CN114929208A - 通过调节上皮连接的透皮穿透 - Google Patents

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Abstract

实施方案包括用于透皮递送活性剂以进行全身分布的透皮递送制剂和方法。可将制剂应用于受试者的皮肤、指甲或毛囊。在穿透角质层后，剂可通过其他皮肤层，因为连接蛋白和/或细胞之间的肌动球蛋白带得到调节。所述制剂可包含一种或多种治疗疾病、病痛的剂或减轻疼痛的麻醉剂。或者，所述制剂可包含一种或多种促进健康和幸福的营养素、维生素、矿物质或补充剂。

Description

通过调节上皮连接的透皮穿透
技术领域
本发明总体上涉及药物的外用施用。更具体地，本发明涉及调节上皮连接和肌动蛋白细胞骨架以增加药物通过受试者皮肤的吸收。
背景技术
外用施用描述了将一种物质应用于皮肤表面。该术语通常用于描述将乳膏剂、泡沫、凝胶、洗剂或软膏剂应用于皮肤或粘膜。在大多数情况下，皮肤细胞的高度角质化和它们的致密堆积会形成一个不可穿透的屏障。因此，大多数物质不会通过皮肤吸收。
术语透皮施用是指将物质应用于皮肤上，使得其被吸收到体内以实现全身分布。透皮施用可以对类固醇激素等疏水性化学品有效。例如，透皮贴剂是施用甾体类药物进行避孕、激素替代疗法和预防晕动病的常用手段。
不是疏水性化学品的药物通常不适合外用施用。为了有效，外用组合物中的活性药物或活性剂必须穿透结构复杂并相对较厚的皮肤。穿过皮肤的分子必须首先穿透角质层及其表面的任何物质。然后分子必须穿透表皮、真皮乳头和毛细血管壁进入血管系统或淋巴系统。为了被吸收，分子必须克服每一层中的不同穿透阻力。
已设计策略来改善药物的透皮施用。这些策略可以分为物理的、化学的、机械的或生化的。这些策略的组合还可以提高功效或延长透皮递送的时间。物理技术包括磨削和胶带剥离，它们会物理地破开皮肤。另一种物理方法是长期闭塞，这会改变角质层的屏障特性。经过24至28小时的闭塞并产生水合作用后，角质细胞膨胀，细胞间隙扩延，并且腔隙网络扩张。腔隙的扩张最终导致与原本不连续系统的连接。这会在角质层间隙中产生孔隙，极性和非极性物质可以更容易地穿过这些孔隙。
其他方法包括使用化学渗透增强剂。化学渗透增强剂(CPE)是与皮肤最外层，即角质层(SC)的成分相互作用并增加其渗透性的分子。然而，尽管努力改进它们，但CPE在增加药物渗透皮肤的速率方面的效果微乎其微。CPE还可能导致皮肤损伤、刺激和过敏。此外，它们一般对高分子量药物诸如肽、蛋白质和核酸无效。
尽管可以使用多种方法来增强透皮药物递送，但这些方法都有局限性。大多数增强透皮穿透的努力都集中在皮肤的最外层，即角质层。它们通常依赖于苛刻的溶剂(例如，酒精、DMSO)或基于贴剂的系统。这种方法限制了可以使用的药物的分子大小、亲脂性和效力。从本质上讲，目前的方法主要限于小型、亲脂性和强效药物。
改进的透皮穿透方法应当克服角质层以及皮肤深层所呈现的屏障。此外，它应当在没有苛刻溶剂的情况下这样做，并且与高分子量剂诸如肽、蛋白质和核酸一起使用。
发明内容
本发明的方面满足了这些需要，并且提供了如以下发明内容中所述的其他相关的优点。
本公开通过提供具有透皮施用的剂的改善穿透的治疗剂制剂，解决了上述问题。
在一个方面，本文公开了一种透皮递送制剂，其中透皮递送制剂包含一种或多种连接蛋白调节剂。制剂还可以包含用于治疗疾病诸如癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病或皮肤病的活性剂。
在另一个方面，透皮递送制剂包含一种或多种连接蛋白调节剂，诸如产气荚膜梭菌肠毒素、封闭带毒素(ZOT)、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、油酸或组胺。透皮递送制剂还可包含一种或多种肌动球蛋白(acto-myosin)带调节剂，诸如钙螯合剂。
在另一个方面，本文公开了一种活性剂的透皮递送方法，其包括以下步骤：(a)将透皮递送制剂应用于受试者的皮肤、指甲或毛囊，(b)穿透角质层，(c)调节一种或多种连接蛋白和(d)调节细胞之间的肌动球蛋白带。
在另一个方面，本文公开了一种增强剂跨肠上皮细胞的吸收的方法，其包括调节一种或多种连接蛋白的步骤。在另一个方面，本文公开了一种增强剂通过血脑屏障的吸收的方法，其包括调节一种或多种连接蛋白的步骤。
本发明的方面的其他特征和优点将从以下结合附图进行的更详细的描述而变得显而易见，所述描述借助于实施例说明本发明的方面的原理。
定义
本说明书中对“一个实施方案/方面(one embodiment/aspect)”或“一个实施方案/方面(an embodiment/aspect)”的提及意指结合实施方案/方面描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施方案/方面中。在本说明书中的不同位置使用短语“在一个实施方案/方面中(in one embodiment/aspect)”或“在另一个实施方案/方面中(inanother embodiment/aspect)”不必都指代相同的实施方案/方面，也不是与其他实施方案/方面相互排斥的单独的或替代的实施方案/方面。此外，描述了可以由一些实施方案/方面而不是由其他实施方案/方面表现的各种特征。类似地，描述了可以是针对一些实施方案/方面而不是针对其他实施方案/方面的要求的各种要求。实施方案和方面在某些情况下可互换使用。
本说明书中所用的术语在本领域中、在本公开的上下文中、以及在使用每个术语的特定上下文中一般具有其普通含义。在下文或本说明书中的其他地方对用于描述本公开的某些术语进行了讨论，以就本公开的描述向从业者提供另外的指导。应当理解，相同的事物可以多于一种方式叙述。
因此，替代性语言和同义词可用于本文讨论的术语中的任一者或多者。无论术语是否在本文详尽阐述或讨论，也无任何特别意义。提供了某些术语的同义词。列举一个或多个同义词不排除使用其他同义词。在包括本文讨论的任何术语的实例的在本说明书中任何位置使用的实例仅是说明性的，并且不旨在进一步限制本公开或任何例证术语的范围和含义。同样，本公开不限于本说明书中给出的各种实施方案。
在不旨在进一步限制本公开的范围的情况下，下文给出了根据本公开的实施方案的仪器、装置、方法及其相关结果的实例。需注意，为了方便读者，实施例中可以使用标题或副标题，这绝不应当限制本公开的范围。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语所具有的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。在发生冲突的情况下，以包括定义的本文件为准。
当适用时，如本文在说明书和所附权利要求书中所用，并且除非另外指明，否则术语“约”或“一般”意指+/-20％的幅度。此外，当适用时，如本文在说明书和所附权利要求书中所用，除非另外指明，否则术语“基本上”意指+/-10％的幅度。应当理解，并非上文的术语的所有使用都可量化而使得可以应用所提及的范围。
术语“受试者”或“患者”是指期望治疗的任何单个动物，更优选地哺乳动物(包括例如像狗、猫、马、兔、动物园动物、奶牛、猪、绵羊以及非人灵长类动物等非人动物)。最优选地，本文中的患者为人。
术语“肌动蛋白细胞骨架”或“肌动蛋白骨架”是指一个复杂的极化丝网络，其涉及许多基本过程，包括运动和胞质分裂、肿瘤细胞转化和转移。
术语“肌动球蛋白”是指在细胞骨架内形成的肌动蛋白-肌球蛋白复合体。肌动球蛋白具有固有收缩性，因为肌球蛋白马达蛋白能够拉动肌动蛋白丝。这种特性产生了能够在亚细胞水平上允许细胞运动和力的生成的收缩纤维。
术语“肌动球蛋白带”、“结周肌动球蛋白环”或“PAMR”是指圆周肌动球蛋白带，由沿着顶端细胞-细胞连接而定位的F-肌动蛋白-肌球蛋白II束组成。在上皮细胞中，肌球蛋白II依赖性力调控动物形态发生的许多方面，诸如顶端收缩、细胞嵌入、细胞分选以及粘附连接的形成和维持。
术语“活性剂”或“活性成分”是指物质、化合物或分子，其具有生物活性或以其他方式诱导对其经施用于的受试者的生物学或生理学效果。换句话讲，“活性剂”或“活性成分”是指组合物的一种或多种组分，所述组分产生组合物的全部或部分效果。活性剂可以是主要活性剂，或换句话讲，产生组合物的全部或部分效果的组合物的一种或多种组分。活性剂可以是辅助剂，或换句话讲，产生组合物的另外的部分和/或其他效果的组合物的一种或多种组分。
术语“麻醉剂”是指引起对疼痛不敏感的物质。虽然有许多药物可静脉内使用以产生麻醉或镇静作用，但最常见的是巴比妥类药物、异戊巴比妥(Amytal)、美索比妥(Brevital)、硫戊巴比妥(Surital)、苯二氮卓类药物、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、依托咪酯、氯胺酮和丙泊酚。
术语“AT-1002”是指霍乱弧菌的第二种毒素，即封闭带毒素(ZOT)的活性结构域。AT-1002是一种六聚体肽，已被证明会导致ZO-1远离细胞连接的重新分布。AT-1002还可激活src和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶通路，增加ZO-1酪氨酸磷酸化和肌动蛋白丝的重排。
