JP2015516951A - トラニラスト組成物および共結晶 - Google Patents

トラニラスト組成物および共結晶 Download PDF

Info

Publication number
JP2015516951A
JP2015516951A JP2015502540A JP2015502540A JP2015516951A JP 2015516951 A JP2015516951 A JP 2015516951A JP 2015502540 A JP2015502540 A JP 2015502540A JP 2015502540 A JP2015502540 A JP 2015502540A JP 2015516951 A JP2015516951 A JP 2015516951A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tranilast
crystal
complex
powder
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015502540A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6205406B2 (ja
Inventor
ホランド、ジョアン
フランプトン、クリストファー
Original Assignee
ナフォーミックス リミテッド
ナフォーミックス リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ナフォーミックス リミテッド, ナフォーミックス リミテッド filed Critical ナフォーミックス リミテッド
Publication of JP2015516951A publication Critical patent/JP2015516951A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6205406B2 publication Critical patent/JP6205406B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/02—Salts; Complexes; Addition compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

新規トラニラスト複合体および新規トラニラスト共結晶が開示される。これらは１：１トラニラストニコチンアミド複合体、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン複合体、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸複合体、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１トラニラストサリチル酸複合体、１：１トラニラストサリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素複合体、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸複合体、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶、１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶を包含する。本発明のトラニラスト複合体または共結晶および医薬上で許容される担体を含有する医薬組成物が開示される。トラニラスト複合体およびトラニラスト共結晶、ならびに医薬組成物を使用する処置方法が開示される。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本出願は２０１２年３月３０日付けで出願された米国特許出願６１／６１８，６３９に優先権を主張するものであり、その内容を引用によってここに組み入れる。
（発明の分野）
本発明は新規トラニラスト組成物およびトラニラスト共結晶に関する。本発明はまた、新規トラニラスト組成物または共結晶の治療における使用、ならびにこれらを含有する医薬組成物に関する。
（背景）
トラニラスト（tranilast）、下記に示される（２−｛［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸）は抗アレルギー作用を示す治療剤である。マスト細胞および好塩基球からのヒスタミンなどの炎症メディエーターの放出を抑制することが示されている（Ｐ．Ｚａｍｐｉｎｉ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３；５（５）：４３１−５）。トラニラストは日本国および南韓国において数年にわたりアレルギー性関節炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などの症状用の抗アレルギー処置剤として使用されている。
トラニラストは近年、Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄによりリザベン（Ｒｉｚａｂｅｎ）（登録商標）の商品名で日本国および南韓国で市販されている。抗アレルギー作用を示すとともに、トラニラストは抗増殖性を有することが示された。トラニラストは線維芽細胞の増殖を抑制し、およびコラーゲン合成を抑制することが見出されており（Ｍ．Ｉｓａｊｉ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７、３６：４６９−４７４）、また線維芽細胞の筋線維芽細胞への変質およびそれらの引き続く収縮を抑制することが見出されている（Ｍ．Ｉｓａｊｉ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９４；５５：２８７−２９２）。これらの作用に基づき、トラニラストはまた、現時点で、ケロイドおよび過形成性瘢痕の処置に指示されている。その抗線維性作用は、そのトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）を阻害する能力によるものであると信じられる（Ｈ．Ｓｕｚａｗａ、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年１０月；６０（２）：９１−９６）。ＴＧＦ−β誘発された線維芽細胞増殖、分化およびコラーゲン合成は特発性肺線維症の進行における鍵となる因子であることが知られており、トラニラストはこの慢性肺疾患の処置に効力を有することがインビボで示されている（Ｔ．Ｊｉａｎｇ、Ａｆｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐａｒｍａｃｏ．２０１１；５（１０）：１３１５−１３２０）。トラニラストはまた、慢性喘息に付随する気道再造形の処置に強力な有益効果を有することがインビボで示されている（Ｓ．Ｃ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ａｓｔｈｍａ．２００９；４６（９）：８８４−８９４）。
トラニラストはまた、新脈管形成阻害因子として活性を有することが報告されている（Ｍ．Ｉｓａｊｉ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２２（６）：１０６１−１０６６）。この研究結果はトラニラストが脈管形成性疾病、例えば網膜症および加齢関連性黄斑変質症の処置に有効であることができることを示唆している。肥満細胞および線維芽細胞に対する抑制を示すとともに、トラニラストはまた、培養されたマクロファージ（Ｈ．Ｏ．Ｐａｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７１：３６１−３６５）およびＴ−細胞（Ｍ．Ｐｌａｔｔｅｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１０：８５０−８５５）からの腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）の減少能力および内皮細胞における阻害されたＮＦ−ｋβ−依存性転写活性化の減少能力（Ｍ．Ｓｐｉｅｋｅｒ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：８５６−８６３）が証明されている。最近の研究はトラニラストが炎症を軽減し、およびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎における骨の破壊を抑制することが再確認され、このことは関節炎などの炎症症状の処置におけるトラニラストの可能な有用性を示唆している（Ｎ．Ｓｈｉｏｔａ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０；１５９（３）：６２６−６３５）。
最近、インビトロおよびインビボで証明されたように、トラニラストはまた、抗腫瘍作用を有する。トラニラストは乳癌（Ｒ．Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ、２００９年６月；２０（５）：３３４−４５）および前立腺癌（Ｓ．Ｓａｔｏ、Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０年２月；７０（３）：２２９−３８）の細胞系を包含する数種の細胞系の増殖、アポトーシスおよび移動を抑制することが証明された。マウスにおける乳癌の研究において、トラニラストは転移の有意の減少を生じさせることが見出された（Ｒ．Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ、２００９年６月；２０（５）：３３４−４５）。試験的研究において、トラニラストは進行した去勢−耐性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer）を有する患者の予後を改善する能力を有することが示された（Ｋ．Ｉｚｕｍｉ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０年７月；３０：７３０７７−８１）。
トラニラストは神経発生を誘発または強化することが報告されており、従って脳虚血、緑内障、多発性硬化症、筋委縮側索硬化症、アルツハイマー病、神経変性性トリヌクレオチド反復障害、神経変性性リオソマル貯蔵疾病（neurodegenerative lyosomal storage diseases）、脊髄損傷および外傷、認知症、精神分裂病および末梢神経障害などのニューロンの症状を処置するための薬剤として使用することができる（Ａ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、ＥＰ２０３０６１７）。
