CBD提取物在60℃下预热直至其呈液体形式。在预热过程之后，将提取物以与Soluplus的预混合物施加并混合，直至预混合物为均匀的，获得12.5％CBD预混合物。然后将预混合物与一种或更多种糖醇混合。在混合直至CBD均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例13

具有环糊精和乳化剂的大麻素组分的制备

将来自实施例3的CBD分离物添加并溶解在聚山梨醇酯80中以获得10％CBD溶液。将10％CBD溶液缓慢添加并混合到具有4％环糊精的溶液中以形成CBD-环糊精复合物。除去水，接着将复合物以与一种或更多种糖醇的预混合物施加。在混合直至CBD-环糊精复合物均匀地分布在一种或更多种糖醇中之后，将混合物通过1400微米筛进行筛分。

实施例14

A：具有一个层的锭剂的制备

将来自实施例1至13中任一者的大麻素组分和粒子外组分在混合容器中以约7rpm至9rpm共混，并且任选地使其负载加工助剂，以改善颗粒的自由流动特性并且避免粘性。

在第一步骤中，将一半的粒子外组分添加到混合容器中。将高强度甜味剂(HIS)、调味剂和大麻素组分添加到容器中，之后，添加另一半的粒子外组分。将混合物以7rpm至9rpm滚动10分钟。添加加工助剂并将混合物以7rpm至9rpm另外滚动2分钟。此后，准备将混合物压片。

随后将混合物引到包括计量装置(P 3200C，可从德国Fette GmbH获得)的标准压片机(3090i，可从Fette GmbH获得)中，并压制成锭剂。装置中的填充深度为11.0mm，直径为15.0mm。除非另有说明，否则使用20kN的压缩压力压制片剂，并且任选地以1kN至7kN的压缩压力进行预压制。转子上有75个冲头，并且使用的转子速度为11rpm。单个片剂的重量为约1g。锭剂中的CBD的含量为10mg。

B：具有两个层的锭剂的制备

将具有与实施例14A中相同的成分并且以与实施例14A中相同的方式制备的层压片在来自实施例14A的第一层的顶部上。成分的比率在该第二层中是不同的。两个层的重量比为70比30(第一层比第二层)。单个片剂的重量为约1.7g。锭剂中的CBD的含量为20mg。

实施例15

具有不同CBD来源的大麻素锭剂的组合物

基于实施例14A中的步骤用以下实施例中概述的制剂制备大麻素锭剂。在所有锭剂实施例中，各种成分的量以锭剂的重量％给出。

表1：确保了CBD完全混合到预混合物中。*已经将CBD分离物松散地添加至预混合物-未溶解在乙醇中-根据实施例4中的步骤(偏离实施例3中的步骤)。

实施例16

具有不同比率的预混合物的大麻素锭剂的组合物

表2：确保了CBD完全混合到预混合物中。

实施例17

具有不同糖醇颗粒的大麻素锭剂的组合物

表3：确保了CBD完全混合到预混合物中。

实施例18

具有不同糖醇颗粒的大麻素锭剂的组合物

表4：确保了CBD完全混合到预混合物中。

实施例19

具有微晶纤维素的大麻素锭剂的组合物

表5：确保了CBD完全混合到预混合物中。*已经将CBD分离物松散地添加至预混合物-未溶解在乙醇中-根据实施例4中的步骤(偏离实施例3中的步骤)。

实施例20

具有二氧化硅作为载体的大麻素锭剂的组合物

表6：确保了CBD完全混合到预混合物中。*已经将CBD分离物松散地添加至预混合物-未溶解在乙醇中-根据实施例4中的步骤(偏离实施例3中的步骤)。

实施例21

具有超多孔载体的大麻素锭剂的组合物

表7：确保了CBD完全混合到预混合物中。*已经将CBD分离物松散地添加至预混合物-未溶解在乙醇中-根据实施例4中的步骤(偏离实施例3中的步骤)。超多孔载体**超多孔二氧化硅镁-铝-偏硅酸盐。

