JPH01503061A - 局所的メトロニダゾール製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規局所的メトロニダゾール製剤 及びそれらの治療学的用途 ｌ−豆一旦−！−量 １里立分団 本発明は、医薬物質メトロニダゾールを含む新規局所的製剤及び新規製剤を用い る皮膚病の治療法に関する。

先丘伎五 メトロニダゾール、すなわち１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５− ニトロイミダゾールは種々の病気の治療に有効であることが知られている医薬物 質である。たとえば、医薬￥！５′ｊｊは膣トリコモナス及びエンドアメーバ　 ヒストリティ力に対して殺トリコモナス性及び殺アメーバ性を有し、それらの細 菌寄生物によりひきおこされる影響に有用である。メトロニダゾールはまた酒量 ｌのような皮膚病、？ｌｉｆ性潰瘍（ベッド又は圧力の傷）、静脈の潰瘍、及び 糖尿病性の足の潰瘍を含む嫌気性バクテリアによる潰瘍、及び手術後の敗血症の ようなその他の嫌気性バクテリアによる影響の（経口的及び局所的治療の双方の ）治療において有効であることが報告されている。メトロニダゾールは口周辺の 皮膚炎にも有効であることが報告されている。

医薬物質の経口的投薬は種々の病気の治療に用いられるけれども、酒１１のよう な慢性の病気の場合の長期にわたる医薬物質の経口投薬はある種の望ましくない 副作用を伴ない、全ての器官系が不必要に高い医薬物′Ｘ濃度となる可能性があ る。全身の抗生物質による治療に伴なう公知の問題には胃腸の苦痛及び膣炎が含 まれる。従って、皮膚病の治療には局所的治療の方が一般的には好ましい、（１ ９８５年４月のＤ＠ｒｍａｔｏｌｏｇｙ　Ｎｅｗｓｓ酒髄に関する実際的なアド バイス（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｄｖｉｃｅ　ｏｆｆｅｒｅｄ　ｏｎ　Ｒｏｓａ ｃｅａ）　″参照）。

特定の病気に対する医薬物質の効力は、医薬物質と混合する賦形剤の影響を非常 に受けることが知られている。メトロニダゾールの局所的配合物の配合における 困難の−は、医薬物質が水及びその他のいくつかの溶媒中において安定性が低い ために生ずる。従って、酒１１の治療用の現在までに記載されている局所的製剤 は一般的にクリーム（水中油工マルジッン）又は軟膏（石油ゼリーを基剤とする 配合物）である、これらの製剤においては、医薬物質を油相に溶解させる。

以前赤ηと呼ばれていた酒；ｌは、主として鼻、はお、及び額に紅斑、丘疹、璽 庖、しゅさ鼻、及び毛細管拡張症を含む症状を繰返す、主として成人をおかす慢 性の皮膚病である。酒；ｌの治療に使用するメトロニダゾールを含む局所的製剤 は、−ｉ的にオイル、ある種の界面活性剤及び乳化剤、及び／又は固結、痙遣を 誘発する及び／又は皮膚に刺激を与えることが見い出されているその他の成分を 含む。

（フルトン（Ｆｕｌｔｏｎ）らによるＡＩＩｅｒ、　Ａｃａｄ、　ｏｆ　Ｄｅｒ ｍａｔｏｌｏｇｙ　第１０巻第１号第９６乃至１０５頁（１９８４年１月）参照 ）、従って、そのような製剤で治療された患者は、しばしば皮膚の刺激痛、心地 のよくない乾燥、及び“刺すような゛又は“燃えるような′怒じを含む皮膚の問 題を経験する。更に、医薬物質は一般にそのような製剤の油相中に溶解している か分散しているのでそのような製剤は医薬物質が細胞膜を移動するのを抑制する ため医薬物質の比活量を減少させてしまう、そのような効果は、たとえばニール セン・ビー（Ｎ１ｅｌｓｅｎ　Ｐ　）によるＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、ｏｆＤｅｒｍ ａｔｏｌｏｇｙ第１０８巻第３２７乃至３３２頁（１９８３年）に記載されてい る。