术语“壳聚糖”是指氨基多糖，由甲壳类动物和昆虫获得的几丁质脱乙酰化产生。
术语“产气荚膜梭菌肠毒素”是指由梭菌属物种产生的毒素。梭菌物种是导致食物中毒/胃肠道疾病的主要原因之一。该蛋白可通过与claudin家族蛋白结合来破坏动物的细胞膜结构。这些是上皮细胞膜的紧密连接的组分。
术语“FDFWITP”是指一种被认为是潜在的紧密连接调节剂的肽。
术语“组胺”是指一种有机含氮化合物，参与局部免疫反应，以及调控肠道的生理功能，并作为大脑、脊髓和子宫的神经递质。在结构上，它是附接到乙胺链上的咪唑环。在生理条件下，侧链的氨基被质子化。
术语“脂筏”是指细胞的脂膜内的区域。细胞的质膜包含鞘糖脂、胆固醇和蛋白质受体的组合，它们组织在称为“脂筏”的糖脂蛋白脂质微区中。脂筏可影响膜流动性和膜蛋白运输。
术语“连接蛋白”或“连接复合体”是指延伸穿过质膜以将一个细胞中的细胞骨架蛋白与相邻细胞中的细胞骨架蛋白以及与细胞外基质中的蛋白连接的锚定蛋白。
术语“连接蛋白调节剂”是指改变连接蛋白结构或功能的化学品或剂。
术语“紧密连接”、“封闭连接”或“封闭小带”是指多蛋白连接复合体，其一般功能是防止转运的溶质和水泄漏并封闭细胞旁通路。通过为小阳离子、阴离子或水形成选择性通道，紧密连接也可作为泄漏通路。
术语“封闭带毒素”或“ZOT”由霍乱弧菌产生，并且具有通过可逆地影响紧密连接的结构来增加粘膜渗透性的能力。
所有数字名称，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，都应理解为根据本领域的惯例的近似值。当在本文中使用时，术语“约”可表示所述量的(+)或(-)1％、5％或10％的变化，视上下文而定。还应当了解，尽管并非总是明确说明，但是本文所述的试剂仅仅是示例性的并且这些试剂的等效物是本领域已知的。
许多已知和可用的化合物等可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences(第13版),Mack Publishing Company,Easton,PA——各种类型的施用的标准参考。如本文所用，术语“制剂”意指至少一种活性成分与一种或多种可独立地具有活性或无活性的其他成分(通常也称为赋形剂)的组合。术语“制剂”可以或可以不指代用于向人或动物施用的药学上可接受的组合物，并且可包括作为可用于储存或研究目的的中间体的组合物。
在一个实施方案中，“药物组合物”旨在包括适用于体外、体内或离体诊断或治疗用途的无菌组合物中的活性剂与惰性或活性载体的组合。在一个方面，药物组合物基本上不含内毒素或在所采用的剂量或浓度下对接受者是无毒的。
在一个实施方案中，“有效量”是指足以实现期望的化学组成或期望的生物学和/或治疗结果的限定组分的量。在一个实施方案中，所述结果可以是期望的pH或化学或生物学特性，例如制剂的稳定性。在其他实施方案中，期望的结果是缓解或改善疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其他期望的改变。当期望的结果是治疗反应时，有效量将根据待治疗或缓解的特定疾病或症状、待治疗的受试者的年龄、性别和体重、制剂的给药方案、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，所有这些因素都可以由本领域的技术人员容易地确定。在不必是治疗性的情况下，期望的效果还可以是美容效果，特别是用于治疗本文所述的皮肤病症。
在一个实施方案中，诊断或治疗的“受试者”为原核或真核细胞、组织培养物、组织或动物，例如哺乳动物，包括人。经受诊断或治疗的非人动物包括，例如猿类、鼠科动物、犬科动物、兔科动物(诸如兔)、家畜、竞技动物和宠物。
在一个实施方案中，如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等在本文用于意指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防病症或其体征或症状而言可以是预防性的，并且/或者就疾病或感染的症状的改善、或部分或完全治愈病症和/或可归因于所述病症的不利影响而言可以是治疗性的。
出于本文的目的，制剂、用于透皮递送的制剂和透皮递送制剂各自是用于透皮递送的制剂，所述递送包括透皮递送用于治疗个体的综合征和或疾病的活性成分。
具体实施方式
实施方案包括通过使用紧密连接调节剂穿透角质层的新型制剂和方法。实施方案还包括用于透皮施用一种或多种活性剂的制剂。透皮递送制剂可以包括一种或多种连接蛋白调节剂。调节剂可以向蛋白激酶发信号以修改或打开紧密连接。透皮递送制剂还可以包括一种或多种调节细胞之间的肌动球蛋白带的剂。该制剂可以用于透皮施用一系列活性剂。活性剂可以是例如用于治疗诸如癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病或皮肤病等疾病的药物。活性剂也可以是促进健康和幸福的营养素、维生素、矿物质或补充剂。
透皮递送制剂的组分
细胞连接、紧密连接和粘附连接在皮肤细胞之间起结构作用。然而，此外，很明显，当涉及到较大的分子时，它们可以形成额外的“过滤器”或“筛”。对透皮穿透的影响受到与其他上皮细胞屏障区域(即肠道、鼻道和呼吸道)中的正常生理功能有关的上皮穿透/完整性研究的启发。已经对针对适当的胃肠功能、药物吸收和水分保留/消除的屏障功能进行了研究。此外，肿瘤学研究探索了间隙和紧密连接功能，因为它与肿瘤侵袭和转移以及一些细菌和病毒(例如丙型肝炎病毒、产气荚膜梭菌肠毒素(CPE)、逆转录病毒、柯萨奇病毒和腺病毒)以及炎症性肠病(IBD))的发病机制有关。本发明包括一种将其他上皮系统中确定的原理用于大分子的稳健透皮穿透系统的方法。
已经广泛研究了与消化有关的跨上皮细胞的吸收。当营养素通过渗透、主动转运和扩散进入循环系统毛细血管和毛细淋巴管时，就会跨消化系统的细胞发生吸收。肠壁衬有上皮细胞，这些细胞具有许多微绒毛，以通过增加肠道表面积来改善营养素的吸收。然而，并非所有药物都容易通过肠道吸收。出于这个原因，已经研究了连接蛋白在增强药物吸收方面的潜力。
人体的上皮和内皮屏障可以被认为是药物递送到体循环和具有独特环境和稳态的器官(如中枢神经系统)的障碍。这些屏障中存在几条转运路线，这些路线潜在地可以用于提高药物渗透性。虽然亲脂性分子可以扩散穿过细胞质膜，但连接复合体限制或完全阻断亲水性分子自由通过细胞旁间隙。近年来开发的用于改变细胞间连接和细胞旁渗透性的吸收增强剂或渗透性增强剂具有非特异性作用方式。最近的进展导致在紧密连接和粘附连接中发现越来越多的整合膜蛋白、衔接蛋白、调控蛋白和信号传导蛋白。紧密连接调节剂可以直接靶向紧密连接蛋白或粘附连接蛋白、调控连接功能的信号传导通路或紧密连接相关的脂筏微区。
直接作用于紧密连接的调节剂包括衍生自封闭带毒素或产气荚膜梭菌肠毒素的肽、通过噬菌体展示选择的与整合膜紧密连接蛋白结合的肽以及脂质调节剂。它们与以前的吸收增强剂相比，能够可逆地增加细胞旁转运和药物递送，毒性更小，并且具有作为药物赋形剂的潜在用途，以改善跨上皮屏障和血脑屏障的药物递送。
已经在人类以及猪、鼠和犬类皮肤中发现了几种紧密连接(TJ)蛋白。除了毛囊间表皮外，TJ蛋白还存在于毛囊和汗腺中，具有多种定位模式，而且在最外层活层面向外部的区域处共定位。在皮肤病中观察到TJ蛋白表达和定位的改变，所述皮肤病包括新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎(NISCH)综合征(Cldn-1敲除)、特应性皮炎、寻常性鱼鳞病和银屑病。
另外，在连接蛋白附近有一条厚的肌动蛋白细胞骨架带，称为结周肌动球蛋白环(PAMR)或肌动球蛋白带。这种肌动球蛋白带同样具有结构作用，但当被特异性激活时，它可以作为细胞旁屏障功能的物理破坏。通过经肌动球蛋白环挤压/收缩单个细胞，可以将其从另一个相邻细胞拉开。当相邻的细胞群收缩时，细胞之间总是会形成间隙。
鉴于皮肤穿透的主要屏障是角质层，并且现有技术在穿透该屏障方面仅取得了适度的成功，而无法触及更深的结构，因此缺乏对这些结构的透皮关注并不奇怪。也就是说，通过利用更新的穿透技术，可以在皮肤中递送连接蛋白调节剂。这导致皮肤穿透速度和效率的提高，并允许比以前可能的更大尺寸、不同亲脂性和更低效力(即，以更高剂量)的分子的渗透。
连接蛋白调节剂
有几种剂已被证明可影响紧密连接(TJ)蛋白的结构和活性。它们的作用机制可能涉及蛋白激酶A、C和G(PKA、PKC、PKG)、Rho激酶、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和/或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)系统中的一种或多种。