实施例22

具有不同自乳化药物递送体系(SEDDS)组分的大麻素锭剂的组合物

表8：确保了CBD完全混合到预混合物中。

实施例22A

具有不同活性成分、萜烯和抗氧化剂的大麻素锭剂的组合物

表8A：确保了活性成分均匀地分布在最终的制剂共混物中。*根据实施例1中的步骤添加。

实施例23

具有两个层的大麻素锭剂的组合物

基于实施例14B中的步骤用以下实施例中概述的制剂制备大麻素锭剂。在所有锭剂实施例中，各种成分的量以锭剂的各层的重量％给出。

表9：确保了CBD完全混合到预混合物中。

实施例24

体内释放测试

在8名受试人员的受试小组中测试样品锭剂。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在0分钟、3分钟、5分钟和10分钟之后，测量剩余锭剂残余物中CBD的含量。对于8名受试人员中的每一者，使锭剂经受三次测量，针对每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值，并且基于样品中CBD的原始含量计算重量％释放。测量剩余锭剂残余物中CBD的含量。

将片剂称重并放入口中，舌头与上颚之间。每0.5分钟吸吮并翻转片剂。一旦达到所需的测试时间(3分钟、5分钟和10分钟)，就取出片剂并在量杯中直接称重以用于分析API含量。通过分析不同溶出时间下片剂中API的含量，获得体内溶出曲线。

实施例25

体外释放测试

对样品锭剂进行测试。在0分钟、3分钟、5分钟和10分钟之后，测量剩余锭剂残余物中CBD的含量。对锭剂进行三次测量。计算测量的平均值，并且基于样品中CBD的原始含量计算重量％释放。测量剩余锭剂残余物中CBD的含量。

对锭剂进行称重。然后将25ml磷酸盐缓冲液添加到50ml带螺旋盖的测量管中。将锭剂添加至管中。将管水平固定在摇动台上。在摇动之后，分析片剂的API含量。通过分析不同溶出时间下片剂中API的含量，获得体外曲线。

实施例26

用于测量递送至口腔黏膜的CBD的测试设置

在8名受试人员的受试小组中，将样品吸吮5分钟。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在该步骤期间不允许受试人员吞咽。将片剂称重并放入口中，舌头与上颚之间。每0.5分钟吸吮并翻转片剂。在一分钟之后，从受试人员获得唾液并将其收集在容器中用于稍后分析。在5分钟释放的测试中，遵循相同的步骤直至5分钟，其中将最后一个唾液样品收集并添加至相同容器中用于聚集分析。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康人员。在5分钟之后收集聚集的唾液样品，并测量唾液中CBD的含量。还测量剩余的残余物中CBD的含量。将残余物(如果仍然存在)置于烧瓶中，称重并分析。对于8位受试人员中的每一者，使残余物(如果仍然存在)和唾液经受三次测量，每个样品进行总共24次测量。计算24次测量的平均值并计算重量％释放。通过比较残余物中CBD的量和唾液中CBD的量，可以估计递送至口腔黏膜的CBD的量。

实施例27

感官评估测试设置

除了体内或体外溶出测量之外，还进行了感官测试以揭示锭剂的非常重要的特征和特性。这些感官参数作为锭剂组合物的结构的指标是重要的。结构是关于锭剂如何与比较锭剂(其被设定为测试系列中的标准)的结构相似的基本指导，即将锭剂在优选5个样品的测试系列中彼此比较。测试设置由受试小组中的8名受试人员组成。所有受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循ISO 8589的测试条件下根据ISO4121-2003进行感官分析。结果是8个个体的结果的平均值。

受试人员给出从“+”至“+++++”的等级，其中“+”为差，以及“+++++”为优异并且与标准相当，即“+++++”意指锭剂与标准相当，以及“+”意指锭剂与标准相差甚远。“0”表示未进行测试。