トラニラストの有益な性質は数種の眼の疾病に対し用途を有することが報告されている。トラニラストは現時点で、アレルギー性結膜炎の処置用に日本国および韓国で承認されている。ＷＯ２０１０１３７６８１は網膜疾病の処置における予防剤または処置剤としてのトラニラストの使用を特許請求している。トラニラストの抗線維症性は緑内障手術中のブロブ(blob)（ドロドロした小滴）濾過の維持に有益であることが報告されており、このことはヒトにおける試験的研究で証明されている（Ｅ．Ｃｈｉｈａｒａ、Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ、１９９９；１１（２）：１２７−１３３）。眼球の翼状片形成（pterygium）の術後復元の阻止におけるトラニラストの有益な使用が幾つか報告されている（Ｃ．Ｆｕｋｕｉ、Ｊａｐ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９；１２：５４７−５４９）。Ｔｓｕｊｉは最近に、トラニラストが眼球の翼状片形成に対し有益であるばかりでなくまた、眼球の翼状片形成および肉芽腫形成の阻止に有益であることを報告した（Ａ．Ｔｓｕｊｉ、Ｔｏｋａｉ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．２０１１；３６（４）１２０−１２３）。総合して、トラニラストは抗アレルギー作用、抗線維症作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、神経発生強化作用および新脈管形成抑制作用を有することが証明されており、従ってこのような症状を伴う疾病の処置に有用であることができる。
トラニラストはＣＡＳ登録番号：５３９０２−１２−８によって同定されている黄色結晶粉末として生成される。代表的なケイ皮酸誘導体として（Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４：２０００）、トラニラストは溶液中で光に露呈するとシス異性体に変形し、およびダイマーを形成する光化学的に不安定な物質である（Ｎ．Ｈｏｒｉ、Ｃｅｈｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９；４７：１７１３−１７１６）。純粋な結晶トラニラストは固体状態で光化学的に安定であるが、水（１４．５μｇ／ｍｌ）および酸媒質（ｐＨ１．２緩衝溶液中で０．７μｇ／ｍｌ）に実質的に不溶である（Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２００２）。トラニラストは種々の適応症において活性が示されているが、この医薬の治療能力は現時点で、その貧弱な溶解性および光安定性によって制限されていると言うことができる。高エネルギー無定形形態はしばしば、貧弱な溶解性を有するＡＰＩの溶解度の改良手段として使用される。しかしながら、文献はトラニラストの無定形固体分散液は固体状態で完全には光安定性ではなく、またこれらは光に露呈されると、貯蔵に際し、光分解を受けることを示している（Ｓ．Ｏｎｏｕｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１０；３９：２５６−２６２）。ＵＳ２０１１０１３６８３５はトラニラストとアリオプリノールとの組み合わせ、および痛風を付随する尿酸過剰尿症の処置におけるその使用を開示しており、および「共結晶」の一記載を有するが、追加の情報または確認に欠けている。
従って、改善された溶解性および光安定性を有するトラニラスト組成物の開発が求められている。本発明による新規トラニラスト組成物および／または結晶はこれらの要求の一方または両方に対する解答である。本発明による新規トラニラスト組成物および／または結晶は、別の有益な性質、例えばトラニラストそれ自体に比較して、増大した溶解性、改善された溶解度および／または増大した生体利用性を有することができる。
治療上の効力は活性医薬成分（ＡＰＩ）に最初に関連することであるが、ＡＰＩの化学組成および固体形態はその薬理学的性質、例えば生体利用性に対して、および生き続けることができる医薬候補生に対して臨界的であることがある。数種のＡＰＩの組成および結晶形態がＡＰＩの物理化学的性質を変更するために使用されている。組成または結晶形態はそれぞれ、相違する固体状態の（物理的および化学的）性質を有する。新規な固体状態の形態（例えば、下記で述べるＡＰＩまたはＡＰＩを含有する結晶の多形形態など）によって示される物理的性質における相違は調剤上および薬理学上の性質、例えば保存安定性、圧縮可能性および密度（これは組成物および製剤製造において重要である）、および／または溶解度および溶解率（これは生体利用性の決定における重要な因子である）に影響を与えることができる。一例として、患者の胃液中における活性成分の溶解率は経口投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に影響することから治療結果に影響することがある。これらの実用上の性質は固体状態の性質、例えばＡＰＩの結晶形態によって影響を受けるので、これはＡＰＩとしての特定の化合物の選択、最終的医薬投薬形態、製造方法の最適化および身体における吸収に影響を与えることがある。
ＡＰＩの物理的性質はまた、所望の方法による医薬の放出能力に主要な影響力を有する。一例として、医薬が吸入によって供給される場合、粒としてのＡＰＩに関連する物理的性質、例えば形態、密度、表面エネルギー、電荷、吸湿性、溶解性、分散上の性質および／または凝集性などがその挙動に参加する。ＡＰＩの固体状態形態および下述するＡＰＩの結晶は、このような性質の１種または２種以上に対する接近、取扱いおよび／または改善に機会を与え、従って供給方法に改善の機会を与える。
可能な場合、ＡＰＩの結晶を得ることは医薬の開発に極めて有用である。これは医薬候補の化学的性質および物理的性質の確認を一層可能にする。結晶形態は、多くの場合、その無定形形態よりもＡＰＩの化学的性質および物理的性質をより良好に有する。さらにまた、後続の医薬開発のために最も適当な固体状態形態を見出すことは開発の時間および費用を減少させることができる。
ＡＰＩの共結晶を形成することによって、特定のＡＰＩのさらに望ましい性質を得ることが可能になることもある。ＡＰＩの共結晶（cocrystal）はＡＰＩおよび１種または２種以上の共同構成体（coformer）とは異なる化学的組成を有し、また一般に、ＡＰＩおよび１種または２種以上の共同構成体のそれぞれ結晶学的性質および分光学的性質に比較して異なる結晶学的性質および分光学的性質を有する。結晶形態の結晶学的性質および分光学的性質は典型的に、中でもＸ−線粉末回析（ＸＲＰＤ）および単結晶Ｘ−線結晶学によって測定される。共結晶はまたしばしば、相違する熱に対する挙動を示す。熱に対する挙動は実験室において、毛細管溶融点、熱電検流計分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）などの技術で測定される。結晶形態として、共結晶はＡＰＩの既知の形態または組成に比較し、好ましい固体状態、物理的性質、化学的性質、調剤上の性質および／または薬理学的性質を有することができ、または処理がより容易であることがある。一例として、共結晶はＡＰＩに比較して相違する溶解度および／または溶解物性を有することがあり、治療上の供給をより効果的にすることができる。従って、与えられたＡＰＩの共結晶を含む新しい医薬組成物は、その既存の医薬組成物に比較して、相違するか、または優れた性質を有することができる。
（発明の要旨）
本発明は新規なトラニラスト複合体および新規なトラニラスト共結晶に関する。特に、本発明は１：１トラニラストニコチンアミド複合体、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン複合体、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸複合体、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１トラニラストサリチル酸複合体、１：１トラニラストサリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素複合体、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸複合体、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶、１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶に関する。本発明は本発明によるトラニラスト複合体または共結晶および医薬上で許容される担体を含有する医薬組成物に関する。トラニラスト複合体または共結晶はトラニラストと同一の方法で使用することができる。トラニラストは抗アレルギー性、抗線維症性、抗炎症性、抗腫瘍性、神経発生強化性および新脈管形成抑制性を有し、上記のとおりの性質を付随する疾病、傷害および症状の処置に使用することができる。
（図面の簡単な説明）
図１は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図２は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の１００ｋにおけるＯＲＴＥＰ図面である。
図３は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の１００ｋにおける計算されたＸＲＰＤパターンを示す。
図４は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図５は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図６は１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図７は４０℃／７５％ＲＨにおける６か月間加速安定性試験期間中の種々の時点における１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＸＲＰＤパターンの重複を示す。
図８は１：１トラニラストサッカリン共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図９は１：１トラニラストサッカリン共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図１０は１：１トラニラストサッカリン共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図１１は１：１トラニラストサッカリン共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図１２は１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図１３は１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図１４は１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図１５は１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図１６は１：１トラニラストサリチル酸共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図１７は１：１トラニラストサリチリ酸共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図１８は１：１トラニラストサリチル酸共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図１９は１：１トラニラストサリチリ酸共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図２０は１：１トラニラスト尿素共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図２１は１：１トラニラスト尿素共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図２２は１：１トラニラスト尿素共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図２３は１：１トラニラスト尿素共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図２４は１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図２５は１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図２６は１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図２７は１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図２８は１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ図形を示す。