连接蛋白调节剂可以包括产气荚膜梭菌肠毒素(cCPE)、ZOT以及AT1002(一种ZOT衍生肽)、壳聚糖(一种阳离子聚合物)，可以通过改变细胞内pH值来增加TJ渗透性。钙螯合剂(例如EGTA、EDTA和BAPTA)可以通过激活PKC打开TJ和粘附连接。癸酸钠(C10)可以通过磷脂酶C依赖性肌醇三磷酸/二酰基甘油通路导致细胞骨架和TJ蛋白ZO-1与occludin的重新分布。肽(FDFWITP，PN159)可以降低鼻上皮中的TJ屏障功能。已证明几种脂质(例如1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)或油酸)可降低细胞旁屏障功能(例如在胃肠道屏障、肺泡屏障和血脑屏障中)。
其他连接蛋白调节剂可以包括胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素(例如前列腺素)、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱(例如麦角胺、麦角新碱、二氢麦角胺)、花萼海绵诱癌素-A(calyculin-A)、冈田酸和抗胆碱酯酶药物(例如新斯的明、溴吡斯的明(pyridostigmine)、胆碱能药物、依色林(eserine)、加兰他敏、多奈哌齐、卡巴拉汀)。
组胺也可以改变紧密连接蛋白。在最近的研究中，在0.1–100microM的剂量范围内观察到组胺效应。另外，组胺受体H1R激动剂2-吡啶基乙胺抑制角质形成细胞分化的程度与组胺和凝血酶相同。此外，乙醇和乙醛可以引起细胞内钙的快速和协同升高。乙醇和乙醛可以通过涉及钙、氧化应激、Src激酶和MLCK的机制协同破坏紧密连接。
调节剂的作用机制可以涉及蛋白激酶C(PKC)，以及佛波酯或Ca2+离子载体(ionophore)A23187对细胞内Ca2+水平的升高。Ca2+螯合剂也可以激活PKC。病理刺激，如氧化应激、细胞因子(肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等)和血管内皮生长因子(VEGF)，以及来自感染因子的毒素、HIV-1gp120、霍乱弧菌封闭带毒素(Zot)、艰难梭菌毒素A、大肠杆菌OmpA都使用PKC信号传导来打开紧密连接。苔藓抑素1是一种新型抗癌剂和PKC的非佛波酯刺激剂，通过快速下调PKC-α瞬时增加上皮细胞的TJ渗透性。
蛋白激酶A (PKA)可以通过磷酸二酯酶4激活剂或抑制肽激素肾上腺髓质素降低细胞内环AMP。蛋白激酶G(PKG)可以通过可溶性鸟苷酸环化酶激活和升高环GMP起作用。缓激肽B2受体激动剂Cereport可以通过该通路起作用，以可逆地打开脑内皮TJ。病理状况，如缺氧、缺血或过度一氧化氮(NO)释放，无论是内源性的还是来自NO供体的，也会激活可溶性鸟苷酸环化酶和PKG并增加血脑屏障(BBB)渗透性。
肌球蛋白轻链激酶(MLCK)激活剂也已作为TJ蛋白的调节剂进行了研究。TJ调控中的主要效应机制之一是MLCK对肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化，导致肌动球蛋白带收缩和TJ分解。细胞因子、细菌或病毒病原体、细胞外Ca2+的去除以及用作吸收增强剂(AE)的胆汁酸，通过MLCK激活触发TJ打开。血管活性介质组胺和溶血磷脂酸(LPA)也可以通过MLCK激活来破坏内皮细胞的完整性。此外，MAPK可以通过调控几种TJ蛋白的表达来调节TJ的细胞旁渗透性。乙醇、促炎细胞因子、胆汁盐、活性氧类物质(ROS)、病毒和细菌的致病因子可以具有类似的作用。
Rho激酶也作为TJ蛋白的调节剂进行了研究。RhoA、Rac1和Cdc42(GTP酶Rho家族的成员)的激活可以破坏上皮紧密连接。RhoA与PKC和MLCK通路相互作用，并通过整合膜TJ蛋白occludin和claudin-5以及支架蛋白ZO-1和ZO-2的磷酸化来调控TJ分解。RhoA的水平对TJ调控至关重要，并且通过C3转移酶(一种特异性抑制剂)使其失活，或被细胞因子干扰素-γ和2-甲氧基雌二醇(一种微管去稳定药物)激活，都会导致TJ分解。RhoA参与LPA治疗后脑内皮TJ功能的降低，以及ROS诱导的BBB完整性的改变和跨内皮细胞的单核细胞迁移。
肌动球蛋白带
另外，在顶端连接复合体(AJC)附近有一条厚的肌动蛋白细胞骨架带，称为结周肌动球蛋白环(PAMR)。这种肌动球蛋白带同样具有结构作用，但当被特异性激活时，它可以作为细胞旁屏障功能的物理破坏——通过挤压/收缩单个细胞，将其拉离相邻的细胞。在全域范围内执行此操作，细胞之间将不可避免地形成间隙。圆周肌动球蛋白带调控顶端收缩。可以用例如钙螯合剂和Lulu蛋白(Lulu1和Lulu2)调节肌动球蛋白带。
透皮施用的剂
多种治疗剂可用于透皮递送制剂，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养素、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗成分、组织体积增强化合物、抗脂肪团治疗剂、伤口愈合化合物、有助于戒烟的化合物、预防胶原紧缩的剂、皱纹缓解化合物如
Figure BDA0003717290270000111
皮肤美白化合物、用于缓解瘀伤的化合物、用于治疗癫痫的大麻素(包括大麻二酚)、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、玉米/老茧去除剂、疣去除剂、麻醉剂、肾上腺素和一般任何期望透皮递送的治疗剂或预防剂。如上所述，递送能够简单地实现跨皮肤转运到局部皮下位置，诸如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者能够实现全身递送，诸如在使用疫苗的一些情况下所期望的。
在透皮递送制剂的任何麻醉组合物中，可能期望将肾上腺素与透皮麻醉剂一前一后地施用。或者，用螯合剂如铁螯合剂
Figure BDA0003717290270000121
处理肾上腺素可以使肾上腺素充分稳定以将其包含在透皮递送制剂中。
透皮递送制剂也可包含其中组分协同地相互作用并且诱导比单独组分诱导的皮肤渗透增强作用更好的增强作用的混合物。可以利用化学品之间的协同作用来设计克服单一增强剂的功效限制的有效的渗透增强剂。本文公开的若干实施方案利用一种或多种不同的渗透增强剂。
对于外用施用，并且特别是透皮施用，透皮递送制剂可包含渗透剂，所述渗透剂包含促进跨真皮和/或跨膜(包括细胞膜)的传输的化学渗透剂(CPE)和基于肽的细胞穿透剂(CPP)中的一者或两者，特别是对于通过栓剂或鼻内施用的情况，尤其对于透皮施用也是如此。在一些实施方案中，合适的渗透剂包括描述于上文提及的US2009/0053290('290)、W02014/209910('910)和WO2017/127834中的那些。除了具有渗透剂的透皮递送制剂外，透皮递送还可以通过机械破坏皮肤表面以促进穿透，或简单地通过在封闭贴剂下提供应用于皮肤的制剂来实现。
或者，透皮递送制剂可以包含完成组分(completion component)以及足以赋予粘性和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂和醇。完成组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。渗透剂还可以包含有效减少硫醇键联、破坏氢键合和/或实现角质裂解的角质分解剂(keratinolytic agent)和/或细胞穿透肽(有时称为皮肤穿透肽)和/或渗透增强剂。
透皮递送制剂还可以包含胶凝组分。合适的胶凝组分包括棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含小于透皮递送制剂的5％重量/重量的量的胶凝剂。还可以使用某些烃，诸如环戊烷、环辛烷、反式萘烷、反式蒎烷、正戊烷、正己烷、正十六烷。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含小于制剂的2％重量/重量、5％重量/重量或10％重量/重量的量的黄原胶、菌核胶、普鲁兰多糖或其组合的混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含约1-5％重量/重量之间或5-15％重量/重量之间的量的SiligelTM或黄原胶、菌核胶和普鲁兰多糖的等效混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含小于制剂的2％重量/重量、8％重量/重量或10％重量/重量的量的辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，透皮递送制剂包含约0.5-10％重量/重量之间的量的
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312、或辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的等效混合物。
在一个实施方案中，可以包含通常浓度为0.1％-2.5％重量/重量的一种或多种抗氧化剂，诸如维生素C、维生素E、原花色素和a-硫辛酸。
在一些应用中，特别是当透皮递送制剂包含麻醉剂时，如果存在稳定剂，则制剂中可以包含肾上腺素或替代的血管收缩剂，诸如去氧肾上腺素或硫酸肾上腺素。否则，肾上腺素应一前一后地施用，因为肾上腺素在碱性pH值下不稳定。
