ES2634993T3 - Composiciones y cocristales de tranilast - Google Patents

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Abstract

Un cocristal de tranilast seleccionado de un cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1, un cocristal de tranilast sacarina 1:1, n cocristal de tranilast ácido gentísico 1:1, un cocristal de tranilast ácido salicílico 1:1, un cocristal de tranilast urea 1:1, un cocristal de tranilast ácido 4-aminobenzoico 1:1 y un cocristal de tranilast ácido 2,4- dihidroxibenzoico.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y cocristales de tranilast Campo de la invencion
La invencion se refiere a nuevas composiciones de tranilast y a cocristales de tranilast. La invencion se refiere tambien a usos terapeuticos de las nuevas composiciones o cocristales de tranilast, asf como de las composiciones farmaceuticas que las contienen.
Antecedentes
El tranilast, (acido 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino] benzoico), mostrado mas adelante, es un agente terapeutico que exhibe un efecto antialergico. Se ha demostrado que inhibe la liberacion de mediadores inflamatorios, TALES como la histamina, desde mastocitos y basofilos (P. Zampini. Int J Immunopharmacol. 1983;5(5): 431-5). Tranilast se ha usado como tratamiento antialergico durante varios anos en Japon y Corea del Sur para afecciones tales como conjuntivitis alergica, asma bronquial, rinitis alergica y dermatitis atopica.
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Actualmente, Tranilast esta comercializado en Japon y Corea del Sur por Kissei Pharmaceutical Co. Ltd con el nombre comercial Rizaben®. Ademas de mostrar un efecto antialergico, se ha demostrado que tranilast posee propiedades antiproliferativas. Se descubrio que tranilast inhibe la proliferacion de fibroblastos y suprime la smtesis de colageno (M. Isaji. Biochem Pharmacol. 1987; 36: 469-474) y tambien inhibe la transformacion de fibroblastos en miofibroblastos y su posterior contraccion (M. Isaji. Life Sci. 1994; 55: 287-292). Sobre la base de estos efectos, actualmente tranilast tambien esta indicado para el tratamiento de queloides y cicatrices hipertroficas. Se cree que su accion antifibrotica se debe a su capacidad para inhibir el factor de crecimiento transformante beta (TGF-p) (H. Suzawa. Jpn J Pharmacol. 1992 Oct; 60(2): 91-96). Se sabe que la proliferacion de fibroblastos, la diferenciacion y la smtesis de colageno inducidas por TGF-p son factores clave en la progresion de la fibrosis pulmonar idiopatica y se ha demostrado in vivo que tranilast tiene potencial en el tratamiento de esta enfermedad pulmonar cronica (T. Jiang. Afr J Pharm Pharmaco. 2011;5(10): 1315-1320). Tambien se ha demostrado in vivo que tranilast tiene efectos beneficiosos potenciales en el tratamiento de la remodelacion de las vfas aereas asociada con el asma cronica (S.C.Kim. J Asthma. 2009;46(9): 884-894.
Se ha publicado que tranilast tambien tiene actividad como inhibidor de la angiogenesis (M. Isaji. Br J Pharmacol. 1997; 122(6): 1061-1066). Los resultados de este estudio sugirieron que tranilast puede ser beneficioso para el tratamiento de enfermedades angiogenicas, tales como la retinopatfa diabetica y la degeneracion macular relacionada con la edad. Ademas de mostrar efectos inhibitorios sobre los mastocitos y los fibroblastos, tambien se ha demostrado que tranilast tiene capacidad para disminuir el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en macrofagos cultivados (H. O. Pae. Biochem Biophys Res Commun. 371: 361-365) y en linfocitos T (M. Platten. Science. 310: 850-855) e inhibfa la activacion transcripcional dependiente de NF-kB en celulas endoteliales (M. Spieker. Mol Pharmacol. 62: 856-863). Estudios recientes han revelado que tranilast atenua la inflamacion e inhibe la destruccion osea en la artritis inducida por colageno en ratones, lo que sugiere la posible utilidad de tranilast en el tratamiento de afecciones inflamatorias como la artritis (N. Shiota. Br J Pharmacol. 2010; 159 (3): 626-635).
Como se ha demostrado recientemente, in vitro e in vivo, tranilast tambien posee accion antitumoral. Se ha demostrado que tranilast inhibe la proliferacion, apoptosis y migracion de varias lmeas celulares, incluyendo lmeas celulares de cancer de mama (R. Chakrabarti. Anticancer Drugs. 2009 Jun; 20(5): 334-45) y de cancer de prostata (S. Sato. Prostate. 2010 Feb; 70(3): 229-38). En un estudio de carcinoma mamario en ratones se encontro que tranilast produce una reduccion significativa dela metastasis (R. Chakrabarti. Anticancer Drugs. 2009 Jun; 20(5): 334-45). En un estudio piloto en seres humanos, se demostro que tranilast tiene el potencial de mejorar el pronostico de pacientes con cancer de prostata avanzado resistente a la castracion (K. Izumi. Anticancer Research. 2010 Jul; 30: 73077-81).
Se ha publicado que tranilast tiene la capacidad de inducir o potenciar la neurogenesis y, por lo tanto, podna utilizarse como agente para tratar afecciones neuronales, tales como isquemia cerebral, glaucoma, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, trastornos neurodegenerativos de repeticion de trinucleotidos, enfermedades neurodegenerativas de almacenamiento liosomal, lesiones y traumatismos de la medula espinal, demencia, esquizofrenia y neuropatfa periferica (A. Schneider. EP2030617).
Se ha publicado que las propiedades beneficiosas de tranilast son utiles en varias afecciones oculares. Actualmente,
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tranilast esta aprobado en Japon y Corea para el tratamiento de la conjuntivitis alergica. El documento WO2010137681 reivindica el uso de tranilast como agente profilactico o terapeutico para el tratamiento de enfermedades de la retina. Se ha publicado de que las propiedades antifibroticas de tranilast son beneficiosas para mantener la burbuja filtrante durante la cirugfa de glaucoma, lo que se ha demostrado en un estudio piloto en seres humanos (E. Chihara. J Glaucoma. 1999; 11(2): 127-133). Tambien se han notificado varios casos de uso beneficioso de tranilast en la prevencion de la recurrencia postoperatoria del pterigium (C. Fukui. Jap J Opthalmol. 1999; 12: 547-549). Recientemente, Tsuji ha informado de que tranilast puede ser beneficioso, no solo en la prevencion de la recurrencia del pterigium, sino tambien en la inhibicion del simblefaron y la formacion del granuloma (A. Tsuji. Tokai J Exp Clin Med. 2011; 36(4): 120-123). Colectivamente, se ha demostrado que tranilast posee propiedades antialergicas, antifibroticas, antiinflamatorias, antitumorales, potenciadoras de la neurogenesis e inhibidoras de la angiogenesis y, como tal, puede ser util para el tratamiento de enfermedades asociadas con tales propiedades.
Tranilast se presenta como un polvo cristalino de color amarillo que se identifica con el numero de registro CAS: 53902:-12-8. Como es ffpico de los derivados del acido cinamico (G. M. J. Schmidt J. Chem. Soc. 1964: 2000) tranilast es fotoqmmicamente inestable cuando esta en solucion, transformandose en las formas de isomero cis y dfmero al exponerse a la luz (N. Hori. Cehm Pharm Bull. 1999; 47: 1713-1716). Aunque el tranilast cristalino puro es fotoqmmicamente estable en estado solido, es practicamente insoluble en agua (14,5 jg/ml) y medio acido (0,7 |jg/ml en solucion tampon A pH 1,2) (Sociedad de la Farmacopea Japonesa, 2002). Aunque el tranilast ha mostrado actividad en diversas indicaciones, es posible que el potencial terapeutico del farmaco se encuentre actualmente limitado por su escasa solubilidad y fotoestabilidad. Las formas amorfas de alta energfa se usan a menudo como un medio para mejorar la solubilidad de los API poco solubles, sin embargo, la literatura muestra que las dispersiones solidas amorfas de tranilast no son completamente fotoestables en el estado solido y que sufren fotodegradacion durante el almacenamiento cuando se exponen a luz (S. Onoue. Eur J Pharm Sci. 2010; 39: 256-262). En el documento US20110136835 se describe una combinacion de tranilast y alopurinol y su uso en el tratamiento de la hiperuricemia asociada con la gota y se menciona una "forma de cocristal", pero carece de mas descripcion o caracterizacion.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar composiciones de tranilast que tengan solubilidad y/o fotoestabilidad mejoradas. Una nueva composicion de tranilast y/o cocristal de la invencion responde a una o ambas de estas necesidades. Una nueva composicion de tranilast y/o cocristal de la invencion puede tener otras propiedades beneficiosas, tales como aumento de la solubilidad, disolucion mejorada y/o aumento de la biodisponibilidad en comparacion con el propio tranilast.