従って、先行技術の問題を回避する局所的用途に適するメトロニダゾールを含む 皮膚病製剤が相変わらず要求されている。そのような皮膚病製剤は、酒；ｌ及び 口周辺の皮膚炎を含むある種の皮膚炎のような皮膚の病気の治療に有用であろう 。

丈里至１枚 本発明によれば、局所的治療用の水性ゲル配合物は実質的にａ）治療学的に有効 量のメトロニダゾール、ｂ）前記メトロニダゾールの溶解度を増大させ力・つ前 記配合物のゲル化をひきおこすのに有効な量のポリカルボキシル化ビニルポリマ ー、及びＣ）水性溶媒を含む、医薬物質は水性媒体中に溶解させた場合には生物 学的有効性が増大するので、単−和水性ゲルは先行技術のオイルを基剤とする製 剤に比べてメトロニダゾールの比活量が大きい、配合物はにきびを誘発する刺激 性の成分を含まないので、皮膚の病気の治療において先行技術の製薬を使用する 際に伴なって生ずる問題を回避する。

本発明の水性ゲルは、酒ｉｌ及びその他のｔｍＷ状態及びある種の皮膚炎のよう な皮膚の病気の治療に特に適する性質を存する。

ｌユニ用皮星脱ユ 医薬物質が卓−相の水性ゲル中に溶解している、実質的にオイルを含まないメト ロニダゾールの水性製剤を開示する。皮膚の病気の治療におけるそのような水性 製剤の利点は前述のとおりであるが、以下に更に詳細に記載する。

病気にかかった皮膚に使用する局所的製剤を開発する際には、賦形剤（基剤）中 における医薬物質の熱力学的活量、医薬物質の賦形剤からの放出速度、皮膚の種 類及び状態、及び成分の過敏化及び刺激の可能性のような種々の面が局所的皮膚 病裂開の治療掌上の効力に影響を及ぼしうる因子となる。もとのままの角質層を 有する、病気にかかっていない皮膚の場合、医薬物質の細胞膜浸透は制御される 。従って、医薬物質が表皮細胞膜を移動するのを促進させるためには、医薬物質 の賦形剤中における熱力学的活量は大きいことが望ましい（賦形剤に対する親和 性は低いことが望ましい）、病気にかかった皮膚においては、医薬物質の賦形剤 からの放出速度が一般に愚者の細胞への浸透速度を決定する。従って、医薬物質 を溶解させ、拡散抵抗の低い賦形剤が好ましい、一般に賦形剤中の医薬物質の濃 度、及び飽和度が最大の生物学的を幼性に関して局所的放出を最適化する際の重 要な配合物因子であると考えられる。

酒Ｈｌ　（及びその他のＵ［状態）及びある種の皮膚炎においては、局所的製剤 は通常正常な領域及び病気にかかった領域の双方に使用される。従って、治療は 病気にかかった組織に軽減効果を及ぼし、正常な領域に病気が拡大することを防 ぐような予防効果を有することが望ましい、それ故、最も望ましい賦形剤及びそ のような条件下の製剤は熱力学的活量が高く　（細胞膜浸透の速度が速く）賦形 剤からの放出速度が速い医薬物質を含むべきである。メトロニダゾールの水性製 剤は前述の基準に合格するであろう、しかしながら、メトロニダゾールは水（及 び数種のその他の溶媒）中において溶解度が低いので、酒；ｌの治療用のメトロ ニダゾール製剤二よ水性よ？つむしろオイルをベースとするものが開発されてき た。

