RU2689409C1 - Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина - Google Patents
Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689409C1 RU2689409C1 RU2018141043A RU2018141043A RU2689409C1 RU 2689409 C1 RU2689409 C1 RU 2689409C1 RU 2018141043 A RU2018141043 A RU 2018141043A RU 2018141043 A RU2018141043 A RU 2018141043A RU 2689409 C1 RU2689409 C1 RU 2689409C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diosmin
- troxerutin
- dosage form
- prepared
- gel
- Prior art date
Links
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 15
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 14
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229940057204 dimethicone 100 Drugs 0.000 claims description 3
- UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N octadecaneperoxoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO UALFRDIHRIKNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 9
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 4
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 4
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 4
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 4
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC(O)CO FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 244000303769 Amaranthus cruentus Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007191 Capillary fragility Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- -1 penetrators Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)COCCO FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZXYHXBFVZRHQ-RSZBNIDCSA-N 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-one;(2s)-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[ Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1.C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 UPZXYHXBFVZRHQ-RSZBNIDCSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000219784 Sophora Species 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002168 angioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 150000008375 benzopyrones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000008822 capillary blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical group O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009030 positive regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Комбинированная мягкая лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество диосмина и троксерутина, удобная для применения и стабильная при длительном хранении при температуре не выше +25°С, включающая в себя вспомогательные вещества и систему консервантов, содержащих парабен в концентрации, достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности, отличающаяся тем, что рН данной комбинированной мягкой лекарственной формы находится в пределах от 5,0 до 7,0. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает комбинированную мягкую лекарственную форму в виде геля для наружного применения, для лечения хронической веноздой недостаточности, включающую диосмин и троксерутин, причем рН лекарственной формы составляет от 5,0 до 7,0.
Уровень техники
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) - синдром, связанный с нарушением кровотока в венозном бассейне нижних конечностей. В России различными формами ХВН страдают более 35 млн. человек, причем у 15% из них имеются трофические язвы. В США и странах Западной Европы частота варикозной болезни составляет 25%.
Наиболее широкое распространение, используемых на всех стадиях лечения ХВН, получили флеботропные лекарственные средства, фармакологическим действием которых является способность стимулировать отток из вен нижних конечностей. Согласно АТС-классификации [Справочник «Компендиум 2013 - лекарственные препараты» / под ред. В. Н. Коваленко - К: Морион, 2013. - 2360 с.] они входят в группу ангиопротекторов (код АТС С05). Ангиопротекторы проявляют широкий спектр фармакологической активности и применяются в терапии различных заболеваний, в связи с наличием определенной активности в отношении сосудов (оптимизация просвета сосудов, нормализация их проницаемости, уменьшение отечности тканей, активация метаболических процессов стенки кровеносных сосудов, стабилизация реологических свойств крови и оптимизация микроциркуляции) [Лесиовская Е.Е., Дрожжина Е.Б., Пивоварова А.С. Ангиопротекторы: краткая фармакологическая характеристика // Амбулаторная хирургия. - 2001. -№3. - С. 31-35.].
Наиболее известным и хорошо изученным препаратом с высокой флеботропной активностью является диосмин, который длительное время широко применяют для лечения ХВН, лимфедемы и геморроя.
Диосмин экстрагируют из различных растений (цедры цитрусовых, цветов мелкозернистой софоры и бобовых) или получают путем расщепления другого биофлавоноида - гесперидина, который отличается от диосмина отсутствием кратной Р-связи флавонового ядра. Поэтому диосмин способен уже в несколько раз сильнее, чем гесперидин, связываться с мишенями-рецепторами, например, с тромбоксановыми рецепторами, и, вследствие этого, оказывать более выраженное антиагрегантное, цито- и вазопротекторное действие. Было также доказано, что введение высоко-очищенного диосмина более эффективно, чем введение микронизированной фракции биофлавоноидов, содержащих диосмин и гесперидин [Био-флавоноиды против гравитации: битва титанов. / Дмитрий Курочка // Современная фармация, №6-7, июнь-июль 2012. Режим доступа: http://www. eurolab. uа/woman/569/2824/49550/].
