CN101773511B - 治疗痤疮的复方外用组合药物及其制备方法 - Google Patents
治疗痤疮的复方外用组合药物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种治疗痤疮的复方外用组合药物及其制备方法。其特征在于：复方外用药物的基质载体中含有下列活性成分(重量百分比)：维A酸类0.01-2.5％、两种抗菌类药物0.2-10％，雌激素0.01-1％或螺内酯1-10％。涉及的剂型是凝胶剂、软膏剂、搽剂、膜剂、涂膜剂以及喷雾剂等，优选凝胶剂、软膏剂、搽剂及涂膜剂。其制备方法是：将主药选择适宜的溶剂系统溶解后加入基质中，添加相应必须的辅料混匀即可。本发明的优点在于：主药含一种维A酸类、两种抗菌类药物、雌激素或螺内酯，组方科学，以同时发挥三种以上的疗效作用(调节皮脂腺功能，抗角质化异常，抗炎症，抗微生物，雌激素样作用等)，更全面、深入的治疗痤疮，药物中加入尿素等保湿剂，以减少对皮肤干燥、脱屑、红斑等副作用，动物实验无刺激过敏等不良反应，优选药物剂型，与皮肤耦合作用强，易涂展，不污染衣物，患者顺应性良好，临床疗效确切。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗痤疮的复方外用组合药物及其制备方法。
背景技术
痤疮是毛囊皮脂腺的慢性疾病，可分为炎性及非炎性痤疮两类，是皮肤科常见病，临床以粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿等多种损害为特征。痤疮发病率较高，据有关资料报道，12～25岁的人群中有近80％的人患痤疮，患病年龄覆盖11-30岁间，男女均可罹患。
现已知下述四种痤疮发病机制：1、毛囊及皮脂腺单位中游离微生物的作用，主要是痤疮丙酸杆菌；2、雄激素及毛囊皮脂腺功能亢进，前者包括雄激素一受体亲和力增高和/或5a-还原酶活性增强，使高活性的2H-睾酮增多；后者主要是指雄激素依赖性的皮脂腺增生和皮脂分泌增多；3、毛囊皮脂腺导管角质化异常，最终导致毛囊口粉刺形成及角质栓塞，并诱发及加剧炎症；4、炎症及宿主的免疫反应，皮脂腺中游离脂肪酸升高。
目前治疗痤疮的临床方案主要依靠药物治疗，针对痤疮的发病环节，对于炎性痤疮主要是抗菌、消炎；对于非炎性痤疮则是溶解粉刺。由于痤疮发病率高，研究与开发治疗此类疾病的药物具有广阔前景以及积极的社会效益。而现有的痤疮治疗的药物多为单方，作用比较单一，例如主要针对炎性痤疮的药物多为抗生素，包括甲硝唑、红霉素、克林霉素、氯霉素，主要起抗菌作用，兼有抗炎作用；而主要针对非炎性痤疮的药物有维A酸类，过氧苯甲酰、水杨酸、乳酸等。单方治疗存在的主要问题一方面是作用单一，最多只能针对1-2个发病环节(如抗菌加抗炎，或抗菌加抗角拴)；另一方面一些口服制剂不良反应多，即便是一些外用制剂，由于药物本身存在副作用，会有干燥、脱屑、红斑、红肿等不良反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痤疮的复方外用组合药物，所述药物包括主药和基质材料，其特征在于：主药包括重量百分比的维A酸类药物0.01-2.5％，以及两种抗生素类药物0.2-10％。
维A酸类药物是已知的抗痤疮的有效药物，是一组与天然维生素A结构类似的化合物，本组药物可调节上皮细胞和其他细胞的生长和分化，对恶性细胞生长有抑制作用，还可调节免疫和炎症过程等。根据分子结构的不同可分为3代，用于痤疮治疗外用的维A酸主要有第一、三代维A酸类药物。第一代外用制剂主要为全反式维A酸和十三顺维A酸，局部用于轻、中度痤疮，主要针对毛囊角栓，治疗性痤疮，溶解黑头粉刺，使毛囊皮脂腺炎症得以引流，不利于厌氧菌的生长，并是抗菌药物易于透入毛囊皮脂腺内以增强抑菌、杀菌作用，对于轻、中度痤疮及脓疱型和伴有皮脂溢出的效果较好，维A酸类制剂的副作用为局部潮红、脱屑绷紧或灼烧感以及光敏感性，晚间应用为宜，不能用在皮肤嫩薄处。第三代RA的显著特点是引入了多芳香环状结构，具有受体选择性，提高了药物作用的针对性，同时减少了不良反应，并增加了药物稳定性，如阿达帕林、他扎罗汀。他扎罗汀主要选择性地结合2种维A酸受体(RAR-β、RAR-γ)，但不与维A酸X受体(RXR)结合。其治疗寻常型痤疮的基础原理包括：(1)直接抗炎作用。改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可作为治疗炎性痤疮的一线药物；(2)间接作用。调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺(非炎性痤疮)，该内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱(炎性痤疮)，在治疗非炎性痤疮中，为优选药物。