図２９は１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ軌跡を示す。
図３０は１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ軌跡を示す。
図３１は１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の１ＮＮＭＲスペクトルを示す。
図３２は２％ＳＤＳを含有する精製水中の結晶トラニラストおよび本発明のトラニラスト共結晶の３０分間にわたる溶解様相を示す。
（詳細な説明）
本発明は新規なトラニラスト複合体および新規なトラニラスト共結晶に関する。特に、本発明は１：１トラニラストニコチンアミド複合体、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン複合体、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸複合体、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１トラニラストサリチル酸複合体、１：１トラニラストサリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素複合体、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸複合体、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶、１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体および１：１トラニラスト２．４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶に関する。本発明は本発明によるトラニラスト複合体または共結晶および医薬上で許容される担体を含有する医薬組成物に関する。トラニラスト複合体および共結晶、ならびにそれらの確認に使用される方法を以下で説明する。
トラニラスト複合体および共結晶の治療上における使用
本発明はさらに、本発明によるトラニラスト複合体および共結晶、１：１トラニラストニコチンアミド複合体、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン複合体、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸複合体、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１トラニラストサリチル酸複合体、１：１トラニラストサリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素複合体、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸複合体、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶、１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の治療における使用に関する。前記したように、トラニラストは抗アレルギー性、抗線維症性、抗炎症性、抗腫瘍性、神経発生強化性および新脈管形成抑制性を有する。本発明によるトラニラスト複合体および共結晶は前記のしたように、トラニラストと同一の方法でこのような症状を付随する疾病、傷害および症状の処置に使用することができる。従って、本発明はその必要を有する患者に治療有効量のトラニラスト複合体または共結晶を投与するか、またはその必要を有する患者に本発明によるトラニラスト複合体または共結晶を含有する治療組成物を投与する段階を含むこのような疾病、傷害または症状を処置する方法に関する。
「処置」または「処置する」の用語は哺乳動物における疾病、傷害または症状のすべての処置を意味し、疾病、傷害または症状の予防または防止を包含する。すなわち、臨床症状を発現させない；疾病、傷害または症状を阻止する、すなわち臨床症状の発現を軽減または抑制する；および／または疾病、傷害または症状を緩和する（症状または障害を付随する不安を緩和することを包含する）、すなわち臨床症状を回復させることを包含する。当業者に理解されるように、ヒトの医療において、最終的に誘導される１種または２種以上の事象は未知であるか、潜在しているか、または患者がこれら１種または２種以上の事象の発現を充分に後まで確認していないことがあることから、「予防」と「抑制」とを区別することは常時できるものではない。従って、本明細書で使用されているものとして、「予防」の用語は疾病、傷害または症状の「予防」および「抑制」の両方を含む処置要素としての意味を有する。「保護」の用語は「予防」を包含する意味を有する。
トラニラスト複合体および共結晶を含有する医薬組成物
本発明はまた、治療有効量の本発明によるトラニラスト複合体または共結晶および医薬上で許容される担体（医薬上で許容される賦形剤としても知られている）を含む医薬組成物に関する。前記したように、これらの医薬組成物は前記のような障害の処置または予防に治療的に有用である。
本発明による医薬組成物は本発明に従うトラニラスト複合体または共結晶を含有する全ての調剤形態であることができる。医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、液体懸濁液、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物または経皮用組成物であることができる。液体医薬組成物は本発明によるトラニラスト複合体を含むものとして調製することができる。医薬組成物は一般に、例えば約０．１重量％〜約９９．９重量％の本発明によるトラニラスト複合体または共結晶、例えば約０．５重量％〜約９９重量％の量の本発明によるトラニラスト複合体または共結晶および、例えば９９．５重量％〜０．５重量％の少なくとも１種の適当な調剤用賦形剤を含有する。一態様において、組成物は本発明によるトラニラスト複合体または共結晶を約５重量％〜約７５重量％の量で含有し、残りは以下で説明するような、少なくとも１種の適当な調剤用賦形剤または少なくとも１種の別種の助剤であることができる。
「本発明によるトラニラスト複合体または共結晶の治療有効量」の用語はトラニラストそれ自体を約５０〜約６００ｍｇの量で経口投与した場合に現時点で達成される治療効果に相関する。前記したように、トラニラストはＫｅｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄによりリザベン（Ｒｉｚａｂｅｎ）（登録商標）の商品名で日本国および南韓国で市販されている。トラニラストは気管支喘息、アレルギー性関節炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ケロイドまたは過形成性瘢痕の経口処置に指示されている。典型的なトラニラストの成人における経口薬用量は現時点で、１日３回１００ｍｇ錠剤１個である。現在まで、トラニラストは非常に高い用量で経口使用されていた。これは当該医薬の経口生体利用性が極めて低いことによるものである。第一に、前記したように、トラニラストは胃腸器官では極僅かしか吸収されないほど不溶性である。しかし第二に、吸収された医薬の大割合は次いで、最初の代謝経路により排除される。ヒトにおける絶対的生体利用率は未知であるが、ラットにおける薬物動態学的研究は経口投与された結晶トラニラストの相対生体利用率はＩＶ投与に比較して、僅か１．２％であったことを示した（Ｓ．Ｏｎｏｕｅ、Ｄｒｕｇ． Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２０１２）。改善された溶解性およびまた、全身放出性を有する本発明によるトラニラスト複合体または共結晶は最初の代謝経路を回避することによって、有意に低い薬用量で、約１〜２ｍｇほどの低量でさえもトラニラストについて現時点で知られている効果と同一の効果を達成することができる。従って、本発明によるトラニラスト複合体または共結晶の治療有効量は上記の範囲であることができるが、またトラニラスト複合体または共結晶それ自体の約０．５ｍｇ〜約２５０の範囲であることができ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲でさえあることができる。当技術で知られているように、医薬の治療有効量は投与経路に依存するものであることができる。一例として、クリーム、点眼剤または肺供給などの局所投与において、治療有効量は少量であることができる。
いずれか特定の患者に対するいずれか特定の疾病、傷害または症状の処置に必要な実際の量は、例えば処置される特定の疾病、傷害または症状；処置される病気の状態およびその重篤度；使用される特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食餌；投与方式；投与の時機；投与経路；およびトラニラストの排泄速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わされて、または同時的に使用される全ての医薬；および医療関係者にとって周知のその他の因子を包含する種々の因子に依存することができる。これらの因子は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、ｅｄｓ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ、１５５−１７３、２００１に説明されており、これを引用してここに組み入れる。
医薬組成物の種類に応じて、医薬上で許容される担体は当技術で知られている担体のいずれか１種または組み合わせから選択することができる。医薬上で許容される担体の選択は調剤形態および使用される所望の投与方法に依存する。本発明による固体調剤組成物、すなわち本発明によるトラニラスト共結晶を含有する組成物の場合、担体はこの結晶形態が保持されるように選択されるべきである。換言すれば、固体調剤組成物中の担体はトラニラスト共結晶を実質的に変質しないものであるべきである。担体は望ましくない生物学的作用を生じるか、または別段で医薬組成物の他の全部の成分（１種または２種以上）と有害な様相で相互反応することによってトラニラスト共結晶に適合しない担体であるべきではない。