本発明の製剤においては、メトロニダゾールを高分子量のポリカルボキシル化ビ ニルポリマーの水性溶液に溶解させる。ポリマーは、医薬物質と水を混合した時 に水中における医薬物質の溶解度を増大させるばかりでなく、配合物に望ましい 粘性のゲル化したコンシスチンシーを付与する０本発明のゲル（水が９５％以上 の製剤）は必要なメトロニダゾール濃度を存するので、を効な局所的放出のため の熱力学的活量及び医薬物質の生物学的有効性を有する０本発明のゲルはまた以 下に記載するように必要な治療学的活性を存する。従って、本発明は、酒１１． その他の痙蒼状態（たとえば尋常性痙癒、ステロイド痙癒、球状痙癒、又は小結 節のう飽性Ｗｉｇ　（ｎｏｄｕｌｏｃｙｓ−ｔｉｃ　ａｃｎｅ））又はある種の 皮膚炎（たとえば、口周辺の皮膚炎又は脂漏性皮膚炎）のような皮膚の病気に苦 しむヒトの予防又は治療の方法を提供する。

粘性のゲル化賦形剤はまた皮膚病用のクリーム製剤に時々生ずるような医薬の“ たまり”及び“流れ”、たとえば顛のしわへのたまりを最小化する。クリームが 局所的に過剰になると問題になる紅斑や刺激をひきおこしうる０本発明の水性ゲ ルは、医薬物質がクリーム又は水溶液状で使用される際に一般的に期待される程 度より治療の制御が容易で、治療される領域上の医薬物質の一様な分布を十分に 保持できる。

理想的な賦形剤は、一定時間持続する最小の治療学的有効量、又はわずかにそれ を越える量だけ医薬物質が連続的に細胞に放出される医薬物質の“持続的放出” 系として有利に機能する。この医薬物質を賦形剤から放出する様式は、皮膚に使 用した直後は必要な治療学的量より多いが、その後すぐに低下して治療学的に有 効ではない量の医薬物質を放出する賦形剤より好ましい０本発明の水性ゲルは持 続的放出系として機能するが、先行技術の製剤は一般的に一定時間比較的一定の 治療学的有効量の医薬物質を持続的に放出しない。

ポリマーは、親水性で、遊離カルボキシル基及び高い塩基結合能を有し、塩基で 中和した時に一様なコンシスチンシーのゲルを形成し、生成ゲル中のメトロニダ ゾールの溶解度の増大に有効であればいずれも適するポリマーである０本発明の 配合物に使用するのに好ましいポリマーは高分子量のポリカルボキシル化ビニル ポリマーであり、ポリアクリル酸ポリマーが特に好ましい、ポリマーの分子量は 望ましくは約１，２５０．０００乃至３．ＯＯＯ，ＯＯＯである。適するポリア クリル酸ポリマーには、限定するわけではないがオハイオ州シンシナンチノ　（ Ｃ１ｎｃｉｎａｔｔｉ　）のビー・エフ・グツドリッチ（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉ ｃｈ　）からＣａｒｂｏｐｏｌ　９３４．９４０及び９４１という商標名で市販 されているものが含まれる０本発明に使用するにはＣａｒｂｏｐｏｌ　９４０が 特に好ましいポリマーである。

ポリマーは、水中における医薬物質の溶解度を増大させ、配合物のゲル化をひき おこし、かつ局所的製剤に望ましい粘性のコンシスチンシーを付与するのに十分 な量存在する。メトロニダゾール製剤は約０．２乃至約７．０重量％のポリマー を含むのが有利であり、好ましくは約０．５乃至約１．５重量％、最も好ましく は約０．６重量％のポリマーを含む。

これらのポリマーの水溶液は、塩基で中和するとゲルを形成することが知られて いる。　Ｃａｒｂｏｐｏｌのようなポリマーのゲル化を促進するのに使用される 水溶性塩基には、有機アミン（とりわけメチルアミン及びエチルアミンのような アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アルカノールアミン 、及びジアルカノールアミン）及びアンモニアの水溶液のような無機塩基が含ま れる０本発明の製剤に添加される医薬物質であるメトロニダゾールは、水溶液中 の酸性ポリマーを所望の程度に部分的に中和し、ゲル化を促進するのに十分塩基 性である。

メトロニダゾールは配合物に有効量使用する。医薬物質の実際の濃度は治療する 病気の種類及び程度に依存して変化しうるし、医薬物質の使用目的が治療か予防 かで変化しうる。製剤は約０．１乃至約１．５重量％のメトロニダゾールを含む のが有利であり、好ましくは約０．２５乃至約１．０重量％、最も好ましくは約 ０．７５重量％のメトロニダゾールを含む。