另一种活性剂是Withaferin A。Withaferin A抑制肿瘤转移并表现出其他抗癌活性，例如抑制与癌相关的新血管形成以及细胞增殖。Withaferin A还是一种瘦素增敏剂，具有很强的抗糖尿病特性，可以产生健康的体重减轻和对葡萄糖代谢的有益影响。
其他剂包括抗转移剂，包括含有src同源区2的蛋白酪氨酸酶磷酸酶(Shp2)的抑制剂。这种活性的多种抑制剂是已知的，包括Fumosorine、PHPS(NSC-87877)和NSC-117199、苯腙并吡唑啉酮磺酸盐(PHPS1)、DCA、隐丹参酮、11-B08和#220-324、金属蛋白酶-2和-9(MMP-2和MMP-9)和某些组织蛋白酶，特别是B、D和L。
其他剂包括E-钙粘蛋白和表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂。已知的抑制剂包括厄洛替尼、抗整合素药物(西仑吉肽(Cilengitide))、卡立普瑞(Cariporide)、依尼泊利(Eniporide)和阿米洛利(Amiloride)。
透皮递送制剂可以包含充当赋形剂或用于其治疗效果以外的目的的其他组分。例如，可以包含防腐剂(如抗氧化剂，例如抗坏血酸或α-硫辛酸)和抗菌剂。除了治疗活性成分和作为皮肤穿透的主要效应物的组分之外的其他组分可以包括提供美学目的的那些(诸如薄荷醇或其他芳烃)和影响组合物的物理状态的组分，诸如乳化剂，例如
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(其为热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物)。通常，这些成分以组合物的很小百分比存在。应当理解，后面这些辅助剂既不是治疗成分，也不是主要负责皮肤穿透的组分。如上所述，主要实现皮肤穿透的组分已经详细描述。然而，这些物质中的一些具有一定的实现皮肤穿透的能力。例如，参见Kunta,J.R.等人，J.Pharm.Sci.(1997)86:1369-1373，描述了薄荷醇的穿透特性。
对于作为治疗剂的麻醉剂的施用，局部麻醉剂可以是以下一种或多种：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、可卡因、依替卡因、甲哌卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因(oxyprocaine)、丙美卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、氯二甲酚(chloroxylenol)、辛可卡因(cinchocaine)、地昔卡因、二胺卡因(diamocaine)、海克卡因(hexylcaine)、左布比卡因、丙氧卡因、吡罗卡因(pyrrocaine)、利索卡因、罗多卡因(rodocaine)及其药学上可接受的衍生物和生物等排体。也可以使用麻醉剂的组合。麻醉剂以有效量包含在组合物中。取决于麻醉剂，麻醉剂或组合的量通常在1％重量/重量至50％重量/重量的范围内。本发明的组合物提供快速、持久的穿透力(penetrating relief)。待治疗的疼痛可以是外伤性疼痛和/或炎症性疼痛。
在一个实施方案中，施用麻醉剂以缓解与侵入性脂肪沉积物去除相关的疼痛。出于健康和美容原因，特异性去除脂肪沉积物一直很有吸引力。所采用的方法包括吸脂和注射脂肪溶细胞剂，诸如脱氧胆酸(DCA)。例如，授予或许可给Kythera Biopharmaceuticals的一系列专利涉及用于非手术去除局部脂肪的方法和组合物，包括注射含有DCA或其盐的组合物。代表性的已授权专利涉及制剂(8,367,649)；使用方法(8,846,066；7,622,130；7,754,230；8,298,556)；和合成DCA(7,902,387)。
在本发明的这个方面，习知的侵入性脂肪去除技术与通过透皮施用来施用有效缓解疼痛的剂——通常是利多卡因或相关麻醉剂一起使用。在一些实施方案中，在侵入性脂肪去除程序之前、期间或之后立即将缓解疼痛的透皮制剂应用于经历疼痛的区域。
含有麻醉剂的组合物可用于暂时缓解与轻微烧伤、割伤、擦伤、皮肤刺激、炎症和由肥皂、洗涤剂或化妆品引起的皮疹相关的疼痛和瘙痒，或者如上所述与去除脂肪沉积物相关的疼痛。
在另一个实施方案中，通过透皮施用提供营养素。本发明的制剂在许多情况下是有用的。对于运动员而言，透皮递送制剂可以向疲劳的肌肉递送足量的乳酸中和剂，诸如酮组分，以缓解运动员由于乳酸积累而感到的灼烧感。这允许运动员在更长的时间内继续以最佳水平表现。此外，运动员或其他“锻炼”的人正在消耗大量能量并且需要能量产生，尤其是在他们的肌肉组织中参与锻炼的区域，因此需要消耗大量卡路里。这些营养素可以直接提供，而不需要口服摄入，口服摄入会适得其反并相对缓慢。
需要原本静脉内施用的例如血液平衡剂(包括电解质和容易代谢的营养素，诸如葡萄糖)的个体的紧急医疗，可以改为通过揉擦制剂通过皮肤来进行非侵入性治疗，并因此允许全身递送，使得血流中的水平得以改变。
除了这些应用之外，已经注意到根据本发明的营养素的施用还可以缓和饥饿感。因此，本发明的透皮递送制剂和本发明的方法可用于促进体重减轻，因为缓和饥饿感所需的热量摄入低于通过常规食用食物所通常经历的热量摄入。因此，除了由于劳累而需要额外卡路里或代谢平衡剂的个体以及除了那些不能口服喂食的个体之外，本发明方法的合适对象还包括寻求控制其热量摄入以调整其体重的个体。特别是鉴于美国普遍公认的肥胖流行病，这是受益于本发明方法的一组重要对象。
很明显，所期望成分的性质会因施用目的而异。根据需要，可以使用简单的营养素，诸如氨基酸、葡萄糖、果糖、单脂肪、各种维生素、辅因子和抗氧化剂以及稍微更复杂的食品，与中和剂一起。
在一些实施方案中，用于运动表现的组分包括β-丙氨酸、L-肉碱、三磷酸腺苷、右旋糖、肌酸一水合物、β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、谷胱甘肽、磷酸钠和咖啡因。医学营养组分包括氨基酸、右旋糖、脂质、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、醋酸盐、Cl-、P、复合维生素和微量元素。而减肥组分包括共轭亚油酸、麻黄、咖啡因和水杨苷。
本文提供的透皮递送制剂的某些实施方案可补充有在发明人的相关申请中更详细描述的制剂组分，所述相关申请包括：2018年9月14日提交的标题为‘Methods andFormulations For Transdermal Administration Of Buffering Agents’的美国申请号16/132,358、2018年9月14日提交的标题为‘Methods of Administration and Treatment’的国际专利申请号PCT/US18/51250和Bruce Sand在2018年4月17日提交的标题为‘Parental non-systemic administration of buffering agents for inhibitingmetastasis of solid tumors,hyperpigmentation and gout’的国际专利申请PCT/US18/28017，所述申请全部以引用方式整体并入本文。
在另一个方面，某些实施方案涉及持续释放药物递送平台在施用后约3天、施用后约7天、施用后约10天、施用后约15天、施用后约20天、施用后约25天、施用后约30天、施用后约45天、施用后约60天、施用后约75天或施用后约90天的时间段内释放所公开并制成本文所述的制剂的一种或多种治疗化合物。在此实施方案的其他方面，持续释放药物递送平台在施用后至少3天、施用后至少7天、施用后至少10天、施用后至少15天、施用后至少20天、施用后至少25天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的时间段内以基本上一级释放动力学释放本文公开的一种或多种治疗化合物。
本说明书中所述的制剂还可包含所治疗的特定适应症所期望的超过一种的治疗化合物，优选具有不对其他蛋白质产生不利影响的互补活性的那些。待用于体内施用的透皮递送制剂可以是无菌的。这可以例如通过在制备透皮递送制剂之前或之后通过无菌过滤膜过滤或通过本领域已知的其他方法(包括巴氏消毒法)来实现。
用于施用的包装和仪器可由多种考虑因素决定，诸如待施用的材料的体积、储存条件、熟练的医疗保健从业者是否将施用或患者的自我依从性、剂量方案、地缘政治环境(例如，暴露于发展中国家的极端温度条件)和其他实际考虑因素。
在某些实施方案中，试剂盒可包含有包含本文所述的一种或多种制剂的一种或多种乳膏剂或洗剂。在各种实施方案中，试剂盒可以包含被配制成作为涂覆有乳剂的贴剂施用的用于透皮、外用或皮下施用的制剂组分。在所有这些实施方案和其他实施方案中，试剂盒可以含有一种或多种根据任何前述项的洗剂、乳膏剂、贴剂等，其中每张贴剂含有用于向受试者施用的单一单位剂量。