本発明による医薬組成物は医薬製剤技術において既知の方法によって調製することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照することができ、これら記載を引用してここに組み入れる。固体投与形態において、本発明によるトラニラスト複合体または共結晶は少なくとも１種の医薬上で許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどまたは（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアラビアゴムなど、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタビオカデンプン、アルギニン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイトなど、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、あるいはその混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤をまた含むことができる。
医薬製剤において既知の医薬上で許容される助剤を本発明による医薬組成物に使用することもできる。これらは、制限されないものとして、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、風味付与剤、香料、乳化剤および分散剤を包含する。微生物の作用の防止は、種々の抗生物質およびカビ防止剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。これらは等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを包含させると望ましいこともある。所望により、本発明による医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができ、これらには、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどがある。
前記のような固体投与形態は調剤技術で知られているように、腸溶コーティングその他のようなコーティングおよび外核を用いて調製することができる。これらは静止剤を含有することができ、およびまた、１種または２種以上の活性化合物を腸器官の或る部位に放出するような組成物にすることができる。使用することができる埋め込み型組成物の非制限的例にはポリマー物質およびワックスがある。適当な場合、活性化合物は前記１種または２種以上の賦形剤を用いて微細カプセル形態中に存在させることもできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物などを含有することができる。液体投与形態は水性であることができ、医薬上で許容される溶媒を含有することができ、および当技術で既知の伝統的液体投与形態賦形剤を含有することができ、これらには、制限するものではないとして、緩衝剤、風味付与剤、甘味料、保存剤、および安定剤が包含される。
直腸投与用組成物は、例えば座薬であり、座薬は本発明によるトラニラスト複合体または共結晶を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬用ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、常温では固体であるが、体温で液体になることができ、従って適当な身体空洞内で溶融しながら、その中の活性成分を放出する。
局所投与に適する組成物は当業者に知られているように、液体または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、ゲル、アプリカント、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏、ペーストまたはフォーム、あるいは溶液または懸濁液、例えば滴剤を包含する。本発明による組成物は局所投与することができ、この場合、担体は溶液、エマルジョン、軟膏またはゲル基剤を適当に含むことができる。担体または基剤は、例えば１種または２種以上の下記成分を含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤を局所投与用医薬組成物中に存在させることができる。経皮投与を目的とする場合、組成物は経皮パッチまたはイオン導入器具を包含することができる。局所用製剤は約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（重量／容量％）の濃度で本発明による化合物を含有することができる。
上記局所投与方法に加えて、本発明による活性トラニラスト複合体および共結晶を肺に局所的に投与する種々の方法がある。このような手段の一つは患者を吸入により処置する本発明によるトラニラスト複合体および共結晶を含む吸入可能な粒子を包含することができる。トラニラスト複合体または共結晶が接着することができ担体粒子を包含する乾燥粉末製剤は一般的である。担体粒子は全ての医薬上で許容される不活性物質またはその組み合わせであることができる。一例として、担体粒子は糖、アルコール、例えばソルビトール、マンニトールまたはキシリトール、および単糖類および二糖類を包含する糖；無機塩、例えば塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム；有機塩、例えば乳酸ナトリウム；およびその他の有機化合物、例えば尿素、多糖類、例えばシクロデキストリンおよびデキストリンから選択される１種または２種以上の物質を含むことができる。担体粒子は結晶糖、例えばグルコースまたはアラビノースなどの単糖類、あるいはマルトース、サッカロース、デキストロースまたは乳糖などの二糖類であることができる。トラニラスト複合体または共結晶は呼吸気道中に分散され、次いで肺下部が医薬有効量と接触する。
活性化合物を対象の眼に局所投与するためのもう一つの手段は点眼剤または眼洗浄剤の形態で液体／液体懸濁液を投与することを包含する。点眼剤または眼洗浄剤製剤を調製するための液体医薬組成物は活性化合物を適当な媒質、例えば無菌の発熱性物質を含有していない水または無菌の塩類溶液と当業者にとって公知の技術によって組み合わせることによって調製することができる。
上記局所投与方法に加えて、本発明による活性トラニラスト複合体および共結晶を全身的に投与する種々の方法がある。このような方法の一つは本発明によるトラニラスト複合体または共結晶を含む吸入可能な粒子のエアゾル懸濁液を包含し、この場合、患者は吸入によって処置される。トラニラスト複合体または共結晶は医薬有効量で肺を経て血流中に吸収される。吸入可能な粒子は、その粒子サイズが吸入に際し口および喉頭を通過するのに十分に小さい液状または固体状であることができる。
トラニラスト共結晶の結晶形態が調剤中でも保持されることから、固体投与形態は本発明の医薬組成物にとって好適である。カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒および懸濁液を包含する経口投与用投与形態を使用することができる。計量投与量吸入剤、乾燥粉末またはエアゾル製剤を包含する肺投与用投与形態を使用することができる。このような固体投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性の医薬上で許容される賦形剤（医薬上で許容される担体としても知られている）と混合することができる。本発明によるトラニラスト複合体および共結晶はまた、液体または注射可能な医薬組成物に調製し、使用することができる。純粋な形態または医薬組成物の形態のトラニラスト複合体または共結晶の投与は許容される全部の投与方式または類似の有効性を有する製剤を経て行うことができる。従って、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態で、例えば錠剤、座薬、丸剤、軟質伸縮性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなどの形態で、または例えば正確な用量の単純な投与に適する単位投与形態を用い、例えば経口、口腔、鼻、肺、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身内、眼内または直腸内投与であることができる。投与の一経路は処置される症状の重篤度に従い調節することができる簡便な一日投与量計画を用いる経口投与であることができる。
（実施例）
本発明によるトラニラスト複合体および共結晶の確認には下記分析方法を使用した。操作は一般に約２５℃である室温（ＲＴ）において行った。
Ｘ−線粉末回折確認：試料にかかわるＸ−線粉末回折パターンはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ 回折計においてＣｕＫα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター；Ｖ４受容スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いて得た。この装置は公認Ｃｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて検査した性能を有する。データはステップサイズ０．０５°２θおよびステップ時間０．５秒を使用し、２°〜４２°２θの角度範囲にわたり収集した。周辺条件下に操作した試料は粉砕されることなく受容されるような粉末を使用し、平坦なプレート標本として調製した。ほぼ３５ｍｇの試料を磨かれたゼロバックグランド（５１０）シリコンウェーハ中の空洞切断部中に静かに配置した。全試料をＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて分析した。
単結晶Ｘ−線回折（ＳＣＸＲＤ）：データはＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ Ｄｕａｌ 源、ゼロにおけるＣｕ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ 冷却装置を備えたＡｔｌａｓ ＣＣＤ回折計において収集した。構造はＢｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬプログラムを用いて解明し、およびＢｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬ スートの一部としてＳＨＥＬＸＴＬプログラムにより精査した。別段の記載がない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方移動パラメーターによる精査を可能にした。ヘテロ原子に結合した水素原子は相違するＦｏｕｒｉｅｒシンテシスに設置し、および等方移動パラメーターにより自由に精査することを可能にした。
