KR20220124695A - 상피 접합을 조절하여 경피 침투 - Google Patents

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KR20220124695A
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나단 피츠시몬스
라이언 빌
브랜든 샌드
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다이브 바이오사이언시즈 인크.
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Abstract

구체예는 전신 분포를 위한 활성제의 경피 전달 제형 및 방법을 포함한다. 제형은 대상체의 피부, 손톱 또는 모낭에 적용될 수 있다. 각질층을 관통한 후, 제제는 접합 단백질 및/또는 세포 사이의 액토-미오신 벨트가 조절됨에 따라 피부의 다른 층을 통과할 수 있다. 제형은 질환, 질병 또는 통증을 완화하기 위한 마취제를 치료하기 위한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 또는 건강과 웰빙을 촉진하기 위해 하나 이상의 영양소, 비타민, 미네랄 또는 보충제를 포함할 수 있다.

Description

상피 접합을 조절하여 경피 침투
본 발명은 일반적으로 약제의 국소 투여에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이는 대상의 피부를 통한 약제의 흡수를 증가시키기 위해 상피 접합 및 액틴 세포골격을 조절하는 것에 관한 것이다.
국소 투여는 피부 표면에 물질을 적용하는 것을 설명한다. 이 용어는 크림, 거품, 젤, 로션 또는 연고를 피부나 점막에 바르는 것을 설명하는 데 자주 사용된다. 피부 세포의 높은 각질화와 조밀한 패킹은 대부분의 경우 침투에 대한 불투과성 장벽을 생성한다. 이 때문에 대부분의 물질은 피부를 통해 흡수되지 않는다.
경피 투여라는 용어는 물질을 피부에 도포하여 전신에 흡수되도록 하는 것을 의미한다. 경피 투여는 스테로이드 호르몬과 같은 소수성 화학 물질에 효과적일 수 있다. 예를 들어, 경피 패치는 피임, 호르몬 대체 요법 및 멀미 예방을 위해 스테로이드 약물을 투여하는 일반적인 수단이다.
소수성 화학물질이 아닌 약제는 일반적으로 국소 투여에 적합하지 않다. 효과를 나타내기 위해서는 국소 조성물의 활성 약물 또는 작용제가 구조적으로 복잡하고 상대적으로 두꺼운 피부에 침투해야 한다. 피부를 통해 움직이는 분자는 먼저 각질층과 그 표면의 모든 물질을 침투해야 한다. 그런 다음 분자는 표피, 유두 진피 및 모세관 벽을 혈관계 또는 림프계로 침투해야 한다. 흡수되기 위해서는 분자가 각 층의 침투에 대한 다른 저항을 극복해야 한다.
약제의 경피 투여를 개선하기 위한 전략이 고안되었다. 이러한 전략은 물리적, 화학적, 기계적 또는 생화학적으로 분류할 수 있다. 이러한 전략의 조합은 또한 효능을 증가시키거나 경피 전달 시간을 연장할 수 있다. 물리적 기술에는 물리적으로 피부를 부수는 마찰 및 테이프 스트리핑이 포함된다. 또 다른 물리적 방법은 각질층의 장벽 특성을 변경하는 장기간 폐색이다. 24 내지 28시간의 폐쇄 후 수화작용이 일어나면 각질세포가 부풀어 오르고 세포간 공간이 팽창하며 열공망이 확장된다. 빈 소공의 팽창은 결국 다른 불연속 시스템과의 연결로 이어진다. 이것은 극성 및 비극성 물질이 더 쉽게 침투할 수 있는 각질층 간극에 구멍을 만든다.
다른 접근법은 화학적 투과 증진제의 사용을 포함한다. 화학적 침투 강화제 (CPE)는 피부의 가장 바깥쪽 층인 각질층 (SC)의 구성 성분과 상호 작용하여 투과성을 증가시키는 분자이다. 그러나, 이를 개선하려는 노력에도 불구하고 CPE는 약물이 피부에 침투하는 속도를 높이는 데 최소한의 효과를 보인다. CPE는 또한 피부 손상, 자극 및 민감성을 유발할 수 있다. 또한, 펩티드, 단백질 및 핵산과 같은 고분자량 약물에는 일반적으로 효과가 없다.
경피 약물 전달을 향상시키기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있지만, 이러한 방법은 한계가 있다. 경피 침투를 향상시키기 위한 대부분의 노력은 피부의 가장 바깥쪽 층인 각질층에 집중되었다. 일반적으로 가혹한 용매 (예를 들어, 알코올, DMSO) 또는 패치 기반 시스템에 의존힌다. 이 접근 방식은 사용할 수 있는 약물의 분자 크기, 친유성 및 효능을 제한한다. 본질적으로 현재 접근 방식은 주로 작고 친유성이며 강력한 약물로 제한된다.
개선된 경피 침투 방법은 피부의 더 깊은 층 뿐만 아니라 각질층에 의해 제공되는 장벽을 극복해야 한다. 또한 가혹한 용매 없이 수행되어야 하며 펩티드, 단백질 및 핵산과 같은 고분자량 제제와 함께 작동해야 한다
발명의 요약
본 발명의 측면은 이러한 요구를 충족시키고 하기 요약에 설명된 바와 같은 추가 관련 이점을 제공한다.
본 개시내용은 경피 투여되는 제제의 개선된 침투를 갖는 치료제 제형을 제공함으로써 상기 기재된 문제를 해결한다.
일 측면에서, 상기 경피 전달 제형은 하나 이상의 접합 단백질 조절제를 포함하는 경피 전달 제형이 본원에 개시된다. 제형은 또한 암, 신장 질환, 통풍, 기미, 심장 병태 또는 피부 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 활성제를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 경피 전달 제형은 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, 폐색띠 독소(ZOT), AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), 올레산 또는 히스타민과 같은 하나 이상의 접합 단백질 조절제를 포함한다. 경피 전달 제형은 또한 칼슘 킬레이터와 같은 하나 이상의 액토-미오신 벨트 조절제를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, (a) 대상체의 피부, 손발톱 또는 모낭에 경피 전달 제형을 적용하는 단계, (b) 각질층에 침투하는 단계, (c) 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계, 및 (d) 세포 사이의 액토-미오신 벨트를 조절하는 단계를 포함하는 활성제의 경피 전달 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계를 포함하는 장의 상피 세포를 가로질러 작용제의 흡수를 향상시키는 방법이 개시되어 있다. 또 다른 측면에서, 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계를 포함하는 혈액 뇌 장벽을 통한 작용제의 흡수를 향상시키는 방법이 본원에 개시된다.
본 발명의 측면의 다른 특징 및 이점은 예로서 본 발명의 측면의 원리를 예시하는 첨부 도면과 함께 취해진 다음의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
정의
본 명세서에서 "일 구체예/측면" 또는 "구체예/측면"에 대한 참조는 구체예/측면과 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 개시의 적어도 하나의 구체예/측면에 포함된다는 것을 의미한다. 명세서의 다양한 위치에서 "일 구체예/측면에서" 또는 "다른 구체예/측면에서"라는 문구의 사용은 반드시 모두 동일한 구체예/측면을 지칭하는 것은 아니며, 다른 구체예/측면과 상호 배타적인 별개의 또는 대안적인 구체예/측면도 아니다. 더욱이, 일부 구체예/측면에 의해 나타날 수 있고 다른 것에 의해 나타내지 않을 수 있는 다양한 특징이 설명된다. 유사하게, 일부 구체예/측면에 대한 요건일 수 있지만 다른 구체예/측면에 대한 요건일 수 없는 다양한 요건이 설명된다. 구체예 및 측면은 특정 경우에 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 일반적으로 본 기술 분야에서, 본 개시의 맥락 내에서, 그리고 각 용어가 사용되는 특정 맥락에서 통상적인 의미를 갖는다. 본 개시내용을 설명하는 데 사용되는 특정 용어는 본 개시내용의 설명과 관련하여 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 아래 또는 명세서의 다른 곳에서 논의된다. 동일한 것이 하나 이상의 방식으로 말할 수 있음을 이해할 것이다.
결과적으로, 대체 언어 및 동의어가 여기에서 논의된 용어 중 임의의 하나 이상에 대해 사용될 수 있다. 용어가 여기에서 정교화되거나 논의되는지 여부에 특별한 의미를 두지 않는다. 특정 용어에 대한 동의어가 제공된다. 하나 이상의 동의어의 낭독은 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본 명세서에서 논의된 임의의 용어의 예를 포함하여 본 명세서의 어느 곳에서나 예를 사용하는 것은 단지 예시일 뿐이며, 본 개시내용 또는 예시된 용어의 범위 및 의미를 추가로 제한하도록 의도되지 않는다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 다양한 구체예에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 범위를 추가로 제한하려는 의도 없이, 본 개시내용의 구체예에 따른 기구, 장치, 방법 및 이들의 관련 결과의 예가 아래에 제공된다. 제목 또는 자막은 독자의 편의를 위해 예에서 사용될 수 있으며, 이는 본 개시의 범위를 어떠한 방식으로든 제한해서는 안 된다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우 정의를 포함한 현재 문서가 우선한다.
적용 가능한 경우, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 본 명세서에 사용된 용어 "약" 또는 "일반적으로"는 달리 표시되지 않는 한 +/- 20%의 마진을 의미한다. 또한, 적용 가능한 경우, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 용어 "실질적으로"는 달리 표시되지 않는 한 +/- 10%의 마진을 의미한다. 상기 용어의 모든 용도가 참조 범위가 적용될 수 있도록 정량화할 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료가 필요한 임의의 단일 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 토끼, 동물원 동물, 소, 돼지, 양 및 비-인간 영장류와 같은 비-인간 동물 포함)을 지칭한다. 가장 바람직하게는, 본원의 환자는 인간이다.
용어 "액틴 세포골격" 또는 "액틴 골격"은 운동성 및 세포질분화, 종양 세포 형질전환 및 전이를 포함하는 많은 필수 과정에 관여하는 극성화된 필라멘트의 복잡한 네트워크를 지칭한다.
용어 "액토미오신"은 세포골격 내에서 형성되는 액틴-미오신 복합체를 지칭한다. 액토미오신은 미오신 운동 단백질이 액틴 필라멘트를 잡아당길 수 있기 때문에 본질적으로 수축성이다. 이 특성은 세포 아래 수준에서 세포 운동성과 힘 생성을 가능하게 하는 수축성 섬유를 발생시킨다.
용어 "액토-미오신 벨트", "접합 주변 액토미오신 고리" 또는 "PAMR"은 정점 세포-세포 접합을 따라 위치한 F-액틴-미오신 II 번들로 구성된 원주방향 액토미오신 벨트를 지칭한다. 상피 세포에서, 미오신-II-의존력은 정점 수축, 세포 삽입, 세포 분류, 부착 접합의 형성 및 유지와 같은 동물 형태 형성의 많은 측면을 조절한다.