可以任选地包括成像组件，并且包装还可以包括用于使用透皮递送制剂的书面或网络可访问的说明书。容器可以包括例如小瓶、瓶子、贴剂、注射器、预填充的注射器、管或本领域众所周知的用于多分配器包装的多种形式中任一者。
方法
应用方法由治疗的性质决定，但所述治疗的性质可能不如制剂本身的性质那么重要。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下可有助于通过清洁或剥落来准备皮肤。在一些情况下，在应用透皮递送制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送制剂的应用可以通过简单地揉擦到皮肤上或通过使用装置(诸如注射器或泵)来进行。还可以使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送制剂的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送制剂和允许发生穿透之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。完成这一点的便利的方法是应用包含有效地封闭了由本发明的渗透剂提供的入口通路的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹在皮肤区域上来完成，或者可以测量量更精确地应用。
除了本发明的组合物和制剂本身之外，所述方法还可以采用亚油酸后续处理。由于透皮治疗通常会打开皮肤屏障(这确实是它们的目的)，因此在治疗结束后封闭应用区域是有用的。因此，在用透皮递送制剂治疗之后，可用包含亚油酸的组合物处理皮肤区域以封闭应用区域。亚油酸的应用适用于任何导致削弱皮肤充当保护层的能力的透皮程序。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许活性组分至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现全身施用，则穿过真皮本身。
本文提供了使用下文所述的用于透皮递送的透皮递送制剂来治疗、预防或改善疾病、病症、病状或其症状或与其相关的病状的方法。本文提供的方法可包括或由以下组成：向有需要的受试者的皮肤外用施用本文所述的一种或多种透皮递送制剂。优选的但非限制性的实施方案涉及用于治疗、预防、抑制或改善下文所述的疾病、病症、病状或症状的方法。
本文提供的制剂也用于治疗癌症或肿瘤的方法，包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、视网膜母细胞瘤、胃(胃部)癌、胃肠道肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾(肾细胞)癌、喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌和甲状腺癌。
尿结石和肾结石及相关病症
肾结石(Kidney stones/renal lithiasis/nephrolithiasis)在人和动物中很常见，它们通常包括在膀胱、肾脏和泌尿道内形成的由矿物质和盐构成的硬质沉积物。此类结石通常在尿液浓缩时形成，使矿物质结晶并粘在一起。此外，当受试者没有喝足够的水时，可能会积累尿酸，这被认为与此类结石的形成有关。受试者尿液中的过度酸性环境也被认为会导致肾结石的形成。它们可能非常痛苦，并可能导致并发症，诸如连接肾脏与膀胱的管阻塞。已发现本文提供的透皮递送制剂的实施方案可用于治疗、抑制、改善受试者的尿结石和肾结石。
因此，本文提供的其他实施方案涉及尿结石和肾结石及相关病症的方法。在一个示例性实施方案中，根据本发明的改善或治疗尿结石的方法通常包括向患有尿结石并有需要的患者外用地和/或透皮地施用有效量的透皮递送制剂，其中所述施用可有效改善、治疗或减轻所述患者的尿结石的症状。
此类涉及结石的病状的实例包括但不限于膀胱结石、肾结石(kidney stones)(钙、草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、磷酸铵镁、尿酸、鸟粪石)、肾结石(renal stones)、双侧结石病、怀孕期间的尿石症、儿科结石、动物结石(例如动物的尿结石)、孤立肾患者结石、肾结石、其他类型结石(例如膀胱、泌尿道)、出血体质及相关病症患者、尿石症，以及与医疗程序或外科手术，诸如碎石术或输尿管镜检查相关的。
皮肤病
其他实施方案涉及治疗患者的皮肤病状或病症的方法。这些实施方案通常包括向患有皮肤病状或病症并有需要的患者外用地和/或透皮地施用有效量的透皮递送制剂，其中所述施用可有效改善、治疗或减轻皮肤病状或病症的症状。
在具体实施方案中，在此治疗的示例性皮肤病是黄褐斑。黄褐斑是一种常见的皮肤问题，会导致皮肤色素沉着问题，诸如褐色至灰褐色斑块，通常出现在面部、脸颊、鼻梁、前额、下巴和上唇上方。
黄褐斑被认为是由避孕药、怀孕和激素疗法、压力、甲状腺疾病和日晒引发或恶化的。日晒被认为会导致黄褐斑，因为紫外线会影响控制色素的细胞(黑素细胞)。
因此，在某些实施方案中，提供了治疗黄褐斑的方法，其包括向患有黄褐斑并有需要的患者外用地和/或透皮地施用有效量的透皮递送制剂，其中所述施用可有效改善、治疗或减轻黄褐斑的症状。在一些实施方案中，本发明的方法使用本文提供的透皮递送制剂与黄褐斑的另一种治疗(例如防晒或防晒霜)联合或共同施用。
所治疗的另一种皮肤病症或病状是皮肤损伤。这些实施方案通常包括向患有皮肤损伤并有需要的患者外用地和/或透皮地施用有效量的透皮递送制剂，其中所述施用可有效改善、治疗或减轻皮肤损伤或与皮肤损伤相关的症状。
其他实施方案涉及使皮肤年轻化，并因此提供了使皮肤年轻化的方法，其包括向需要皮肤年轻化的受试者外用地和/或透皮地施用有效量的透皮递送制剂。
在某些实施方案中，提供了预防或改善患者皮肤中的胶原酰化的方法。替代实施方案还涉及皮肤的预处理以预防或改善由胶原酰化和其他因素引起的皮肤损伤。
施用和给药
本文提供的透皮递送制剂可以任何形式外用施用。对于用于治疗皮肤病状的施用，可以将足量的外用组合物应用到期望的区域和周围皮肤上，例如，以足以覆盖期望的皮肤表面的量。可以将透皮递送制剂应用于任何皮肤表面，包括例如面部皮肤，以及手、颈部、胸部和/或头皮的皮肤。
在应用本发明的透皮递送制剂时，将透皮递送制剂本身简单地放置在皮肤上并散布在表面上和/或揉擦以帮助穿透。所用的透皮递送制剂的量通常足以覆盖期望的表面区域。在一些实施方案中，一旦应用就将保护罩放置在制剂上并在适当的位置保持合适的时间量，即5分钟、10分钟、20分钟或更长时间；在一些实施方案中，一小时或两小时。保护罩可以简单地是绷带，包括提供有水分无法渗透的罩的绷带。这基本上锁定了透皮递送制剂与皮肤的接触，并且在一些情况下防止了透皮递送制剂因蒸发而变形。可以使用标准的应用程序将组合物应用于皮肤，所述程序诸如刷子、注射器、纱布垫、滴管或任何便利的应用装置。也可使用更复杂的应用方法，包括使用递送装置，但这不是规定的。在对完整皮肤进行外用施用的替代方案中，还可以通过使用弹簧系统、激光动力系统、由洛伦兹力或由气体或冲击波(包括超声波)推动的系统，以及采用诸如通过使用砂纸或其等效物的微晶换肤术或使用微针或电穿孔装置来以机械方式破坏皮肤表面。剂的简单溶液以及上文列出的穿透完整皮肤的制剂可使用封闭贴剂(诸如微贴剂形式的那些)来应用。也可采用用于延长施用的制剂的外部储存器。
因此，在某些实施方案中，提供了施用治疗化合物、剂、药物穿过完整皮肤的替代方法。作为非限制性实例，这些替代方法可选自以下列表：基于工作机制、弹簧系统、激光动力、能量推动、洛伦兹力、气体/空气推动、冲击波(包括超声波)、基于负载、液体、粉末、弹丸的类型、基于药物递送机制、纳米贴剂、砂纸(微晶磨皮)、启用的离子电渗疗法、微针、基于递送部位、真皮内、肌肉内和皮下注射。其他合适的递送机制包括微针药物递送，诸如3M系统Glide SDI(推动药物而不是“发射”药物)；MIT低压注射器；微贴剂(一次性粒子插入装置)；微机电系统(MEMS)；皮肤电穿孔装置(DEP)；透皮离子系统(DEP)；TTS透皮治疗系统；膜调节系统(药物储存器完全封装在浅隔间中)；粘合剂扩散控制系统(药物储存器在由药物无法渗透的金属塑料包装制成的隔间中)；基质分散型系统(药物储存器通过将药物固体均匀分散在亲水性或亲油性聚合物基质模具中以形成药用盘(medicated disc)来形成)和微储存器系统(储存器和基质分散型药物递送系统的组合)。
已发现，一般而言，在缓冲剂作为活性剂的情况下，对皮肤有效穿透的要求比对预防癌症转移有用的替代剂所要求的限制要小。此外，尽管对于这些适应症，期望递送至实体瘤(包括黑色素瘤、黄褐斑或痛风)的部位，但当采用外用施用时，有效的全身pH值改变可用作诊断穿透的有效性的方法。
应用方法由治疗的性质决定，但所述治疗的性质可能不如透皮递送制剂本身的性质那么重要。如果应用于皮肤区域，则在一些情况下可有助于通过清洁或剥落来准备皮肤。在一些情况下，在应用制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有帮助的。透皮递送制剂的应用可以通过简单地揉擦到皮肤上或通过使用装置(诸如注射器或泵)来进行。还可以使用贴剂。在一些情况下，覆盖应用区域以防止透皮递送制剂的蒸发或损失是有帮助的。