熱分析−示差走査熱分析（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータは４５位置試料ホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ４０００ ＤＳＣで収集した。この装置は公認インジウムを用いてエネルギーおよび温度について確証した。既定量の試料０．５〜３．０ｍｇをピン支持されたアルミニウムパンに置き、２０℃／分で３０から３５０℃に加熱した。乾燥窒素パージを６０ｍｌ／分で試料上に維持した。装置制御、データ入手および分析はＰｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ９．０．１．０２０３を用いて行った。
熱−重力測定分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは２０位置オートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡで行った。この装置の公認重量および温度については公認Ａｌｕｍｅｌ ａｎｄ Ｐｅｒｋａｌｌｏｙを用いて検査した。既定量の試料１〜５ｍｇを予め処理されているアルミニウム製るつぼ上に置き、２０℃／分で室温から４００℃に加熱した。窒素パージを２０ｍｌ／分で試料上に維持した。装置制御、データ入手および分析はＰｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ９．０．１．０２０３を用いて行った。
溶液プロトンＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはオートサンプラーを備えたＪＥＯＬ ＥＸ２７０ＭＨｚ分光計を用いて収集した。試料は分析用にｄ６−ＤＭＳＯに溶解した。データはＤｅｌｔａ ＮＭＲ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．３を用いて収集した。
安定性試験−Ｘ−線粉末回折確認：要求される時点におけるＸ−線粉末回折パターンはＣｕＫα入射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、焦点ミラー、発散スリット（１／２インチ）、入射および発散の両方のビーム（４ｍｍ）におけるソーラースリットおよびＰｌＸｃｅｌ検出器を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ 回折計において収集した。データ収集に使用したソフトウエアはＸ‘Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、バージョン２．２ｆであり、およびデータはＸ‘Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ、バージョン１．２ｄを用いて提供された。装置の検証はケイ素および安息香酸標準を用いて行い、試料分析について下述するものと同一のバッチプログラムに従い行った。試料は周辺条件下に操作し、受容された粉末を使用する透過ホイルＸＲＰＤにより分析した。試料約２〜５ｍｇをポリイミドフィルム（Ｋａｐｔｏｎ、厚さ１２．７μｍ）フィルム上に支持されている９６位置試料プレート上に置いた。プレートの高さ（Ｚ）は９ｍｍに設定した。データは連続走査（速度０．２°２θ／秒）により３〜４０°２θで収集した。
［実施例１］
１：１トラニラストニコチンアミド共結晶
１．１ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（１００ｍｇ）およびニコチンアミド（３７．３ｍｇ）を計量してガラスバイアルに入れた。バイアルにイソプロピルアセテート（１．５ｍｌ）を添加した。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間サイクルで室温（ＲＴ、〜２５℃）から５０℃、５０℃に４日間かけて加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、減圧下に濾過し、生成する無色結晶を周辺条件下に一夜かけて乾燥させた。
１．２ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表１は図１の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図１と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラストニコチンアミド共結晶は、６．０、８．０、１２．０、１５．０および１５．６ °２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
１．３ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＳＣＸＲＤ確認
単結晶構造測定に使用した結晶は下記の通りに製造した：前記のとおりに調製された１：１トラニラストニコチンアミド共結晶バッチの約２０ｍｇ（目測による）をガラスＨＰＬＣバイアルに入れ、ジクロロメタン１ｍｌを添加した。この試料を５０℃で約３０分間にわたり振盪器上に置き、その後取り出し、次いで清明なガラスバイアル中に迅速に濾過した。バイアルをフィルムで覆い、次いでゆっくりと蒸発させ、結晶が形成されるように穴を開けた。この方法により生成された結晶から適当な単結晶を単離した。
１００ｋで測定された構造に対する構造精査パラメーターおよび単結晶データを下記表２に報告する。使用されたナンバリングシステムを示す１００ｋにおける１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＯＲＴＥＰ図表を図２に示す。非水素原子に対する異方性原子置換楕円面は５０％確率レベルで示され、また水素原子は不定径の球面として表示される。単結晶データおよび１００ｋにおける１：１トラニラストニコチンアミド共結晶に対する構造に基づき計算されたＸＲＰＤパターンを図３に示す。実験的ＸＲＰＤパターンが室温で採取され、および計算されたＸＲＰＤパターンが１００ｋにおいて収集されたデータから誘導されたという事実によって、若干のピークにおける若干の小さい温度移動が存在することに留意すべきである。また、実験的パターンに存在する優先の配向効果による小さい強度の差異が存在する。
１．４ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図４は１６８．１℃の初期温度および共結晶の溶融に相当する１７５．４℃のピーク最高を伴う１個の吸熱を示している。
１．５ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図５は共結晶が溶融温度の前まで有意の重量損失を示さず、１７０℃で重量の９９．７％が残ることを示している。ＴＧＡは１７０〜２５３℃の間に２７％の重量損失があることを示す。これはニコチンアミドの１モル当量に相当する。
１．６ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図６に示されている１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．６５（１Ｈ）、１１．３１（１Ｈ）、９．０４（１Ｈ）、８．７１（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．２２（２Ｈ）、８．０２（２Ｈ）、７．４８−７．６６（４Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８１（１Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける９．０４ｐｐｍのピークはニコチンアミドの芳香族環上の１個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．０２ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論を有することを示している。
１．７ １：１トラニラストニコチンアミド共結晶の物理的安定性の試験
加速条件下に経過時間にわたるその出発成分への分解について、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の物理的安定性を試験するために安定性試験を行った。１：１トラニラストニコチンアミド共結晶約１〜２ｍｇを７本の清明なガラスバイアルに入れた。ガラスバイアルをプラスティックねじ式栓でゆるく封鎖し、固体の移動は阻止するが、水分は外部環境に蒸発することができるようにした。バイアルの試料の上の上部空間は総バイアル容積の＞９５％であると推定された。７個の試料の全部を次いで、トレイ上に置き、次いでに設定した安定キャビネット内で保存した。試料はそれぞれ、表３に示されているように、予め定められた時点でキャビネットから取り出し、次いでＸＲＰＤにより試験した。得られた各時点で試験されたＸＲＰＤパターンは出発物質のどちらかの証拠を示さず、または相違する結晶形態への変換を示す何らかの新しいピークを示さず、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶の特徴を示した。図７は０時点、３か月時点および６か月時点において得られたＸＲＰＤパターンを示している。図７には６か月の４０℃／７５％ＲＨにおける加速安定性試験期間中の各時点における１：１トラニラストニコチンアミド共結晶のＸＲＰＤパターンが重ねて示されている。６か月の期間中にわたり試料内に明白な変化がなく、および出発物質のどちらかへの分解またはトラニラストの別の結晶形態への変換の証拠は見られず、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶がこれらの条件下に安定であることを見ることができる。
［実施例２］
１：１トラニラストサッカリン共結晶
２．１ １ １：１トラニラストサッカリン共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラストサッカリン共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（２５０ｍｇ）およびサッカリン（１４０ｍｇ）を計量してガラスバイアルに入れた。ジクロロメタン（２．０ｍｌ）をバイアルに添加した。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間のサイクルでＲＴから５０℃、４時間かけて５０℃に加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、周辺条件下に一夜かけて減圧濾過した。
２．２ １：１トラニラストサッカリン共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラストサッカリン共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図８に示す。表４は図８の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図８と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラストサッカリン共結晶は、５．６、９．５、１４．６、１５．４、１６．２および１６．７°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。