용어 "활성제" 또는 "활성 성분"은 생물학적으로 활성이거나 그렇지 않으면 그것이 투여되는 대상체에 생물학적 또는 생리학적 효과를 유도하는 물질, 화합물 또는 분자를 지칭한다. 다시 말해서, "활성제" 또는 "활성 성분"은 조성물의 효과의 전체 또는 일부가 기인하는 조성물의 성분 또는 성분들을 지칭한다. 활성제는 1차 활성제, 즉 조성물의 효과의 전체 또는 일부가 기인하는 조성물의 성분(들)일 수 있다. 활성제는 2차 작용제, 즉, 조성물의 추가 부분 및/또는 다른 효과가 기인하는 조성물의 성분(들)일 수 있다.
"마취제"라는 용어는 통증에 대한 무감각을 유도하는 물질을 지칭한다. 마취 또는 진정 작용을 일으키기 위해 정맥 주사로 사용할 수 있는 약물이 많이 있지만 가장 일반적인 약물은 바르비투레이트, 아모바르비탈 (Amytal), 메토헥시탈 (Brevital), 티아밀랄 (Surital), 벤조디아제핀, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 에토미데이트, 케타민 및 프로포폴이다.
용어 "AT-1002"는 비브리오 콜레라의 제2 독소인 폐쇄띠 독소 (ZOT)의 활성 도메인을 지칭한다. 헥사머 펩타이드인 AT-1002는 ZO-1이 세포 접합에서 재분배되도록 하는 것으로 나타났다. AT-1002는 또한 src 및 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제 경로, 증가된 ZO-1 티로신 인산화, 및 액틴 필라멘트의 재배열을 활성화할 수 있다.
"키토산"이라는 용어는 갑각류 및 곤충으로부터 얻은 키틴의 탈아세틸화로부터 생성된 아미노 다당류를 지칭한다.
용어 "키토산"은 갑각류 및 곤충으로부터 얻은 키틴의 탈아세틸화로부터 생성된 아미노 다당류를 지칭한다. "클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소"라는 용어는 클로스트리디움 종에 의해 생성되는 독소를 의미한다. 클로스트리듐 종은 식중독/위장 질환의 주요 원인 중 하나이다. 단백질은 클라우딘 계열 단백질에 결합하여 동물의 세포막 구조를 파괴할 수 있다. 이들은 상피 세포막의 밀착 접합의 구성 요소이다.
용어 "FDFWITP"는 잠재적인 밀착 접합 조절제로서 인식된 펩티드를 지칭한다.
용어 "히스타민"은 국소 면역 반응에 관여할 뿐만 아니라 장에서 생리학적 기능을 조절하고 뇌, 척수 및 자궁에 대한 신경전달물질로서 작용하는 유기 질소 화합물을 지칭한다. 구조적으로 에틸아민 사슬에 부착된 이미다졸 고리이다. 생리학적 조건에서 측쇄의 아미노기는 양성자화된다.
용어 "지질 뗏목"은 세포의 지질막 내의 영역을 지칭한다. 세포의 원형질막은 "지질 뗏목"이라고 하는 당지단백질 지질 마이크로도메인으로 구성된 글리코스핑고지질, 콜레스테롤 및 단백질 수용체의 조합을 포함한다. 지질 뗏목은 막 유동성과 막 단백질 수송에 영향을 줄 수 있다.
용어 "접합 단백질" 또는 "접합 복합체"는 원형질막을 통해 연장되어 한 세포의 세포골격 단백질을 인접 세포의 세포골격 단백질 뿐만 아니라 세포외 기질의 단백질에 연결하는 고정 단백질을 지칭한다.
"접합 단백질 조절제"라는 용어는 접합 단백질의 구조 또는 기능을 변경하는 화학물질 또는 작용제를 지칭한다.
용어 "밀착 접합", "폐색 접합" 또는 "폐쇄띠"는 수송된 용질 및 물의 누출을 방지하고 세포주위 경로를 밀봉하는 것이 일반적인 기능인 다중단백질 접합 복합체를 지칭한다. 밀착 접합은 작은 양이온, 음이온 또는 물에 대한 선택적 채널을 형성하여 누출 경로 역할을 할 수도 있다.
용어 "폐쇄띠 독소" 또는 "ZOT"는 비브리오 콜레라에 의해 생성되고 밀착 접합의 구조에 가역적으로 영향을 미침으로써 점막 투과성을 증가시키는 능력을 갖는다.
범위를 포함한 모든 수치 지정, 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도, 및 분자량은 당업계의 통상적인 관행에 따른 근사치로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약"은 문맥에 따라 적절하게 언급된 양의 1%, 5% 또는 10%의 변동 (+) 또는 (-)을 의미할 수 있다. 항상 명시적으로 언급된 것은 아니지만, 본원에 기재된 시약은 단지 예시적이며 이와 동등한 것이 당업계에 공지되어 있음을 이해해야 한다.
많은 공지되고 유용한 화합물 등은 다양한 유형의 투여에 대한 표준 참조인 Remington's Pharmaceutical Sciences (13th Ed), Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾을 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제형(들)"은 독립적으로 활성 또는 비활성일 수 있는 하나 이상의 활성 성분과 하나 이상의 다른 성분 (일반적으로 부형제로도 지칭됨)의 조합을 의미한다. 용어 "제형"은 인간 또는 동물에 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물을 지칭하거나 지칭하지 않을 수 있으며, 저장 또는 연구 목적을 위한 유용한 중간체인 조성물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, "약제학적 조성물"은 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 진단 또는 치료 용도에 적합한 멸균 조성물에 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 일 측면에서, 약제학적 조성물은 내독소가 실질적으로 없거나 사용된 투여량 또는 농도에서 수용자에게 무독성이다.
일 구체예에서, "유효량"은 원하는 화학적 조성 또는 원하는 생물학적 및/또는 치료적 결과를 달성하기에 충분한 정의된 성분의 양을 지칭한다. 일 구체예에서, 그 결과는 원하는 pH 또는 화학적 또는 생물학적 특성, 예를 들어 제제의 안정성일 수 있다. 다른 구체예에서, 원하는 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 완화 또는 개선, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 원하는 결과가 치료적 반응인 경우, 유효량은 치료하거나 완화할 특정 질병 또는 증상, 치료 대상의 연령, 성별 및 체중, 제형의 투여 요법, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라지며, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 원하는 효과는, 반드시 치료적일 필요는 없지만, 특히 본 명세서에 기재된 피부 장애의 치료를 위한 미용 효과일 수도 있다.
일 구체예에서, 진단 또는 치료의 "대상체"는 원핵생물 또는 진핵생물 세포, 조직 배양물, 조직 또는 동물, 예를 들어, 진핵생물이다. 인간을 포함한 포유류. 진단 또는 치료의 대상이 되는 비인간 동물은 예를 들어 유인원, 쥐과 동물, 송곳니, 토끼와 같은 나비류, 가축, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함한다.
일 구체예에서, 본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 그 효과는 장애 또는 이의 징후 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/있거나 질병 또는 감염의 증상 개선, 또는 장애에 대한 부분적 또는 완전한 치유 및/또는 장애에 기인하는 역효과의 관점에서 치료적일 수 있다.
본원의 목적을 위해, 제형, 경피 전달용 제형 및 경피 전달 제형은 각각 개인의 증후군 및/또는 질병의 치료를 위한 활성 성분의 경피 전달을 포함하는 경피 전달을 위한 제형이다.
본 발명의 구체예에 대한 설명
구체예는 밀착 접합 조절제를 사용하여 각질층을 관통하는 신규 제형 및 방법을 포함한다. 구체예는 또한 하나 이상의 활성제의 경피 투여를 위한 제형을 포함한다. 경피 전달 제형은 하나 이상의 접합 단백질 조절제를 포함할 수 있다. 조절제는 단백질 키나아제에 신호를 보내 밀착 접합을 수정하거나 열 수 있다. 경피 전달 제형은 또한 세포 사이의 액토-미오신 벨트를 조절하는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 제형은 다양한 활성제를 경피 투여하는 데 사용할 수 있다. 활성제는 예를 들어, 암, 신장 질환, 통풍, 기미, 심장 병태 또는 피부 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 약제일 수 있다. 활성제는 또한 건강과 웰빙을 증진하기 위한 영양소, 비타민, 미네랄 또는 보충제일 수 있다.
경피 전달 제형 성분
세포 접합, 밀착 접합 및 부착 접합은 피부 세포 사이의 구조적 역할을 한다. 그러나 더 큰 분자와 관련하여 추가 "필터" 또는 "체"를 형성할 수 있다는 것도 분명하다. 경피 침투에 대한 의미는 다른 상피 세포 장벽 영역, 즉 장관, 비강 및 호흡기의 정상적인 생리 기능과 관련된 상피 침투/완전성 연구에서 영감을 받았다. 적절한 위장 기능, 약제 흡수 및 수분 보유/제거를 위한 장벽 기능에 대한 연구가 진행되었다. 또한, 종양학 연구는 일부 박테리아 및 바이러스 (예를 들어, C형 간염 바이러스, 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소 (CPE), 레트로바이러스, 콕사키, 아데노바이러스) 및 염증성 장질환 (IBD))의 종양 침습 및 전이 및 발병기전과 관련하여 간극 및 밀착 접합 기능을 탐구하였다. 본 발명은 거대분자를 위한 강력한 경피 침투 시스템에 대한 다른 상피 시스템에서 확인된 원리를 활용하는 접근 방식을 포함한다.
상피 세포를 통한 흡수는 소화와 관련하여 광범위하게 연구되어 왔다. 흡수는 영양소가 삼투, 능동 수송 및 확산을 통해 순환계 및 림프계 모세관으로 전달될 때 소화 시스템의 세포를 가로질러 발생한다. 장벽에는 장의 표면적을 증가시켜 영양소의 흡수를 향상시키기 위해 수많은 미세 융모를 가진 상피 세포가 늘어서 있다. 그러나 모든 약물이 장을 통해 쉽게 흡수되는 것은 아니다. 이러한 이유로 접합 단백질은 약물 흡수를 향상시키는 잠재력에 대해 연구되었다.
인체의 상피 및 내피 장벽은 전신 순환 및 중추 신경계와 같은 독특한 환경 및 항상성을 갖는 기관으로의 약물 전달에 대한 장애물로 간주될 수 있다. 이러한 장벽에는 여러 운송 경로가 존재하며, 이는 잠재적으로 약물 투과성을 향상시키기 위해 이용될 수 있다. 친유성 분자가 세포 원형질막을 가로질러 확산될 수 있는 반면, 접합 복합체는 세포주위 틈을 통한 친수성 분자의 자유로운 통과를 제한하거나 완전히 차단한다. 세포간 접합 및 세포주위 투과성을 수정하기 위해 최근에 개발된 흡수 또는 투과성 향상제는 비특이적 작용 모드를 갖는다. 최근의 발전으로 인해 밀착 및 부착된 접합에서 통합 막, 어댑터, 조절기 및 신호 전달 단백질의 수가 증가하는 발견이 이루어졌다. 밀착 접합 조절제는 밀착 또는 접합 단백질, 접합 기능을 조절하는 신호 경로, 또는 밀착 접합 관련 지질 뗏목 마이크로도메인을 직접 표적화할 수 있다.