在受试小组中测试四个不同参数：

脆碎度

风味

甜味

异常特征

“质地”-片剂在放入口中时关于诸如硬度、粗糙度和平滑度的要素的总体印象。

“脆碎度”-锭剂在放入口中并开始吸吮时的印象。例如，非常坚硬且粘性的结构给出非常低的等级，非常脆的结构也给出非常低的等级。

“风味”-在吸吮期间锭剂关于风味的整体印象。例如，非常低的风味体验给出非常低的等级，与标准不相当的过高的风味体验也给出非常低的等级。

“甜味”-在吸吮期间锭剂的味道关于甜味的整体印象。例如，如果甜味迅速下降，则给出非常低的等级，而如果甜味太高从而给予不舒服的感觉，则也给出非常低的等级。

“异常特征”-吸吮期间来自组合物中的一种或更多种大麻素的异常特征的整体印象。例如，如果在喉咙中体验到异常特征(草味、苦味、喉咙刺激)，则给出低的等级，如果体验到其他不舒服的感觉，则也给出低的等级。

实施例28

体外重量损失

表10：根据实施例25测试锭剂样品的重量损失。该值表示从锭剂样品释放的大麻素的重量％。

令发明人非常惊讶的是，在将黄原胶添加至制剂时，体外溶出时间长了5分钟。

实施例29

体外溶出曲线

表11：根据实施例25测试锭剂样品的溶出。该值表示从锭剂样品释放的大麻素的重量％。

实施例30

体内溶出曲线

表12：根据实施例24测试锭剂样品的溶出。该值表示从锭剂样品释放的大麻素的重量％。

实施例31

锭剂的硬度与溶出时间的关系

片剂硬度和溶出时间基于样品102进行评估。

表13：测量压片力、断裂点和溶出。

该结果非常出人意料，因为通常在压片领域内，施加更高的压片力将导致更低的溶出，即更长的溶出时间。

实施例32

感官评估

锭剂	质地	风味	甜味	异常特征
					109	++++	++++	++++	++++
120	+++	++++	+++	++++
					122	+++	+++	++	++
124	+++	+++	++	+++

表14：感官测试结果根据实施例27的测试设置。

Claims

1.一种用于大麻素的受控释放的锭剂组合物，所述锭剂组合物包含：

i)包含一种或更多种固体颗粒和与所述一种或更多种固体颗粒可逆缔合的一种或更多种大麻素的母料粒子组分；以及

ii)与所述母料粒子组分共混的包含一种或更多种粒子外糖醇的粒子外组分。

2.根据权利要求1所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分相对于所述一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1∶30至1∶2。

3.根据权利要求1或2所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分相对于所述一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1∶20至1∶3。

4.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分相对于所述一种或更多种粒子外糖醇的重量比为1∶10至1∶4。

5.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种粒子外糖醇为可直接压缩(DC)糖醇。

6.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种固体颗粒与所述一种或更多种大麻素团聚在一起以形成粒子。

7.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述粒子通过湿法造粒获得。

8.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述粒子通过干法造粒获得。

9.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分为所述一种或更多种固体颗粒和所述一种或更多种大麻素的预混合物。

10.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分为所述一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到所述一种或更多种固体颗粒上的所述一种或更多种大麻素的预混合物。

11.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分包含一种或更多种大麻素溶剂，例如二醇、醇或烷基溶剂、或者其混合物，在所述一种或更多种大麻素溶剂中，所述一种或更多种大麻素被溶剂化。

12.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素溶剂选自聚乙二醇、乙醇、经取代的聚乙二醇、二甘醇单乙醚、丙二醇、碳酸亚丙酯、或其混合物。

13.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分包含所述一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素脂质载体。

14.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分包含所述一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素油载体。

15.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分包含所述一种或更多种大麻素被定位在其中的一种或更多种大麻素脂肪载体。

16.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种大麻素提取物。

17.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种萜烯。

18.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种萜烯选自红没药醇、冰片、石竹烯、蒈烯、莰烯、桉油醇、香茅、桉树脑、香叶醇、愈创醇、蛇麻烯、异丙基甲苯、异蒲勒醇、芳樟醇、柠檬烯、薄荷醇、月桂烯、橙花叔醇、罗勒烯、蒎烯、叶绿醇、长叶薄荷酮、萜品烯、萜品油烯、百里酚、其盐、其衍生物、以及萜烯的混合物。