製剤はまた任意に“浸透増強剤”、すなわち、活性な医薬物質の患者の皮膚又は 組織への浸透を促進する製剤を含みうる。そのような浸透増強剤には、限定する つもりはないがジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びプロピレングリコールが 含まれ、後者の方が好ましい、製剤は約１．０乃至約５０重量％の前記浸透増強 剤を含むのが有利であり、好ましくは約２乃至約５重量％、最も好ましくは約３ 重量％の前記浸透増強剤を含む。

貯蔵中に製剤中でイーストやカビのような細菌が生長するのを抑制するのに有効 な量の防腐剤も任意に製剤に含まれうる。いがなる従来の防腐剤も使用しうるが 、パラベンが好ましい、メチルパラベンとプロピルパラベンの混合物が防腐剤と して特に有効であることが見い出された。最も好ましくは製剤は約Ｏ，ＯＳ重量 ％のメチルパラベンと約０．０２重量％のプロピルパラベンを含む。

エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩の−は一般に皮膚病製剤に添加 されるが、任意に本発明の配合物に配合しうる。

ＥＤＴＡは製剤中に存在しうるある種の金属とキレートを形成する。

このことは、金属不純物を含む製剤と不都合に反応する患者がいるので有用であ る。ＥＤＴＡはまたｐＨの低い（たとえばｐＨ３，５乃至約５．４）配合物に生 じうる望ましくない“褐色化”を抑制するであろう０本発明の製剤は約０．０１ 乃至約０．１重量％、好ましくは約０．０５重量％のＥＤＴＡを含むのがを利で ある。

本発明の製剤の最終的なｐｉｔは、生理学的に適合する範囲内で変化しろる。最 終ｐａは、生理学的に適合した（すなわち、生物ｍ織に害を与えない）ａ性ｐＨ であるのが有利である。　ｐＨは好ましくは約３乃至約６．９であり、最も好ま しくは約４乃至５である。水溶液のｐＨを調整するのにいかなる適する方法も使 用しうる。最終ｐｌ＋が所望の値となるように水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を 製剤に添加するのが有利である０本発明のゲル製剤は、好ましい範囲内で酸性の ｐｉより中性に近づいたｐｉの方が粘性である（すなわち、ゲル中のポリマーが たとえばＮａＯＨで中和されればされるほど粘度が増大する）。

前述の成分はいかなる順序及び方法でも混合でき、所望のコンシスチンシー及び ｐＨの単−和水性ゲルにメトロニダゾールを熔解（及び分散）させた製剤を製造 しうる０本発明の製剤の適する調製法の−は、ポリマーの水溶液（“部分Ａ”と 呼ぶ）の調製を含む、この溶液は蒸留水中にポリマーを含むのが有利である。メ トロニダゾールを含む“部分Ｂ”を調製する。部分Ａ及びＢを混合すると配合物 はゲル化する。任意の浸透増強剤及び防腐剤は好ましくは部分Ｂに含まれる。製 剤にＥＤＴＡを添加する場合には、部分Ａに含まれるのが好ましい０次いで、た とえばＮａＯＨの添加によりｐ）Ｉを所望の値に調整する。

得られた均質のゲルは、にきび及びｕｆを誘発し皮膚を刺激する成分を含まない で前述の有利な性質を有し、膜への拡散が増大されたためにメトロニダゾールの 比活量が大きくて、かつ賦形剤からの放出が大きく　（その結果少量の医薬物質 で治療上の効力が増大する）、更に医薬物質の望ましくないたまりや流れを防ぐ 望ましいコンシスチンシーを有する。医薬物質の溶解性を増大させるためのある 種の皮膚病製剤にみい出される高濃度の皮膚乾燥成分（たとえばアルコール及び アセトン）も回避される。そのような成分は高濃度では患者の皮膚を過度に乾燥 させる可能性があり、望ましくないことに薄片がはがれおちたり不快となったり する可能性がある。