阿达帕林是一种新型萘甲酸衍生物，具有维A酸活性和抗炎特性，同时又具独特的化学稳定性、光及氧稳定性和高亲脂性，能选择性地与细胞核内视黄酸受体或维A酸受体RAR-β、RAR-γ结合而发挥药理作用，可调节毛囊、皮脂腺上皮细胞的分化，减少粉刺的形成，从而治疗痤疮。同时其可抑制人类多形核粒细胞的趋化，抑制花生四烯酸经脂氧化生成炎症介质，有抗炎作用，可改善炎性皮损。阿达帕林不结合细胞质维A酸结合蛋白，也不与细胞核内受体RAR-α、RXR结合，因而较其它维A酸类药物的不良反应轻。临床安全、有效地用于治疗痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病。在体内与体外的标准抗炎分析中，阿达帕林优于维甲酸而他扎罗汀又优于阿达帕林，且不良反应更少，患者依从性更好。
优选地，所述两种抗生素类药物为盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯和甲硝唑或替硝唑。
本复方选用抗菌药克林霉素(氯洁霉素)对G菌及厌氧菌均有较高的抗菌活性，对丘疹、结节，特别是脓疱性效果明显，能减少黑头或白头粉刺。抗生素类的抗菌药优选克林霉素磷酸酯，为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，抗菌作用比林可霉素强4～8倍，而且吸收好、刺激性小、对厌氧菌感染有良好的疗效。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，对厌氧微生物有杀灭作用，且其在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，可抑制细菌的脱氧核糖核酸合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，导致细菌死亡。甲硝唑或替硝唑单独外用疗效欠佳，通常与其他药物配伍制成霜剂用于痤疮的治疗，为治疗痤疮的二线药物。本复方选用抗菌药对痤疮发病的相关的主要病原菌如厌氧丙酸杆菌及需氧皮肤化脓菌(表皮葡萄球菌，金黄色葡萄球菌，链球菌等)都有抑制作用，同时，还具有抑制白细胞趋化活性，这对抑制炎症介质的释放，减轻组织破坏，减少刺激皮脂腙分泌诱因，阻断痤疮炎症环节的启动及发展，缓解痤疮临床炎症症状起到重要作用，从而减轻和消除发病的感染环节。
优选地，所述主药还包括重量百分比的螺内酯1-10％。
螺内脂属保钾利尿药，但它具有干扰皮肤雄激素受体、抗男性激素作用，但该药并没有明显雌激素样副作用，可使皮脂腺分泌明显减少，因此可用于痤疮的治疗。药理学提示该药如长期大量口服，易出现男子女性型乳房，性欲减退、阳痿等，女子月经不调、更年期后子宫出血、乳房触痛、褐斑、声音变粗、多毛症等不良反应。外用不良反应不明显。
优选地，所述基质材料含有重量百分比的甘油和/或尿素和/或透明质酸2-20％。
药物中加入尿素等保湿剂，可以改变制剂皮肤干燥的不良反应，选择药物剂型，与皮肤耦合作用强，易涂展，不污染衣物，患者顺应性良好，临床疗效确切。
所述复方外用组合药物的剂型是凝胶剂、软膏剂、搽剂、膜剂、涂膜剂和喷雾剂。
所述的复方外用组合药物的制备方法是：将上述主药选择合适的溶剂系统溶解，并将卡波姆缓慢均匀撒入总量5-15％的甘油与冷水的混合溶液，使用分散设备分散，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、防腐剂、抗氧剂、金属离子螯合剂，待所有成分充分溶解于后60℃水浴条件下加入基质中混匀，再补适量水，直至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，三乙醇胺调节至适宜pH值，搅匀形成凝胶剂。
所述的复方外用组合药物的制备方法是：将上述主药溶于合适的溶剂系统中，并将适量的透皮吸收剂丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂及5-10％的甘油加乙醇溶解后，再补加乙醇至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
所述的复方外用组合药物的制备方法是：将上述主药溶于合适的溶剂系统中待用；将总量5-15％的液体石蜡、5-10％的羊毛脂、适量的乳化剂、适量的抗氧剂、金属离子螯合剂及凡士林混合加热至65℃，再将总量10-15％的丙二醇加热至65℃后加入其中；待冷却至55℃时，加入有效活性成分的溶液；最后补加适量的凡士林至药物中的有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成软膏。