Aunque la eficacia terapeutica es la principal preocupacion para un ingrediente farmaceutico activo (API), la composicion qmmica y la forma de estado solido (es decir, la forma cristalina o amorfa) del API puede ser crucial para sus propiedades farmacologicas, tales como la biodisponibilidad, y para su desarrollo como candidato farmaceutico viable. Se han utilizado composiciones y formas cristalinas de algunos API para alterar las propiedades fisicoqmmicas del API. Cada composicion o forma cristalina puede tener diferentes propiedades de estado solido (ffsicas y qmmicas). Las diferencias en las propiedades ffsicas exhibidas por una nueva forma en estado solido (tal como, por ejemplo, un polimorfo del API o un cocristal que contiene el API, que se trata mas adelante) pueden afectar a las propiedades farmaceuticas y farmacologicas, tales como la estabilidad durante el almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulacion y la fabricacion de productos), y/o la solubilidad y las velocidades de disolucion (factores importantes para determinar la biodisponibilidad). Por ejemplo, la velocidad de disolucion de un ingrediente activo en el fluido del estomago de un paciente puede tener consecuencias terapeuticas, ya que afecta a la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado por via oral puede alcanzar la corriente sangmnea del paciente. Debido a que estas propiedades practicas estan influidas por las propiedades del estado solido, por ejemplo, la forma cristalina del API, pueden afectar a la seleccion de un compuesto en particular como API, la forma farmaceutica final, la optimizacion de los procesos de fabricacion y la absorcion en el cuerpo.
Las propiedades ffsicas de una API tambien tienen una influencia importante en la capacidad para administrar un farmaco por un metodo deseado. Por ejemplo, si un farmaco se administra por inhalacion, pueden entrar en juego propiedades ffsicas relacionadas con el API como una parffcula, tales como morfologfa, densidad, energfa superficial, carga, higroscopicidad, estabilidad, propiedades de dispersion y/o aglomeracion. La forma de estado solido del API y, como se describe a continuacion, los cocristales del API, proporcionan oportunidades para abordar, disenar y/o mejorar una o mas de tales propiedades y, por lo tanto, de los metodos de administracion.
La obtencion de formas cristalinas de un API, cuando es posible, tambien es extremadamente util en el desarrollo de farmacos. Permite una mejor caracterizacion de las propiedades qmmicas y ffsicas del candidato a farmaco. Las formas cristalinas a menudo tienen propiedades ffsicas y qmmicas mejores que el API en su estado amorfo. Ademas, el hecho de encontrar la forma en estado solido mas adecuada para desarrollos farmaceuticos adicionales puede reducir el tiempo y el coste de dicho desarrollo.
Puede ser posible conseguir propiedades mas deseables de un API particular formando un cocristal del API. Un cocristal de un API es una composicion qmmica distinta del API y coformador(es) y, generalmente, posee propiedades cristalograficas y espectroscopicas distintas cuando se compara con las del API y el(los) coformador (es) individualmente. Las propiedades cristalograficas y espectroscopicas de las formas cristalinas se miden
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tipicamente mediante difraccion de rayos X en polvo (XRPD) y cristalograffa de rayos X de monocristal, entre otras tecnicas. Los cocristales a menudo tambien exhiben un comportamiento termico distinto. El comportamiento termico se mide en el laboratorio mediante tecnicas tales como el punto de fusion capilar, analisis termogravimetricos (TGA) y calorimetna de barrido diferencial (DSC). Como las formas cristalinas, los cocristales pueden poseer propiedades de estado solido, ffsicas qmmicas, farmaceuticas y farmacologicas mas favorables o pueden ser mas faciles de procesar que las formas o formulaciones conocidas del API. Por ejemplo, un cocristal puede tener diferentes propiedades de disolucion y/o solubilidad que el API y, por lo tanto, puede ser mas eficaz en la administracion terapeutica. Las nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden un cocristal de un API dado pueden, por lo tanto, tener propiedades diferentes o superiores en comparacion con sus formulaciones de farmaco existentes.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a nuevos cocristales de tranilast. En particular, la invencion se refiere a un cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1, tranilast sacarina 1:1, tranilast acido gentfsico 1:1, un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, un cocristal de tranilast urea 1:1, un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 y un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico. La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un cocristal de tranilast de la invencion y un vedculo farmaceuticamente aceptable. Los cocristales de tranilast pueden usarse de la misma manera que tranilast. Tranilast posee propiedades antialergicas, antifibroticas, antiinflamatorias, antitumorales, potenciadoras de la neurogenesis e inhibidoras de la angiogenesis y, como tal, puede ser util para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y afecciones asociados con tales propiedades, como se ha tratado anteriormente.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1.
La figura 2 muestra un dibujo ORTEP del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 a 100 K.
La figura 3 muestra un patron de XRPD calculado para el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 a 100 K.
La figura 4 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1.
La figura 5 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1.
La figura 6 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1.
La figura 7 muestra una superposicion de los patrones de XRPD del cocristal de nicotinamida tranilast 1:1 en varios puntos de tiempo durante un estudio de estabilidad acelerada de 6 meses a 40 °C/ HR del 75 %.
La figura 8 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast sacarina 1:1.
La figura 9 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast sacarina 1:1.
La figura 10 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast sacarina 1:1.
La figura 11 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast sacarina 1:1.
La figura 12 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1.
La figura 13 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1.
La figura 14 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1.
La figura 15 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1.
La figura 16 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1.
La figura 17 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast acido salidlico 1:1.
La figura 19 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1.
La figura 20 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast urea 1:1.
La figura 21 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast urea 1:1.
La figura 22 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast urea 1:1.
La figura 23 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast urea 1:1.
La figura 24 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1.
La figura 25 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1.
La figura 26 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1.
La figura 27 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1.
La figura 28 muestra un diagrama de XRPD del cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1.
La figura 29 muestra un trazado de DSC para el cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1.
La figura 30 muestra un trazado de TGA para el cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1.
La figura 31 muestra el espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido 2,4-hidroxibenzoico 1:1.
La figura 32 muestra los perfiles de disolucion, durante 30 minutos, para el tranilast cristalino y los cocristales de tranilast de la invencion, en agua purificada que contiene SDS al 2 %.
Descripcion detallada
La invencion se refiere a nuevos cocristales de tranilast. En particular, la invencion se refiere a un cocristal de
tranilast nicotinamida 1: 1, tranilast sacarina 1:1, tranilast acido gentfsico 1:1, un cocristal de tranilast acido salidlico
1:1, un cocristal de tranilast urea 1:1, un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 y un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico. La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un cocristal de tranilast de la invencion y un vedculo farmaceuticamente aceptable. A continuacion se describen complejos y cocristales de tranilast y metodos usados para caracterizarlos.
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Usos terapeuticos de los cocristales de Tranilast
La invencion se refiere adicionalmente al uso terapeutico de los cocristales de tranilast de la invencion, un cocristal de nicotinamida 1: 1, tranilast sacarina 1:1, un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1, un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, un cocristal de tranilast urea 1:1, un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 y un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico. Se sabe que tranilast, como se ha tratado anteriormente, posee propiedades antialergicas, antifibroticas, antiinflamatorias, antitumorales, potenciadoras de la neurogenesis e inhibidoras de la angiogenesis. Por tanto, los complejos de tranilast y los cocristales de la invencion pueden usarse, de la misma manera que tranilast, para tratar enfermedades, trastornos y afecciones, tales como las tratadas anteriormente, que estan asociadas con tales propiedades. Por consiguiente, la invencion se refiere a los complejos definidos anteriormente para su uso en un metodo de tratamiento de tal enfermedad, trastorno o afeccion que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo o cocristal de tranilast de la invencion o de administrar a un paciente que lo necesite una composicion terapeutica que contiene un complejo o cocristal de tranilast de la invencion.
El termino "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion en un mairnfero, incluyendo: prevenir o proteger contra la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, hacer que los smtomas clmicos no se desarrollen; inhibir la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, detener o suprimir el desarrollo de smtomas clmicos; y/o aliviar la enfermedad, trastorno o afeccion (incluyendo el alivio del malestar asociado con la afeccion o trastorno), es decir, provocar la regresion de los smtomas clmicos. Los expertos en la tecnica entenderan que en medicina humana no siempre es posible distinguir entre "prevenir" y "suprimir", ya que el acontecimiento o acontecimientos inductores finales pueden ser desconocidos, estar latentes o no se ha determinado el paciente hasta mucho despues de la aparicion de acontecimiento o acontecimientos. Por lo tanto, tal como se usa en el presente documento, el termino "profilaxis" se entiende como un elemento de "tratamiento" para abarcar tanto "prevenir" como "suprimir" la enfermedad, trastorno o afeccion. En el termino "proyeccion" se pretende incluir "profilaxis".