本発明のメトロニダゾール製剤の治療掌上の効力は以下の例に示される。これら の例は本発明を限定するつもりはなく説明するつもりである。医薬物質の効力に 悪影響を及ぼさない製剤の変種は当業者には明らかであり、本発明の範囲内であ る。たとえば、得られる製剤が前述の望ましい性質（にきびを誘発せず、比活量 が大きい等）を保持するかぎり、着色剤、直射日光遮断剤等のような別の成分を 製剤に含みうる。

医薬物質１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−二トロイミダゾール 及び種々のその誘導体は、本明細書において参考にしている米国特許第２．９４ ４．０６１号に記載されている０本明細書に使用されている“メトロニダゾール ”という用語は、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−二トロイミ ダゾールばかりでなく、前述のようなゲル製剤に溶解させ、局所的に使用した時 に治療学的活性を有する医薬物質のＭ位動及び誘導体も含むことを意味する。

スＪＩＬ−上 ３０ｋｇパンチの本発明の製剤を以下のようにして調製した。

０．１８ｋｇのＣａｒｂｏｐｏｌ　９４０　（製剤の最終重量の０．６重量％） を、１５ｇのＥＤＴＡ−ナトリウム−水和物を含む１６．５１の蒸留水に溶解さ せた。十分な量の１０％ＮａＯＨを添加してｐＨを約５とした。

この高分子水溶液を“部分Ａ”と呼んだ、“部分Ｂ”は、０．９ｋｇのプロピレ ングリコール（最終重量の３重量％）を２４ｇのメチルパラベン（最終重量の０ ．０８重量％）、６．０ｇのプロピルパラベン（最終重量の０．０２重量％）と 混合し、０．２２５ｋｇのメトロニダゾールを５０℃に保持した１１．４１の蒸 留水に溶かした液に添加することにより調製した０次いで部分Ａ及びＢを十分混 合すると製剤がゲル化した６次いで冷たいＮａＯＨの水溶液を用いて最終ｐＨを ５．２５に調整し、蒸留水を添加すると所望の３０ｋｇの最終重量となった。Ｎ ａＯＨ及び水を十分混合すると粘性のゲルとなった。

大庇班−工 実施例■においてｔｌｉｉ！ｌたメトロニダゾールを含む水性ゲル製剤の酒Ｕの 治療における陽性の臨床効力を示すために無作為の二重盲偽薬対照臨床試験を実 施した。研究は酒ｉｌの治療を以前に受けていない患者及び従来の方法で治療し てきた患者について実施した。治療してきた場合、この研究の開始時の少くとき ２１日前に患者の治療は停止した。各患者には顔の一方にメトロニダゾールを含 むゲル製剤を、もう一方にはメトロニダゾールを含まないゲル製剤（偽薬）を使 用した。従ってこの研究においては各患者は患者自身の対照標準として奉仕した 。

治療の効力は、以下の表に示す時点において６つの異なる種類、つまり炎症性の 障害の低下（丘疹及び膿庖）、紅斑、刺すような感じ、もえるような感じ、かゆ み及び乾燥について等級づけした。デーゾは以下の表に示す。

第１−Ａ表は、活性（すなわち、メトロニダゾール治療）及び偽薬治療側に関す る基準線からの炎症性の障害の低下率（％）を示す。炎症状の障害は活性治療側 では４６．７乃至５９．９％低下したが、偽薬治療側では悪化が示された。医薬 物質治療の最終時にはメトロニダゾール及び偽薬治療側の炎症状の障害の差は８ ２．６％となった。

第１−Ｂ表は、活性及び偽薬治療側の紅斑の平均値を示す。基準線の値と比較す ると、活性側の臨検２．３．４及び５、及び偽薬側の臨検３及び４において統計 的に重要な差異が見い出された。活性及び偽薬側の値は臨検３．４及び５におい て非常に異なっていた。