所述的复方外用组合药物的制备方法是：用适量的蒸馏水将成膜剂溶胀成胶状物后加入2-20％的甘油混匀，将所述主药溶于合适的溶剂系统中，并加入溶胀好的胶状物中，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、防腐剂、抗氧剂、金属离子螯合剂，最后加入适量蒸馏水至药物中的有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成涂膜剂。
本发明的优点在于：主药含维A酸类、两种抗菌类药物、以及螺内酯，组方科学，以同时发挥三种以上的疗效作用(调节皮脂腺功能，抗角质化异常，抗炎症，抗微生物，雌激素样作用等)，更全面、深入的治疗痤疮，并且药物中加入尿素、甘油，以减少制剂对皮肤干燥、脱屑、红斑等副作用，动物实验无刺激过敏等不良反应，选择药物剂型，与皮肤耦合作用强，易涂展，不污染衣物，患者顺应性良好，临床疗效确切。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：
本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％(重量百分比，下同)、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑2％，基质载体采用卡波姆，保湿剂尿素及甘油，透皮吸收剂二甲基亚砜、丙二醇、氮酮等，抗氧剂，金属离子螯合剂，防腐剂，增溶剂，乙醇等。
实施例2：
本实施例的有效活性成分采用他扎罗汀0.03％、盐酸克林霉素1％(以克林霉素计)及甲硝唑1.5％，基质载体采用卡波姆，保湿剂尿素，透皮吸收剂二甲基亚砜、丙二醇、氮酮等，抗氧剂，金属离子螯合剂，防腐剂，增溶剂，乙醇等。
实施例3：
本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％、盐酸克林霉素1％(以克林霉素计)及替硝唑2％，基质载体采用卡波姆，保湿剂甘油和尿素，透皮吸收剂二甲基亚砜、丙二醇、氮酮等，抗氧剂，金属离子螯合剂，防腐剂，增溶剂，乙醇等。
实施例4：
本实施例的有效活性成分采用他扎罗汀0.04％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑1.5％，螺内酯3％，基质载体采用卡波姆，保湿剂甘油或尿素等，透皮吸收剂二甲基亚砜、丙二醇、氮酮等，抗氧剂，金属离子螯合剂，防腐剂，增溶剂，乙醇等。
实施例5：
先将上述实施例1-4的有效活性成分选择合适的溶剂系统溶解，并将卡波姆缓慢均匀撒入总量5-15％的甘油与冷水的混合溶液，可选用的分散设备可以是喷射器，絮凝分散器，以及常规分散器，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、防腐剂、抗氧剂、金属离子螯合剂，待所有成分充分溶解于后60℃水浴条件下加入基质中混匀，再补适量水，直至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，三乙醇胺调节适宜至至适宜pH值，搅匀形成凝胶剂。
实施例6：
本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑1.5％，基质载体采用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例7：
本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.03％、盐酸克林霉素磷1％(以克林霉素计)及甲硝唑1.5％，雌激素0.05％，基质载体采用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例8：
本实施例的有效活性成分采用阿达帕林0.1％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及塞克硝唑1.5％，基质载体采用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例9：
先将上述实施例6-8的有效活性成分溶于合适的溶剂系统中，并将适量的透皮吸收剂丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂及5-10％的甘油加乙醇溶解后，再补加乙醇至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
实施例10：
本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑1％，基质载体采用液体石蜡、羊毛脂、乳化剂、凡士林、尿素、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例11：