在应用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮递送制剂和允许发生穿透之后封闭应用区域以恢复皮肤屏障是有帮助的。完成这一点的便利的方法是应用包含有效地封闭了由本发明的渗透剂提供的入口通路的亚油酸的组合物。这种应用也通过直接涂抹在皮肤区域上来完成，或者可以测量量更精确地应用。
在一些实施方案中，本公开涉及与本文提供的制剂或方法组合施用治疗剂。多种治疗剂可用于透皮递送制剂或用于其他施用途径的组合物和制剂，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养素、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗成分、组织体积增强化合物、抗脂肪团治疗剂、伤口愈合化合物、有助于戒烟的化合物、预防胶原紧缩的剂、皱纹缓解化合物如
Figure BDA0003717290270000221
皮肤美白化合物、用于缓解瘀伤的化合物、用于治疗癫痫的大麻素(包括大麻二酚)、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、玉米/老茧去除剂、疣去除剂、和一般任何期望透皮递送的治疗剂或预防剂。如上所述，递送可简单地实现跨皮肤转运到局部皮下位置，诸如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者可实现全身递送，诸如在使用疫苗的一些情况下所期望的。
除了本发明的透皮递送制剂本身之外，所述方法还可采用亚油酸后续处理。由于透皮治疗通常会打开皮肤屏障(这确实是它们的目的)，因此在治疗结束后封闭应用区域是有用的。因此，在用透皮递送制剂治疗之后，可用包含亚油酸的组合物处理皮肤区域以封闭应用区域。亚油酸的应用适用于任何导致削弱皮肤充当保护层的能力的透皮程序。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许活性成分至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现全身施用，则穿过真皮本身。
可将另外的治疗剂包含在组合物中。例如，可以0.25％重量/重量至约0.5％重量/重量范围内的量包含氢化可的松或乙酸氢化可的松。可以掺入薄荷醇、苯酚和萜类化合物(例如樟脑)以清凉止痛。例如，可以约0.1％重量/重量至约1.0％重量/重量范围内的量包含薄荷醇。
透皮递送制剂可以以单次、一次应用、每周一次、每两周一次、每月一次或每日一到十二次施用，持续足以缓解病状、疾病、病症、症状的时间段，例如，持续一周、1周至12周或更久、1周至6周、2周至12周、2周至12周、2周至8周、2周至6周、2周至4周、4周至12周、4周至8周或4周至6周的时间段。如果需要，本组合物可以例如以每天至每小时一次的频率施用。本文所述的制剂可以以每天一次或多次外用施用，持续1周至4周、1周至2周、1周、2周、3周、4周、或4周或更久的时间段。在一些情况下，还可能期望无限期地继续治疗，例如以抑制或预防致癌作用或用于改善癌症或其他疾病或病症、延长其缓解的持续时间或维持其缓解。如果需要，则包含皮肤乳膏剂、洗剂或软膏剂的透皮递送制剂的合适施用例如是每日或每小时一次、两次、三次、四次。
如上所述，如果需要，则可以将其他治疗剂与上述组合物中提供的那些结合采用。可与载剂材料组合以产生单剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病状的性质和活性成分的性质而变化。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，所述因素包括指定活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；待治疗的特定病状的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体剂量水平。
可以通过本领域众所周知的方法来确定药代动力学参数，诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布体积、未结合级分、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间。
根据本文所述的主题的透皮递送制剂可以是包装在例如多次使用或一次性包装(包括例如管、瓶子、泵、容器或瓶子、小瓶、罐子、小包或泡罩包装)中的外用剂型。
可制备含有每天一次量的透皮递送制剂的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送制剂的单剂量、单位剂量和每日一次一次性容器。
本透皮递送制剂在储存中保持稳定持续一段时间，包括长达约5年、约3个月与约5年之间、约3个月与约4年之间、约3个月与约3年之间以及或者约6个月与约3年之间的任何时间段。
如果需要，则可以将其他治疗剂与上述组合物中提供的那些结合采用。可与载剂材料组合以产生单剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病状的性质和活性成分的性质而变化。
应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，所述因素包括指定活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速率；可能的药物组合；待治疗的特定病状的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立具体剂量水平。
可以通过本领域众所周知的方法来确定药代动力学参数，诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布体积、未结合级分、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间。
根据本文所述的主题的透皮递送制剂可以是包装在例如多次使用或一次性包装(包括例如管、瓶子、泵、容器或瓶子、小瓶、罐子、小包或泡罩包装)中的外用剂型。
可制备含有每天一次量的透皮递送制剂的单剂量试剂盒和包装。还提供了透皮递送制剂的单剂量、单位剂量和每日一次一次性容器。
给药可以是单剂量的或累积的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。本发明的透皮递送制剂可向受试者施用一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或更多次。例如，疾病的治疗可包括一次施用有效剂量的如本文所公开的透皮递送制剂。或者，疾病的治疗可包括多次施用有效剂量的透皮递送制剂，如在一系列时间段内实施，所述时间段诸如像每日一次、每日两次、每日三次、每隔几天一次或每周一次。施用时间可以因个体而异，这取决于个体症状的严重程度等因素。例如，如本文所公开的有效剂量的透皮递送制剂可以每日一次向个体施用，持续无限的时间段或直到个体不再需要治疗。本领域普通技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的病状，并且认识到可以相应地调节施用的本文所公开的透皮递送制剂的有效量。在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，如本文所公开的透皮递送制剂能够将解决疾病症状的时间减少(包括在罹患疾病的个体中)例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
本文公开的透皮递送制剂可包含治疗有效量的抗癌透皮递送制剂。如本文所用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义，并且当在提及减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小时使用时，是指实现期望治疗效果所必需的本文公开的癌症治疗剂的最小剂量，并且包括足以减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的剂量。本文公开的能够减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的抗癌透皮递送制剂的有效性可以通过基于与减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小相关的一种或多种临床症状和/或生理指标观察个体中的改善来确定。癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的维持或减少可以通过对同步疗法(concurrent therapy)的需求减少来指示。本文公开的能够减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的抗癌透皮递送制剂的有效性可以通过基于与癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的减少或维持相关的一种或多种临床症状和/或生理指标观察个体中的改善来确定。与不施用抗癌透皮递送制剂的相同个体相比，本文公开的抗癌透皮递送制剂的有效性还能够延长个体的寿命。与不施用抗癌透皮递送制剂的相同个体相比，本文公开的抗癌透皮递送制剂的有效性还能够提高个体的生活质量。