紅斑の低下は治療側及び偽薬側において同一時点で共に基準線から統計的に有意 に見られたが、メトロニダゾール治療側の方が偽薬側より一層低下した。

第１Ｉ−Ａ表は活性及び偽薬治療側の刺すような感じの平均値を示す。基準線の 値と比較すると、活性及び偽薬側の臨検３．４及び５において統計的に重要な差 が見い出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかった。

第１１−Ｂ表は活性及び偽薬治療側のもえるような感じの平均値を示す、基準線 の値と比較すると活性及び偽薬側のすべての臨検（２，３，４，５）において統 計的に重要な差が見い出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかった 。

第■−Ｃ表は活性及び偽薬治療側のかゆみの平均値を示す、基準線の値と比較す ると活性及び偽薬側のすべての臨検（２，３，４，５）において統計的に重要な 差が見い出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかった。

第１Ｉ−Ｄ表は活性及び偽薬治療側の乾燥の平均値を示す、基１！線の値と比較 すると活性側の臨検３．４及び５、及び偽薬側の臨検４及び５において重要な差 が見い出された。活性及び偽薬側の値には重要な差異はなかった。

第１ｔ−Ａ、ｌｌ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ及びＩＩ−Ｄ表は、局所的な耐薬カデータにお ける予期せぬ劇的な改良を示す、このデータは、医薬物質又は偽薬治療前及び治 療中における顔の両側の刺すような惑し、もえるような感じ、かゆみ及び乾燥に 関する患者の主観的な評価を表わす、データは病気に伴う併発症に対する患者の 知覚が劇的に（統計的に有意に）改良されたことを示す０両側が同程度に改良さ れたので（統計的に有意差は見いだせなかった）、改良は明らかにゲル製薬自体 から生ずる。