Composiciones farmaceuticas que contienen los cocristales de tranilast
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un cocristal de tranilast de la invencion y un vehmulo farmaceuticamente aceptable (tambien conocido como excipiente farmaceuticamente aceptable). Como se ha mencionado anteriormente, estas composiciones farmaceuticas son terapeuticamente utiles para tratar o prevenir trastornos tales como los mencionados anteriormente.
Una composicion farmaceutica de la invencion puede ser cualquier forma farmaceutica que contenga un cocristal de tranilast de acuerdo con la invencion. La composicion farmaceutica puede ser, por ejemplo, un comprimido, una capsula, una suspension lfquida, una composicion inyectable, una composicion topica, una composicion inhalable o una composicion transdermica. Las composiciones farmaceuticas contienen generalmente, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99,9 % en peso de un cocristal de tranilast de la invencion, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 99 % en peso de un cocristal de tranilast de la invencion y, por ejemplo, de 99,5 % a 0,5 % en peso de al menos un excipiente farmaceutico adecuado. En una realizacion, la composicion puede estar entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 75 % en peso de un cocristal de tranilast de la invencion, siendo el resto al menos un excipiente farmaceutico adecuado o al menos otro adyuvante, como se trata a continuacion.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz de un cocristal de tranilast de acuerdo con la invencion" es la que se correlaciona con el efecto terapeutico alcanzado actualmente cuando se administran por via oral aproximadamente 50-aproximadamente 600 mg de tranilast. Como se ha tratado anteriormente, tranilast esta comercializado en Japon y Corea del Sur por Kissei Pharmaceutical Co. Ltd con el nombre comercial Rizaben®. Tranilast se prescribe por via oral para tratar asma bronquial, rinitis alergica, dermatitis atopica, queloide o cicatriz hipertrofica. La dosis tfpica en adultos es, actualmente, un comprimido de 100 mg tres veces al dfa. Hasta ahora, tranilast se ha utilizado por via oral en cantidades muy elevadas. Esto se debe a que les probable que la biodisponibilidad oral del farmaco sea extremadamente baja. En primer lugar, como se ha tratado anteriormente, tranilast es tan insoluble que solo una pequena cantidad se absorbe en el sistema gastrointestinal. Pero, en segundo lugar, una gran proporcion del farmaco absorbido se elimina mediante metabolismo de primer pase. La biodisponibilidad absoluta en seres humanos no se conoce, pero un estudio farmacocinetico en ratas demostro que la biodisponibilidad relativa de tranilast cristalino administrado por via oral en comparacion con la administracion intravenosa fue de solo 1,2 % (S. Onoue. Drug Metab Pharmacokinet. 2012). Un cocristal de tranilast de la invencion que tiene una solubilidad mejorada y tambien se administra por via sistematica por un medio que evita el metabolismo de primer pase (sublingual, bucal, i.v., topica, inhalada, oftalmica) puede lograr la misma eficacia que se conoce actualmente para tranilast con una dosis significativamente mas baja, incluso tan baja como de aproximadamente 1-2 mg. Por tanto, una cantidad terapeuticamente eficaz de un cocristal de tranilast de la invencion puede estar en el intervalo mencionado anteriormente, pero tambien puede oscilar de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 250 mg e incluso de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del propio cocristal de tranilast. La cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco tambien puede depender de la via de administracion como se conoce en la tecnica. Por ejemplo, en una aplicacion topica tal como con una crema, gotas para los ojos, o en la administracion
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pulmonar, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser pequena.
La cantidad real requerida para el tratamiento de cualquier enfermedad, trastorno o afeccion concreto puede depender de diversos factores, incluyendo, por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afeccion concreto que se este tratando; el estado de enfermedad que se esta tratando o su gravedad, la composicion farmaceutica espedfica usada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo de administracion; el momento de administracion; la via de administracion y la tasa de excrecion de tranilast; la duracion del tratamiento, cualquier farmaco usado en combinacion o coincidiendo con el compuesto espedfico usado y otros de estos factores bien conocidos en las tecnicas medicas. Estos factores se tratan en Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Decima edicion, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Dependiendo del tipo de composicion farmaceutica, el veldculo farmaceuticamente aceptable se puede elegir de uno cualquiera o una combinacion de vedculos conocidos en la tecnica. La eleccion del vedculo farmaceuticamente aceptable depende de la forma farmaceutica y el metodo de administracion que se va a usar. Para una composicion farmaceutica solida de la invencion, es decir una que contenga un cocristal de tranilast de la invencion, se debena elegir un vedculo que mantenga la forma cristalina. En otras palabras, el vedculo en una composicion farmaceutica solida no debena alterar sustancialmente el cocristal de la invencion. Ni tampoco el vedculo debera ser incompatible con el cocristales de tranilast usado, tal como produciendo cualquier efecto biologico indeseado o interaccionando de otro modo de un modo perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composicion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse mediante metodos conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica, por ejemplo, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990) que se incorpora en el presente documento por referencia. En una forma de dosificacion solida, un complejo o cocristal de tranilast se puede mezclar con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, citrato sodico o fosfato dicalcico o (a) cargas o expansores, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico, (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidon, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga, (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico, almidon de patata o de tapioca, acido algmico, croscarmelosa sodica, silicatos complejos y carbonato sodico, (e) retardantes de solucion, tales como, por ejemplo, parafina, (f) acelerantes de la absorcion, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolm y bentonita, y (i) lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sodico o mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion pueden tambien comprender agentes tampon.
Los adyuvantes farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica tambien pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la invencion. Estos incluyen, entre otros, agentes conservantes, humectantes, de suspension, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y de dispensacion. La prevencion de la accion de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusion de varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, acido sorbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo azucares, cloruro sodico y similares. Si se desea, una composicion farmaceutica de la invencion puede contener tambien cantidades minoritarias de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, acido dtrico, monolaurato de sorbitano, trietanolamina oleato, hidroxitolueno butilado etc.
Las formas de dosificacion solidas descritas anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros, como se conoce en la tecnica farmaceutica. Pueden contener agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de un modo retardado. Ejemplos no limitantes de composiciones incluidas que se pueden usar son sustancias polimericas y ceras. Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. Las formas de dosificacion lfquidas pueden ser acuosas, pueden contener un disolvente farmaceuticamente aceptable asf como excipientes de forma de dosificacion liquida tradicionales conocidos en la tecnica que incluyen, pero no se limitan a los mismos, agentes tampon, aromatizantes, edulcorantes, conservantes y agentes estabilizantes.
Las composiciones para administracion rectal son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando un complejo o cocristal de tranilast de la invencion con, por ejemplo, excipientes o vedculos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que pueden ser solidos a las temperaturas habituales pero lfquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden cuando estan en una cavidad corporal adecuada y liberan el compuesto activo en ella.
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Las composiciones adecuadas para administracion topica incluyen preparaciones Kquidas o semiKquidas, tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, tales como cremas, pomadas, pastas o espumas; o soluciones o suspensiones tales como gotas, como se conoce en la tecnica. Las composiciones de la invencion pueden estar destinadas a la administracion topica, en cuyo caso el vehfculo puede comprender adecuadamente una solucion, emulsion, pomada o base de gel. El vetnculo o base, por ejemplo, puede comprender uno o mas de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Puede haber gentes espesantes presentes en una composicion farmaceutica para administracion topica. Si esta destinada a administracion transdermica, la composicion puede incluir un parche transdermico o un dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones topicas pueden contener una concentracion del compuesto de la invencion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente l0 % p/v (peso por unidad de volumen).