本领域普通技术人员可以通过考虑多种因素来确定待施用以减少或维持个体病状中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的本文公开的抗癌透皮递送制剂的适当有效量，所述因素包括从个体采集的或来自个体的血液样品或活检或CAT扫描、PET扫描、NMR和/或声像图中测量的癌细胞数量、患者的具体特征、病史和风险因素，诸如例如，年龄、体重、一般健康等，或其任何组合。另外，在使用抗癌透皮递送制剂的重复施用的情况下，抗癌透皮递送制剂的有效量还将取决于以下因素，包括施用频率、抗癌透皮递送制剂的半衰期或其任何组合。本领域普通技术人员已知有效量的本文公开的抗癌透皮递送制剂可以在向人或动物施用之前从使用动物模型的体外测定和体内施用研究外推。
鉴于各种施用途径的不同效率，预期必要的有效量会有很大差异。例如，本文公开的抗癌透皮递送制剂的口服施用通常将预期比通过吸入的施用需要更高的剂量水平。类似地，本文公开的抗癌透皮递送制剂的全身施用将预期比局部施用需要更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可以使用本领域普通技术人员熟知的标准经验优化程序来调整。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医师考虑到上述因素来确定。本领域技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的病状并且可以相应地调节施用的本文公开的癌症治疗剂的有效量。
本说明书的各方面部分地公开了个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的减少或维持。如本文所用，术语“治疗”是指减少或维持个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小。例如，术语“治疗”可以意指个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小水平减少或维持例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与癌症相关的实际症状，包括癌细胞群和/或肿瘤细胞大小的检测是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过使用众所周知的测试手段来确定，包括血液测试、CT扫描、声像图以及普通技术人员已知的其他测试。本领域技术人员将知道与癌症相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否是如本文所公开的治疗的候选者。
在一个实施方案中，将第一种抗癌透皮递送制剂施用于个体，并且在稍后的日期，将第二种抗癌透皮递送制剂施用于同一个体。在一个实施方案中，将第一种抗癌透皮递送制剂施用于个体，与此同时将第二种抗癌透皮递送制剂施用于个体。
在一些实施方案中，通过透皮施用向受试者提供大麻素。大麻素可以是结晶大麻二酚。
实施例1
鼠尿液pH值研究
在此实验中，在包含或不包含上皮连接调节剂的制剂中，在小鼠中检查了缓冲剂(在此实施例中为碳酸钠)的吸收能力。给小鼠施用两种透皮制剂。一种透皮制剂，以下称为制剂A，包含上皮连接调节剂。制剂A中包含的上皮连接调节剂为–1％EDTA、0.5％三乙醇胺和1％癸酸钠。另一种制剂，以下称为制剂B，不包含任何上皮连接调节剂。制剂A和B都包含缓冲剂。即，制剂A和B都含有7.5％碳酸钠。
将制剂A和B以总量300μl/天的缓冲剂碳酸钠的剂量外用地施用于小鼠。所述剂量每天应用3次，剂量为100μl缓冲剂碳酸钠。将制剂A和B应用于小鼠三天(总共应用9次)。
在应用制剂后的三天期间的不同时间点收集尿液样品，并在此后的短时间内收集尿样。测试尿液样品以确定它们的pH值。pH值越高，制剂A或制剂B中能够穿过皮肤并进入血流的缓冲剂就越多。
实验结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003717290270000271
基于表1中列出的结果，与制剂B(11.82％)相比，含有上皮连接调节剂的制剂A能够将接受制剂A的外用施用的小鼠尿液的pH值提高显著更多(34.21％或约3倍以上)。结果支持上皮连接调节剂在外用施用制剂A与制剂B后增加皮肤透皮穿透的能力。
最后，关于如本文所示和描述的本发明的示例性实施方案，应当理解本文公开的制剂被配置用于在有或没有另外治疗剂的情况下的缓冲疗法。因为本发明的原理可以以超出所示和描述的那些的许多配置来实践，所以应当理解，本发明不受示例性实施方案的任何限制，而是总体上涉及透皮制剂并且能够在不背离本发明的精神和范围的情况下采取诸多形式来这样做。本领域技术人员还将理解，本发明不限于所公开的具体组分，而是可能需要现在已知或以后开发的其他功能相当的制剂组分，而不背离本发明的精神和范围。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。当然，本领域普通技术人员在阅读前面的描述时将会明了这些所述实施方案的变型。发明人希望技术人员视情况采用此类变型，并且发明人旨在以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括在适用法律允许的、在此所附的权利要求中叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则本发明涵盖上述实施方案在其所有可能的变型中的任何组合。
本发明的替代实施方案、元素或步骤的分组不应解释为限制。每个组成员可单独或者以与本文公开的其他组成员的任何组合被提及和要求保护。出于便利和/或可专利性的原因，预期组中的一个或多个成员可包括在组中或从组中删除。当出现任何这种包括或删除时，本说明书被认为含有所修改的组，因此满足所附权利要求书中使用的所有马库什(Markush)组的书面说明。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的所有表示特性、项目、数量、参数、性质、术语等的数字应理解为在所有情况下都由术语“约”来修饰。如本文所用，术语“约”意指所修饰的特性、项目、数量、参数、性质或术语涵盖在所述特性、项目、数量、参数、性质或术语的值上方和下方加上或减去百分之十的范围。因此，除非相反地指明，否则本说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可改变的近似值。在最低限度并且不尝试限制对权利要求书范围的等效范围的原则的应用，每个数值指示均应当至少根据报告的显著数字的数量并通过应用普通舍入技术来解释。尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和值是近似值，但在具体实例中所阐述的数值范围和值尽可能精确地加以报告。然而，任何数值范围或值固有地都含有由其相应测试测量中发现的标准偏差必然引起的某些误差。本文中所列举的值的数值范围仅旨在作为一种对落在所述范围内的每个独立数值单独提及的简便方法。除非本文另外指明，否则数值范围的每个单独值都并入本说明书中，如同本文中单独列举每个单独值一样。类似地，如本文所用，除非相反地指明，否则术语“基本上”是程度术语，旨在指明所修饰的特征、项目、数量、参数、性质或术语的近似值，包括可由本领域普通技术人员理解和解释的范围。
在提及实施方案或实施方案的方面时使用术语“可”或“能够”也带有“可以不”或“不能”的替代含义。因此，如果本说明书公开了实施方案或实施方案的方面可以或能够作为本发明主题的一部分被包括在内，那么负向限制或排除性附带条件也明确表示，意味着实施方案或实施方案的方面可以不或不能作为本发明主题的一部分被包括在内。以类似的方式，在提及实施方案或实施方案的方面时使用术语“可选地”意味着这样的实施方案或实施方案的方面可以作为本发明主题的一部分被包括在内，或者可以不作为本发明主题的一部分被包括在内。这种负面限制或排除性附带条件是否适用将取决于是否在要求保护的主题中叙述了该负面限制或排除性附带条件。