밀착 접합에 직접 작용하는 조절제로는 폐쇄띠 독소 또는 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신에서 유래된 펩티드, 통합막 밀착연접 단백질에 결합하는 파지 디스플레이에 의해 선택된 펩티드, 및 지질 조절제가 포함된다. 그들은 이전의 흡수 증진제보다 독성이 적으면서 세포주위 수송 및 약물 전달을 가역적으로 증가시킬 수 있으며 상피 장벽 및 혈액-뇌 장벽을 통한 약물 전달을 개선하기 위한 제약 부형제로 잠재적으로 사용할 수 있다.
돼지, 쥐 및 송곳니 피부뿐만 아니라 인간에서 여러 밀착 접합 (TJ) 단백질이 확인되었다. 모낭간 표피 외에도 TJ 단백질은 다양한 국소화 패턴을 가진 모낭과 땀샘에서도 발견되지만 가장 바깥쪽의 살아있는 층이 외부를 향하는 영역에서도 공동 국소화된다. 신생아 어린선 경화성 담관염 (NISCH) 증후군 (Cldn-1 녹아웃), 아토피 피부염, 심상성 어린선 및 건선을 비롯한 피부 질환에서 TJ 단백질 발현 및 국소화의 변화가 관찰되었다.
또한, 접합 주변 액토미오신 고리 (PAMR) 또는 액토-미오신 벨트로 지칭되는 접합 단백질 근위부에 액틴 세포골격의 두꺼운 밴드가 있다. 이 액토-미오신 벨트는 유사하게 구조적 역할을 하지만, 구체적으로 활성화되면 세포주위 장벽 기능의 물리적 파괴 역할을 할 수 있다. 개별 세포는 액토미오신 고리를 통해 압착/수축하여 다른 인접 세포에서 떼어낼 수 있다. 세포 사이의 간격은 인접한 세포의 그룹이 수축될 때 항상 형성된다.
피부 침투를 위한 1차 장벽이 각질층이고 기존 기술이 이 장벽을 침투하는 데 약간만 성공하여 더 깊은 구조를 손이 닿지 않는 곳에 두고 있다는 점을 감안할 때 이러한 구조에 대한 경피 초점의 부족은 놀라운 일이 아니다. 즉, 새로운 침투 기술을 활용하여 접합 단백질 조절제를 피부에 전달할 수 있다. 이것은 피부 침투의 속도와 효율성을 증가시키고 이전에 가능했던 것보다 훨씬 더 큰 크기, 다양한 친유성, 더 낮은 효능 (즉, 더 높은 용량)으로 분자의 침투를 허용한다.
접합 단백질 조절제
여러 제제가 밀착 접합 (TJ) 단백질의 구조 및 활성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이들의 작용 기전은 단백질 키나제 A, C 및 G (PKA, PKC, PKG), Rho 키나제, 미오신 경쇄 키나제 (MLCK) 및/또는 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 시스템 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
접합 단백질 조절제는 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신 (cCPE), ZOT 뿐만 아니라 AT1002 (ZOT 유래 펩티드), 키토산 (양이온성 중합체)을 포함할 수 있으며, 이는 세포내 pH의 변경을 통해 TJ 투과성을 증가시킬 수 있다. 칼슘 킬레이터 (예를 들어, EGTA, EDTA 및 BAPTA)는 PKC의 활성화를 통해 TJ 및 부착 접합부를 열 수 있다. 소듐 카프레이트 (C10)는 포스포리파제 C 의존성 이노시톨 트리포스페이트/디아실글리세롤 경로를 통해 세포골격 및 TJ 단백질 ZO-1 및 오클루딘의 재분배를 유발할 수 있다. 펩티드 (FDFWITP, PN159)는 비강 상피에서 TJ 장벽 기능을 감소시킬 수 있다. 여러 지질 (예를 들어, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC) 또는 올레산)은 세포주변 장벽 기능 (예를 들어, 위장, 폐포 및 혈액-뇌 장벽)을 감소시키는 것으로 나타났다.
다른 접합 단백질 조절제는 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트(S1P), 디하이드로-S1P, 프로스타노이드 (예를 들어, 프로스타글란딘), 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 맥각 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민, 에르고노빈, 디하이드로에르고타민), 칼리쿨린-A, 오카다산 및 항콜린에스테라제 약물 (예를 들어, 네오스티그민, 피리도스티그민, 콜린성 약물, 에세린, 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민)를 포함할 수 있다.
히스타민은 또한 밀착 접합 단백질을 변경할 수 있다. 최근 연구에서 히스타민 효과는 0.1 내지 100 microM의 용량 범위에서 관찰되었다. 또한, 히스타민 수용체 H1R 작용제인 2-피리딜에틸아민은 히스타민 및 트롬빈과 동일한 정도로 각질세포 분화를 억제하였다. 또한, 에탄올과 아세트알데히드는 세포 내 칼슘의 빠르고 상승적인 상승을 유발할 수 있다. 에탄올과 아세트알데히드는 칼슘, 산화 스트레스, Src 키나제 및 MLCK를 포함하는 메커니즘에 의해 긴밀한 접합을 상승적으로 파괴할 수 있다.
조절제의 작용 기전은 단백질 키나제 C (PKC) 및 포르볼 에스테르 또는 Ca2+ 이온통로단 A23187에 의한 세포내 Ca2+ 수준의 상승을 포함할 수 있다. Ca2+ 킬레이터는 또한 PKC를 활성화할 수 있다. 산화 스트레스, 사이토카인 (종양 괴사 인자-α (TNF-α) 등), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)와 같은 병리학적 자극과 감염원의 독소, HIV-1 gp120, 비브리오 콜레라 폐쇄띠 독소 (Zot), 클로스트리디움 디피실레 독소 A, 대장균 OmpA는 모두 PKC 신호를 사용하여 긴밀한 접합을 연다. 새로운 항암제이자 PKC의 비-포르볼 에스테르 자극제인 브리오스타틴 1은 PKC-α의 급속한 하향 조절을 통해 상피 세포에서 TJ 투과성을 일시적으로 증가시킨다.
단백질 키나제 A (PKA)는 포스포디에스테라제 4 활성화제 또는 펩티드 호르몬 아드레노메둘린의 억제에 의해 세포내 환형 AMP를 감소시킬 수 있다. 단백질 키나제 G (PKG)는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화 및 순환 GMP 상승을 통해 작용할 수 있다. 브라디키닌 B2 수용체 작용제 세레포트는 이 경로를 통해 뇌 내피 TJ를 가역적으로 열 수 있다. 내인성 또는 NO 공여자로부터의 저산소증, 허혈 또는 과도한 산화질소 (NO) 방출과 같은 병리학적 상태도 가용성 구아닐산 사이클라제 및 PKG를 활성화하고 혈액 뇌 장벽 (BBB) 투과성을 증가시킨다.
미오신 경쇄 키나제 (MLCK) 활성제는 또한 TJ 단백질의 조절제로서 연구되어 왔다. TJ 조절의 주요 이펙터 메커니즘 중 하나는 MLCK에 의한 미오신 경쇄 (MLC)의 인산화로 액토-미오신 벨트의 수축과 TJ의 분해로 이어진다. 사이토카인, 박테리아 또는 바이러스 병원체, 세포외 Ca2+ 및 담즙산 제거는 흡수 증강제 (AE)로 사용되며 MLCK 활성화를 통해 TJ 개방을 유발한다. 혈관 활성 매개체 히스타민과 리소포스파티딘산 (LPA)도 MLCK 활성화에 의해 내피 세포의 완전성을 손상시킬 수 있다. 또한, MAPK는 여러 TJ 단백질의 발현을 조절함으로써 TJ의 세포주변 투과성을 조절할 수 있다. 에탄올, 전염증성 사이토카인, 담즙염, 활성산소종 (ROS), 바이러스 및 박테리아의 병원성 인자도 유사한 효과를 나타낼 수 있다.
Rho 키나제는 또한 TJ 단백질의 조절제로서 연구되어 왔다. GTPase의 Rho 계열 구성원인 RhoA, Rac1 및 Cdc42의 활성화는 상피 밀착 접합을 방해할 수 있다. RhoA는 PKC 및 MLCK 경로와 상호 작용하고 통합 막 TJ 단백질 오클루딘 및 클라우딘-5 및 스캐폴딩 단백질 ZO-1 및 ZO-2의 인산화를 통해 TJ 분해를 조절한다. RhoA의 수준은 TJ 조절에 중요하며, 특정 억제제인 C3 트랜스퍼라제에 의한 RhoA의 비활성화 또는 미세소관 불안정화 약물인 사이토카인 인터페론-γ 및 2-메톡시에스트라디올에 의한 활성화는 TJ 분해로 이어진다. RhoA는 LPA 치료 후 감소된 뇌 내피 TJ 기능과 BBB 무결성 및 내피 세포를 통한 단핵구 이동의 ROS 유도 변경에 참여한다.
액토-미오신 벨트
또한, 접합 주변 액토미오신 고리 (PAMR)로 지칭되는 정점 접합 복합체 (AJC) 근위부에 액틴 세포골격의 두꺼운 밴드가 존재한다. 이 액토-미오신 벨트는 유사하게 구조적 역할을 하지만, 구체적으로 활성화되면 개별 세포를 압착/수축하여 인접 세포에서 떼어냄으로써 세포주위 장벽 기능의 물리적 파괴 역할을 할 수 있다. 전역 수준에서 이 작업을 수행하면 셀 사이의 간격이 항상 형성된다. 원주형 액토미오신 벨트는 정점 수축을 조절한다. 예를 들어, 칼슘 킬레이터와 Lulu 단백질 (Lulu1 및 Lulu2)로 액토-미오신 벨트를 조절할 수 있다.
경피 투여용 제제
마취제, 지방 제거 화합물, 영양소, 편두통 치료용 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 모발 성장 조절제, 항진균제, 항바이러스제, 백신 성분, 조직 부피 강화 화합물, 항셀룰라이트 치료제, 상처 치유 화합물, 금연 효과에 유용한 화합물, 콜라겐 수축 방지제, Botox®와 같은 주름 완화 화합물, 피부 미백 화합물, 멍 완화 화합물, 간질 치료용 칸나비디올을 포함한 커너비노이드, 지방분해용 화합물, 다한증 치료용 화합물, 여드름 치료제, 의료 또는 미용 문신용 피부 착색용 안료, 자외선 차단제 화합물, 호르몬, 인슐린, 옥수수/염증 제거제, 사마귀 제거제, 마취제, 에피네프린 및 일반적으로 경피 전달이 필요한 모든 치료제 또는 예방제를 포함하는 매우 다양한 치료제가 경피 전달 제형에 사용될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 전달은 손발톱 균류의 치료 또는 모발 성장의 조절과 같이 피부를 가로질러 국소화된 피하 위치로의 수송을 간단히 수행할 수 있거나 백신이 사용되는 일부 경우에서 바람직한 것과 같은 전신 전달을 수행할 수 있다.