Диосмин, наряду с капилляропротективным действием, обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антимутагенными свойствами. Недавно проведенные исследования выявили антиканцерогенную активность диосмина, а также зафиксировали его терапевтическую эффективность при ПМС, колитах и сахарном диабете [Богачев В.Ю., Голованова О.В., Кузнецов А.К, Шекоян А.О. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии. Фокус на диосмин. // Ангиология и сосудистая хирургия: Науч.- практ. журн. - М., 1994. - 2013. - т. 19 №1. - С. 73-81.].
Наряду с диосмином, так же достаточно известным и хорошо зарекомендовавшим себя в медицинской практике ангиопротектором является троксерутин, представляющий собой полусинтетический биофлавоноид бензопиронового ряда, который уменьшает сосудистотканевую проницаемость и ломкость капилляров, способствует нормализации микроциркуляции и трофики тканей, уменьшает застойные явления в венах и паравенозных тканях, оказывает противоотечное и противовоспалительное действие, а так же улучшает периферическое кровообращение и проявляет выраженные ангиопротекторные свойства.
Препараты местного действия в виде гелей, мазей и кремов - являются наиболее предпочтительной лекарственной формой при выборе препаратов для лечения ХВН. Это объясняется как более высокой их биодоступностью при применении, так и снижением вредного воздействия на внутренние органы часто наблюдаемых при приеме пероральных лекарственных форм.
Отечественный фармацевтический рынок достаточно широко представлен препаратами диосмина, причем содержащими как моно-основание действующего вещества, так и комбинацию диосмина с различными активными фармацевтическими субстанциями.
Так, например известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты:
- «Флебодиа 600» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 600 мг, производства Лаборатории Иннотера (Франция), регистрационное удостоверение П №016081/01 от 18.11.2009;
- «Венолек» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие диосмин в дозировке 500 мг, производства ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия), регистрационное удостоверение № ЛСР-006551/09 от 17.08.2009;
- «Флебофа» в лекарственной форме таблеток, содержащих диосмин в дозировке 600 мг, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение № ЛП-002517 от 01.07.2014, и другие.
- «Детралекс» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащие комбинацию диосмина в дозировке 450 мг и гесперидина в дозировке 50 мг, производства Лаборатории Сервье (Франция), регистрационное удостоверение П №011469/01 от 26.06.2009;
Однако препараты диосмина представлены на отечественном рынке только в виде твердых лекарственных форм. Мягкие формы в виде гелей, мазей и кремов, из уровня техники выявить не удалось.
Кроме того, на российском фармацевтическом рынке широко представлены моно и комбинированные препараты в лекарственной форме гелей, содержащих троксерутин:
- «Троксевазин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «Балканфарма-Троян» АД (Болгария), регистрационное удостоверение П №012713/02 от 15.08.2008;
- «Венолайф», содержащий комбинацию гепарина натрия, декспантенола и троксерутина в лекарственной форме геля для наружного применения, производства ХФК ОАО «Акрихин» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-001377 от 10.03.2006, и другие.
- «Троксерутин Врамед» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства АО «Софарма» (Болгария), регистрационное удостоверение П №011640/01 от 26.09.2011;
- «Троксерутин» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства ООО «Атолл» (Россия), регистрационное удостоверение ЛС-000487 от 01.03.2011;
- «Троксерутин Ветпром» в лекарственной форме геля для наружного применения 2%, производства «ВетПром» АД (Болгария), регистрационное удостоверение ЛС-001490 от 15.07.2011;
С целью недопущения раздражения и травм кожи при длительных использованиях мягких лекарственных форм дерматологи рекомендуют использовать нейтральные средства с рН от 5 до 7.
Препараты, содержащие комбинацию диосмина и троксерутина, на отечественном фармацевтическом рынке не представлены. Так же в России не зарегистрированы мягкие лекарственные формы, содержащие диосмин. Таким образом, зарегистрированных и представленных на рынке комбинаций диосмина и троксерутина, из предшествующего уровня техники выявить не удалось.
Таким образом, существует необходимость расширения арсенала эффективных и удобных к применению комбинированных мягких лекарственных форм для лечения хронической венозной недостаточности, включающих диосмин и троксерутин, причем рН таких лекарственных форм должен составлять от 5,0 до 7,0.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению флеботропных лекарственных средств отечественного производства.