除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在以下权利要求书的上下文中)使用的术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及类似的指代语应解释为涵盖单数和复数两者。此外，用于已识别元素的序数指示符(诸如“第一”、“第二”、“第三”等)是用于区分元素，而不指明或暗示此类元素的所需或限定数量，并且不指明此类元素的特定位置或顺序，除非另有明确说明。除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则本文所述的所有方法可按任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不会对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的语言不应当解释为指示任何未要求保护的要素是实践本发明所必需的。
当在权利要求中使用时，无论是提交时的还是根据修正添加的，开放式过渡术语“包含”(连同其等效的开放式过渡短语，诸如“包括”、“含有”和“具有”)涵盖所有单独或结合未列举的主题明确列举的元素、限制、步骤和/或特征；命名的元素、限制和/或特征是必要的，但可以添加其他未命名的元素、限制和/或特征，并且仍然形成权利要求范围内的构造。本文公开的具体实施方案在权利要求中可以使用封闭式过渡短语“由……组成”或“基本上由……组成”代替“包含”或作为其修正来进一步加以限制。当在权利要求中使用时，无论是提交时的还是根据修正添加的，封闭式过渡短语“由......组成”不包括权利要求中未明确列举的任何元素、限制、步骤或特征。封闭式过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为明确列举的要素、限制、步骤和/或特征以及不实质影响要求保护的主题的基本和新颖特征的任何其他要素、限制、步骤和/或特征。因此，开放式过渡短语“包含”的含义被定义为涵盖所有具体列举的元素、限制、步骤和/或特征以及任何可选的、额外的未指定的那些。封闭式过渡短语“由……组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些要素、限制、步骤和/或特征，而封闭式过渡短语“基本上由……组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些元素、限制、步骤和/或特征，以及不实质影响要求保护的主题的基本和新颖特征的那些元素、限制、步骤和/或特征。因此，开放式过渡短语“包含”(连同其等效的开放式过渡短语)在其含义内，作为限制性情况包括由封闭式过渡短语“由......组成”或“基本上由......组成”指定的要求保护的主题。因此，使用短语“包含”在本文中描述的或要求保护的实施方案在本文中被明确地或固有明确地描述、使能和支持用于短语“基本上由……组成”和“由……组成”。
在本说明书中引用和鉴定的所有专利、专利出版物和其他出版物均出于描述和公开例如在此类出版物中有所描述的可与本发明结合使用的组合物和方法论的目的单独地并明确地以引用方式整体并入本文。这些出版物仅提供本申请的申请日之前的它们的公开内容。就此而言，决不应解释为承认发明人因现有发明或任何其他原因而无权将此公开提前。所有关于日期的陈述或关于这些文件内容的说明均基于申请人可获得的信息，并且不构成关于这些文件的日期或内容的修正的任何许可。
尽管已经参考至少一个示例性实施方案描述了本发明的各方面，但是本领域技术人员应当清楚地理解本发明不限于此。相反，本发明的范围应仅结合所附权利要求进行解释，并且在此清楚的是，发明人相信要求保护的主题是本发明。

Claims (28)

1.一种透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂包含一种或多种连接蛋白调节剂。
2.如权利要求1所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含治疗疾病或促进健康和幸福的活性剂。
3.如权利要求2所述的透皮递送制剂，其中所述疾病是癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病或皮肤病。
4.如权利要求1所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含麻醉剂。
5.如权利要求1所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含大麻素。
6.如权利要求1所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种连接蛋白调节剂是产气荚膜梭菌肠毒素、ZOT、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、EDTA、油酸、胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱、花萼海绵诱癌素-A、冈田酸、抗胆碱酯酶药物或组胺中的至少一种。
7.一种透皮递送制剂，其中所述透皮递送制剂包含一种或多种肌动球蛋白带调节剂。
8.如权利要求7所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含治疗疾病或促进健康和幸福的活性剂。
9.如权利要求8所述的透皮递送制剂，其中所述疾病是癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病或皮肤病。
10.如权利要求7所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含麻醉剂。
11.如权利要求7所述的透皮递送制剂，其中所述制剂包含大麻素。
12.如权利要求7所述的透皮递送制剂，其中所述一种或多种肌动球蛋白带调节剂是钙螯合剂。
13.一种活性剂的透皮递送方法，其包括以下步骤：
a)将透皮递送制剂应用于受试者的皮肤、指甲或毛囊，
b)穿透角质层，
c)调节一种或多种连接蛋白，以及
d)调节肌动球蛋白带。
14.如权利要求13所述的透皮递送方法，其中在调节一种或多种连接蛋白的步骤中使用连接蛋白调节剂，所述连接蛋白调节剂选自由以下组成的组：产气荚膜梭菌肠毒素、ZOT、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、EDTA、油酸、胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱、花萼海绵诱癌素-A、冈田酸、抗胆碱酯酶药物或组胺。
15.如权利要求13所述的透皮递送方法，其中在调节肌动球蛋白带的步骤中使用钙螯合剂。
16.如权利要求13所述的透皮递送方法，其中所述透皮递送制剂包含治疗疾病的活性剂。
17.如权利要求16所述的透皮递送方法，其中所述疾病是癌症、肾病、痛风、黄褐斑、心脏病或皮肤病。
18.如权利要求13所述的透皮递送方法，其中所述制剂包含麻醉剂。
19.如权利要求13所述的透皮递送方法，其中所述制剂包含大麻素。
20.一种活性剂的透皮递送方法，其包括调节一种或多种连接蛋白的步骤。
21.如权利要求20所述的透皮递送方法，其中调节一种或多种连接蛋白的步骤使用以下蛋白调节剂中的一种或多种，所述蛋白调节剂选自由以下组成的组：产气荚膜梭菌肠毒素、ZOT、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、EDTA、油酸、胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱、花萼海绵诱癌素-A、冈田酸、抗胆碱酯酶药物或组胺。
22.如权利要求20所述的活性剂的透皮递送方法，其中在调节细胞之间的肌动球蛋白带的步骤中使用钙螯合剂。
23.一种增强剂跨肠上皮细胞的吸收的方法，其包括调节一种或多种连接蛋白的步骤。
24.如权利要求23所述的方法，其中调节一种或多种连接蛋白的步骤使用蛋白调节剂，所述蛋白调节剂选自由以下组成的组：产气荚膜梭菌肠毒素、ZOT、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、EDTA、油酸、胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱、花萼海绵诱癌素-A、冈田酸、抗胆碱酯酶药物或组胺。
25.如权利要求23所述的方法，其中调节一种或多种连接蛋白的步骤使用钙螯合剂。
26.一种增强剂通过血脑屏障的吸收的方法，其包括调节一种或多种连接蛋白的步骤。
27.如权利要求26所述的方法，其中调节一种或多种连接蛋白的步骤使用蛋白调节剂，所述蛋白调节剂选自由以下组成的组：产气荚膜梭菌肠毒素、ZOT、AT1002、壳聚糖、钙螯合剂、癸酸钠、FDFWITP、PN159、1-1-棕榈酰-2-戊二酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PGPC)、EDTA、油酸、胆汁酸、鞘脂1-磷酸鞘氨醇(S1P)、二氢-S1P、类前列腺素、白三烯、花生四烯酸、二十碳五烯酸、麦角生物碱、花萼海绵诱癌素-A、冈田酸、抗胆碱酯酶药物或组胺。
28.如权利要求26所述的方法，其中调节一种或多种连接蛋白的步骤使用钙螯合剂。
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