경피 전달 제형의 임의의 마취 조성물에서, 에피네프린을 경피 마취제와 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 철 킬레이터 Desferal®과 같은 킬레이터로 에피네프린을 치료하면 에피네프린이 경피 전달 제형에 포함되도록 충분히 안정화될 수 있다.
경피 전달 제형은 성분이 상승적으로 상호작용하고 개별 성분에 의해 유도된 것보다 더 나은 피부 투과 증진을 유도하는 혼합물을 포함할 수 있다. 단일 강화제의 효능 한계를 극복하는 강력한 투과 강화제를 설계하기 위해 화학 물질 간의 시너지 효과를 이용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 몇몇 구체예는 하나 이상의 별개의 투과 증강제를 이용한다.
국소 투여, 특히 경피 투여의 경우, 경피 전달 제형은 특히 좌제 또는 비강내 투여에 의한 투여의 경우와 같이 진피 및/또는 세포막을 포함하는 막을 통한 전달을 촉진하지만 경피 투여도 촉진하는 화학적 침투제 (CPE) 및 펩티드 기반 세포 침투제 (CPP) 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 침투제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 적합한 침투제는 상기 참조된 US2009/0053290 ('290), WO2014/209910 ('910), 및 WO2017/127834에 기재된 것들을 포함한다. 침투제가 포함된 경피 전달 제형에 추가하여, 경피 전달은 침투를 촉진하기 위해 피부 표면을 기계적으로 파괴하거나 단순히 폐쇄 패치 아래 피부에 적용된 제제를 공급함으로써 수행될 수 있다.
대안적으로, 경피 전달 제형은 완성 성분 뿐만 아니라 점도 및 점탄성을 부여하기에 충분한 하나 이상의 전해질, 하나 이상의 계면활성제 및 알코올을 포함할 수 있다. 완성 성분은 극성 액체, 비-극성 액체 또는 양친매성 물질일 수 있다. 침투제는 티올 결합을 감소시키고, 수소 결합을 파괴하고/하거나 케라틴 용해를 일으키는데 효과적인 각질용해제 및/또는 세포 침투 펩티드 (때때로 피부 침투 펩티드로 지칭됨) 및/또는 침투 증강제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 전달 제형은 또한 겔화 성분을 포함할 수 있다. 적합한 겔화 성분은 이소프로필 팔미테이트, 에틸 라우레이트, 에틸 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 경피 전달 제형은 경피 전달 제형의 5 %w/w 미만의 양으로 겔화제를 포함한다. 사이클로펜탄, 사이클로옥탄, 트랜스-데칼린, 트랜스-피난, n-펜탄, n-헥산, n-헥사데칸과 같은 특정 탄화수소도 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 경피 전달 제형는 제형의 2 %w/w, 5 %w/w, 또는 10 %w/w 미만의 양으로 잔탄 검, 스클레로튬 검, 풀루란, 또는 이들의 조합의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 경피 전달 제형은 약 1 내지 5 % w/w 또는 5 내지 15 % w/w 사이의 양으로 실리겔™, 또는 크산탄 검, 스클레로티움 검 및 풀루란의 등가 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 경피 전달 제형은 제형의 2 %w/w, 8 %w/w, 또는 10 %w/w 미만의 양으로 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 경피 전달 제형은 Myritol® 312를 약 0.5 내지 10 %w/w의 양, 또는 카프릴산 트리글리세리드와 카프르산 트리글리세리드의 등가 혼합물로 포함한다.
일 구체예에서, 하나 이상의 항산화제가 전형적으로 0.1 % 내지 2.5% w/w 농도의 비타민 C, 비타민 E, 프로안토시아니딘 및 a-리포산과 같이 포함될 수 있다.
일부 적용에서, 특히 경피 전달 제형이 마취제를 포함하는 경우, 에피네프린 또는 페닐에프린 또는 에피네프린 설페이트와 같은 대체 혈관수축제가 안정화제가 존재하는 경우 제형에 포함될 수 있다. 그렇지 않으면 에피네프린은 알칼리 pH에서 안정하지 않기 때문에 에피네프린과 함께 투여해야 한다.
또 다른 활성제는 위타페린 A이다. 위타페린 A는 종양 전이를 억제하고 다른 항암 활성, 예를 들어, 세포 증식뿐만 아니라 암종과 관련된 신생혈관의 억제를 나타낸다. 위타페린 A는 또한 건강한 체중 감소와 포도당 대사에 대한 유익한 효과를 유도할 수 있는 강력한 항당뇨 특성을 가진 렙틴 증감제이다.
다른 제제는 src 상동성 영역 2-함유 단백질 티로시나제 포스파타제 (Shp2)의 억제제를 포함하는 항전이제를 포함한다. 푸모소린, PHPS (NSC-87877) 및 NSC-117199, 페닐히드라조노피라졸론 설포네이트 (PHPS1), DCA, 크립토탄시논, 11-B08 및 #220-324, 메탈로프로테이나제-2 및 -9 (MMP-2 및 MMP-9) 및 특정 카텝신, 특히 B, D 및 L을 포함하여 이 활성의 다양한 억제제가 알려져 있다.
다른 제제는 E-카드헤린 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 억제제를 포함한다. 알려진 억제제에는 엘로티닙, 항인테그린 약물 (실렌기티드), 카리포라이드, 에니포라이드 및 아미로라이드가 있다.
경피 전달 제형은 부형제로서 작용하거나 치료 효과 이외의 목적을 수행하는 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아스코르브산 또는 α-리포산과 같은 항산화제 및 항균제와 같은 방부제가 포함될 수 있다. 멘톨 또는 기타 방향제, 및 유화제, 예를 들어 Durosoft® (열가소성 폴리우레탄 및 폴리카보네이트의 혼합물임)와 같은 조성물의 물리적 상태에 영향을 미치는 성분과 같은 치료 활성 성분과 피부 침투의 주요 효과인 성분을 제외한 다른 성분에는 미용 목적으로 제공된 성분이 포함될 수 있다. 일반적으로, 이러한 성분은 조성물의 매우 작은 비율로 존재한다. 이들 후자의 보조제는 치료 성분이 아니며 피부 침투를 주로 담당하는 성분도 아님을 이해해야 한다. 피부 침투에 주로 영향을 미치는 성분은 위에서 설명한 바와 같이 자세히 설명되어 있다. 그러나 이러한 물질 중 일부는 피부 침투에 영향을 미치는 능력이 있다. 예를 들어, 멘톨의 침투 특성을 설명하는 Kunta, J.R. 등, J. Pharm. Sci. (1997) 86:1369-1373을 참조한다.
치료제로서의 마취제의 투여를 위해, 국소 마취제는 다음 중 하나 이상일 수 있다: 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 디클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로록실레놀, 신초카인, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인, 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 생물동배체. 마취제의 조합도 사용할 수 있다. 마취제는 유효량으로 조성물에 포함된다. 마취제(들)에 따라 마취제 또는 조합의 양은 일반적으로 1 % w/w 내지 50% w/w 범위이다. 본 발명의 조성물은 오래 지속되는 신속하고, 침투적인 릴리프를 제공한다. 치료할 통증은 외상성 통증 및/또는 염증성 통증일 수 있다.
일 구체예에서, 마취제는 침습성 지방 침착물 제거와 관련된 통증을 완화시키기 위해 투여된다. 지방 침전물의 특정 제거는 건강 및 미용상의 이유로 매력적이었다. 사용되는 방법 중에는 지방 흡입 및 데옥시콜산 (DCA)과 같은 지방용 세포 용해제의 주입이 있다. 예를 들어, Kythera Biopharmaceuticals에 발행되거나 허가된 일련의 특허는 DCA 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 주사하는 것을 포함하는 국소 지방의 비수술적 제거를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 대표적으로 발행된 특허는 제형 (8,367,649); 사용 방법 (8,846,066; 7,622,130; 7,754,230; 8,298,556); 및 합성 DCA (7,902,387)를 대상으로 한다.
본 발명의 이러한 측면에서, 경피 투여를 통한 통증 완화 효과제 (통상적으로 리도카인 또는 관련 마취제)의 투여와 함께 통상적인 침습성 지방 제거 기술이 사용된다. 일부 구체예에서, 통증-완화 경피 제형은 침습적 지방-제거 절차 직전, 도중 또는 직후에 통증을 경험하는 부위에 적용된다.
마취제를 함유하는 조성물은 비누, 세제 또는 화장품으로 인한 경미한 화상, 베인 상처, 긁힘, 피부 자극, 염증 및 발진, 또는 위에서 언급한 바와 같이 지방 침착물 제거와 관련된 통증과 관련된 통증 및 가려움증의 일시적 완화에 유용하다.
다른 구체예에서, 영양소는 경피 투여를 통해 공급된다. 본 발명의 제형이 유용한 경우가 많다. 운동선수의 경우 경피 전달 제형은 케톤 성분과 같은 젖산 중화제를 충분한 양의 젖산 중화제를 피로한 근육에 전달하여 젖산 축적으로 인해 운동선수가 느끼는 작열감을 완화할 수 있다. 이를 통해 선수는 더 오랜 기간 동안 최적의 수준에서 계속해서 수행할 수 있다. 또한, 운동 선수 또는 "운동"하는 다른 사람들은 많은 양의 에너지를 소비하고 특히 운동 수행과 관련된 근육 조직 영역에서 에너지 생성이 필요하므로 많은 칼로리를 소비해야 한다. 이러한 영양소는 역효과를 내고 상대적으로 느린 경구 섭취를 필요로 하지 않고 직접 공급할 수 있다.
예를 들어, 전해질 및 포도당과 같이 쉽게 대사되는 영양소를 포함하는 혈액 균형제를 필요로 하는 개인의 응급 의료 치료는 그렇지 않으면 정맥내로 투여될 수 있으며, 대신 피부를 통해 제형을 마사지하여 비침습적으로 치료할 수 있고 따라서 혈류의 수준이 변경되도록 전신 전달을 허용한다.
이러한 적용에 더하여, 본 발명에 따른 영양소의 투여는 또한 배고픔의 느낌을 완화시킨다는 것이 주목되었다. 따라서, 본 발명의 경피 전달 제형 및 본 발명의 방법은 배고픔을 달래기 위해 필요한 칼로리 섭취량이 통상적으로 음식을 섭취함으로써 일반적으로 경험하는 것보다 낮기 때문에 체중 감소를 촉진하는데 유용하다. 따라서, 운동으로 인해 추가 칼로리 또는 대사 밸런서를 필요로 하는 개인 및 경구로 스스로를 먹을 수 없는 개인에 추가하여, 본 발명의 방법에 적합한 대상체는 체중을 조절하기 위해 칼로리 섭취량을 조절하려는 개인을 포함한다. 특히 미국에서 일반적으로 알려진 비만 유행을 고려할 때, 이것은 본 발명의 방법으로부터 혜택을 받는 중요한 대상체 군이다.