このデータは赤遣の治療に関してゲル製薬中のメトロニダゾールの効力を確認す ると共に、ゲル製薬の独特な治療学的効果を示す。

蒐」−１１１人 ゑ」【ぷ」λｊ１憲 （２０の　虱　からのｔ　データ） 薬　継　医果物ｌ土止 Ｂ横　２　臨検　３　臨検　４　臨検　５（基準線からの低下率％）　４６．７ 　５５．１　５９．９　４１．６傷−東 （基準線からの低下率％）−２２，５−４，２−２２，７−４６，８１−且 （活性−偽薬％差異）　６９．２　５９．３　８２．６　８８．４（２０の　験 　からのｔ　データ） 薬　継Ｐ　医ヌｆｉカＬ 臨検１　臨検　２　臨検　３　臨検　４　臨検　５（平均値＞　２．１０　１． ５５ｍ１．０５−傘、１−０５−＄　１．１５傘傘傘必−ｌ （平均値）　２．１０　１．９０　１．５５．傘、１．５５傘、傘　１．７０３ −重度　２＝中度　１−軽度　〇−無本本＊　基準線の値と比べて　Ｐ＜、０１ 這性及Ｂり如宣意蓋 （Ｐ値）　差　無　差　無　Ｐ＜、０２　Ｐ＜　、０２　Ｐ＜　、０２第ｎ二Ｊ Ｌ表 七ｔよ立ｆ患旦 （２０の　１゛のＰ・　パ−−） ・　医東吻！虫止 臨槍１　臨検　２　臨検　３　臨検　４　臨検　５（平均値）　０．７０　０． ２５　０．１５傘＊０．００車率率　０．ＯＯ＊傘寧偽−墓 （平均値）　０．６５　０．３０　０．１５＄　０．２０＄　０．０５−傘３− 重度　２＝中度　１−軽度　０＝無＊　基１！線の値と比べて　ｐ＜、ｏｓ本本 　基準線の値と比べて　Ｐ＜、０２＊＊＊基準線の値と比べて　Ｐ＜、０１括１ 及Ｑ８独宣意羞 （Ｐ値）　差量　差量差量　差量　差量り肚」」 益虹該匙 （２０の　か゛の　−一） ・・　■龍祉 臨検１　臨検　２Ｂ横　３　臨検　４　臨検　５（平均［）　１．２５　ｏ、３ 　ｏ＊傘　０．１０本章本　０．０５．本傘　Ｏ，ＯＳ＊傘率□ （平均（直）　１．０５　０．３００傘傘傘０．０５傘家傘　０．１０傘１１歇 　Ｏ，ＯＳ＊＊幸３＝重度　２＝中度　１＝軽度　Ｏ−無＊＊　基準線の値と比 べて　Ｐ＜、０２本本本　基準線の値と比べて　Ｐ＜、０１蚕性及並８世育意羞 （Ｐ値）　差量　差量差量　差量　差量員」Ｌ二」Ｌ表 か−夾−ゑ （２０の　か゛の−′−一） −＝　医呆吻！史止 臨検４　臨検　２　臨検　３　臨検　４　臨検　５（平均値）　１．４　５　０ ．５　５傘＊＊　０．１　５＊−傘　０．２　０傘傘傘　０．１　０傘傘傘必工 累 （平均値）　１．４０　０．７０ｍ０．２５．、．０．２０．−Ｑ、１５＊＊阜 ３＝重度　２−中度　ｌ＝軽度　０＝無＊＊＊　基準線の値と比べて　Ｐ＜、０ １括性及６１揮育意羞 （Ｐ値）　差量　差量差量　差量　差量−ＩＩ−Ｄ」 【−Ｊ （２０の　か°の１″　デー　） （平均イ直）　１．４５　０．８５　０．５０傘＄−０，２５＄＄＄　０．２５ ．＊＊□ （平均値）　１．４０　０．８５　０．７５　０．２０＊＊傘Ｑ、４５ｍ３＝重 度　２＝中度　１＝軽度　０＝無＊本本　基準線の値と比べて　Ｐ＜、０１蚕立 及可り如五豊羞 （Ｐ値）　差量　差量差量　差量　差無手続補正書（方式） １．８．−３ 平成　年　月　日へ４ 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８７／　００５８４３、補正をする者 事件との関係　出願人 住　所　東京都千代田区丸の内３丁目３番１号電話（代’）　２１１−８７４１ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）水性ゲル配合物の形の局所的使用のための皮膚病製剤であって、実質的に ａ）治療学的に有効量のメトロニダゾール、ｂ）前記メトロニダゾールの溶解度 を増大させかつ前記配合物のゲル化をひきおこすのに有効な量のポリカルボキシ ル化ビニルポリマー、ｃ）水性溶媒、及びｄ）約２乃至約５重量％の浸透増強剤 を含み、面皰及び痙瘡を誘発したり、刺激したり、皮膚を乾燥させたりする成分 を実質的に含まない製剤。 （２）前記メトロニダゾールの濃度が約０．１乃至約１．５重量％である請求項 （１）記載の製剤。 （３）前記メトロニダゾールの濃度が約０．２５乃至約１．０重量％である請求 項（２）記載の製剤。 （４）前記メトロニダゾールの濃度が約０．７５重量％である請求項（３）記載 の製剤。 （５）前記ポリマーが約０．２乃至約７．０重量％存在する請求項（１）記載の 製剤。 （６）前記ポリマーが約０．５乃至約１．５重量％存在する請求項（５）記載の 製剤。 （７）前記ポリマーが約０．６重量％存在する請求項（６）記載の製剤。 （８）前記ポリマーが親水性の高分子量ポリカルボキシル化ビニルポリマーであ る請求項（１）記載の製剤。 （９）前記ポリマーがポリアクリル酸ポリマーである請求項（８）記載の製剤。 （１０）前記ポリマーの分子量が約１，２５０，０００乃至約３，０００，００ ０ダルトンである請求項（９）記載の製剤。 （１１）有効量のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を更に含む請求項（１） 記載の製剤。 （１２）前記浸透増強剤の濃度が約３重量％である請求項（１）記載の製剤。 （１３）前記浸透増強剤がＤＭＳＯ又はプロピレングリコールである請求項（１ ）記載の製剤。 （１４）有効量の防腐剤を更に含む請求項（１）記載の製剤。 （１５）前記防腐剤が一種以上のパラベンを含む請求項（１４）記載の製剤。 （１６）前記防腐剤が約０．０８重量％のメチルパラベンと約０．０２重量％の プロピルパラベンを含む請求項（１５）記載の製剤。 （１７）前記配合物のｐＨが生理学的に適合した酸性ｐＨである請求項（１）記 載の製剤。 （１８）前記ｐＨが約３乃至約６．９である請求項（１７）記載の製剤。 （１９）前記ｐＨが約４乃至５である請求項（１８）記載の製剤。 （２０）前記水性溶媒が蒸留水である請求項（１）記載の製剤。 （２１）水性ゲル配合物を含む皮膚病製剤を有効量局所的に使用することを含む 皮膚の病気に苦しむヒトの予防又は治療の方法であって、前記配合物が実質的に ａ）治療学的に有効量のメトロニダゾール、ｂ）前記メトロニダゾールの溶解度 を増大させかつ前記配合物のゲル化をひきおこすのに有効な量のポリカルボキシ ル化ビニルポリマー、及びｃ）水性溶媒を含む方法。 （２２）前記メトロニダゾールの濃度が約０．１乃至約１．５重量％である請求 項（２１）記載の方法。 （２３）前記メトロニダゾールの濃度が約０．２５乃至約１．０重量％である請 求項（２２）記載の方法。 （２４）前記メトロニダゾールの濃度が約０．７５重量％である請求項（２３） 記載の方法。 （２５）前記ポリマーが約０．２乃至約７．０重量％存在する請求項（２１）記 載の方法。 （２６）前記ポリマーが約０．５乃至約１．５重量％存在する請求項（２５）記 載の方法。 （２７）前記ポリマーが約０．６重量％存在する請求項（２６）記載の方法。 （２８）前記ポリマーが親水性の高分子量ポリカルボキシル化ビニルポリマーで ある請求項（２１）記載の方法。 （２９）前記ポリマーがポリアクリル酸ポリマーである請求項（２８）記載の方 法。 （３０）前記ポリマーの分子量が約１，２５０，０００乃至約３，０００，００ ０ダルトンである請求項（２９）記載の方法。 （３１）前記配合物が有効量のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を更に含む 請求項（２１）記載の方法。 （３２）前記配合物が浸透増強剤を更に含む請求項（２１）記載の方法。 （３３）前記浸透増強剤の濃度が約２乃至約５重量％である請求項（３２）記載 の方法。 （３４）前記浸透増強剤の濃度が約３重量％である請求項（３３）記載の方法。 （３５）前記浸透増強剤がＤＭＳＯ又はプロピレングリコールである請求項（３ ２）記載の方法。 （３６）前記配合物が有効量の防腐剤を更に含む請求項（２１）記載の方法。 （３７）前記防腐剤が一種以上のパラベンを含む請求項（３６）記載の方法。 （３８）前記防腐剤が約０．０８重量％のメチルパラベンと約０．０２重量％の プロピルパラベンを含む請求項（３７）記載の方法。 （３９）前記配合物のｐＨが生理学的に適合した酸性ｐＨである請求項（２１） 記載の方法。 （４０）前記ｐＨが約３乃至約６．９である請求項（３９）記載の方法。 （４１）前記ｐＨが約４乃至５である請求項（４０）記載の方法。 （４２）前記水性溶媒が蒸留水である請求項（２１）記載の方法。 （４３）前記皮膚の病気が酒■である請求項（２１）、（２２）、（２５）、（ ２８）、（３１）、（３２）、（３６）、（３９）及び（４２）のいずれかに記 載の方法。 （４４）前記皮膚の病気が尋常性痙瘡である請求項（２１）、（２２）、（２５ ）、（２８）、（３１）、（３２）、（３６）、（３９）及び（４２）のいずれ かに記載の方法。 （４５）前記皮膚の病気がステロイド痙瘡、球状痙瘡、小結節のう飽性痙瘡、口 周辺の皮膚炎及び脂漏性皮膚炎から選択される請求項（２１）、（２２）、（２ ５）、（２８）、（３１）、（３２）、（３６）、（３９）及び（４２）のいず れかに記載の方法。