Ademas del metodo de administracion por via topica descrito anteriormente, existen varios metodos de administracion de los cocristales de tranilast activo de la invencion topicamente en el pulmon. Uno de tales medios podna implicar una formulacion de inhalador de polvo seco de partfcuias respirables comprendido por los complejos o cocristales de tranilast de la invencion, que el paciente al que se esta tratando inhala. Es habitual que una formulacion de polvo seco incluya partfculas de vetnculo, a las que puedan adherirse las partfculas de cocristales de tranilast. Las partfculas de vetnculo pueden ser de cualquier material farmacologicamente inerte aceptable o combinacion de materiales. Por ejemplo, las partfculas de vetnculo pueden estar compuestas por uno o mas materiales seleccionados de alcoholes de azucar; polioles, por ejemplo sorbitol, manitol o xilitol, y azucares cristalinos, incluyendo monosacaridos y disacaridos; sales inorganicas, tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales organicas, tales como lactato sodico; y otros compuestos organicos, tales como urea, polisacaridos, por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas. Las partfculas de vetnculo pueden ser un azucar cristalino, por ejemplo, un monosacarido, tal como glucosa o arabinosa, o un disacarido, tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa. El complejo o cocristal de tranilast se dispersana en el tracto respiratorio y, posteriormente, se pondna en contacto con el pulmon inferior en una cantidad farmaceuticamente eficaz.
Otro medio de administrar los compuestos activos por via topica en los ojos del sujeto implicana administrar una suspension topica lfquido/lfquido en forma de gotas para los ojos o de lavado ocular. Las composiciones farmaceuticas lfquidas del compuesto activo para producir una formulacion de colirio o de lavado ocular se pueden preparar combinando el compuesto activo con un vetnculo adecuado, tal como agua esteril apirogena o solucion salina esteril mediante tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica.
Ademas del metodo de administracion por via topica descrito anteriormente, existen varios metodos de administracion de los complejos y cocristales de tranilast activo de la invencion por via sistemica mediante dichos metodos. Uno de tales medios podna implicar una suspension de aerosol de partfculas respirables comprendida por los cocristales de tranilast de la invencion, que el paciente al que se esta tratando inhala. El complejo o cocristal de tranilast se absorbena en la corriente sangumea a traves de los pulmones en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Las partfculas respirables pueden ser lfquidas o solidas, con un tamano de partfcula lo suficientemente pequeno como para pasar a traves de la boca y la laringe tras la inhalacion.
Dado que la forma cristalina de un cocristal de tranilast se mantiene con mas facilidad durante su preparacion se prefieren las formas de dosificacion solidas para la composicion farmaceutica de la invencion. Se pueden usar formas de dosificacion para administracion oral, que incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos. Pueden utilizarse formas de dosificacion para administracion pulmonar, que incluye inhalador de dosis medida, inhalador de polvo seco o formulaciones en aerosol. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable (tambien conocido como vetnculo farmaceuticamente aceptable). Un complejo y cocristal de tranilast de acuerdo con la invencion tambien se pueden usar para formular composiciones farmaceuticas lfquidas o inyectables. La administracion del cocristal de tranilast en forma pura o en una composicion farmaceutica adecuada, se puede llevar a cabo a traves de los modos de administracion o agentes aceptados que sirven para utilidades similares. Por tanto, la administracion puede ser, por ejemplo, por via oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutanea), topica, transdermica, intravaginal, intravesical, intrasistemica, oftalmica o rectal, en forma de un polvo solido, semisolido, lioflizado, o formas de dosificacion lfquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, pfldoras, dosificaciones de gelatina elastica blanda o dura (que pueden estar en capsulas o comprimidos), polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, tales como, por ejemplo, en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la simple administracion de dosis exactas. Una via de administracion puede ser administracion oral, usando un regimen de dosificacion diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de gravedad de la afeccion que se va a tratar.
Ejemplos
Los siguientes metodos analtticos se usaron para caracterizar los complejos y cocristales de tranilast de la invencion. Para trabajos realizados a temperatura ambiente (TA), esta es, generalmente, de aproximadamente 25 °C.
Caracterizacion mediante difraccion de rayos X en polvo: Los patrones de difraccion en polvo de rayos X para las muestras se adquirieron en un difractometro Bruker D8 usando radiacion de CuKa (40kV, 40mA), un goniometro 0-
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20, hendiduras receptoras V4, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. Se comprueba el rendimiento del instrumento usando un patron Corundum certificado (NIST 1976). Los datos se recogieron en un intervalo angular de 2° a 42° 20 utilizando un tamano de paso de 0,05° 2e y un tiempo de paso de 0,5 segundos. Las muestras ensayadas en condiciones ambientales se prepararon como espedmenes de placa plana usando polvo segun se recibieron sin molienda. Aproximadamente 35 mg de la muestra se introdujeron suavemente en una cavidad cortada en la oblea de silicio de fondo cero (510) pulida. Todas las muestras se analizaron Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 o v13.0.0.2.
Difraccion de Rayos X en cristal individual (SCXRD): Los datos se recogieron en un difractometro Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu en cero, Atlas CCD equipado con un dispositivo de refrigeracion Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras se resolvieron usando el programa SHELXS y se afinaron con el programa SHELXTL como parte de la suite Bruker SHELXTL. A menos que se indique lo contrario, los atomos de hidrogeno unidos a carbono se colocaron geometricamente y se dejaron afinar con un parametro de desplazamiento isotropico. Los atomos de hidrogeno unidos a un heteroatomo se localizaron en una smtesis de diferencia de Fourier y se dejaron afinar libremente con un parametro de desplazamiento isotropico.
Analisis termico-Calorimetria diferencial de barrido (DSC): Los datos de DSC se recogieron en un PerkinElmer Pyris 4000 DSC equipado con un soporte de muestras de 45 posiciones. Se verifico la energfa y la temperatura del instrumento usando indio certificado. Se coloco una cantidad predefinida de la muestra, 0,5-3,0 mg, en una cazuela de aluminio perforada con pasador y se calento a 20 °C.min"1 de 30 a 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno seco a 60 ml.min"1 sobre la muestra. El control del instrumento, la adquisicion de datos y el analisis se realizaron con software Pyris v9.0.1.0203.
Analisis termogravimetrico (TGA): Los datos de TGA se recogieron en un PerkinElmer Pyris 1 TGA equipado con un automuestreador de 20 posiciones. El instrumento se calibro usando un peso certificado y Alumel y Perkalloy certificados para la temperatura. Una cantidad predefinida de la muestra, 1-5 mg, se cargo en un crisol de aluminio previamente tarado y se calento a 20 °C.min"1 desde la temperatura ambiente a 400 °C. Sobre la muestra se mantuvo una purga de nitrogeno a 20 ml.min-1. El control del instrumento, la adquisicion de datos y el analisis se realizaron con software Pyris v9.0.1.0203.
RMN de protones en la solucion: Los espectros de RMN de 1H se recogieron usando un espectrometro JEOL EX de 270 MHz equipado con un automuestreador. Las muestras se disolvieron en d6-DMSO para el analisis. Los datos se adquirieron utilizando el software de procesamiento y control Delta NMR version 4.3.
Caracterizacion mediante difraccion de rayos X en polvo Estudio de estabilidad: Los patrones de difraccion de polvo de rayos X en los puntos de tiempo requeridos se recogieron en un difractometro PANalytical usando radiacion Cu Ka (45 kV, 40 mA), goniometro 0-0, espejo de enfoque, hendidura de divergencia (1/2 "), hendiduras de Soller en un haz incidente y divergente (4mm) y un detector PIXcel. El software utilizado para la recopilacion de datos fue X'Pert Data Collector, version 2.2f y los datos se presentaron utilizando X'Pert Data Viewer, version 1.2d. La verificacion del instrumento se realizo usando un patron de silicio y acido benzoico, realizado con el mismo programa de lotes que se enumeran a continuacion para el analisis de muestras. Las muestras se analizaron en condiciones ambientales y se analizaron mediante XRPd de lamina de transmision, utilizando el polvo tal como se recibio. Se montaron aproximadamente 2-5 mg de la muestra en una placa de muestras de 96 posiciones soportada sobre una pelfcula de poliimida (Kapton, 12,7 pm de grosor). La altura de la placa (Z) se fijo en 9 mm. Los datos se recogieron en el intervalo de 3-40° 20 con barrido continuo (velocidad de 0,2° 20 /s).
Ejemplo 1: Cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
1.1 Preparacion de un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
El lote del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
el tranilast (100 mg) y la nicotinamida (37.3 mg) se pesaron en un vial de vidrio. Se anadio acetato de isopropilo (1,5 ml)al vial. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 dfas (temperatura ambiente (TA, ~25 °C) a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se filtro despues al vado y los cristales incoloros resultantes se secaron en condiciones ambientales durante la noche.
1.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 se muestra en la Figura 1. En la Tabla 1 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 1. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 1. Por ejemplo, un cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 6,0, 8,0, 12,0, 15,0 y 15,6° 20 ± 0,2° 20.