本实施例的有效活性成分采用阿达帕林1％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及替硝唑1％，基质载体采用液体石蜡、羊毛脂、乳化剂、凡士林、尿素、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例12：
本实施例的有效活性成分采用他扎罗汀0.025％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑1％，基质载体采用液体石蜡、羊毛脂、乳化剂、凡士林、尿素、丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例13：
先将上述实施例10-12的有效活性成分溶于合适的溶剂系统中，将总量5-15％的液体石蜡、5-10％的羊毛脂、适量的乳化剂、适量的抗氧剂、金属离子螯合剂及凡士林混合加热至65℃，再将总量10-15％的丙二醇以及总量0.1-5％尿素加热至65℃后加入其中；待冷却至50℃时，加入有效活性成分的溶液；最后补加适量的凡士林至药物中的有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成软膏。
实施例14：
本实施例的有效活性成分采用阿达帕林0.1％、克林霉素磷酸酯1％(以克林霉素计)及甲硝唑1％，基质载体采用成膜剂、甘油、尿素、增溶剂、蒸馏水以及丙二醇，并加入抗氧剂、金属离子螯合剂。
实施例15：
先将实施例14中的有效活性成分加入增溶剂溶于合适的溶剂系统中待用，用适量的蒸馏水将成膜剂溶胀成胶状物后加入2-20％的甘油混匀，将主药加入溶胀好的胶状物中，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇，尿素、抗氧剂、金属离子螯合剂，最后加入适量蒸馏水至药物中的有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成涂膜剂。
实施例16：本实施例的有效活性成分采用他扎罗汀0.03％、盐酸克林霉素1％(以克林霉素计)、甲硝唑1.5％、螺内酯1％及雌激素0.05％，基质载体采用卡波姆，保湿剂甘油或尿素等，透皮吸收剂二甲基亚砜、丙二醇、氮酮等，抗氧剂，金属离子螯合剂，防腐剂，增溶剂，乙醇等。
动物实验
优选实施例1中的凝胶剂做动物实验
皮肤刺激实验：
方法于试验前24h，采用适宜的脱毛剂或剃毛器，将全部受试家兔背部脊柱两侧去毛(每侧约3×3cm2，无红斑、水肿及破损)。20只家兔随机分成5组，每组4只，设单次涂抹完整皮肤组、单次涂抹破损皮肤组、多次涂抹完整皮肤组、多次涂抹破损皮肤组和多次涂抹不含尿素的凝胶药物完整皮肤组(与含尿素多次涂抹完整皮肤组形成对照)，均涂抹给药(破损皮肤组，每只家兔背部脊柱两侧去毛区在敷药前用针头在敷约部位皮肤划“井”字以渗血为度或用砂纸磨)，左侧为受试区，右侧为对照区。分别按0.02g/cm2给予受试药、赋形剂，用一层2.5×2.5cm2保鲜膜覆盖保湿，再加纱布覆盖保护，最后用无刺激性胶布和绷带适当固定。单次涂抹组：涂抹后6h，用温水洗去残留的受试药及赋形剂；多次涂抹组：1次/d，连续7d，末次涂抹后6h，用温水洗去残留的受试药及赋形剂。单次涂抹组去除受试物后1h、24h、48h、72h观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间，多次涂抹组在每次去除药物后1h及再次涂抹前观察并记录涂抹部位红斑水肿及是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生及其消退时间，并对红斑水肿进行评分，末次给药后去除受试物后1h、24h、48h、72h观察涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间。
皮肤过敏性试验：
方法于试验前24h，采用适宜的脱毛剂或剃毛器，将全部受试豚鼠背部脊柱两侧去毛(每侧约3×3cm2，无红斑、水肿及破损)。40只豚鼠按体重、性别随机分成4组，每组10只(♀♂各半)，设含尿素受试药组、不含尿素受试药组、空白对照组以及阳性对照组。将药物0.2g涂在左侧脱毛区，同上述方法固定，6h后用温水擦去残留受试药，第7d和14d以同样方法重复。空白对照组涂以赋型剂0.2g，阳性对照组涂以1％的2，4二硝基氯代苯0.2ml。于末次涂药后14d时在动物右侧脱毛区涂药0.2g，6h后去除受试物，立即观察，并于24h、4gh和72h重复观察涂抹部位有无红斑和水肿等过敏反应情况。空白对照组涂以赋型剂0.2ml，阳性对照组涂以0.1％的2，4二硝基氯代苯0.2ml。
评分标准
