CN104188895B - 甲砜霉素软膏 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种甲砜霉素软膏,其中软膏基质包括油性基质和水性基质，油性基质为硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物，三者的重量比例为7:3.3:5。水性基质为十二烷基硫酸钠和甘油的组合物，二者的重量比例为2.5:4。
Description
技术领域
本申请涉及一种软膏，具体地，是包含甲砜霉素的软膏。
背景技术
甲砜霉素英文/拉丁名称：Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。本品为白色结晶性粉末；无臭。
甲砜霉素为合成的广谱抗生素，是氯霉素的替代物，体内抗菌作用强于氯霉素，而毒性比氯霉素小。甲砜霉素水溶性差，剂型和临床应用受到限制。
甲砜霉素通过抑制细菌的蛋白合成而起作用，主要是与细菌的70s核糖体的50s亚基呈可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，从而特异性地阻止氨酰tRNA与核糖体上的受体结合，抑制肽链的延长而使菌体蛋白不能合成。两者有相同的抗菌谱，对全部革兰氏阳性菌、阴性菌有很强的抗菌力，用于多种细菌感染如：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌，金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。文献记载长期大量应用甲砜霉素未现严重的不良反应，故被广泛用于临床，主要用于治疗各种表面感染、胆道感染、尿路感染、呼吸道感染、Weber Christian病等。目前未见有甲砜霉素软膏剂及其制剂工艺的报道，也没有相关的产品。
许多国家主要将甲砜霉素用于兽药，但在中国及意大利该抗生素还可以用于人类疾病的治疗。在巴西，甲砜霉素的应用也十分广泛。
透皮给药系统是指在皮肤表面给药，使药物以一定的速率透过皮肤，进入人体血液循环产生局部或全身的疗效。由于该类制剂可有效的避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解作用，降低药物的不良反应，是第三代药物制剂研究和开发的热点。由于皮肤的结构，药物难以扩散、穿透、渗入吸收。增加透皮给药系统的有效面积和提高药物的头皮速率可促进药物的透皮吸收，但透皮给药系统的面积有限，因此提高药物的透皮速率是研究透皮给药的关键，其中主要在于透皮促进剂的选择。透皮促进剂(或称为渗透促进剂)，是透皮给药系统中重要的组成部分，能够促进药物制剂中的主药更快或更多地透入皮肤内或透过皮肤进入循环系统，从而发挥局部或全身治疗作用的一类物质。
发明内容
本发明通过剂型改革和处方设计，研制出一种甲砜霉素软膏制剂，不仅在使用与携带方面更加方便，而且还具有对皮肤无刺激性等优点。尤其是，本发明的甲砜霉素软膏，在耐热、耐寒方面具有良好的稳定性。
本发明提供一种甲砜霉素软膏制剂，用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌等引起的皮肤感染性疾病，通过外用以及局部给药，最大程度的发挥药效，减少甲砜霉素副作用。
本发明所述计量均为重量。
本申请的发明人通过大量实验确定只有采用特定辅料和用量制备得到的甲砜霉素软膏才具有令人惊喜的皮肤透过率和稳定性，其他辅料和用量虽然也能够制备得到甲砜霉素软膏，但是各方面效果都会明显下降。
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中活性成分为甲砜霉素。
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中包括甲砜霉素、软膏基质、渗透促进剂和防腐剂。
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中软膏基质包括油性基质和水性基质，油性基质为硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物，三者的重量比例为7:3.3:5。水性基质为十二烷基硫酸钠和甘油的组合物，二者的重量比例为2.5:4。
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中渗透促进剂为二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物，三者的重量比例为2:5:8。
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中防腐剂为尼泊金乙酯。
实施例1
本发明提供了一种甲砜霉素软膏，其中由如下成分制成：
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
甲砜霉素软膏的制备方法，步骤如下：
(1)将处方量的上述重量配比的硬脂酸、凡士林和司盘60，混合后加热至70～80℃熔化，制成油相；
(2)在70～80℃的条件下，将处方量的甲砜霉素、十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4)、二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8)、尼泊金乙酯，溶于水中，制成水相：
(3)将步骤(2)的水相倒入步骤(1)的油相中，朝同一方向搅拌，充分乳化后制成甲砜霉素软膏。
对比实施例1
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为1:1:1) 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例2
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为1:1) 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例3
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为1:1:1) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例4
甲砜霉素 5g
硬脂酸 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例5
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
十二烷基硫酸钠 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例6
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
二甲基亚砜 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例7
甲砜霉素 10g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 250g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 250g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物(三者的重量比例为2:5:8) 80g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例8
甲砜霉素 5g
十六醇、羊毛脂和单硬脂酸甘油酯的组合物(三者的重量比例为7:3.3:5) 480g
丙二醇和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为2.5:4) 200g
异丙醇和磷脂的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3) 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水加至 1000g
制备方法同实施例1。
上述对比实施例1-8相对于实施例1中辅料类型和用量均发生了变化，具体变化内容见表1：
表1.