２．３ １：１トラニラストサッカリン共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図９は１６９．７℃の初期温度および共結晶の溶融に相当する１８３．１℃のピーク最高を伴う１個の吸熱を示している。
２．４ １：１トラニラストサッカリン共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図１０は共結晶が溶融温度の前まで有意の重量損失を示さず、１８０℃で９９．８重量％が残ることを示している。
２．５ １：１トラニラストサッカリン共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１１に示されている１：１トラニラストサッカリン共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．２９（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１７（１Ｈ）、７．９０−８．０３（４Ｈ）、７．６１（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８１（１Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける８．１７ｐｐｍのピークはサッカリンの芳香族環上の１個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．６４ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論を有することを示している。
［実施例３］
１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶
３．１ １：１トラニラストゲンチジン酸共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（１００ｍｇ）をガラスバイアルに入れた。アセトニトリル中のゲンチジン酸の飽和溶液１．５ｍｌをバイアルに添加した。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間のサイクルでＲＴから５０℃、４時間かけて５０℃に加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、減圧下に濾過し、次いで周辺条件下に一夜にわたり乾燥させた。
３．２ １：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図１２に示す。表５は図１２の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図１２と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶は、７．４、１０．５、１２．２、１４．８、１５．７および２６．４°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
３．３ １：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図１３は１７０．６℃の初期温度および共結晶の溶融に相当する１８２．１℃のピーク最高を伴う１個の吸熱を示している。
３．４ １：１トラニラストゲンチジン酸共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図１４は共結晶が溶融温度の前まで有意の重量損失を示さず、１８２℃で９９．７重量％が残ることを示している。
３．５ １：１トラニラストゲンチジン酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１５に示されている１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３０（１Ｈ）、８．６５（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、７．５５−７．６６（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１５−７．２１（２Ｈ）、６．９４−７．０２（２Ｈ）、６．７７−６．８４（２Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。２個のプロトンの集積である６．９４と７．０２との間のマルチプレットはトラニラストの芳香族プロトンの１個およびゲンチジン酸の芳香族プロトンの１個に相当する。これはこの共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論に相当することを示している。
［実施例４］
１：１トラニラストサリチル酸共結晶
４．１ １：１トラニラストサリチル酸共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラストサリチル酸共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（２５０ｍｇ）およびサリチル酸（１０４ｍｇ）を計量してガラスバイアルに入れた。ジクロロメタン（２．０ｍｌ）をバイアルに添加した。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間サイクルでＲＴから５０℃、４時間かけて５０℃に加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、減圧下に濾過し、次いで周辺条件下に一夜にわたり乾燥させた。
４．２ １：１トラニラストサリチル酸共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラストサリチル酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。表６は図１６の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図１６と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラストサリチル酸共結晶は、４．４、１０．４、１３．１、１６．９および１８．５ °２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
４．３ １：１トラニラストサリチル酸共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図１７は１７０．６℃の初期温度および共結晶の溶融に相当する１７７．７℃のピーク最高を伴う１個の吸熱を示している。
４．４ １：１トラニラストサリチル酸共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡は図１８に示されている。共結晶が１４１℃で重量を損失し始めることを見ることができる。
４．５ １：１トラニラストサリチル酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図１９に示されている１：１トラニラストサリチル酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３０（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．４９−７．６６（３Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、６．９０−７．０２（３Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける７．８０ｐｐｍのピークはサリチル酸の芳香族環上の１個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．６４ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論を有することを示している。
［実施例５］
１：１トラニラスト尿素共結晶
５．１ １：１トラニラスト尿素共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラスト尿素共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（１００ｍｇ）および尿素（１８．３ｍｇ）を計量してステンレス鋼ボールミルに入れた。イソプロピルアセテート（２滴）を添加した。２種の成分を一緒に２０Ｈｚで６０分間、粉砕した。生成物をミルから取り出し、生成する無色粉末を周辺温度において一夜かけて乾燥させた。
５．２ １：１トラニラスト尿素共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラスト尿素共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図２０に示す。表７は図２０の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図２０と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラスト尿素共結晶は、８．２、１１．３、１３．８、１５．０、１６．３および２５．３ °２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
５．３ １：１トラニラスト尿素共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図２１は１７６．５℃の初期温度および１９３．９℃のピーク最高、引き続く２０２〜２５４℃間の広い吸熱を示している。
５．４ １：１トラニラスト尿素共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図２２は共結晶が１７６．５℃より前には有意の重量損失を示さず、この温度で９９．５重量％が残ることを示している。ＴＧＡは１７７〜２２３℃の間に１５．５％の重量損失があることを示す。これは尿素の１モル当量に相当する。
５．５ １：１トラニラスト尿素共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２３に示されている１：１トラニラスト尿素共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．６４（１Ｈ）、１１．３２（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、７．５５−７．６６（２Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２７（１Ｈ）、７．１7（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、５．８４（４Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける５．８４ｐｐｍのピークは尿素の４個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．６４ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論に相当することを示している。
［実施例６］
１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶
６．１ １：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶の製造
確認に使用する１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のバッチを下記の通りに製造した。
トラニラスト（３００ｍｇ）を計量してガラスバイアルに入れた。イソプロピルアセテート中の４−アミノ安息香酸の飽和溶液３ｍｌをバイアルに添加した。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間のサイクルでＲＴから５０℃、４時間かけて５０℃に加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、減圧下に濾過し、生成する無色結晶を周辺条件下に一夜にわたり乾燥させた。
６．２ １：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。表８は図２４の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図２４と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶は、５．４、６．７、１１．５、１２．０、１６．４および１７．９°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
６．３ １：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図２５は結晶の溶融に相当する１９４．１℃のピーク最高を伴う鋭い吸熱を示している。
６．４ １：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図２６は標的共結晶の溶融温度前では有意の重量損失を示さず、１９０℃で９９．５重量％が残ることを示している。
６．５ １：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図２７に示されている１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３１（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、７．５５−７．６６（４Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１４（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８２（１Ｈ）、６．５４（２Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける６．５４ｐｐｍのピークは４−アミノ安息香酸の芳香族環上の２個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．６４ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論を有することを示している。
［実施例７］
１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶
７．１ １：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の製造
トラニラスト（１００ｍｇ）を計量してガラスバイアルに入れた。アセトニトリル中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸の飽和溶液３ｍｌをバイアルに添加し、バイアルに封をした。生成する黄色スラリーを振盪器に置き、次いで５日間かけて熟成した（８時間のサイクルでＲＴから５０℃、４時間かけて５０℃に加熱、次いでさらに４時間かけてＲＴまで冷却）。生成物を次いで、減圧下に濾過し、生成する無色結晶を周辺条件下に一夜にわたり乾燥させた。
７．２ １：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ確認
１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図２８に示す。表９は図２８の実験的ＸＲＰＤパターンで同定されたピークの角度 °２θ±０．２°２θおよびｄ−スペーシングのリストである。ピークの全リストまたはそのサブセットは、図２８と実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるものと同様に、共結晶を確認するのに充分であることができる。一例として、本発明による１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶は、３．９、７．９、１１．８、１２．６および１５．４ °２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンにより確認することができる。
７．３ １：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ
示差走査熱分析（ＤＳＣ）軌跡、図２９は結晶の溶融に相当する１８２．５℃のピーク最高を伴う鋭い吸熱を示している。
７．４ １：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ
熱重力測定的分析（ＴＧＡ）軌跡、図３０は共結晶の溶融温度前では有意の重量損失を示さず、１８０℃で９９．５重量％が残ることを示している。ＴＧＡは１８２℃〜２５１℃の間で３２％の重量損失があることを示している。これは２，４−ジヒドロキシ安息香酸の１モル当量に相当する。
７．５ １：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトル
図３１に示されている１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは次のピークを示す：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．５３（１Ｈ）、１１．４３（１Ｈ）、１１．３０（１Ｈ）、１０．３９（１Ｈ）、８．６３（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、７．５５−７．６６（３Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．１８（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、６．８１（１Ｈ）、６．３４（１Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、３．８４（３Ｈ）および３．８１（３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける６．２７ｐｐｍのピークは２，４−ジヒドロキシ安息香酸の芳香族環上の１個のプロトンに相当する。このピークの集積と８．６３ｐｐｍのピーク（これはトラニラストの芳香族プロトンの１個に相当する）の集積との比較は、この共結晶が１：１のＡＰＩ共同構成体化学量論を有することを示している。
［実施例８］
固体状態光安定性試験
純粋な結晶トラニラストは固体形態で光安定性であるが、別の固体状態のＡＰＩは同様に光安定性ではないことは知られている（Ｓ．Ｏｎｏｕｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１０；３９：２５６−２６２）。従って、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１サリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の固体状態光安定性を測定し、およびこれを純粋な結晶トラニラストの固体状態光安定性と比較するために試験を行った。結晶トラニラストおよび７種の共結晶形態の各１〜２ｍｇの重量を測定し、清明なガラスバイアルの底部表面上を覆うように塗布した。これらのバイアルをＶｉｎｄｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙキャビネットに入れ、ＵＶ光を照射した（平均Ｋｌｕｘ＝１８．２（１８．２Ｌｕｘ／時間）、平均ＵＶ値＝２．５５ワット／分、温度＝３１．０〜３２．０℃）。ＨＰＬＣを使用し、各試料中に存在するシス−異性体、二量体またはいずれかその他の分解生成物に分解していないトラニラストのパーセンテージを３時間、２４時間および４８時間の時点で測定した。使用したＨＰＬＣ方法を表１０に記載する。
この試験の結果を表１１に示す。表１１から、共結晶は固体状態で全部がこれらの条件下に光安定性であり、如何なる光分解も示さないことを見ることができる。この試験は、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１サリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の全部が純粋な結晶トラニラストに匹敵する光安定性を有することを示唆している。
［実施例９］
溶液光安定性試験
結晶トラニラストは一旦、溶液に溶解すると光化学的に不安定であり、ＵＶ光に曝すとシス−異性体および二量体に変形する（Ｎ．Ｈｏｒｉ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９；４７：１７１３−１７１６）。この試験は一旦、溶液に溶解させた１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１サリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の光安定性を調べ、これらを純粋なトラニラストの溶液光安定性と比較するものであった。結晶トラニラストおよび７種の共結晶形態の各１ｍｇの重量を測定し、清明なガラスバイアルに入れた。各試料をＤＭＳＯ（２００μｌ）、ＭｅＯＨ（６００μｌ）および水（６００μｌ）の混合物に溶解した。これらのバイアルをＶｉｎｄｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙキャビネットに入れ、ＵＶ光を照射した（平均Ｋｌｕｘ＝１８．２（１８．２Ｌｕｘ／時間）、平均ＵＶ値＝２．５５ワット／分、温度＝３１．０〜３２．０℃）。ＨＰＬＣを使用し、各試料中に存在するシス−異性体、二量体またはいずれかその他の分解生成物に分解していないトラニラストのパーセンテージを２４時間後に測定した。使用したＨＰＬＣ方法を表１０に示されている。この試験の結果を表１２に示す。
表１２から、トラニラストの共結晶形態は純粋な結晶トラニラストに比較し、２４時間後も溶液中で高い光安定性を有することを見ることができる。
［実施例１０］
溶解度試験
トラニラストのような貧弱な溶解性を有する医薬の場合、使用する医薬形態の溶解率は総合的吸収に、従って医薬の生体利用性に、特に例えば経口固体投与または吸入供与方式の場合、衝撃を与えることができる。従って、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１サリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶の溶解率を測定し、純粋な結晶トラニラストの溶解率と比較する試験を行った。この溶解度試験は２％ＳＤＳを含有する精製水中の０．４ｍｇトラニラスト／ｍｌに相当する濃度でトラニラストおよび各共結晶形態について行った。この試験は共結晶対純粋結晶トラニラストの溶解率を比較するものである。ここで結晶トラニラストの水性媒質中における溶解度が格別に低いことから、界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を溶解媒質に添加し、分析検出を容易にした。試料を採取し、次いで１分、５分、１０分および３０分の時点で分析した。試料は表１０に記載の方法を使用するＨＰＬＣにより分析した。図３２は水性２％ＳＤＳ溶液中で３０分にわたる時点の各トラニラスト共結晶対結晶トラニラストにかかわる１回の１組のデータからの溶解プロフィールを示している。この溶解度データは記載の分析方法の誤差限界の範囲内で補正する（推定±１０％）。このグラフから、共結晶の全部が結晶トラニラストに比較し、この媒質中で促進された溶解挙動を現すことを見ることができる。共結晶の大部分は最初の１分以内にそれらの最高溶解度にほぼ到達する。特に、１：１トラニラストニコチンアミド共結晶は１分以内にほぼ完全な溶解を示すのに対し、結晶トラニラストは、この時間後に約５％溶解するのみである。共結晶の全部がこの媒質中で相違する溶解度を有し、相違する共結晶がトラニラストに相違する性質を如何に付与しているかを証明していること、および共結晶の正確な物性が使用される共同構成体の性質から単純に予測することはできないことを見ることができる。