19.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种脂肪酸。

20.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种甘油。

21.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种蜡。

22.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素脂质载体包含一种或更多种类黄酮。

23.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分为所述一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到所述一种或更多种固体颗粒上的所述一种或更多种大麻素的预混合物，所述一种或更多种大麻素通过喷洒的方式施加。

24.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分为所述一种或更多种固体颗粒和可逆吸附到所述一种或更多种固体颗粒上的所述一种或更多种大麻素的预混合物，所述一种或更多种大麻素通过薄层的方式施加至所述一种或更多种固体颗粒的表面。

25.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素相对于所述一种或更多种固体颗粒的重量比为1∶30至1∶1。

26.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素相对于所述一种或更多种固体颗粒的重量比为1∶25至1∶5。

27.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素相对于所述一种或更多种固体颗粒的重量比为1∶20至1∶10。

28.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子以所述组合物的5重量％至50重量％的量存在。

29.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子以所述组合物的7重量％至30重量％的量存在。

30.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子以所述组合物的10重量％至25重量％的量存在。

31.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子的体积加权平均直径为10μm至400μm。

32.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子的体积加权平均直径为50μm至300μm。

33.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分包含多个固体颗粒。

34.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒以所述组合物的至少5重量％的量存在。

35.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒以所述组合物的至少10重量％的量存在。

36.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒以所述组合物的至少20重量％的量存在。

37.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒以所述组合物的至少30重量％的量存在。

38.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种固体颗粒是水不溶性的。

39.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒选自二氧化硅、微晶纤维素、纤维素、硅化微晶纤维素、粘土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸二钙、碳酸镁、镁-铝-偏硅酸盐、超多孔二氧化硅、及其混合物。

40.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒包括微晶纤维素。

41.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种固体颗粒是水溶性的。

42.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述多个固体颗粒包括一种或更多种糖醇。

43.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种固体颗粒选自木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和甘露糖醇、以及其混合物和组合。

44.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述粒子外组分不包含大麻素。

45.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种粒子外糖醇呈游离形式。

46.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种粒子外糖醇不与所述一种或更多种大麻素缔合。

47.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分中的糖醇的含量为所述组合物的5重量％至40重量％，以及所述胞外组分中的糖醇的含量为所述组合物的60重量％至95重量％。

48.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物中的糖醇的含量大于所述组合物的80重量％，例如大于所述组合物的90重量％。

49.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种粒子外糖醇包括山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、以及其混合物和组合。

50.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分中的微晶纤维素的含量为所述组合物的2重量％至40重量％，以及所述胞外组分中的糖醇的含量为所述组合物的60重量％至98重量％。

51.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物被压缩成锭剂片。

52.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物在大于5kN的压力下被压缩。

53.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物在大于15kN的压力下被压缩。

54.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物在大于30kN的压力下被压缩。

55.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物在5kN至60kN的压力下被压缩。

56.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述粒子外组分提高所述组合物的可压缩性。

57.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分降低所述组合物的可压缩性。

58.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述母料粒子组分是脆性的并且降低所述锭剂组合物的可压缩性。

59.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述粒子外组分以足以抵消所述母料粒子组分的脆性特性的量存在。

60.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物与唾液接触约5分钟后崩解。

61.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物与唾液接触约10分钟后崩解。

62.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物与唾液接触5分钟至20分钟崩解。

63.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物具有在10分钟至15分钟内提供大于90％的所述一种或更多种大麻素的释放的溶出曲线。

64.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物具有在15分钟至20分钟内提供大于90％的所述一种或更多种大麻素的释放的溶出曲线。

65.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的所述组合物具有变化小于10％的崩解曲线。

66.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的所述组合物具有变化小于5％的崩解曲线。

67.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中在10kN至30kN的压缩压力下，与唾液接触的所述组合物具有基本相同的崩解曲线。

68.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，还包含粘结剂，例如干粘结剂或湿粘结剂。

69.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，还包含选自以下的至少一种溶出调节剂：阿拉伯胶、琼脂、藻酸或其盐、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉菜胶、纤维素、壳聚糖、共聚维酮、环糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、甲基纤维素、果胶、聚卡波非或其盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、普鲁分支葡聚糖、淀粉、黄蓍胶、海藻糖、黄原胶、及其混合物。