Tabla 1
Angulo ° 20 ± 0,2° 20
valor d Angstrom % de Intensidad
6,0
14,63 20,3
8,0
11,02 21,5
9,0
9,85 29,6
9,2
9,60 43,6
12,0
7,35 3,7
12,9
6,87 13,7
14,0
6,31 21,9
15,0
5,89 100,0
15,6
5,66 16,5
16,1
5,50 6,1
16,7
5,29 4,0
18,0
4,94 71,6
18,4
4,81 37,4
19,4
4,56 10,2
19,7
4,51 14,5
20,7
4,29 17,1
21,1
4,21 18,4
21,6
4,10 10,5
22,2
4,00 9,9
22,9
3,87 31,2
23,3
3,82 29,2
24,2
3,67 10,4
25,0
3,56 20,6
25,2
3,53 11,6
26,2
3,39 15,9
27,3
3,26 9,8
28,4
3,14 30,5
28,7
3,11 22,1
30,3
2,95 6,4
32,5
2,75 9,3
33,8
2,65 6,7
34,6
2,59 4,7
36,5
2,46 4,5
37,0
2,43 5,5
37,8
2,38 8,1
1.3 Caracterizacion mediante SCXRD de un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
5 El cristal utilizado para la determinacion de la estructura monocristal se preparo como sigue: Se coloco aproximadamente 20 mg (estimado a simple vista) del lote de cocristal de tranilast nicotinamida 1: preparado como se ha descrito previamente en un vial de HPLC de vidrio y se anadio 1 ml de diclorometano. La muestra se coloco en un agitador a 50 °C durante aproximadamente 30 minutos antes retirar y filtrar rapidamente en un vial de vidrio limpio. El vial se cubrio con una pelfcula que despues se perforo para permitir la evaporacion lenta y la formacion de 10 cristales. Se aislo un solo cristal adecuado a partir de los cristales que se formaron por este metodo.
Los datos de monocristal y los parametros de refinamiento de estructura para la estructura medida a 100 K se presentan en la Tabla 2, a continuacion. En la Figura 2 se muestra un diagrama ORTEP del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 a 100 K mostrando el sistema de numeracion empleado. Los elipsoides de desplazamiento atomico 15 anisotropico para los atomos que no son de hidrogeno se muestran al nivel de probabilidad del 50 % y los atomos de hidrogeno se muestran como esferas de radio arbitrario. El patron de XRpD calculado basado en los datos y estructura de monocristal para el cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1 a 100 K se muestra en la Figura 3. Tambien se observa que hay algunos pequenos cambios de temperatura en algunos de los picos debido al hecho de que el patron de XRPD experimental se recogio a temperatura ambiente y el patron de XRPD calculado deriva de datos 20 recogidos a 100 K. Tambien hay pequenas diferencias de intensidad debido a los efectos de orientacion preferidos, presentes en el patron experimental.
Tabla 2
Formula molecular
C24H23N3O6
Peso molecular
449,45
Sistema cristalino
Monoclrnico
Grupo de espacio
P21/n
5
10
15
20
25
30
35
40
Dimensiones de la celda unitaria
a= 5,1305(4) A b=19,3861(15) A c=21,976(2)A a =90,00° p=90,320(9)° Y=90,00°
Volumen celular
2185,7(3) A3
z
4
Temperatura
100(1)K
Longitud de onda /tipo de radiacion
1,54178 A/CuKa
Bondad del ajuste
1,008
Factor R
0,0584
Morfologfa
Aguja incolora
1.4 DSC de un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
El trazado de la calorimetria diferencial de barrido (DSC), la figura 4 muestra una unica endotermia con una temperatura de inicio de 168,1 °C y un pico maximo de 175,4 °C correspondiente a la masa fundida del cocristal.
1.5 TGA de un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), la figura 5 no muestra perdida significativa de peso antes de la temperatura de fusion del cocristal con el 99,7 % en peso restante a 170 °C. El TGA muestra que hay una perdida de peso del 27 % entre 170 y 253 °C. Esto corresponde a un equivalente molar de nicotinamida.
1.6 Espectro DE RMN de 1H del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1, mostrado en la figura 6, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 6: 13,65 (1H), 11,31 (1H), 9,04 (1H), 8,71(1H) 8,64 (1H), 8,22 (2H),
8,02 (2H), 7,48-7,66 (4H), 7,40 (1H), 7,26 (1H), 7,18 (1H), 7,01 (1H), 6,81 (1H), 3,84 (3H) y 3,81 (3 H). El pico a 9,04 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a un proton sobre el anillo aromatico de nicotinamida. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,02 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometna API: coformador de 1:1.
1.7 Estudio de estabilidad fisica del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
Se llevo a cabo un estudio de estabilidad para examinar la estabilidad ffsica del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 con respecto a la disociacion en sus componentes de partida en condiciones de aceleracion. Se colocaron aproximadamente 1-2 mg del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 en siete viales de vidrio transparente. Los viales de vidrio se sellaron de manera laxa con tapas de rosca de plastico para proporcionar una barrera a la transferencia de solidos pero para permitir aun el equilibrado de la humedad con el entorno exterior. Se estimo que el espacio de la cabeza del vial por encima de la muestra era > 95 % del volumen total del vial. Despues se colocaron las siete muestras en una bandeja y se almacenaron en un armario de estabilidad ajustado a 40 °C/75 % de HR. Las muestras individuales se retiraron del armario en puntos de tiempo predeterminados, como se muestra en la Tabla 3, y se examinaron mediante XRPD. En cada punto de tiempo examinado, el patron de XRPD obtenido era caractenstico del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 sin evidencia de ninguno de los materiales de partida o ningun pico nuevo para indicar la conversion a una forma cristalina diferente. La figura 7 ilustra los patrones de XRPD obtenidos en los puntos de tiempo 0, tres meses y seis meses. La figura 7 muestra una superposicion de los patrones de XRPD del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 en dichos puntos de tiempo durante un estudio de estabilidad acelerada de 6 meses a 40 °C/ HR del 75 %. Se puede observar que no hay un cambio evidente dentro de la muestra durante el periodo de seis meses y que no hay evidencia de disociacion en ninguno de los materiales de partida ni conversion en otra forma cristalina de tranilast, lo que indica que el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 es estable en estas condiciones.
Tabla 3
Puntos de tiempo
Caracterizacion de XRPD
0
cocristal
1 semana
cocristal
2 semana
cocristal
3 semana
cocristal
1 mes
cocristal
2 meses
cocristal
3 meses
cocristal
6 meses
cocristal
Ejemplo 2: Cocristal de tranilast sacarina 1:1
2.1 Preparacion de un cocristal de tranilast sacarina 1:1
5 El lote del cocristal de tranilast sacarina 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
El tranilast (250mg) y la sacarina (140 mg) se pesaron en un vial de vidrio. Se anadio diclorometano (2,0 ml) al vial. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 d^as (TA, a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se 10 filtro despues al vado en condiciones ambientales durante la noche.
2.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast sacarina 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast sacarina 1:1 se muestra en la Figura 8. En la Tabla 4 se 15 enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 8. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 8. Por ejemplo, un cocristal de tranilast sacarina 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 5,6, 9,5, 14,6, 15,4, 16,2 y 16,7° 20 ± 0,2° 20.
20
_______________________Tabla 4_________________________
Angulo ° 29 ± 0,2° 29 valor d Angstrom % de Intensidad
5,6
15,91 28,5
7,4
12,02 2,8
9,5
9,35 6,4
11,1
7,94 100,0
11,5
7,68 4,1
12,1
7,34 2,4
12,5
7,05 4,9
12,8
6,89 3,0
13,8
6,43 6,1
14,3
6,17 5,5
14,6
6,06 55,8
15,4
5,76 12,9
15,9
5,57 4,4
16,2
5,45 10,1
16,7
5,29 46,5
18,2
4,88 3,7
19,0
4,66 12,2
20,2
4,39 2,7
20,7
4,29 3,3
21,4
4,14 8,5
22,0
4,03 3,1
22,4
3,36 13,3
22,8
3,90 2,7
23,2
3,83 10,7
23,8
3,74 11,3
24,1
3,69 8,8
25,0
3,56 11,2
25,3
3,51 5,6
25,7
3,47 6,1
25,9
3,43 11,4
26,7
3,34 2,4
27,3
3,26 3,7
27,6
3,23 10,1
27,9
3,20 11,1
28,1
3,17 5,4
28,8
3,09 3,0
29,5
3,03 2,8
30,4
2,94 5,0
38,8
2,90 2,4
31,0
2,88 4,6
32,0
2,80 2,4
33,7
2,66 5,1
5
10
15
20
25
30
35
40
2.3 DSC de un cocristal de tranilast sacarina 1:1
El trazado de la calorimetria diferencial de barrido (DSC), la figura 9 muestra una unica endotermia con una temperatura de inicio de 169,7 °C y un pico maximo de 183,1 °C correspondiente a la masa fundida del cocristal.