Claims (16)

  1. １：１トラニラストニコチンアミド複合体、１：１トラニラストサッカリン複合体、１：１トラニラストゲンチジン酸複合体、１：１トラニラストサリチル酸複合体、１：１トラニラスト尿素複合体、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸複合体および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸複合体から選択されるトラニラスト複合体。
  2. １：１トラニラストニコチンアミド共結晶、１：１トラニラストサッカリン共結晶、１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶、１：１トラニラストサリチル酸共結晶、１：１トラニラスト尿素共結晶、１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶および１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶から選択されるトラニラスト共結晶。
  3. 請求項１に記載のトラニラスト複合体または請求項２に記載のトラニラスト共結晶および医薬上で許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 組成物が局所用製剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 組成物が吸入可能な製剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 治療有効量の請求項１に記載のトラニラスト複合体、請求項２に記載のトラニラスト共結晶または請求項３に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、アレルギー性障害、線維性障害または炎症性障害の処置方法。
  7. 治療有効量の請求項１に記載のトラニラスト複合体、請求項２に記載のトラニラスト共結晶または請求項３に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、腫瘍増殖および転移を阻止する、神経発生を強化する、または新脈管形成を阻止する方法。
  8. 粉末Ｘ−線回折パターンが６．０、８．０、１２．０、１５．０および１５．６°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図１に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラストニコチンアミド共結晶。
  9. 粉末Ｘ−線回折パターンが５．６、９．５、１４．６、１５．４、１６．２および１６．７°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図８に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラストサッカリン共結晶。
  10. 粉末Ｘ−線回折パターンが７．４、１０．５、１２．２、１４．８、１５．７および２６．４°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図１２に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラストゲンチジン酸共結晶。
  11. 粉末Ｘ−線回折パターンが４．４、１０．４、１３．１、１６．９および１８．５°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図１６に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラストサリチル酸共結晶。
  12. 粉末Ｘ−線回折パターンが８．２、１１．３、１３．８、１５．０、１６．３および２５．３°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図２０に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラスト尿素共結晶。
  13. 粉末Ｘ−線回折パターンが５．４、６．７、１１．５、１２．０、１６．４および１７．９°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図２４に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラスト４−アミノ安息香酸共結晶。
  14. 粉末Ｘ−線回折パターンが３．９、７．９、１１．８、１２．６および１５．４°２θ±０．２°２θから選択される少なくとも３個のピークを有すること、または図２８に実質的に類似する粉末Ｘ−線回折パターンを有することの少なくとも一方を特徴とする１：１トラニラスト２，４−ジヒドロキシ安息香酸共結晶。
  15. 溶解によって液体医薬組成物を調製するための請求項１に記載のトラニラスト複合体または請求項２に記載のトラニラスト共結晶の使用。
  16. 液体医薬組成物の調製方法であって、請求項１に記載のトラニラスト複合体または請求項２に記載のトラニラスト共結晶を医薬上で許容される溶媒に溶解する工程を含む調製方法。
JP2015502540A 2012-03-30 2013-03-29 トラニラスト組成物および共結晶 Expired - Fee Related JP6205406B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618639P 2012-03-30 2012-03-30
US61/618,639 2012-03-30
PCT/IB2013/052545 WO2013144916A1 (en) 2012-03-30 2013-03-29 Tranilast compositions and cocrystals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015516951A true JP2015516951A (ja) 2015-06-18
JP6205406B2 JP6205406B2 (ja) 2017-09-27