투여 목적에 따라 원하는 성분의 성질이 달라질 것임은 자명하다. 아미노산, 포도당, 과당, 단순지방, 각종 비타민, 보조인자, 항산화제와 같은 단순영양소와 다소 복잡한 식품을 필요에 따라 중화제와 함께 투여할 수 있다.
일부 구체예에서, 운동 수행을 위한 구성요소는 베타-알라닌, L-카르니틴, 아데노신 삼인산, 포도당, 크레아틴 일수화물, 베타 히드록시-베타메틸부티레이트 (HMB), 분지쇄 아미노산 (류신, 이소류신, 발린), 글루타티온, 인산나트륨, 카페인을 포함한다. 의료 영양 성분에는 아미노산, 포도당, 지질, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, 아세테이트, Cl-, P, 종합 비타민 및 미량 원소가 포함된다. 체중 감량을 위한 성분에는 공액 리놀레산, 마황, 카페인, 및 살리신이 포함된다.
본원에서 제공되는 경피 전달 제형의 특정 구체예는 2018년 9월 14일에 출원된, 'Methods and Formulations For Transdermal Administration Of Buffering Agents' 제목의 미국 출원 번호 16/132,358, 2018년 9월 14일에 출원된, 'Methods of Administration and Treatment 제목의 국제 특허 출원 번호 PCT/US18/51250, 및 2018년 4월 17일자로 출원된, 'Parental non-systemic administration of buffering agents for inhibiting metastasis of solid tumors, hyperpigmentation and gout' 제목의 Bruce Sand의 국제 특허 출원 PCT/US18/28017을 포함하는 본 발명자의 관련 출원에서 보다 상세하게 설명된 제형 성분으로 보충될 수 있으며, 모두 본원에서 참조로 포함된다.
또 다른 측면에서, 특정 구체예는 투여 후 약 3일, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 10일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 20일, 투여 후 약 25일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일 투여, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일의 기간에 걸쳐 본원에 기재된 제형으로서 개시되고 제조된 치료 화합물 또는 화합물들을 방출하는 지속 방출 약물 전달 플랫폼에 관한 것이다. 이 구체예의 다른 측면에서, 지속 방출 약물 전달 플랫폼은 투여 후 최소 3일, 투여 후 최소 7일, 투여 후 최소 10일, 투여 후 최소 15일, 투여 후 최소 20일, 투여 후 최소 25일, 최소 30일 투여 후, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 적어도 90일의 기간에 걸쳐 실질적으로 1차 방출 동력학으로 본원에 개시된 치료 화합물 또는 화합물들을 방출한다.
본 명세서에 기술된 제형은 또한 치료되는 특정 적응증, 바람직하게는 다른 단백질에 악영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 목적으로 하는 하나 이상의 치료 화합물을 포함할 수 있다. 생체내 투여에 사용되는 경피 전달 제형은 멸균될 수 있다. 이것은 저온 살균을 포함하는 당업계에 공지된 경피 전달 제형 또는 다른 방법의 제조 전 또는 후에 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
포장 및 투여용 기구는 투여할 물질의 양, 보관 조건, 숙련된 의료 종사자가 투여할 것인지 또는 환자의 자가 준수 여부, 투여량 체제, 지정학적 환경 (예를 들어, 개발도상국의 극한 온도 조건에 대한 노출) 및 기타 실용적인 고려 사항과 같은 다양한 고려 사항에 의해 결정될 수 있다.
특정 구체예에서, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 제형을 포함하는 하나 이상의 크림 또는 로션을 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 키트는 에멀젼 코팅된 패치로서 투여되도록 제형화된 경피, 국소 또는 피하 투여를 위한 제제 성분을 포함할 수 있다. 이들 모든 구체예 및 다른 구체예에서, 키트는 전술한 것에 따른 하나 이상의 로션, 크림, 패치 등을 함유할 수 있으며, 상기 각 패치는 대상체에 투여하기 위한 단일 단위 용량을 함유한다.
이미징 구성 요소가 선택적으로 포함될 수 있으며, 포장은 또한 경피 전달 제형을 사용하기 위한 서면 또는 웹 액세스 가능 지침을 포함할 수 있다. 용기는 예를 들어 바이알, 병, 패치, 주사기, 미리-채워진 주사기, 튜브 또는 다중 디스펜서 포장에 대해 당업계에 잘 알려진 임의의 다양한 형식을 포함할 수 있다.
방법
적용 방법은 치료의 특성에 따라 결정되지만 제형 자체의 특성보다 덜 중요할 수 있다. 피부 부위에 적용하는 경우 클렌징이나 각질 제거로 피부를 정돈하는 것이 경우에 따라 도움이 될 수 있다. 어떤 경우에는 경피 전달 제형 자체를 적용하기 전에 피부 영역의 pH를 조정하는 것이 도움이 된다. 경피 전달 제형의 적용은 피부에 간단한 마사지를 하거나 주사기 또는 펌프와 같은 장치를 사용하는 것일 수 있다. 패치를 사용할 수도 있다. 어떤 경우에는 경피 전달 제형의 증발 또는 손실을 방지하기 위해 적용 부위를 덮는 것이 도움이 된다.
적용 부위가 본질적으로 피부인 경우, 경피 전달 제형을 공급하고 피부 장벽을 회복시키기 위해 침투가 일어나도록 한 후 적용 부위를 밀봉하는 것이 도움이 된다. 이를 수행하는 편리한 방법은 본 발명의 침투제에 의해 제공되는 입구 경로를 효과적으로 폐쇄하는 리놀레산을 포함하는 조성물을 적용하는 것이다. 이 도포 역시 피부에 직접 펴 바르거나 측정된 양만큼 더 정밀하게 도포할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 제형 자체에 더하여, 방법은 리놀레산을 사용한 후속 처리를 사용할 수 있다. 경피 치료는 일반적으로 피부장벽을 열어주는 시술이기 때문에 시술이 끝난 후 도포부위를 밀봉하는 것이 좋다. 따라서, 경피 전달 제형으로 치료한 후 피부 영역을 리놀레산을 포함하는 조성물로 치료하여 적용 영역을 밀봉할 수 있다. 리놀레산의 적용은 피부가 보호층으로 작용하는 능력을 손상시키는 모든 경피 절차에 적용할 수 있다. 실제로, 대부분의 경피 치료는 활성 성분이 적어도 표피를 통해 진피로, 그리고 전신 투여가 달성된 경우 진피 자체를 통과하도록 하는 기능을 하기 때문에 이러한 효과가 있다.
질병, 장애, 병태, 또는 이의 증상 또는 이와 관련된 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 하기 본원에 기술된 경피 전달용 경피 전달 제형을 사용하여 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 경피 전달 제형을 이를 필요로 하는 대상의 피부에 국소 투여하는 것을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 바람직하지만 비제한적인 구체예는 하기에 기재된 질환, 장애, 병태, 또는 증상을 치료, 예방, 억제 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본원에 제공된 제형은 또한 부신피질암, 기저세포암, 방광암, 골암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 망막모세포종, 위 (위)암, 위장종양, 신경교종, 두경부암, 간세포 (간)암, 섬세포종양 (내분비췌장), 신장 (신장 세포) 암, 후두암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 수모세포종, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 신장암, 직장암, 갑상선암을 포함하나 이에 제한되지 않는 암 또는 종양을 치료하는 방법에 사용된다.
요로 및 신장 결석 및 관련 장애
신장 결석 (신장 결석증, 신결석증)은 인간 및 동물에서 흔하며, 이들은 일반적으로 방광, 신장 및 요로 내부에 형성되는 미네랄 및 염으로 이루어진 단단한 침착물을 포함한다. 이러한 결석은 종종 소변이 농축될 때 형성되어 미네랄이 결정화되어 서로 달라붙게 한다. 또한, 대상체가 충분한 물을 마시지 않을 때 이러한 결석의 형성과 상관관계가 있는 것으로 여겨지는 요산 축적이 있을 수 있다. 대상체의 소변에서 지나치게 산성인 환경은 또한 신장 결석을 형성하는 것으로 생각된다. 그들은 매우 고통스러울 수 있으며 신장과 방광을 연결하는 관이 막히는 것과 같은 합병증을 유발할 수 있다. 본원에 제공된 경피 전달 제형의 구체예는 대상체에서 요로 결석 및 신장 결석의 치료, 억제, 개선에 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본원에 제공된 다른 구체예는 요로 및 신장 결석 및 관련 장애의 방법에 관한 것이다. 예시적인 구체예에서, 본 발명에 따른 요로결석을 개선 또는 치료하는 방법은 전형적으로 요로결석이 있고 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 경피 전달 제형을 국소 및/또는 경피 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여는 상기 환자에서 요로결석의 증상을 개선, 치료 또는 감소시키는 데 효과적이다.
결석과 관련된 그러한 상태의 예는 방광결석, 신장결석 (칼슘, 옥살산칼슘, 인산칼슘, 시스틴, 인산암모늄마그네슘, 요산, 스트루바이트), 신장 결석, 양측 결석 질환, 임신 중 요로 결석, 소아 결석, 동물의 결석 (예를 들어, 동물의 요로 결석), 독방 신장 환자의 결석, 신결석, 기타 유형의 결석 (예를 들어, 방광, 요로), 출혈 체질 및 관련 장애 환자, 요로 결석뿐만 아니라 쇄석술 또는 요관경검사와 같은 의료 또는 외과적 절차와 관련된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
피부 질환
다른 구체예는 환자의 피부 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 구체예는 전형적으로 피부 병태 또는 장애를 갖고 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 경피 전달 제형을 국소 및/또는 경피 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여는 피부 병태 또는 장애의 증상을 개선, 치료 또는 감소시키는 데 효과적이다.
특정 구체예에서 본원에서 치료되는 예시적인 피부 장애는 기미이다. 기미는 일반적으로 얼굴, 뺨, 콧등, 이마, 턱 및 윗입술 위의 갈색에서 회갈색 패치와 같은 피부 색소 침착 문제로 이어지는 일반적인 피부 문제이다.
기미는 피임약, 임신 및 호르몬 요법, 스트레스, 갑상선 질환, 및 태양 노출에 의해 유발되거나 악화되는 것으로 믿어진다. 자외선이 색소를 조절하는 세포 (멜라닌 세포)에 영향을 미치기 때문에 태양 노출은 기미를 유발하는 것으로 믿어진다.
따라서, 특정 구체예에서, 기미가 있고 기미 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 경피 전달 제형을 국소 및/또는 경피 투여하는 것을 포함하는 기미를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 투여는 기미의 증상을 개선, 치료 또는 감소시키는 데 효과적이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 본원에 제공된 경피 전달 제형을 기미에 대한 또 다른 치료 (예를 들어, 태양 보호 또는 자외선 차단제)와 함께 또는 공동 투여하여 사용한다.
치료되는 피부의 또 다른 장애 또는 병태는 피부 손상이다. 이들 구체예는 전형적으로 유효량의 제형을 피부 손상이 있고 이를 필요로 하는 환자에게 국소 및/또는 경피 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 피부 손상 또는 피부 손상과 관련된 증상을 개선, 치료 또는 감소시키는 데 효과적이다.
다른 구체예는 피부 회춘에 관한 것이며, 따라서 피부 회춘이 필요한 대상체에게 유효량의 경피 전달 제형을 국소 및/또는 경피 투여하는 것을 포함하는 피부 회춘 방법이 제공된다.
특정 구체예에서, 환자의 피부에서 콜라겐 아실화를 예방하거나 개선하는 방법이 제공된다. 대안적인 구체예는 또한 콜라겐 아실화 및 다른 인자에 의해 야기되는 피부 손상을 예방하거나 개선하기 위한 피부의 전처리에 관한 것이다.
투여 및 약물 주입
본원에서 제공되는 경피 전달 제형은 임의의 형태로 국소 투여될 수 있다. 피부 병태의 치료를 위한 투여의 경우, 국소 조성물의 충분한 양을 원하는 영역 및 주변 피부에, 예를 들어 원하는 피부 표면을 덮기에 충분한 양으로 도포할 수 있다. 경피 전달 제형은 예를 들어 얼굴 피부, 및 손, 목, 가슴 및/또는 두피의 피부를 포함하는 임의의 피부 표면에 적용될 수 있다.
본 발명의 경피 전달 제형을 적용함에 있어서, 경피 전달 제형 자체를 단순히 피부에 놓고 표면을 가로질러 펴고/거나 마사지하여 침투를 보조한다. 사용된 경피 전달 제형의 양은 일반적으로 원하는 표면적을 덮기에 충분하다. 일부 구체예에서, 보호 커버는 일단 도포되고 적절한 시간 동안, 즉, 5분, 10분, 20분 또는 그 이상; 일부 구체예에서 1시간 또는 2시간, 제자리에 방치되면 제형 위에 배치된다. 보호 커버는 습기 불투과성 커버와 함께 제공된 붕대를 포함하는 붕대일 수 있다. 이것은 본질적으로 피부에 대한 경피 전달 제형의 접촉을 잠그고 어떤 경우에는 증발에 의한 경피 전달 제형의 왜곡을 방지한다. 조성물은 브러시, 주사기, 거즈 패드, 점적기, 또는 임의의 편리한 도포기와 같은 적용을 위한 표준 절차를 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 전달 장치의 사용을 포함하여 더 복잡한 적용 방법을 사용할 수도 있지만 필수는 아니다. 온전한 피부에 국소적으로 투여하는 것에 대한 대안으로, 피부 표면은 또한 스프링 시스템, 레이저 구동 시스템, 로렌츠 힘에 의해 추진되는 시스템 또는 초음파 및 사포 또는 이와 동등한 것을 사용하거나 미세바늘 또는 전기천공 장치를 사용하는 것과 같은 미세박피술을 사용할 수 있다. 손상되지 않은 피부에 침투하는 작용제(들)의 단순 용액 및 위에 열거된 제형은 마이크로-패치 형태와 같은 폐쇄 패치를 사용하여 적용될 수 있다. 연장된 투여를 위한 제형의 외부 저장소가 또한 사용될 수 있다.
따라서, 특정 구체예에서 치료 화합물, 제제, 약물을 온전한 피부를 통해 투여하는 대안적인 방법이 제공된다. 비제한적인 예로서, 다음 목록에서 이러한 대체 방법을 선택할 수 있다: 작동 메커니즘, 스프링 시스템, 레이저 구동, 에너지 추진, 로렌츠 힘, 기체/공기 추진, 충격파 (초음파 포함), 하중, 액체, 분말, 약물 전달 메커니즘을 기반으로 하는 발사체, 나노 패치, 사포 (미세박피술), 이온삼투 사용, 미세바늘, 전달 부위에 따라 피내, 근육 내 및 피하 주사. 다른 적합한 전달 메커니즘은 3M 시스템, Glide SDI ("발사" 약물과 반대되는 푸시 약물), MIT 저압 인젝터, 마이크로패치 (일회용 입자 삽입 장치), 마이크로전자 기계 시스템 (MEMS), 피부 전기 천공 장치 (DEP), 경피 이온토 시스템 (DEP), TTS 경피 치료 시스템, 막 조절 시스템 (얕은 구획에 완전히 캡슐화된 약물 저장소), 접착성 확산 제어 시스템 (약물 불투과성 금속 플라스틱 백킹으로 제작된 구획의 약물 저장소), 매트릭스 분산형 시스템 (친수성 또는 친유성 고분자 매트릭스 성형기에서 약물 고형물을 약용 디스크로 균일하게 분산시켜 형성된 약물 저장소), 및 마이크로 저장소 시스템 (저장소와 매트릭스 분산형 약물 전달 시스템의 조합)과 같은 미세바늘 약물 전달을 포함한다.
일반적으로 활성제로서 완충액의 경우 피부의 효과적인 침투에 대한 요건은 암 전이 예방에 유용한 대체 제제에 필요한 요건보다 덜 제한적이라는 것이 밝혀졌다. 또한, 흑색종, 기미 또는 통풍을 포함한 고형 종양의 위치로의 이러한 징후의 전달이 바람직하지만 효과적인 전신 pH 변경은 국소 투여가 사용될 때 침투의 효과를 진단하는 방법으로 사용될 수 있다.
적용 방법은 치료의 특성에 의해 결정되지만 경피 전달 제형 자체의 특성보다 덜 중요할 수 있다. 피부 부위에 적용하는 경우 클렌징이나 각질 제거로 피부를 정돈하는 것이 도움이 될 수 있다. 어떤 경우에는 제형 자체를 적용하기 전에 피부 영역의 pH를 조정하는 것이 도움이 된다. 경피 전달 제형의 적용은 피부에 간단한 마사지를 하거나 주사기 또는 펌프와 같은 장치를 사용하는 것일 수 있다. 패치를 사용할 수도 있다. 어떤 경우에는 경피 전달 제형의 증발 또는 손실을 방지하기 위해 적용 부위를 덮는 것이 도움이 된다.
적용 부위가 본질적으로 피부인 경우, 경피 전달 제형을 공급하고 피부 장벽을 회복시키기 위해 침투가 일어나도록 한 후 적용 부위를 밀봉하는 것이 도움이 된다. 이를 수행하는 편리한 방법은 본 발명의 침투제에 의해 제공되는 입구 경로를 효과적으로 폐쇄하는 리놀레산을 포함하는 조성물을 적용하는 것이다. 이 도포 역시 피부에 직접 펴 바르거나 측정된 양만큼 더 정밀하게 도포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 제제 또는 방법과 조합하여 치료제를 투여하는 것에 관한 것이다. 마취제, 지방 제거 화합물, 영양소, 편두통 치료용 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 모발 성장 조절제, 항진균제, 항바이러스제, 백신 성분, 조직 부피 강화 화합물, 항셀룰라이트 치료제, 상처 치유 화합물, 금연 효과에 유용한 화합물, 콜라겐 수축 방지제, Botox®와 같은 주름 완화 화합물, 피부 미백 화합물, 멍 완화 화합물, 간질 치료용 칸나비디올을 포함한 커너비노이드, 지방분해용 화합물, 다한증 치료용 화합물, 여드름 치료제, 의료 또는 미용 문신용 피부 착색용 안료, 자외선 차단제 화합물, 호르몬, 인슐린, 옥수수/염증 제거제, 사마귀 제거제, 마취제, 에피네프린 및 일반적으로 경피 전달이 필요한 모든 치료제 또는 예방제를 포함하는 매우 다양한 치료제가 경피 전달 제형 또는 다른 투여 경로를 위한 조성물 및 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 경피 전달 제형 자체에 더하여, 방법은 리놀레산을 사용한 후속 처리를 사용할 수 있다. 경피 치료는 일반적으로 피부장벽을 열어주는 시술이기 때문에 시술이 끝난 후 도포부위를 밀봉하는 것이 좋다. 따라서, 경피 전달 제형으로 치료한 후 피부 영역을 리놀레산을 포함하는 조성물로 치료하여 적용 영역을 밀봉할 수 있다. 리놀레산의 적용은 피부가 보호층으로 작용하는 능력을 손상시키는 모든 경피 절차에 적용할 수 있다. 실제로 대부분의 경피 치료는 활성 성분이 적어도 표피를 통해 진피까지, 전신 투여가 이루어지면 진피 자체를 통과하도록 하는 기능을 하기 때문에 이러한 효과가 있다.
추가 치료제가 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 히드로코르티손 또는 히드로코르티손 아세테이트는 0.25%w/w 내지 약 0.5%w/w 범위의 양으로 포함될 수 있다. 멘톨, 페놀 및 테르페노이드 예를 들어, 캠퍼는 냉각 통증 완화를 위해 통합될 수 있다. 예를 들어, 멘톨은 약 0.1 %w/w 내지 약 1.0%w/w 범위의 양으로 포함될 수 있다.
경피 전달 제형은 단일, 1회 적용, 주 1회, 격주 1회, 월 1회, 또는 1일 1회 내지 12회, 상태, 질병, 장애, 증상을 완화하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 1주, 1 내지 12주 이상, 1 내지 6주, 2 내지 12주, 2 내지 12주, 2 내지 8주, 2 내지 6주, 2 내지 4주, 4 내지 12주, 4 내지 8주, 또는 4 내지 6주의 기간 동안 적용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어 필요에 따라 1일 1회 내지 1시간의 빈도로 투여될 수 있다. 현재 기재된 제형은 1주 내지 4주, 1주 내지 2주의 기간 동안, 1주 동안, 2주 동안, 3주 동안, 4주 동안 또는 4주 이상 동안 하루에 한 번 이상 국소 투여될 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어 건선의 징후 및 증상을 억제하거나 예방하기 위해 무기한으로 치료를 계속하는 것이 바람직할 수도 있다. 일부 경우에, 예를 들어 발암을 억제 또는 예방하거나, 관해(remission) 기간의 개선, 연장하거나 또는 암 또는 다른 질병 또는 장애의 관해 유지를 위해 무기한 치료를 계속하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 피부 크림, 로션 또는 연고를 포함하는 경피 전달 제형에 적합한 투여는 예를 들어 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 필요한 경우 1시간마다이다.
상기 기재된 바와 같이, 원하는 경우, 다른 치료제가 상기 기재된 조성물에 제공된 것들과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질병, 장애 또는 병태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 특정 활성제의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 관리 시간; 배설 속도; 가능한 약물 조합; 치료되는 특정 상태의 심각성; 치료할 부위와 투여 형태를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해한다. 당해 분야의 숙련가는 이러한 인자의 가변성을 인식하고 일상적인 실험만 사용하여 특정 용량 수준을 설정할 수 있을 것이다.
생체이용률, 흡수율 상수, 겉보기 분포 부피, 결합되지 않은 분획, 총 제거율, 변하지 않고 배설된 분획, 초회-통과 대사, 제거율 상수, 반감기 및 평균 체류 시간과 같은 약동학적 매개변수는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 주제에 따른 경피 전달 제형은, 예를 들어, 다회용 또는 1회용 패키지로 포장된 국소 투여 형태일 수 있으며, 예를 들어, 튜브, 병, 펌프, 용기 또는 병, 바이알, 병, 패킷, 또는 블리스터 패키지를 포함한다.
1일 1회 양의 경피 전달 제형을 함유하는 단일 투여 키트 및 패키지가 제조될 수 있다. 경피 전달 제형의 단일 용량, 단위 용량 및 1일 1회 일회용 용기도 제공된다.
본 발명의 경피 전달 제형은 약 5년 이하, 약 3개월 내지 약 5년, 약 3개월 내지 약 4년, 약 3개월 내지 약 3년, 및 대안적으로 약 6개월 내지 약 3년 사이의 임의의 기간을 포함하는 기간 동안 저장 시 안정하게 유지된다.
원하는 경우, 다른 치료제가 상기 기재된 조성물에 제공된 것들과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질병, 장애, 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 특정 활성제의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 관리 시간; 배설 속도; 가능한 약물 조합; 치료되는 특정 상태의 심각성; 치료할 부위와 투여 형태를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 당해 분야의 숙련가는 이러한 인자의 가변성을 인식하고 일상적인 실험만 사용하여 특정 용량 수준을 설정할 수 있을 것이다.
생체이용률, 흡수율 상수, 겉보기 분포 부피, 결합되지 않은 분획, 총 제거율, 변하지 않고 배설된 분획, 초회-통과 대사, 제거율 상수, 반감기 및 평균 체류 시간과 같은 약동학적 매개변수는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 주제에 따른 경피 전달 제형은, 예를 들어, 다회용 또는 1회용 패키지로 포장된 국소 투여 형태일 수 있으며, 예를 들어, 튜브, 병, 펌프, 용기 또는 병, 바이알, 병, 패킷, 또는 블리스터 패키지를 포함한다.
1일 1회 양의 경피 전달 제형을 함유하는 단일 투여 키트 및 패키지가 제조될 수 있다. 경피 전달 제형의 단일 용량, 단위 용량 및 1일 1회 일회용 용기도 제공된다.
투여량은 단일 투여량 또는 누적 투여량 (연속 투여량)일 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 경피 전달 제형은 대상체에게 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 또는 그 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 질병의 치료는 유효량의 본원에 개시된 경피 전달 제형의 1회 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 질병의 치료는 일정 범위의 기간, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 며칠에 1회, 또는 매주 1회에 걸쳐 수행되는 바와 같이 유효량의 경피 전달 제형의 다중 투여를 포함할 수 있다. 투여 시기는 개인의 증상의 중증도와 같은 요인에 따라 개인마다 다를 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 경피 전달 제형의 유효 용량은 무기한 기간 동안 또는 개인이 더 이상 치료를 필요로 하지 않을 때까지 1일 1회 개인에게 투여될 수 있다. 당업자는 개인의 상태가 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있고 투여되는 본원에 개시된 경피 전달 제형의 유효량이 그에 따라 조정될 수 있음을 인식할 것이다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 경피 전달 제형은 질병의 증상을 해결하는 시간을 감소시킬 수 있고, 예를 들어, 동일한 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%에 의해 질병을 앓고 있는 개인을 포함한다.
본 명세서에 개시된 경피 전달 제형은 치료학적 유효량으로 항암 경피 전달 제형을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 "치료학적 유효량", "유효량" 또는 "치료학적 유효량"과 동의어이며, 다음에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소 또는 유지하는 것과 관련하여 사용될 때 개인은 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 본 명세서에 개시된 암 치료제의 최소 용량을 말하며, 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소시키거나 유지하기에 충분한 용량을 포함한다. 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소 또는 유지할 수 있는 본원에 개시된 항암 경피 전달 제형의 효과는 하나 이상의 임상 증상에 기초하여 개인의 개선 및/또는 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소 또는 유지하는 것과 관련된 생리학적 지표를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기의 유지 또는 감소는 동시 요법에 대한 필요성 감소로 나타낼 수 있다. 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소 또는 유지할 수 있는 본원에 개시된 항암 경피 전달 제형의 효과는 하나 이상의 임상 증상에 기초하여 개인의 개선 및/또는 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기의 감소 또는 유지와 관련된 생리학적 지표를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 항암 경피 전달 제형의 유효성은 또한 항암 경피 전달 제형을 투여하지 않는 경우 동일한 개인에 비해 개인의 수명을 연장할 수 있. 본 명세서에 개시된 항암 경피 전달 제형의 유효성은 또한 항암 경피 전달 제형을 투여하지 않는 경우 동일한 개인에 비해 개인의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
개별 상태에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기를 감소 또는 유지하기 위해 투여되는 본원에 개시된 항암 경피 전달 제형의 적절한 유효량은 혈액 샘플 또는 생검 또는 CAT 스캔, PET 스캔, NMR 및/또는 개인에게서 채취한 초음파 및/또는 초음파에서 측정된 암 세포 수, 예를 들어 연령과 같은 환자의 특정 특성, 병력 및 위험 요소, 체중, 일반적인 건강 등, 또는 이들의 조합을 포함하는 요인들을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 항암 경피 전달 제형의 반복 투여를 사용하는 경우, 항암 경피 전달 제형의 유효량은 투여 빈도, 항암 경피 전달 제형의 반감기, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 추가 인자에 따라 달라진다. 본 명세서에 개시된 항암 경피 전달 제형의 유효량은 인간 또는 동물에 투여하기 전에 동물 모델을 사용한 시험관내 분석 및 생체내 투여 연구로부터 외삽될 수 있다는 것이 당업자에게 알려져 있다.
다양한 투여 경로의 상이한 효율성의 관점에서 필요한 유효량의 광범위한 변화가 예상된다. 예를 들어, 본원에 개시된 항암 경피 전달 제형의 경구 투여는 일반적으로 흡입에 의한 투여보다 더 높은 투여량 수준을 요구할 것으로 예상될 것이다. 유사하게, 본원에 개시된 항암 경피 전달 제형의 전신 투여는 국소 투여보다 더 높은 투여량 수준을 요구할 것으로 예상될 것이다. 이러한 투여량 수준의 변화는 당업자에게 잘 알려진 최적화의 표준 경험적 루틴을 사용하여 조정될 수 있다. 정확한 치료적 유효 투여량 수준 및 패턴은 바람직하게는 상기 확인된 요인을 고려하여 주치의가 결정한다. 당업자는 개인의 상태가 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있고 투여되는 본원에 개시된 암 치료제의 유효량이 그에 따라 조정될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서의 측면은 부분적으로 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기의 감소 또는 유지를 개시한다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 개인에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기의 감소 또는 유지를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "치료하는"은 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 적어도 95%, 또는 적어도 100% 만큼 개체에서 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기 수준의 감소 또는 유지를 의미할 수 있다. 암 세포 집단 및/또는 종양 세포 크기의 검출을 포함하는 암과 관련된 실제 증상은 잘 알려져 있고 일반적으로 알려진 혈액 검사, CT 스캔 초음파 및 일반 기술자들에게 알려진 기타 검사를 포함하는 시험 수단을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 당업자는 암과 관련된 적절한 증상 또는 지표를 알고 개인이 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료의 후보인지를 결정하는 방법을 알 것이다.
일 구체예에서, 제1 항암 경피 전달 제형이 개인에게 투여되고, 나중에 제2 항암 경피 전달 제형이 동일한 개인에게 투여된다. 일 구체예에서, 제1 항암 경피 전달 제형은 제2 항암 경피 전달 제형이 개인에게 투여되는 것과 동시에 개인에게 투여된다.
일부 구체예에서, 카나비노이드는 경피 투여를 통해 대상체에게 제공된다. 카나비노이드는 결정질 카나비디올일 수 있다.
실험예 1
뮤린 소변 pH 연구
이 실험에서, 흡수되는 완충액, 이 예에서 탄산나트륨의 능력은 상피 접합 개질제를 포함하거나 포함하지 않는 제형에서 마우스에서 조사되었다. 마우스에 2가지 경피 제형을 투여하였다. 하나의 경피 제형 (이하 제형 A로 지칭됨)은 상피 접합 개질제를 포함하였다. 제형 A에 포함된 포함된 상피 접합 개질제는 - 1% EDTA, 0.5% 트리에탄올아민, 및 1% 소듐 데카노에이트였다. 이하에서 제형 B로 지칭되는 다른 제형는 상피 접합 개질제를 포함하지 않았다. 제형 A 및 B 둘 모두는 완충제를 포함하였다. 즉, 제형 A 및 B 모두 7.5% 탄산나트륨을 함유하였다.
제형 A 및 B를 완충제 탄산나트륨의 총 300μl/day의 용량으로 마우스에 국소 적용하였다. 용량은 완충용 탄산나트륨 100μl 용량으로 하루에 세 번 적용되었다. 제형 A 및 B를 3일 동안 마우스에 적용하였다 (총 9회 적용).
소변 샘플은 제형이 적용된 3일 동안 및 그 후 짧은 기간 동안 다양한 시점에서 수집되었다. 소변 샘플은 pH를 결정하기 위해 테스트되었다. pH가 높을수록 피부를 통과하여 혈류에 들어갈 수 있는 제형 A 또는 제형 B의 완충액이 더 많아진다.
실험 결과는 표 1에 제시되어 있다.
제형 평균 투여 전 pH 평균 투여 후 pH pH의 평균 변화 평균 % 변화
A 5.61 6.27 0.66 11.82%
B (상피 접합 개질제와 함께) 5.68 7.63 1.94 34.21%
표 1에 기재된 결과에 기초하여, 상피 접합 개질제를 함유하는 제형 A는 제형 B(11.82%)보다 훨씬 더 (34.21% 또는 약 3배 이상) 제형 A의 국소 투여를 받은 마우스의 소변 pH를 증가시킬 수 있었다. 결과는 제형 B 대 제형 A의 국소 투여 후 피부의 경피 침투를 증가시키는 상피 접합 변형제의 능력을 뒷받침한다.
끝으로, 본 명세서에 도시되고 기술된 본 발명의 예시적인 구체예와 관련하여, 본 명세서에 개시된 제형은 추가 치료제와 함께 또는 추가 치료제 없이 완충 요법을 위해 구성된다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 원리는 도시되고 설명된 것 이상의 많은 구성으로 실시될 수 있기 때문에, 본 발명은 예시적인 구체예에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않고 일반적으로 경피 제형에 관한 것이며 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 그렇게 하기 위해 다양한 형태를 취한다. 또한, 본 발명이 개시된 특정 성분으로 제한되지 않고, 대신에 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 현재 공지되거나 나중에 개발되는 다른 기능적으로 비교가능한 제제 성분을 수반할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자(들)에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 특정 구체예가 여기에 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 구체예에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자(들)는 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자(들)는 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과는 다르게 본 발명이 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률이 허용하는 바에 따라 여기에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 구체예의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대안적인 구체예, 요소, 또는 단계의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 여기에 개시된 다른 그룹 구성원과 조합하여 참조 및 청구될 수 있다. 그룹의 한 명 이상의 구성원이 편의 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하면 명세서는 수정된 그룹을 포함하여 첨부된 청구범위에 사용된 모든 Markush 그룹의 서면 설명을 충족하는 것으로 간주된다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성, 용어 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성 또는 그렇게 한정된 용어가 명시된 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성 또는 용어 값의 위아래 10% 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 변경될 수 있는 근사치이다. 최소한 청구범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라 각 수치 표시는 최소한 보고된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 값이 근사치임에도 불구하고, 특정 구체예에 기재된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치 범위 또는 값에는 본질적으로 해당 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 포함되어 있다. 본 명세서에서 값의 수치 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 수치를 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하도록 의도된다. 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 유사하게, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "실질적으로"는 특성, 항목, 수량, 매개변수, 속성 또는 자격을 갖춘 용어의 근사치를 나타내도록 의도된 정도의 용어이며, 당업자에 의해 이해되고 해석될 수 있는 범위를 포함한다.
구체예 또는 구체예의 측면과 관련하여 "일 수도 있다" 또는 "할 수 있다"라는 용어의 사용은 또한 "아닐 수도 있다" 또는 "할 수 없다"의 대안적인 의미를 수반한다. 이와 같이, 본 명세서가 구체예 또는 구체예의 측면이 본 발명의 요지의 일부로서 포함될 수 있거나 포함될 수 있다고 개시하는 경우, 부정적인 제한 또는 배제 조건은 또한 명시적으로 의미되며, 이는 구체예 또는 구체예의 측면이 본 발명의 주제의 일부로 포함되지 않거나 포함되지 않을 수 있다. 유사한 방식으로, 구체예 또는 구체예의 측면과 관련하여 "선택적으로"라는 용어의 사용은 이러한 구체예 또는 구체예의 측면이 본 발명의 주제의 일부로서 포함될 수 있거나 독창적인 주제의 일부로 포함되지 않을 수 있음을 의미한다. 그러한 부정적인 제한 또는 배제 조항이 적용되는지 여부는 부정적인 제한 또는 배제 조항이 청구된 주제에 인용되었는지 여부를 기반으로 한다.
용어 "a", "an", "the" 및 본 발명을 설명하는 맥락에서 (특히 다음 청구범위의 맥락에서) 사용되는 유사한 참조는 여기에 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한 식별된 요소에 대한 "첫 번째", "두 번째", "세 번째" 등과 같은 서수 표시기는 요소를 구별하는 데 사용되며 이러한 요소의 필수 또는 제한된 수를 나타내거나 암시하지 않으며, 달리 명시되지 않는 한 그러한 요소의 특정 위치 또는 순서를 나타내지 않는다. 여기에 설명된 모든 방법은 여기에 달리 표시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 여기에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
청구범위에서 사용되는 경우, 출원 또는 수정에 따라 추가되었는지 여부에 관계없이, 개방형 과도기 용어 "포함하는" ("포함하는", "함유하는" 및 "갖는"과 같은 등가의 개방형 과도기 문구와 함께) 명시적으로 인용된 모든 요소, 제한, 단계 및/또는 기능을 단독으로 또는 인용되지 않은 주제와 결합하여 포함한다. 명명된 요소, 제한 및/또는 기능은 필수적이지만 다른 명명되지 않은 요소, 제한 및/또는 기능이 추가될 수 있으며 여전히 청구범위 내에서 구성을 형성할 수 있다. 본 명세서에 개시된 특정 구체예는 "포함하는" 대신에 또는 "포함하는"에 대한 수정으로서 폐쇄형 과도기 구 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 사용하는 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 청구범위에서 사용될 때, 출원 또는 수정 사항에 따라 추가되었는지 여부에 관계없이 폐쇄형 과도기 구 "구성된"은 청구범위에 명시적으로 언급되지 않은 요소, 제한, 단계 또는 기능을 배제한다. "본질적으로 구성되는" 폐쇄형 전환 구문은 청구된 주제의 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 명시적으로 인용된 요소, 제한, 단계 및/또는 기능 및 기타 요소, 제한, 단계 및/또는 기능으로 청구범위를 제한한다. 따라서, 개방형 과도기 구 "포함하는"의 의미는 구체적으로 인용된 모든 요소, 제한, 단계 및/또는 특징뿐만 아니라 임의의 선택적 추가의 지정되지 않은 것들을 포괄하는 것으로 정의된다. "본질적으로 구성되는" 폐쇄형 전환 구문의 의미는 해당 요소, 제한, 단계 및/또는 청구범위에 구체적으로 언급된 특징 및 청구된 주제의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 요소, 제한, 단계 및/또는 특징을 포함하는 것으로만 정의되는 반면, 폐쇄형 과도기 구 "구성되는"의 의미는 청구범위에 구체적으로 언급된 요소, 제한, 단계 및/또는 기능만을 포함하는 것으로 정의된다. 따라서, 개방형 전환 구 "포함하는" (이의 동등한 개방형 전환 구와 함께)은 그 의미 내에 제한적인 경우로, 폐쇄형 과도기 구 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"에 의해 명시된 청구된 주제를 포함한다. 이와 같이, "포함하는"이라는 문구로 여기에 설명되거나 그렇게 청구된 구체예는 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는" 문구에 대해 본 명세서에서 명시적으로 또는 본질적으로 모호하지 않게 기술되고, 가능하고 지원된다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 간행물 및 기타 간행물은 예를 들어, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 조성물 및 방법론과 같은 설명하고 공개할 목적으로 그 전체가 참조에 의해 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 포함된다. 이러한 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 공개될 목적으로만 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 것도 발명가가 선행 발명으로 인해 또는 다른 이유로 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 문서의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 진술은 신청자가 사용할 수 있는 정보를 기반으로 하며 이러한 문서의 날짜 또는 내용이 정확하다는 것을 인정하지 않는다.
본 발명의 측면이 적어도 하나의 예시적인 구체예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명이 이에 제한되지 않는다는 것이 당업자에 의해 명백하게 이해되어야 한다. 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위와 관련하여만 해석되어야 하며, 여기에서 발명가는 청구된 주제가 발명이라고 믿는 것이 분명해진다.

Claims (28)

  1. 경피 전달 제형으로서, 상기 경피 전달 제형은 하나 이상의 접합 단백질 조절제를 포함하는 경피 전달 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형은 질병을 치료하거나 건강 및 웰빙을 증진하기 위한 활성제를 포함하는 경피 전달 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 질환은 암, 신장 질환, 통풍, 기미, 심장 병태 또는 피부 질환인 경피 전달 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제형은 마취제를 포함하는 경피 전달 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제형은 카나비노이드를 포함하는 경피 전달 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질 조절제는 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, ZOT, AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), EDTA, 올레산, 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트 (S1P), 디히드로-S1P, 프로스타노이드, 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에르고트 알칼로이드, 칼리쿨린-A, 오카다산, 항콜린에스테라제 약물 또는 히스타민 중 적어도 하나인 경피 전달 제형.
  7. 경피 전달 제형으로서, 상기 경피 전달 제형은 하나 이상의 액토-미오신 벨트 조절제를 포함하는 경피 전달 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제형은 질환을 치료하거나 건강 및 웰빙을 증진하기 위한 활성제를 포함하는 경피 전달 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 질환은 암, 신장 질환, 통풍, 기미, 심장 병태 또는 피부 질환인 경피 전달 제형.
  10. 제7항에 있어서, 상기 제형은 마취제를 포함하는 경피 전달 제형.
  11. 제7항에 있어서, 상기 제형은 카나비노이드를 포함하는 경피 전달 제형.
  12. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 액토-미오신 벨트 조절제는 칼슘 킬레이터인 경피 전달 제형.
  13. 하기 단계를 포함하는 활성제의 경피 전달 방법:
    a) 대상체의 피부, 손톱 또는 모낭에 경피 전달 제형을 적용하는 단계,
    b) 각질층에 침투하는 단계,
    c) 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계, 및
    d) 액토-미오신 벨트를 조절하는 단계.
  14. 제13항에 있어서, 접합 단백질 조절제는 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계에서 사용되며, 상기 접합 단백질 조절제는 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, ZOT, AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), EDTA, 올레산, 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트 (S1P), 디히드로-S1P, 프로스타노이드, 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에르고트 알칼로이드, 칼리쿨린-A, 오카다산, 항콜린에스테라제 약물 또는 히스타민으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경피 전달 방법.
  15. 제13항에 있어서, 칼슘 킬레이터는 액토-미오신 벨트를 조절하는 단계에서 사용되는 것인 경피 전달 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 경피 전달 제형은 질환을 치료하기 위한 활성제를 포함하는 경피 전달 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환은 암, 신장 질환, 통풍, 기미, 심장 병태 또는 피부 질환인 경피 전달 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 제형은 마취제를 포함하는 경피 전달 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 제형은 카나비노이드를 포함하는 경피 전달 방법.
  20. 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계를 포함하는 활성제의 경피 전달 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계는 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, ZOT, AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), EDTA, 올레산, 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트 (S1P), 디히드로-S1P, 프로스타노이드, 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에르고트 알칼로이드, 칼리쿨린-A, 오카다산, 항콜린에스테라제 약물 또는 히스타민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 조절제를 사용하는 것인 경피 전달 방법.
  22. 제20항에 있어서, 칼슘 킬레이터는 세포 사이의 액토-미오신 벨트를 조절하는 단계에서 사용되는 것인 활성제의 경피 전달 방법.
  23. 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계를 포함하는 장의 상피 세포를 통한 제제의 흡수를 향상시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계는 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, ZOT, AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), EDTA, 올레산, 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트 (S1P), 디히드로-S1P, 프로스타노이드, 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에르고트 알칼로이드, 칼리쿨린-A, 오카다산, 항콜린에스테라제 약물 또는 히스타민으로 이루어진 군에서 선택되는 단백질 조절제를 사용하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계는 칼슘 킬레이터를 사용하는 것인 방법.
  26. 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계를 포함하는 혈액 뇌 장벽을 통한 작용제의 흡수를 향상시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계는 클로스트리디움 퍼프린젠스 장독소, ZOT, AT1002, 키토산, 칼슘 킬레이터, 소듐 카프레이트, FDFWITP, PN159, 1-1-팔미토일-2-글루타로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (PGPC), EDTA, 올레산, 담즙산, 스핑고지질 스핑고신-1-포스페이트 (S1P), 디히드로-S1P, 프로스타노이드, 류코트리엔, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에르고트 알칼로이드, 칼리쿨린-A, 오카다산, 항콜린에스테라제 약물 또는 히스타민으로 이루어진 군에서 선택되는 단백질 조절제를 사용하는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 접합 단백질을 조절하는 단계는 칼슘 킬레이터를 사용하는 것인 방법.
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