2.4 TGA de un cocristal de tranilast sacarina 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), figura 10, no muestra perdida significativa de peso antes de la temperatura de fusion del cocristal con un 99,8 % de peso restante a 180 °C.
2.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast sacarina 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast sacarina 1:1, mostrado en la figura 11, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 6: 11,29 (1H), 8,64 (1H), 8,17 (1H), 7,90-8,03 (4H), 7,61 (2H), 7,40 (1H), 7,26 (1H), 7,18 (1H), 7,01 (1H), 6,81 (1H), 3,84 (3H) y 3,81 (3 H). El pico a 8,17 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a un proton sobre el anillo aromatico de sacarina. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,64 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometria API: coformador de 1:1.
Ejemplo 3: Cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
3.1 Preparacion de un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El lote del cocristal de tranilast acido gentisico 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
El tranilast (100 mg) en un vial de vidrio. Al vial se anadieron 1,5 ml de una solucion saturada de acido gentisico en acetonitrilo. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 dfas (TA, a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se filtro despues al vacfo y se seco en condiciones ambientales durante la noche.
3.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast acido gentisico 1:1 se muestra en la Figura 12. En la Tabla 5 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 12. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 12. Por ejemplo, un cocristal de tranilast acido gentisico 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 7,4, 10,5, 12,2, 14,8, 15,7 y 26,4° 20 ± 0,2° 20.
Tabla 5
Angulo ° 20 ± 0,2° 20
valor d Angstrom % de Intensidad
4,2
20,85 1,0
6,1
14,48 0,7
7,4
12,00 1,0
10,5
8,43 0,8
12,2
7,23 4,7
12,7
6,99 3,6
13,0
6,82 14,1
13,8
6,41 0,9
14,1
6,26 1,3
14,8
5,95 9,3
15,8
5,60 0,8
17,4
5,08 0,6
18,0
4,93 4,4
18,3
4,84 3,4
18,9
4,70 1,3
20,2
4,38 0,7
22,3
3,98 1,8
23,0
3,86 3,3
23,7
3,75 1,2
24,6
3,61 100,0
25,0
3,56 2,2
35,2
3,53 0,9
25,5
3,48 0,7
26,2
3,40 2,8
26,4
3,37 7,2
26,8
3,32 1,9
5
10
15
20
25
30
35
40
Angulo ° 29 ± 0,2° 29
valor d Angstrom % de Intensidad
27,2
3,28 0,7
28,1
3,17 1,7
29,2
3,05 0,7
32,0
2,80 0,7
32,4
2,76 0,6
34,9
2,57 0,6
36,5
2,46 1,1
37,3
2,41 1,2
37,9
2,37 0,6
38,2
2,35 0,7
39,4
2,28 0,6
39,7
2,27 0,7
3.3 DSC de un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El trazado de la calorimetna diferencial de barrido (DSC), la figura 13 muestra una unica endotermia con una temperatura de inicio de 170,6 °C y un pico maximo de 182,1 °C correspondiente a la masa fundida del cocristal.
3.4 TGA de un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), figura 14, no muestra perdida significativa de peso antes de la temperatura de fusion del cocristal con un 99,7 % de peso restante a 182 °C.
3.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast acido gentisico 1:1, mostrado en la figura 15, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 8: 11,30 (1H), 8,65 (1H), 8,02 (1H), 7,55-7,66 (2H), 7,40 (1H), 7,26 (1H), 7,15-7,21 (2H), 6,94-7,02 (2H), 6,77-6,84 (2H), 3,84 (3H) y 3,81 (3 H). El multiplete entre 6,94 y 7,02 ppm que se integra para 2 protones corresponde a uno de los protones aromaticos del tranilast y a uno de los protones aromaticos del acido gentisico. Esto indica que el cocristal tiene una estequiometna de API: coformador de 1:1.
Ejemplo 4: Cocristal de tranilast acido salicnico 1:1
4.1 Preparacion de un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
El lote del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
El tranilast (250 mg) y el acido salidlico (104 mg) se pesaron en un vial de vidrio. Se anadio diclorometano (2,0 ml) al vial. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 dfas (TA, a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se filtro despues al vado en condiciones ambientales durante la noche.
4.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1 se muestra en la Figura 16. En la Tabla 6 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 16. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 16. Por ejemplo, un cocristal de tranilast acido salidlico 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 4,4, 10,4, 13,1, 16,9 y 18,5° 20 ± 0,2° 20.
Tabla 6
Angulo ° 29 ± 0,2° 29 valor d Angstrom % de Intensidad
4,4
20,24 18,7
8,4
10,53 21,1
8,7
10,10 12,7
10,4
8,47 29,8
13,1
6,77 100,0
13,6
6,51 9,8
16,9
5,24 37,0
17,3
5,12 10,3
17,8
4,98 5,9
18,5
4,80 28,8
21,0
4,23 4,8
21,3
4,17 11,7
21,9
4,05 5,6
5
10
15
20
25
30
35
40
Angulo ° 20 ± 0,2° 20
valor d Angstrom % de Intensidad
23,4
3,80 3,4
23,9
3,72 3,7
24,3
3,66 14,8
24,6
3,62 4,7
25,4
3,50 30,8
26,4
3,38 12,5
27,3
3,26 3,5
28,0
3,19 17,0
29,1
3,06 6,8
30,9
2,90 10,9
35,0
2,56 3,4
41,8
2,16 4,1
4.3 DSC de un cocristal de tranilast acido salicilico 1:1
El trazado de la calorimetna diferencial de barrido (DSC), la figura 17 muestra una unica endotermia con una temperatura de inicio de 170,6 °C y un pico maximo de 177,7 °C.
4.4 TGA de un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA) se muestra en la figura 18. Se puede ver que el cocristal comienza a perder peso a 141 C.
4.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, mostrado en la figura 19, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 8: 11,30 (1H), 8,64 (1H), 8,02 (1H), 7,80 (1H), 7,49-7,66 (3H), 7,40 (%1H), 7,26 (1H), 7,18 (1H), 6,90-7,02 (3H), 6,82 (1H), 3,84 (3H) y 3,81 (3H). El pico a 7,80 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a un proton sobre el anillo aromatico de acido salidlico. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,64 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometna API: coformador de 1:1.
Ejemplo 5: Cocristal de tranilast urea 1:1
5.1 Preparacion de un cocristal de tranilast urea 1:1
El lote del cocristal de tranilast urea 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
Se colocaron tranilast (100 mg) y urea (18,3 mg) en un molino de bolas de acero inoxidable. Se anadio acetato de isopropilo (2 gotas). Los dos componentes se molieron juntos durante 60 minutos a 20 Hz. El producto se retiro del molino y el polvo incoloro resultante se dejo secar a temperatura ambiente durante la noche.
5.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast urea 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1 se muestra en la Figura 20. En la Tabla 7 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 20. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 20. Por ejemplo, un cocristal de tranilast urea 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 8,2, 11,3, 13,8, 15,0, 16,3 y 25,3° 20 ± 0,2° 20.
Tabla 7
Angulo °
20 ± 0,2° 20 valor d Angstrom % de Intensidad
8,2
10,76 10,8
11,3
7,81 38,2
12,6
7,00 33,0
12,8
6,93 37,2
13,2
6,71 100,0
13,8
6,42 27,2
15,0
5,91 6,3
16,3
5,43 49,5
17,7
5,00 5,8
18,2
4,86 9,9
18,7
4,73 17,0
21,1
4,21 26,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Angulo °
29 ± 0,2° 29 valor d Angstrom % de Intensidad
21,4
4,14 23,2
22,3
3,99 28,7
22,5
3,94 45,1
23,1
3,84 27,5
23,5
3,79 9,1
23,8
3,73 6,1
24,7
3,60 19,1
25,3
3,91 86,6
26,4
3,37 6,1
27,7
3,22 10,8
28,2
3,17 59,8
28,8
3,10 21,0
30,5
2,93 9,0
33,0
2,72 11,5
34,4
2,61 9,1
38,0
2,37 9,2
5.3 DSC de un cocristal de tranilast urea 1:1
El trazado de la calorimetna diferencial de barrido (DSC), la figura 21, muestra una endotermia brusca con una temperatura de inicio de 176,5 °C y un pico maximo de 193,9 °C seguido de un acontecimiento endotermico amplio entre 202 y 254 °C.
5.4 TGA de un cocristal de tranilast urea 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), figura 22, no muestra perdida significativa de peso antes de 176,5 °C con un 99,5 % de peso restante a esta temperatura. El TGA muestra que hay una perdida de peso del 15,5 % entre 177 y 223 °C. Esto corresponde a un equivalente molar de urea.
5.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast urea 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast urea 1:1, mostrado en la figura 23, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 8: 13,64 (1H), 11,32 (1H), 8,64 (1H), 8,02 (1H), 7,55-7,66 (2H), 7,40 (1H), 7,27 (1H), 7,17 (1H), 7,01 (1H), 6,82 (1H), 5,84 (4H), 3,84 (3H) y 3,81 (3H). El pico a 5,84 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a los cuatro protones sobre la urea. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,64 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometna API: coformador de 1:1.
Ejemplo 6: Cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
6.1 Preparacion de un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
El lote del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 utilizado para la caracterizacion se preparo del siguiente modo:
El tranilast (300 mg) y se pesaron en un vial de vidrio. Al vial se anadieron 3 ml de una solucion saturada de acido 4- aminobenzoico en isopropilacetato. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 dfas (TA, a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se filtro despues al vacfo y los cristales incoloros resultantes se secaron en condiciones ambientales durante la noche.
6.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 se muestra en la Figura 24. En la Tabla 8 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de XRPD experimental de la figura 24. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 24. Por ejemplo, un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 5,4, 6,7, 11,5, 12,0, 16,4 y 17,9° 20 ± 0,2° 20.
________________________Tabla 8___________________________
Angulo ° 29 ± 0,2° 29_____valor d Angstrom % de Intensidad
5,4
16,21 14,8
6,7
13,23 12,9
9,3
9,51 6,7
5
10
15
20
25
30
Angulo ° 20 ± 0,2° 20
valor d Angstrom % de Intensidad
10,6
8,34 10,5
11,5
7,71 87,3
12,0
7,37 37,7
14,0
6,30 13,9
14,7
6,02 16,9
15,4
5,77 88,4
16,4
5,41 100,0
17,1
5,19 10,4
17,9
4,96 41,2
18,7
4,75 6,3
20,2
4,39 7,3
20,4
4,35 13,1
20,8
4,27 24,6
21,9
4,05 18,7
22,4
3,96 5,4
22,9
3,87 6,9
23,6
3,76 10,3
24,2
3,68 8,9
24,5
3,64 13,9
25,2
3,54 5,4
25,7
3,46 10,4
26,2
3,40 9,3
27,1
3,28 17,9
27,6
3,23 8,3
29,5
3,03 22,6
29,9
2,99 9,0
31,0
2,88 4,4
31,3
2,86 5,8
33,1
2,70 4,5
36,2
2,48 4,8
36,5
2,46 5,3
40,6
2,22 5,8
6.3 DSC de un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
El trazado de la calorimetna diferencial de barrido (DSC), figura 25, muestra una endotermia brusca con un pico maximo de 194,1 °C correspondiente a la masa fundida del cocristal.
6.4 TGA de un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), figura 26, no muestra perdida significativa de peso antes de la temperatura de fusion del cocristal con un 99,5 % de peso restante a 190 °C.
6.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1, mostrado en la figura 27, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 8: 11,31 (1H), 8,64 (1H), 8,02 (1H), 7,55-7,66 (4H), 7,40 (1H), 7,26 (1H), 7,14 (1H), 7,01 (1H), 6,82 (1H), 6,54 (2H), 3,84 (3H) y 3,81 (3H). El pico a 6,54 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a los dos protones sobre el anillo aromatico de acido 4-aminobenzoico. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,64 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometna API: coformador de 1:1.
Ejemplo 7: cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
7.1 Preparacion de un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
El tranilast (100 mg) se peso en un vial de vidrio. Al vial se anadieron 3 ml de una solucion saturada de acido 2,4- dihidroxibenzoico en acetonitrilo. La suspension amarilla resultante se coloco en un agitador y se dejo madurar durante 5 dfas (TA, a 50 °C en un ciclo de 8 horas, calentando a 50 °C durante 4 horas y, despues, enfriando a TA durante 4 horas mas). El producto se filtro despues al vacfo y los cristales incoloros resultantes se secaron en condiciones ambientales durante la noche.
7.2 Caracterizacion mediante XRPD de un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
El patron de XRPD experimental del cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1 se muestra en la Figura 28. En la Tabla 9 se enumeran los angulos, ° 20 ± 0,2° 20, y la separacion d de los picos identificados en el patron de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
XRPD experimental de la figura 28. La lista completa de picos, o un subconjunto de los mismos, puede ser suficiente para caracterizar el cocristal, asf como por un patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 28. Por ejemplo, un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1: 1 de la invencion puede caracterizarse por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de 3,9, 7,9, 11,5, 11,8, 12,6 y 15,4° 20 ± 0,2° 20.
Tabla 9
Angulo ° 20 ± 0,2° 20
valor d Angstrom % de Intensidad
3,9
22,45 17,3
7,9
11,20 18,1
11,8
7,49 100,0
12,6
7,00 9,0
13,7
6,48 3,1
15,4
5,73 85,4
16,8
5,29 6,8
17,3
5,12 3,6
19,0
4,67 4,6
21,4
4,15 2,8
22,6
3,92 2,7
23,3
3,82 10,5
23,7
3,74 6,4
25,4
3,50 6,2
26,5
3,36 4,7
27,1
3,29 4,2
27,7
3,21 4,0
28,4
3,14 3,9
28,8
3,10 3,3
7.3 DSC de un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
El trazado de la calorimetna diferencial de barrido (DSC), figura 29, muestra una endotermia brusca con un pico maximo de 182,5 °C correspondiente a la masa fundida del cocristal.
7.4 TGA de un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
El trazado del analisis gravimetrico termico (TGA), figura 30, no muestra perdida significativa de peso antes de la temperatura de fusion del cocristal con el 99,5% en peso restante a 180 °C. El TGA muestra que hay una perdida de peso del 32 % entre 182 y 251 °C. Esto corresponde a un equivalente molar de acido 2,4-dihidroxibenzoico.
7.5 Espectro de RMN de 1H del cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
El espectro de RMN de 1H NMR del cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1, mostrado en la figura 31, muestra los picos siguientes: RMN de 1H (400MHz, d6-DMSO) 8: 13,53 (1H), 11,43 (1H), 11,30 (1H), 10,39 (1H), 8,63 (1H), 8,02 (1H), 7,55-7,66 (3H), 7,40 (1H), 7,26 (1H), 7,18 (1H), 7,01 (1H), 6,81 (1H), 6,34 (1H), 6,27 (1H), 3,84 (3H) y 3,81 (3H). El pico a 6,27 ppm en el espectro de RMN de 1H corresponde a un proton sobre el anillo aromatico de acido 2,4-dihidroxibenzoico. La comparacion de la integracion de este pico con el de 8,63 ppm, que corresponde a uno de los protones aromaticos de tranilast, indica que el cocristal tiene una estequiometna API: coformador de 1:1.
Ejemplo 8: Estudio de estabilidad en estado solido
Se sabe que mientras que el tranilast cristalino puro es fotoestable en forma solida, otras formas solidas del API no son tan fotoestables (S. Onoue. Eur J Pharm Sci. 2010; 39: 256-262). Por lo tanto, se llevo a cabo un estudio para determinar la fotoestabilidad en estado solido del cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1, el cocristal de tranilast sacarina 1: 1, el cocristal de tranilast acido gentfsico 1: 1, el cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, el cocristal de tranilast urea 1:1, el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1: 1, el cocristal de tranilast acido 2,4- dihidroxibenzoico y para comparar esto con la fotoestabilidad en estado solido de tranilast cristalino puro. Una muestra de 1-2 mg de tranilast cristalino y las siete formas de cocristales se pesaron cada una y se extendieron sobre la superficie inferior de un vial de vidrio transparente. Los viales se colocaron en un armario Vindon Scientific Photostability y se irradiaron con luz UV (Klux promedio = 18,2 (18,2 Lux/hora), valores de UV promedio = 2,55 vatios/minuto, temperatura = 31,0-32,0 °C). El porcentaje de tranilast que permanece en cada muestra, que no habfa sufrido degradacion en el isomero cis, dfmero o cualquier otro producto de degradacion, se determino a las 3, 24 y 48 horas usando HPLC. El metodo de HPLC utilizado se describe en la Tabla 10.