Family

ID=48428556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015502540A Expired - Fee Related JP6205406B2 (ja) 2012-03-30 2013-03-29 トラニラスト組成物および共結晶

Country Status (12)

Country Link
US (3) US9512064B2 (ja)
EP (1) EP2830590B1 (ja)
JP (1) JP6205406B2 (ja)
KR (1) KR102093863B1 (ja)
CN (1) CN104379130B (ja)
AU (1) AU2013239114B2 (ja)
BR (1) BR112014024276A2 (ja)
CA (1) CA2908440C (ja)
ES (1) ES2634993T3 (ja)
HK (1) HK1206619A1 (ja)
IN (1) IN2014DN09031A (ja)
WO (1) WO2013144916A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019518756A (ja) * 2016-06-13 2019-07-04 シニュークス インターナショナル（タイワン）コーポレイション 安息香酸ナトリウムの共結晶及びその使用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN09031A (ja) * 2012-03-30 2015-05-22 Nuformix Ltd
WO2016142201A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Vectura Limited Crystalline form of a jak3 kinase inhibitor
ITTO20150243A1 (it) 2015-05-07 2016-11-07 Itt Italia Srl Materiale di attrito, in particolare per la fabbricazione di una pastiglia freno, e metodo di preparazione associato
CN106344550A (zh) * 2016-09-28 2017-01-25 江苏省人民医院 曲尼司特在制备治疗尘肺病的药物中的应用
CN107286210B (zh) * 2017-06-19 2020-07-07 昆药集团股份有限公司 一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用
JP7372259B2 (ja) 2018-08-14 2023-10-31 ナフォーミックス テクノロジーズ リミテッド 結晶トラニラスト塩およびこれらの医薬的な使用
CN109503415A (zh) * 2018-12-28 2019-03-22 药大制药有限公司 一种曲尼司特共结晶体、制备方法及应用
JP2023507133A (ja) * 2019-12-20 2023-02-21 センター フォー インテリジェント リサーチ イン クリスタル エンジニアリング，エセ．エレ． プテロスチルベンの共結晶及びそれらを含む組成物
IL310956A (en) 2021-08-31 2024-04-01 Cerespir Incorporated common crystal
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001072605A (ja) * 1999-09-03 2001-03-21 Lion Corp 経皮経粘膜吸収促進剤組成物
JP2001187728A (ja) * 1999-12-28 2001-07-10 Lion Corp 眼科用組成物
JP2005504763A (ja) * 2001-08-16 2005-02-17 アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 医薬および他の活性な化合物の制御された投与のための粘膜接着性腐食性薬物送達デバイス
JP2005314229A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Rohto Pharmaceut Co Ltd トラニラスト含有医薬組成物
WO2006018997A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 Medrx Co., Ltd. 外用剤
JP2007051089A (ja) * 2005-08-18 2007-03-01 Medorekkusu:Kk 外用剤
WO2007046544A1 (ja) * 2005-10-21 2007-04-26 Medrx Co., Ltd. カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機アミンとの塩を含有する外用剤
WO2008078730A1 (ja) * 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
WO2010131486A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
JP2011006406A (ja) * 2009-05-29 2011-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd トラニラストを含有する網膜疾患の予防または治療剤
JP2011093849A (ja) * 2009-10-30 2011-05-12 Kissei Pharmaceutical Co Ltd トラニラストの易溶性粉末吸入製剤
US20110136835A1 (en) * 2009-09-14 2011-06-09 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
WO2011096241A1 (ja) * 2010-02-02 2011-08-11 テルモ株式会社 生体内吸収性ステント
JP2011225626A (ja) * 2001-02-01 2011-11-10 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 点眼剤
JP2011256175A (ja) * 2003-12-09 2011-12-22 Medcrystalforms Llc 活性剤との混合相共結晶の調製方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2030617A1 (en) 2007-08-17 2009-03-04 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of tranilast and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
CN101683330A (zh) * 2008-09-23 2010-03-31 沈阳三川医药科技有限公司 一种含有曲尼司特和沙丁胺醇的口服复方药物制剂
IN2014DN09031A (ja) * 2012-03-30 2015-05-22 Nuformix Ltd

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001072605A (ja) * 1999-09-03 2001-03-21 Lion Corp 経皮経粘膜吸収促進剤組成物
JP2001187728A (ja) * 1999-12-28 2001-07-10 Lion Corp 眼科用組成物
JP2011225626A (ja) * 2001-02-01 2011-11-10 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 点眼剤
JP2005504763A (ja) * 2001-08-16 2005-02-17 アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 医薬および他の活性な化合物の制御された投与のための粘膜接着性腐食性薬物送達デバイス
JP2011256175A (ja) * 2003-12-09 2011-12-22 Medcrystalforms Llc 活性剤との混合相共結晶の調製方法
JP2005314229A (ja) * 2004-03-31 2005-11-10 Rohto Pharmaceut Co Ltd トラニラスト含有医薬組成物
WO2006018997A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 Medrx Co., Ltd. 外用剤
JP2007051089A (ja) * 2005-08-18 2007-03-01 Medorekkusu:Kk 外用剤
WO2007046544A1 (ja) * 2005-10-21 2007-04-26 Medrx Co., Ltd. カルボキシル基を有する肥満細胞脱顆粒抑制剤と有機アミンとの塩を含有する外用剤
WO2008078730A1 (ja) * 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
WO2010131486A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
JP2011006406A (ja) * 2009-05-29 2011-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd トラニラストを含有する網膜疾患の予防または治療剤
US20110136835A1 (en) * 2009-09-14 2011-06-09 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
JP2011093849A (ja) * 2009-10-30 2011-05-12 Kissei Pharmaceutical Co Ltd トラニラストの易溶性粉末吸入製剤
WO2011096241A1 (ja) * 2010-02-02 2011-08-11 テルモ株式会社 生体内吸収性ステント

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Novel crystalline solid dispersion of tranilast with high photostability and improved oral bioavaila", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 39, no. 4, JPN6016040062, 2010, pages 256 - 262, ISSN: 0003597206 *
"Tranilast inhibits the proliferation, chemotaxis and tube formation of human microvascular endotheli", BR. J. PHARMACOL., vol. 122, JPN6016040061, 1997, pages 1061 - 1066, ISSN: 0003422272 *
CHEM. PHARM. BULL., vol. 47, no. 12, JPN6016040069, 1999, pages 1713 - 1716, ISSN: 0003597207 *
CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol. 13, JPN6016040064, 5 July 2013 (2013-07-05), pages 3546 - 3553, ISSN: 0003597202 *
CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol. 9, no. 6, JPN6013060385, 2009, pages 2950 - 67, ISSN: 0003422267 *
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 101, no. 9, JPN6016040065, 19 April 2012 (2012-04-19), pages 3214 - 3221, ISSN: 0003597203 *
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 80, no. 5, JPN6016040068, 1991, pages 472 - 478, ISSN: 0003597205 *
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 94, no. 3, JPN6016040067, 2005, pages 651 - 665, ISSN: 0003597204 *
PHARM TECH JAPAN, vol. 25, no. 12, JPN6013060384, 2009, pages 155 - 66, ISSN: 0003422269 *
芹澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6015027444, 2002, pages 273 - 278, ISSN: 0003422271 *
薬剤学, vol. 70, no. 3, JPN6016040063, 2010, pages 193 - 197, ISSN: 0003422270 *
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003422268 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019518756A (ja) * 2016-06-13 2019-07-04 シニュークス インターナショナル（タイワン）コーポレイション 安息香酸ナトリウムの共結晶及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2908440A1 (en) 2013-10-03
HK1206619A1 (en) 2016-01-15
US20180118662A1 (en) 2018-05-03
AU2013239114B2 (en) 2017-07-20
US10150729B2 (en) 2018-12-11
AU2013239114A1 (en) 2014-10-30
KR102093863B1 (ko) 2020-03-26
US9512064B2 (en) 2016-12-06
EP2830590B1 (en) 2017-06-28
US20170158618A1 (en) 2017-06-08
ES2634993T3 (es) 2017-10-02
US9822066B2 (en) 2017-11-21
CN104379130A (zh) 2015-02-25
BR112014024276A2 (pt) 2017-08-08
CA2908440C (en) 2021-04-20
KR20140139100A (ko) 2014-12-04
CN104379130B (zh) 2018-01-02
JP6205406B2 (ja) 2017-09-27
EP2830590A1 (en) 2015-02-04
WO2013144916A1 (en) 2013-10-03
IN2014DN09031A (ja) 2015-05-22
US20150119428A1 (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6205406B2 (ja) トラニラスト組成物および共結晶
US20210332003A1 (en) Crystalline tranilast salts and their pharmaceutical use
EP3199529B1 (en) Salt of dicarboxylic acid compound
TWI540131B (zh) 阿瑞吡坦（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）ｌ－脯胺酸組成物及共晶體
JP7453475B2 (ja) オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用
US12049452B2 (en) Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use
US20230183185A1 (en) Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use
AU2022384750B2 (en) Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
US20130158083A1 (en) Metaxalone cocrystals
WO2012114317A1 (en) Novel rebamipide complexes and cocrystals
TW201319058A (zh) 新穎化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20150304

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160318

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160905

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161019

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170301

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170302

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170711

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170809

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170904

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6205406

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees