CN104208698A - 一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物及其应用。所述药物组合物含有罗哌卡因或其药学上可接受的盐类以及非甾体类镇痛消炎药作为药效成分，其中，所述罗哌卡因或其药学上可接受的盐类的含量相对于含药制剂总重量为1～30重量％，所述非甾体类镇痛消炎药的含量相对于含药制剂总重量为0.5～5重量％。本发明的镇痛消炎药物组合物能够有效发挥非甾体类镇痛消炎药所具有的镇痛消炎效果，缓和贴附部位的皮肤刺激，同时对类风湿性关节炎或变形性关节病以及腰痛病等伴有炎症的疼痛具有优异的效果。

Description

一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及镇痛消炎药，尤其涉及含有非甾体类镇痛消炎药和作为局麻剂的罗哌卡因或药学上可接受的盐类作为药效成分而制成的具有镇痛消炎效果的药物组合物。

背景技术

迄今为止，人们开发了多种非甾体类镇痛消炎药以代替副作用多的甾体类镇痛消炎药，并逐渐应用于临床。这些非甾体类镇痛消炎药虽然发挥优异的消炎、镇痛效果，但通过口服给药，其胃肠功能紊乱的副作用强，因此人们在研究作为减轻了副作用的给药途径的经皮吸收制剂，作为含有非甾体类镇痛消炎药的外用剂，人们在进行例如软膏剂、硬膏剂(粘贴剂)、巴布剂、贴剂、悬浮剂、乳剂、洗剂等液体制剂、气溶胶剂等的开发，有几种制剂已经应用于临床。

但是，通常非甾体类镇痛消炎药的经皮吸收性不够理想，以外用剂的形式进行给药时，与口服给药相比，其效果有降低的趋势。于是，为了提高其经皮吸收性，人们进行了各种研究，例如在提高作为有效成分的非甾体类镇痛消炎药在制剂中的含量或混合经皮吸收促进剂上下工夫。

最近，作为其研究内容之一，有人提出了在非甾体类镇痛消炎药中添加局麻剂以谋求提高经皮吸收性等的提案。例如，在国际公开WO01/47559号中，有人提案了同时混合有作为非甾体类镇痛消炎药的例如吲哚美辛、酮洛芬等和作为局麻剂的利多卡因或苯佐卡因等的外用贴剂，特别指出这是对类风湿性关节炎或变形性关节病、腰痛病等伴有炎症的疼痛的镇痛效果优异的外用贴剂。有人提案了混合有双氯芬酸钠和作为局麻剂的利多卡因或苯佐卡因等的外用剂；还有人提案了同时混合有吡罗昔康和利多卡因的外用剂。

以上所提案的外用剂，其目的在于例如减轻非甾体类镇痛消炎药的皮肤刺激性、或提高药物在组织中的渗透性或扩散性，是有效发挥非甾体类镇痛消炎药所具有的消炎、镇痛效果的外用剂。但是，当考虑实际的皮肤应用时，这些外用剂的现实状况是：非甾体类镇痛消炎药所具有的消炎、镇痛效果不够理想，需要进一步的改良。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人经过深入研究制成了一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物，所述药物组合物能够有效发挥非甾体类镇痛消炎药所具有的镇痛消炎效果、缓和对贴附部位的皮肤刺激、同时对类风湿性关节炎或变形性关节病以及腰痛病等伴有炎症的疼痛具有优异的效果。

本发明提供一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物，所述药物组合物含有罗哌卡因或其药学上可接受的盐类以及非甾体类镇痛消炎药作为药效成分，其中，所述罗哌卡因或其药学上可接受的盐类的含量相对于含药制剂总重量为1～30重量％，所述非甾体类镇痛消炎药的含量相对于含药制剂总重量为0.5～5重量％。

优选地，所述非甾体类镇痛消炎药选自吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康、联苯乙酸、丁苯羟酸、舒洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、布洛芬以及它们的药理学上可接受的盐。

优选地，所述非甾体类镇痛消炎药为联苯乙酸。

优选地，相对于1重量份的非甾体类镇痛消炎药，含有2～6重量份的罗哌卡因。

优选地，所述罗哌卡因或药学上可接受的盐类的含量相对于含药制剂总重量为2～20重量％。

优选地，所述非甾体类镇痛消炎药的含量相对于含药制剂总重量为1～3重量％。

优选地，所述药物组合物含有1～3重量％的联苯乙酸和2～20重量％的罗哌卡因或药学上可接受的盐类作为药效成分。

优选地，所述药物组合物为软膏剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、洗剂、巴布剂、贴剂、气溶胶剂或外用散剂的制剂形式。

本发明还提供如上所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物在制备治疗镇痛消炎药中的应用。

优选地，所述镇痛消炎药用于治疗或改善类风湿性关节炎、变形性关节病、腰痛病、肩周炎、腱鞘炎、手术或外伤引起的疼痛、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎、荨麻疹、小儿丘疹性荨麻疹、虫叮伤、皮肤瘙痒症、尿毒症、慢性肾功能不全代谢性疾病、糖尿病所伴有的瘙痒以及切伤、术后创伤、热创伤所伴有的瘙痒或神经源性疼痛。

本发明的有益效果为：本发明所提供的经皮吸收镇痛消炎药物组合物的经皮吸收性优异，同时在体内分布后有效成分在组织中的渗透性以及扩散性优异。本发明的非甾体类镇痛消炎药与罗哌卡因的作用相辅相成、对皮肤的各种疼痛和搔痒具有充分的疗效、副作用非常少，其在医疗上的价值非常大。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。

对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。

如上所述，本发明的基本内容涉及经皮吸收镇痛消炎药物组合物，所述药物组合物的特征在于：含有非甾体类镇痛消炎药和罗哌卡因作为药效成分而制成。

作为有效成分而含有的非甾体类镇痛消炎药例如有：选自吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康、联苯乙酸、丁苯羟酸、舒洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、布洛芬以及它们的药理学上可接受的盐的化合物，但并不限于这些。

这些非甾体类镇痛消炎药可以只使用1种，也可以将2种以上组合使用。组合使用的典型但非限定性的例子包括：吲哚美辛和酮洛芬的组合，吲哚美辛和吡罗昔康的组合，吲哚美辛和联苯乙酸的组合，吲哚美辛和丁苯羟酸的组合，吲哚美辛和舒洛芬的组合，吲哚美辛和氟比洛芬的组合，吲哚美辛和双氯芬酸的组合，吲哚美辛和布洛芬的组合，酮洛芬和吡罗昔康的组合，酮洛芬和联苯乙酸的组合，酮洛芬和丁苯羟酸的组合，酮洛芬和舒洛芬的组合，酮洛芬和氟比洛芬的组合，酮洛芬和双氯芬酸的组合，酮洛芬和布洛芬的组合，吡罗昔康和联苯乙酸的组合，等等。

上述的非甾体类镇痛消炎药的含量根据所用的非甾体类镇痛消炎药以及目标剂型而不同，相对于含药制剂总重量，优选1～3重量％，例如1重量％、1.2重量％、1.5重量％、1.8重量％、2.0重量％、2.5重量％、2.7重量％、2.8重量％或2.9重量％。若含量不足上述范围，则效果不充分，因此不优选；另外，即使含量超出上述范围，也不能期望该效果以上的效果，反而有可能出现副作用，因此不优选。

另一方面，与这些非甾体类镇痛消炎药一同混合的罗哌卡因是作为局麻剂而开发的，其具有表面浸润、传递麻醉作用，主要是用于眼科领域中的表面麻醉等的药物。

在本发明中判明：通过将该罗哌卡因和非甾体类镇痛消炎药一同混合，由于罗哌卡因所具有的局麻效果，非甾体类镇痛消炎药在应用部位的镇痛效果被协同提高，而且缓和皮肤刺激性，同时来自外用剂制剂的经皮吸收性也得到提高。