Tabla 10
Fase movil A
0,1 % de acido formico en agua purificada
Fase movil B
0,1% de acido formico en metanol
5
10
15
20
25
30
Columna
Zorbax Eclipse XDB-C18 50x4,6mm, 1,8 jim PS
Temperatura de la columna
35 ° C
Caudal
1,0 ml/min
Volumen de inyeccion
5 jil
Longitud de onda
340 nm
Tiempo de recorrido
3 minutos
Programa de Gradiente
Tiempo (min) % A % B
0
80 20
4
5 95
8
5 95
8,1
80 20
Los resultados de cada ensayo se muestran en la tabla 11. En la Tabla 11 se puede ver que en el estado solido los cocristales son todos fotoestables en estas condiciones, sin indicacion alguna de fotodegradacion. El estudio sugiere que el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1, el cocristal de tranilast sacarina 1:1, el cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1, el cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, el cocristal de tranilast urea 1:1, el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1, el cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico todos tienen una fotoestabilidad comparable en estado solido con la de tranilast cristalino puro.
Tabla 11
Tiempo
3 h 24 h 48 h
Tranilast cristalino
98,9 % 99,8 % 99,7 %
Cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
99,3 % 99,9 % 99,9 %
Cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
99,8 % 98,2 % 99,7 %
Cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
99,9 % 99,7 % 99,8 %
Cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
99,6 % 99,8 % 99,9 %
Cocristal de tranilast sacarina 1:1
99,8 % 99,6 % 99,1 %
Cocristal de tranilast urea 1:1
99,8 % 99,6 % 99,9 %
Cocristal de tranilast acido salicnico 1:1
99,8 % 99,6 % 98,7 %
Ejemplo 9: Estudio de la capacidad de fotoestabilidad de la solucion.
Tranilast es fotoqdmicamente inestable cuando esta disuelto en solucion, transformandose en formas de isomero cis y dfmero al exponerse a UV (N. Hori. Cehm Pharm Bull. 1999, 47, 1713-1716). En este estudio se exploro la fotoestabilidad del cocristal de tranilast nicotinamida 1:1, el cocristal de tranilast sacarina 1:1, el cocristal de tranilast acido gentfsico 1:1, el cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, el cocristal de tranilast urea 1:1, el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1, el cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico una vez disueltos en solucion y para comparar con la fotoestabilidad en solucion de tranilast puro. Una muestra de 1 mg de tranilast cristalino y las siete formas de cocristales se pesaron cada una en un vial de vidrio transparente. Cada muestra se disolvio en una mezcla de DMSO (200 jil), MeOH (600 jil) y agua (600 jil). Los viales se colocaron en un armario Vindon Scientific Photostability y se irradiaron con luz UV (Klux promedio = 18,2 (18,2 Lux/hora), valores de UV promedio = 2,55 vatios/minuto, temperatura = 31,0-32,0 °C). El porcentaje de tranilast que queda en cada muestra, que no hada sufrido degradacion en el isomero cis, dfmero o cualquier otro producto de degradacion, se determino despues de 24 horas usando HPLC. El metodo de HPLC utilizado se describe en la Tabla 10. Los resultados de cada ensayo se muestran en la tabla 12.
Tabla 12
Composicion
Tiempo 24 h
Tranilast cristalino
66,2 %
Cocristal de tranilast nicotinamida 1:1
80,2 %
Cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1
76,2 %
Cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1
79,1 %
Cocristal de tranilast acido gentisico 1:1
76,3 %
Cocristal de tranilast sacarina 1:1
71,0 %
Cocristal de tranilast urea 1:1
76,4 %
Cocristal de tranilast acido salicnico 1:1
77,5 %
Se puede observar en la Tabla 12 que las formas de cocristal de tranilast tienen mayor fotoestabilidad en solucion despues de 24 horas en comparacion con el tranilast cristalino puro.
5
10
15
20
25
Ejemplo 10: Estudio de disolucion
Para farmacos poco solubles, como tranilast, la velocidad de disolucion de la forma de farmaco utilizada puede tener un impacto sobre la absorcion global y, por lo tanto, la biodisponibilidad del farmaco, especialmente por ejemplo, en el caso de metodos de dosificacion de solidos orales o metodos de administracion por inhalacion. Por lo tanto, se llevo a cabo un estudio para examinar la velocidad de disolucion del cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1, el cocristal de tranilast sacarina 1: 1, el cocristal de tranilast acido gentfsico 1: 1, el cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, el cocristal de tranilast urea 1:1, el cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1, el cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico en comparacion con la de tranilast cristalino puro. El experimento de disolucion se llevo a cabo para tranilast y para cada una de las formas de cocristal a una concentracion equivalente a 0,4 mg de tranilast/ml en agua purificada que contema SDS al 2 %. Este estudio comparo las velocidades de disolucion de los cocristales frente al tranilast cristalino puro, debido a la solubilidad extremadamente baja del tranilast cristalino en medio acuoso, se anadio el tensioactivo dodecilsulfato sodico (SDS) al medio de disolucion para permitir una deteccion analftica mas facil. Se recogieron las muestras y se analizaron a los puntos de tiempo de 1, 5, 10 y 30 minutos. Las muestras se analizaron mediante HPLC usando el metodo descrito en la Tabla 10. La figura 32 ilustra los perfiles de disolucion de un solo conjunto de datos para cada uno de los cocristales de tranilast junto con tranilast cristalino durante el penodo de tiempo de 30 minutos en la solucion acuosa de SDS al 2 %. Los datos de disolucion se corrigen dentro de los lfmites de error del metodo analttico descrito (estimado en ± 10 %). Se puede observar en este grafico que todos los cocristales demuestran un comportamiento de disolucion acelerada en este medio en comparacion con el tranilast cristalino. La mayona de los cocristales alcanzan casi su disolucion maxima en el primer minuto. En particular, el cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 muestra una disolucion casi completa en 1 minuto, mientras que el tranilast cristalino solo se disuelve aproximadamente al 5 % despues de este tiempo. Se puede ver que todos los cocristales tienen diferentes velocidades de disolucion en este medio, lo que demuestra como diferentes cocristales pueden impartir diferentes propiedades al tranilast y que las propiedades exactas de un cocristal no pueden predecirse simplemente a partir de las propiedades del coformador utilizado.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un cocristal de tranilast seleccionado de un cocristal de tranilast nicotinamida 1: 1, un cocristal de tranilast sacarina 1:1, n cocristal de tranilast acido gentisico 1:1, un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1, un cocristal de tranilast urea 1:1, un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 y un cocristal de tranilast acido 2,4- dihidroxibenzoico.
  2. 2. Un cocristal de tranilast nicotinamida 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 6,0, 8,0, 12,0, 15,0 y 15,6° 20 ± 0,2° 20 o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 1.
  3. 3. Un cocristal de tranilast sacarina 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 5,6, 9,5, 14,6, 15,4, 16,2 y 16,7 ° 20 ± 0,2° 20; o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 8.
  4. 4. Un cocristal de tranilast acido gentisico 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 7,4, 10,5, 12,2, 14,8, 15,7 y 26,4 ° 20 ± 0,2° 20; o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 12.
  5. 5. Un cocristal de tranilast acido salidlico 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 4,4, 10,4, 13,1, 16,9 y 18,5° 20 ± 0,2° 20 o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 16.
  6. 6. Un cocristal de tranilast urea 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 8,2, 11,3, 13,8,
  7. 15.0, 16,3 y 25,3 ° 20 ± 02° 20; o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 20.
  8. 7. Un cocristal de tranilast acido 4-aminobenzoico 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 5,4, 6,7, 11,5,
  9. 12.0, 16,4 y 17,9 ° 20 ± 0,2° 20; o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 24.
  10. 8. Un cocristal de tranilast acido 2,4-dihidroxibenzoico 1:1 de acuerdo con la reivindicacion 1 caracterizado por al menos uno de:
    un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos tres picos seleccionados de entre 3,9, 7,9, 11,8, 12,6 y 15,4° 20 ± 0,2° 20 o un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar a la figura 28.
  11. 9. Una composicion farmaceutica, que comprende un cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 10. Una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, en la que la composicion es una formulacion topica.
  13. 11. Una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, en la que la composicion es una formulacion inhalable.
  14. 12. Un cocristal de tranilast de la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno alergico, un trastorno fibrotico o un trastorno inflamatorio.
  15. 13. Un cocristal de tranilast de la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para su uso en un metodo para inhibir el crecimiento tumoral y la metastasis, potenciar la neurogenesis o inhibir la angiogenesis.
  16. 14. Uso de un cocristal de tranilast de la reivindicacion 1 para preparar una composicion farmaceutica lfquida mediante disolucion.
  17. 15. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica lfquida que comprende la etapa de disolver un cocristal de tranilast de la reivindicacion 1 en un disolvente farmaceuticamente aceptable.
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