| 组别 | 变化情况 |
| 实施例1 | - |
| 对比实施例1 | 硬脂酸、凡士林和司盘60三者的重量比例为1:1:1 |
| 对比实施例2 | 十二烷基硫酸钠和甘油二者的重量比例为1:1 |
| 对比实施例3 | 二甲基亚砜、油酸和氮酮三者的重量比例为1:1:1 |
| 对比实施例4 | 仅采用硬脂酸作为油性基质 |
| 对比实施例5 | 仅采用十二烷基硫酸钠作为水性基质 |
| 对比实施例6 | 仅采用二甲基亚砜作为渗透促进剂 |
| 对比实施例7 | 各成分用量发生变化 |
| 对比实施例8 | 油性基质、水性基质和渗透促进剂辅料均发生变化 |
本发明实验如下：
(1)体外药物经皮透过实验
在改进的Franz非套层扩散池内进行体外透皮实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠皮固定在两室扩散池之间，角质层面向供给池，真皮面向接受池，并将0.5g甲砜霉素软膏均匀地涂抹在鼠皮的角质层上面，处理20分钟后，擦去相应软膏。设定恒温槽中水温为37±0.1℃，向接受池中加入7毫升相应的接受液，接受液即生理盐水，放入已经预热30分钟的体外渗透扩散装置恒温槽中，设定接受池搅拌速度为100转/秒。向供给池中加入1g的甲砜霉素软膏，进行体外透皮扩散试验。在24h后测定测定吸收池中甲砜霉素的含量，并计算累计透过量,样品液中的药物浓度采用HPLC方法检测。。试验结束后，用胶带剥离法分离角质层，将粘有角质层的胶带置于3ml甲醇中，涡旋混合5分钟，将该溶液经0.22μm微孔滤膜滤过，适当稀释，取20μl注入液相色谱仪，测定大鼠角质层中的甲砜霉素含量。将剥离后的皮肤组织捣碎并置于10ml甲醇中，涡旋混合10分钟，超声30分钟循环3次后，溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，取20μl注入液相色谱仪，测定大鼠深部皮肤中的甲砜霉素含量。
实验结果见表2.
表2.甲砜霉素软膏的皮肤渗透试验结果
| 组别 | 累计透过量％ | 角质层滞留量(μg) | 深部皮肤滞留量(μg) |
| 实施例1 | 未检出 | 24.56±0.17 | 28.11±0.18 |
| 对比实施例1 | 2.33 | 6.71±0.15 | 4.24±0.21 |
| 对比实施例2 | 2.14 | 5.84±0.22 | 5.10±0.25 |
| 对比实施例3 | 1.07 | 4.17±0.14 | 5.13±0.18 |
| 对比实施例4 | 1.11 | 6.08±0.21 | 5.19±0.20 |
| 对比实施例5 | 2.42 | 3.87±0.26 | 5.07±0.23 |
| 对比实施例6 | 2.09 | 3.92±0.17 | 4.16±0.19 |
| 对比实施例7 | 2.84 | 3.08±0.25 | 4.23±0.18 |
| 对比实施例8 | 3.17 | 4.18±0.15 | 3.99±0.21 |
试验结果表明，实施例1甲砜霉素软膏24小时透过皮肤的量在检出限以下，说明透过量极少，因此药物不易进入血液循环，避免带来全身不良反应。而对比实施例1-8甲砜霉素软膏24小时透过皮肤的量均可检出，说明会进入血液循环，带来全身不良反应。另外，实施例1甲砜霉素软膏与对比实施例1-8相比，在角质层与深部皮肤的滞留量均高出很多倍，而特应性皮炎等皮肤软组织感染的治疗靶部位就在于角质层与深部皮肤位置，因此可以证明实施例1的甲砜霉素软膏相对于对比实施例1-8具有更好的治疗效果。
(2)甲砜霉素软膏抗小鼠耳特应性皮炎的研究
1.试剂：2，4-二硝基氟苯(DNFB)，溶于丙酮-橄榄油(3∶1，v/v)混合溶剂中，配制成0.15％w/v的溶液；本发明甲砜霉素软膏(按实施例1和对比实施例1-8的处方制备)；地塞米松软膏(深圳三九公司)。
2.动物模型的制备：取7周龄雄性BALB/c小鼠(体重18～22g)，随机分成致敏组和溶剂组，致敏组66只，溶剂组6只。致敏组分别于小鼠右耳两侧涂0.15％DNFB25ul诱发皮炎，溶剂组涂抹同体积的丙酮-橄榄油(3∶1，v/v)混合溶剂作为对照(未致炎)。一周后观察鼠耳是否发生明显肿胀，作为模型制备成功与否的标志。
3.实验分组与给药：将已成功致敏的小鼠随机分为11组，每组6只。在最后一次攻击前8小时，每组分别给予甲砜霉素软膏(实施例1和对比实施例1-8)、地塞米松市售软膏和辅料对照组(实施例1的配方制备但不含甲砜霉素)。甲砜霉素制剂的剂量约为其软膏剂人用剂量的6倍(以体重折算)，地塞米松亦约为人用剂量的6倍。
4.观察指标鼠耳厚度的测定：实验各组于最后一次攻击后6h用数显螺旋测微器(Kenta公司，新加坡)测定小鼠右耳厚度并与攻击前鼠耳厚度比较。
5.实验结果显示于表3。
表3.抗小鼠耳特应性皮炎的结果
从表3中结果可见，溶剂组对小鼠耳增厚没有明显影响；相对于辅料对照组，本发明的实施例1甲砜霉素软膏、对比实施例1-8甲砜霉素软膏及地塞米松市售软膏均能降低鼠耳厚度，而本发明的实施例1甲砜霉素软膏组能明显降低小鼠耳的厚度，说明该制剂具有显著的抑制小鼠耳皮炎的作用。因此，本发明皮肤局部用甲砜霉素软膏剂能够提高药物的渗透性，增加皮肤内药物的滞留量，从而增强疗效。
Claims (1)
1.一种甲砜霉素软膏，其中由如下成分制成：
甲砜霉素 5g
硬脂酸、凡士林和司盘60的组合物三者的重量比例为7:3.3:5 480g
十二烷基硫酸钠和甘油的组合物二者的重量比例为2.5:4 200g
二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物三者的重量比例为2:5:8 150g
尼泊金乙酯 40g
蒸馏水 加至 1000g
上述甲砜霉素软膏由以下方法制备得到：
(1)将处方量的上述重量配比的硬脂酸、凡士林和司盘60，混合后加热至70～80℃熔化，制成油相；
(2)在70～80℃的条件下，将处方量的甲砜霉素、十二烷基硫酸钠和甘油的组合物，十二烷基硫酸钠和甘油的重量比例为2.5:4，二甲基亚砜、油酸和氮酮的组合物，三者的重量比例为2:5:8，尼泊金乙酯，溶于水中，制成水相；
(3)将步骤(2)的水相倒入步骤(1)的油相中，朝同一方向搅拌，充分乳化后制成甲砜霉素软膏。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| "制备氯霉素软膏的质量控制";陈晶等;《实用医技杂志》;20060831;第13卷(第15期);第2657页 * |
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