罗哌卡因或药学上可接受的盐类的含量根据一同混合的非甾体类镇痛消炎药的种类而不同，不能一概限定，但优选相对于含药制剂总重量为2～20重量％，例如2重量％、2.1重量％、2.8重量％、2.9重量％、3.1重量％、3.5重量％、3.9重量％、4.1重量％、5重量％、5.9重量％、7重量％、8重量％、10重量％、11.2重量％、12.8重量％、13.2重量％、15重量％、18重量％或19.2重量％。若罗哌卡因或药学上可接受的盐类的含量不足上述范围，则结合使用的效果不充分，因此不优选；若超出上述范围，则对制剂的理化性质产生影响，还有可能出现副作用，因此不优选。

在上述含量范围内，相对于1重量份的非甾体类镇痛消炎药含有2～6重量份，例如2重量份、2.2重量份、2.5重量份、2.8重量份、3.0重量份、3.2重量份、3.5重量份、4重量份、5重量份、5.2重量份、5.5重量份、5.7重量份或5.9重量份的罗哌卡因或药学上可接受的盐类的制剂更有效。

作为本发明所提供的药物组合物，只要是可以对皮肤的疾患部位表面直接给予有效成分的剂型即可，没有特别限定，例如可以制成软膏剂、液体制剂(悬浮剂、乳剂、洗剂等)、巴布剂、贴剂、气溶胶剂和外用散剂等制剂后使用。

制备这些制剂时，除作为有效成分而含有的非甾体类镇痛消炎药以及罗哌卡因以外，可以适当选择使用通常用于制备外用剂的各种混合成分。作为这样的成分，当为软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂时，可以列举：白色凡士林、黄色凡士林、羊毛脂、白蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、硬化油、凝胶化烃、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烷等基质；油酸、肉豆蔻酸异丙酯、三异辛酸甘油酯、克罗米通、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油等溶剂和助溶剂；生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧剂；对羟基苯甲酸酯等防腐剂；甘油、丙二醇、透明质酸钠等保湿剂；聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂等表面活性剂；羧基乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂等。

根据需要，可以进一步混合稳定剂、保存剂、吸收促进剂、pH调节剂、其他适当的添加剂。

当为巴布剂时，可以列举：聚丙烯酸、聚丙烯酸共聚物等粘着赋予剂；硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铝、硅铝酸镁、二羟基乙酸铝等交联剂；聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂；甘油、聚乙二醇(Macrogol)、丙二醇、1,3-丁二醇等多元醇类；聚氧乙烯衍生物等表面活性剂；1-薄荷醇等香料；对羟基苯甲酸酯等防腐剂；纯化水等。

根据需要，可以进一步混合稳定剂、保存剂、吸收促进剂、pH调节剂、其他适当的添加剂。

当为贴剂时，可以混合：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS嵌段共聚物)或丙烯酸树脂等粘合剂；脂环族饱和烃系树脂、松香系树脂、萜烯系树脂等粘合付与树脂；液状树胶、液体石蜡等软化剂；二丁基羟基甲苯等抗氧剂；丙二醇等多元醇；油酸等吸收促进剂；聚氧乙烯衍生物等表面活性剂、其他适当的添加剂。

还可以加入聚丙烯酸钠或聚乙烯醇这样的可以含水的高分子和少量的纯化水，制成含水贴剂。

即使在这种情况下，根据需要，可以进一步混合稳定剂、保存剂、吸收促进剂、pH调节剂、其他适当的添加剂。

当为气溶胶剂时，可以混合：用于制备软膏剂、霜剂、凝胶剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂和洗剂等的白色凡士林、黄色凡士林、羊毛脂、白蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、硬化油、凝胶化烃、聚乙二醇、液体石蜡、角鲨烷等基质；油酸、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸异丙酯、三异辛酸甘油酯、克罗米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇、植物油等溶剂和助溶剂；生育酚衍生物、L-抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧剂；对羟基苯甲酸酯等防腐剂；甘油、丙二醇、透明质酸钠等保湿剂；聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、卵磷脂等表面活性剂；羧基乙烯基聚合物、黄原胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等增稠剂；以及各种稳定剂、缓冲剂、矫味剂、悬浮化剂、乳化剂、芳香剂、保存剂、助溶剂、其他适当的添加剂。

当为外用散剂时，可以混合：马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、滑石粉、氧化锌等赋形剂或其他适当的添加剂。

即使在这种情况下，根据需要，可以进一步混合各种稳定剂、保存剂、吸收促进剂、其他适当的添加剂。

对本发明所提供的外用剂的制备方法没有特别限定，根据所期望的剂型，采用充分混炼各成分和所需的基质成分等的制备普通外用剂的方法来进行制备。

制备巴布剂以及贴剂时，可以通过在剥离纸上铺展、干燥已混炼的混合物，再与柔软的支撑体贴合，剪裁成所期望的大小，来进行制备。

本发明所提供的外用剂，例如当为软膏剂、液体制剂(悬浮剂、乳剂、洗剂等)、气溶胶剂和外用散剂时，按照下述通常的使用方法进行使用：通过涂抹等直接应用于皮肤患处、或者涂抹或浸渍于布等支撑体上后使用等。

当为巴布剂或贴剂时，按照将这些制剂直接贴附于皮肤患处的方法进行使用。

实施例

以下，通过实施例和试验例对本发明所提供的药物组合物进行说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。

实施例1

制备下述表1所示配方的含药基质。具体而言，将联苯乙酸溶于克罗米通中、将罗哌卡因溶于丙二醇中，再将两者混合，然后将这些溶解物和表1所示的其他成分混合直至均匀，得到含药基质。将如此制备的含药基质以1000g/m²铺展在无纺布上，添着聚丙烯制的衬里，之后剪裁成相应尺寸，得到外用贴剂。

表1

成分	混合量(重量份)
		联苯乙酸	0.5
罗哌卡因	3

丙二醇	5
		甘油	15
70％的山梨醇溶液	12
		聚丙烯酸钠	6
羟甲基纤维素钠	6
		二羟基乙酸铝	0.5
二乙醇胺	0.5
		克罗米通	2
酒石酸	1
		纯化水	余量
总计	100

实施例2

制备下述表2所示配方的含药基质。具体而言，将吲哚美辛溶于克罗米通中，将罗哌卡因溶于丙二醇中。

然后，将这些溶解物与表2所示的其他成分混合直至均匀，得到含药基质。将如此制备的含药基质以1000g/m²铺展在无纺布上，添着聚丙烯制的衬里，之后剪裁成相应尺寸，得到外用贴剂。

表2

成分	混合量(重量份)
		吲哚美辛	3
罗哌卡因	20
		丙二醇	5

克罗米通	3
		蓖麻油	0.5
甘油	15
		聚丙烯酸	4
聚丙烯酸部分中和物	5
		羟甲基纤维素钠	3
氢氧化铝	0.5
		硅铝酸镁	0.05
酒石酸	0.05
		依地酸钠	0.05
纯化水	余量
		总计	100

实施例3

制备下述表3所示配方的含药基质。具体而言，将双氯芬酸钠溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中，将罗哌卡因溶于丙二醇中。

然后，将这些溶解物与表3所示的其他成分混合直至均匀，得到含药基质。将如此制备的含药基质以1000g/m²铺展在无纺布上，添着聚丙烯制的衬里，剪裁成相应尺寸，得到外用贴剂。

表3

成分	混合量(重量份)
		双氯芬酸钠	3
罗哌卡因	15

丙二醇	12
		N-甲基-2-吡咯烷酮	4
70％山梨醇溶液	20
		聚丙烯酸钠	4
羟甲基纤维素钠	4
		干燥的氢氧化铝凝胶	0.5
酒石酸	4
		高岭土	4
纯化水	余量
		总计	100

实施例4

根据下述表4所示的配方，加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS嵌段共聚物)、氢化松香甘油酯、液体石蜡、聚丁烯、抗氧剂等，用甲苯混合熔解，向该混合物中投入混合联苯乙酸和罗哌卡因，充分混炼，将得到的混合物铺展在剥离纸上，之后干燥甲苯，与柔软的支撑体贴合，并剪裁成所期望的大小，得到贴剂。

表4

成分	混合量(重量份)
		联苯乙酸	5
罗哌卡因	25
		克罗米通	5
SIS嵌段共聚物	25

氢化松香甘油酯	25
		聚丁烯	5
液体石蜡	6
		二丁基羟基甲苯	1
纯化水	余量
		总计	100

比较例1

在实施例1中，混合等量的纯化水以代替罗哌卡因，利用同样的方法得到外用贴剂。

比较例2

在实施例1中，混合等量的纯化水以代替联苯乙酸，利用同样的方法得到外用贴剂。

比较例3

在实施例1中，混合等量的纯化水以代替联苯乙酸和罗哌卡因，利用同样的方法得到外用贴剂。

试验例

将实施例1和比较例1～3中得到的外用贴剂分别贴在10名患有腰痛的男性志愿者的患处，进行功能试验。

给药时间为1天12小时，试验进行7天。

试验结束后，按“效果显著”、“有效”、“不变”、“恶化”4个等级评价对志愿者产生的效果。

停药1周后，再重复进行同样的试验，直至所有贴剂的评价结束。

其结果见下述表5。

表5

	实施例1	比较例1	比较例2	比较例3
					效果显著	9	3	0	0
有效	1	5	3	0
					不变	0	2	7	7
恶化	0	0	0	3

如上表中所示，含有作为非甾体类镇痛消炎药的联苯乙酸和罗哌卡因这两种成分作为有效成分的本发明的外用贴剂、即实施例1的贴剂，其改善率(有效以上)为100％(10/10)，比没有结合使用罗哌卡因的比较例1的贴剂的改善率80％(8/10)明显提高，确认到显著的差异，可体会到本发明的有效性。

如上所述，根据本发明，提供有效发挥非甾体类镇痛消炎药所具有的镇痛消炎效果、缓和贴附部位的皮肤刺激、同时对类风湿性关节炎或变形性关节病、以及腰痛病等伴有炎症的疼痛具有优异的效果的各种剂型的外用剂。

本发明所提供的外用剂，其经皮吸收性优异，同时在体内分布后有效成分在组织中的渗透性以及扩散性优异，副作用非常少，所以其在医疗上的价值非常大。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种经皮吸收镇痛消炎药物组合物，所述药物组合物含有罗哌卡因或其药学上可接受的盐类以及非甾体类镇痛消炎药作为药效成分，其中，所述罗哌卡因或其药学上可接受的盐类的含量相对于含药制剂总重量为1～30重量％，所述非甾体类镇痛消炎药的含量相对于含药制剂总重量为0.5～5重量％。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，所述非甾体类镇痛消炎药选自吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康、联苯乙酸、丁苯羟酸、舒洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、布洛芬以及它们的药理学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，所述非甾体类镇痛消炎药为联苯乙酸。

4.根据权利要求1-3任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，相对于1重量份的非甾体类镇痛消炎药，含有2～6重量份的罗哌卡因。

5.根据权利要求1-4任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，所述罗哌卡因或药学上可接受的盐类的含量相对于含药制剂总重量为2～20重量％。

6.根据权利要求1-5任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，所述非甾体类镇痛消炎药的含量相对于含药制剂总重量为1～3重量％。

7.根据权利要求1-6任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，含有1～3重量％的联苯乙酸和2～20重量％的罗哌卡因或药学上可接受的盐类作为药效成分。

8.根据权利要求1-7任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为软膏剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、洗剂、巴布剂、贴剂、气溶胶剂或外用散剂的制剂形式。

9.如权利要求1-8任一项所述的经皮吸收镇痛消炎药物组合物在制备治疗镇痛消炎药中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述镇痛消炎药用于治疗或改善类风湿性关节炎、变形性关节病、腰痛病、肩周炎、腱鞘炎、手术或外伤引起的疼痛、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎、荨麻疹、小儿丘疹性荨麻疹、虫叮伤、皮肤瘙痒症、尿毒症、慢性肾功能不全代谢性疾病、糖尿病所伴有的瘙痒以及切伤、术后创伤、热创伤所伴有的瘙痒或神经源性疼痛。