70.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种溶出调节剂选自藻酸或其盐、聚卡波非或其盐、黄原胶、及其混合物。

71.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种溶出调节剂选自藻酸钠、聚卡波非钙、黄原胶、及其混合物。

72.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种溶出调节剂为黄原胶。

73.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种溶出调节剂被定位在所述母料粒子组分中。

74.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，还包含在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂以及在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的至少一种增黏剂。

75.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，还包含选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾和碳酸氢钾、及其混合物的至少一种碱性缓冲剂。

76.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种碱性缓冲剂被定位在所述粒子外组分中。

77.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述至少一种碱性缓冲剂的总量为约5mg至约20mg。

78.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，还包含选自高强度甜味剂、调味剂、螯合剂、助流剂或着色剂中的至少一种任选的赋形剂。

79.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述锭剂组合物的单位重量为约200mg至约2000mg。

80.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素以0.1mg至400mg的量存在。

81.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素以10mg至100mg的量存在。

82.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、其盐和衍生物。

83.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)、其盐和衍生物。

84.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括大麻萜酚(CBG)、其盐和衍生物。

85.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述大麻素选自大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻萜酚(CBG)、大麻环萜酚(CBC)、大麻酚(CBN)、大麻艾尔松(CBE)、异四氢大麻酚(异-THC)、大麻环酚(CBL)、大麻二吡喃环烷(CBT)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色酚(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、其盐、其衍生物、以及大麻素的混合物。

86.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括至少两种大麻素。

87.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素以固体形式存在。

88.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素以液体或半液体形式存在。

89.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素形成与环糊精的复合物的一部分。

90.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括形成提取物的一部分的至少一种植物大麻素。

91.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括至少一种分离的大麻素。

92.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素被定位在蛋白质载体例如豌豆蛋白质载体中。

93.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括至少一种内源性大麻素或类内源性大麻素化合物，例如棕榈酰乙醇酰胺(PEA)。

94.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素包括至少一种水溶性大麻素。

95.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素来源于植物材料。

96.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物不包含植物材料。

97.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含一种或更多种乳化剂。

98.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述乳化剂的HLB值大于6，优选为8至18。

99.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含一种或更多种增溶剂。

100.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含自乳化剂。

101.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含用于所述一种或更多种大麻素的聚合物载体。

102.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包括所述一种或更多种大麻素与脂肪酸例如油酸之间的亲脂性缔合。

103.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含用于所述一种或更多种大麻素的脂质载体。

104.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含酶抑制剂或外排抑制剂。

105.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述组合物包含一种或更多种抗氧化剂。

106.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素具有全身性作用。

107.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，其中所述一种或更多种大麻素具有局部作用。

108.一种用于口服大麻素的中间体锭剂产品，所述产品包含根据权利要求1至107中任一项所述的锭剂组合物。

109.根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物，用于治疗或减轻医学病症。

110.根据权利要求109所述的锭剂组合物，用于治疗或减轻选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎症性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。

111.一种包括根据前述权利要求中任一项所述的锭剂组合物的包装，所述包装包含充当用于所述一种或更多种大麻素与氧的屏障的材料，优选丙烯腈和丙烯酸甲酯的共聚物。

112.根据权利要求111所述的包括锭剂组合物的包装，其中所述包装包含液体或半固体以用于在其中提供预防环境。

113.根据权利要求111至112中任一项所述的包括锭剂组合物的包装，其中所述包装为泡罩包装。

114.一种减轻或治疗医学病症的方法，包括施用根据权利要求1至108中任一项所述的锭剂组合物。

115.根据权利要求114所述的减轻或治疗医学病症的方法，其中所述病症为选自以下的医学病症：疼痛、癫痫、癌症、恶心、炎症、先天性障碍、神经障碍、口腔感染、牙痛、睡眠呼吸暂停、精神障碍、胃肠障碍、炎症性肠病、食欲减退、糖尿病和纤维肌痛。