皮肤刺激性反应评分标准
红斑：无红斑(勉强可见)，0分；轻度红斑(明显可见)1分；中度红斑，2分；重度红斑，3分；紫红色红斑到轻度焦痂形成，4分。水肿：无水肿，0分；轻度水肿(勉强可见)，1分；中度水肿(明显隆起)，2分；重度水肿(皮肤隆起约1mm，轮廓清楚)，3分；严重水肿(皮肤隆起约1mm以上并有扩大)，4分。皮肤刺激性强度评价标准：平均分值0～0.49分，无刺激性；0.5～2.99分，轻度刺激性；3.0～5.99分，中度刺激性；6.0～8.0分，强刺激性。
皮肤过敏反应程度的评分标准
红斑：无红斑，0分；轻微可见红斑，1分；中度红斑，2分；严重红斑，3分；水肿性红斑，4分。水肿：无水肿，0分；轻度水肿，1分；中度水肿，2分；严重水肿，3分。皮肤过敏性评价标准：过敏反应发生率0～8％，过敏反应强度为I级，弱致敏性；过敏反应发生率9％～28％，过敏反应强度为II级，轻度致敏性；过敏反应发生率29％～64％，过敏反应强度为ⅡI级，中度致敏性；过敏反应发生率65％～80％，过敏反应强度为Ⅳ级，强致敏性；过敏反应发生率81％～100％，过敏反应强度为V级，极强致敏性。
皮肤刺激性及皮肤过敏反应实验结果：
皮肤刺激试验，一次给药及多次给药不加尿素组给药结束后涂药部位有红斑、皮肤干燥脱屑等刺激反应，而加尿素组对照区与受试区比较观察，皮肤刺激反应强度均＜0.5分，能明显改善上述不良反应。结果表明：含尿素凝胶制剂多次给药对兔完整皮肤和破损皮肤无刺激性。
皮肤过敏试验激发接触后空白对照组、加尿素受试药物组豚鼠均未见皮肤有红斑或水肿形成，不含尿素组有轻度红斑出现，阳性对照组动物6只皮肤出现轻度红斑，1只出现重度红斑，致敏率为70％。表明此加尿素凝胶制剂对豚鼠皮肤过敏试验呈阴性。
临床实例：
例1.陈某某，女，25岁，面部大面积红点状小红疙瘩。高于皮肤，诊断为痤疮，已有4年病史。2年前曾用内服、外敷药治疗均未见好转。
例2.赵某某，男，20岁，面部2/3处有红点状小红疙瘩，高于皮肤，疱疹尖端有些有白点，诊断为痤疮。病史1年，1年内用过内服、外用药均未见好转。
例3.梁某某，女，26岁，面部大面积红色或紫红色疙瘩，高于皮肤，硬块，压痛，诊断为重症痤疮，病史3年。内服中药及抗生素6月余未见明显好转。
治疗方法面部皮肤清洁后，涂以实例1中加尿素的痤疮凝胶，每天晚上入睡前用药一次，上述几例患者经痤疮凝胶处理7～10天后，尖端白点状和红隆泡状萎缩，硬疙瘩软化变小。15～20天痤疮基本消失，彻底治愈时间在4～6周内，用药过程中无红斑、皮肤干燥脱屑等不良反应，无不留瘢痕，全部治愈，不反弹。
Claims (5)
1.一种治疗痤疮的复方外用组合药物，所述药物包括主药和基质材料，其特征在于：主药包括重量百分比的维A酸类药物0.01-2.5％，盐酸克林霉素或克林霉素磷酸酯和甲硝唑或替硝唑0.2-10％，以及螺内酯1-10％；所述基质材料含有重量百分比的甘油和尿素或甘油和透明质酸2-20％。
2.如权利要求1所述的复方外用组合药物，其特征在于，所述复方外用组合药物的剂型是凝胶剂、软膏剂、搽剂、膜剂、涂膜剂和喷雾剂。
3.如权利要求1所述的复方外用组合药物的制备方法，其特征在于：所述主药选择合适的溶剂系统溶解，并将卡波姆缓慢均匀撒入总量5-15％的甘油和尿素或甘油和透明质酸与冷水的混合溶液，使用分散设备分散，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、防腐剂、抗氧剂、金属离子螯合剂，待所有成分充分溶解于后60℃水浴条件下加入基质中混匀，再补适量水，直至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，三乙醇胺调节适宜至至适宜pH值，搅匀形成凝胶剂。
4.如权利要求1所述的复方外用组合药物的制备方法，其特征在于：将所述主药溶于合适的溶剂系统中，并将适量的透皮吸收剂丙二醇、抗氧剂、金属离子螯合剂及5-10％的甘油和尿素或甘油和透明质酸加乙醇溶解后，再补加乙醇至药物中有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
5.如权利要求1所述的复方外用组合药物的制备方法，其特征在于：用适量的蒸馏水将成膜剂溶胀成胶状物后加入2-20％的甘油和尿素或甘油和透明质酸混匀，将所述主药溶于合适的溶剂系统中，并加入溶胀好的胶状物中，再加入适量的透皮吸收剂丙二醇、增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、防腐剂、抗氧剂、金属离子螯合剂，最后加入适量蒸馏水至药物中的有效活性成分符合各自的重量百分比，搅拌均匀形成涂膜剂。
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