Техническим результатом (целью) изобретения, является создание комбинированной мягкой лекарственной формы в виде геля для наружного применения, удобной для применения и стабильной при длительном хранении, содержащей терапевтически эффективное количество диосмина и троксерутина и систему консервантов, включающую парабен, в концентрации достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности и рН, находящегося в пределах от 5,0 до 7,0.
Раскрытие изобретения. Авторами настоящего изобретения, опытным путем был подобран состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, в соответствии с заявленным техническим результатом, обеспечивающий пределы рН от 5,0 до 7,0.
Исходя из указанной цели изобретения и свойств лекарственной формы, авторами были поставлены следующие основные задачи исследования:
- разработать рациональный состав препарата с учетом свойств диосмина, троксерутина и вспомогательных веществ, при этом разработку состава осуществлять с учетом медико-биологических требований, предъявляемых к препаратам для местного лечения заболеваний вен, для чего:
- препарат должен содержать диосмин в концентрации 20 мг/г и троксерутин в концентрации 20 мг/г;
- препарат должен иметь пределы рН от 5,0 до 7,0;
- препарат должен содержать парабен в концентрации от 1 мг/г до 3 мг/г, оптимально 2 мг/г.
По данному изобретению рН препарата может лежать в диапазоне от 5,0 до 7,0, преимущественно в диапазоне от 5,5 до 6,5, а наиболее преимущественно в диапазоне от 6,0 до 6,5, особенно около 6,2.
Для достижения технического результата настоящего изобретения может быть использован любой сложный эфир гидроксибензойной кислоты (парабены) или комбинация подобных эфиров, включая комбинации метилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена.
В композиции по данному изобретению возможно могут использоваться растворители, стабилизаторы, ароматизаторы, эмульгаторы, пенетраторы, гелеобразователи или любые другие компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности.
Препарат по данному изобретению может применяться для лечения хронической венозной недостаточности, а также усиления сосудосуживающего действия адреналина и норадреналина на венозную стенку, повышения венозного тонуса, уменьшения венозного и лимфатического стаза, нормализации капиллярного кровотока и устранения воспаления.
Действующими веществами для разрабатываемого препарата были выбраны диосмин и троксерутин. Субстанции диосмина и троксерутина описаны в Европейской Фармакопее и в Британской Фармакопее [Diosmin. - European Pharmacopoeia 8.0. - P. 2072-2073; Diosmin. - British Pharmaco- poeia 2015. - V. I. - P. 771; Troxerutin. - European Pharmacopoeia 8.0. - P. 3488-3489; Troxerutin. -British Pharmacopoeia 2015. - V. II -P. 1118.]
На фиг. 1 и 2 приведены микрофотографии субстанций диосмина и троксерутина.
Как видно на фиг. 1, субстанция диосмина является микрокристаллической; основная масса частиц имеет размер в пределах 10 мкм и менее, в поронгке отсутствуют частицы размером более 20 мкм.
Размер частиц в субстанции диосмина важен, поскольку диосмин вводится в состав препарата в виде суспензии.
Как видно на фиг. 2, основная масса частиц в субстанции троксерутина имеет размер в пределах 10 мкм и менее, в порошке отсутствуют частицы размером более 50 мкм.
Поскольку троксерутин вводится в состав препарата в виде раствора, размер частиц в субстанции троксерутина не является критическим фактором.
Совместимость действующих и вспомогательных веществ была до-казана методом ВЭЖХ и методом спектрофотометрии в УФ и видимой областях.
При выборе вспомогательных веществ авторам настоящего изобретения необходимо было подобрать качественный и количественный состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы получить олеогель, в котором диосмин будет находиться в виде суспензии, а троксерутин - в виде раствора. Кроме того, необходимо было подобрать антимикробный консервант в концентрации, обеспечивающей эффективность антимикробного консервирующего действия на уровне критерия, установленного в Европейской Фармакопее. Также необходимо было подобрать состав пенетраторов, обеспечивающий надлежащую диффузию действующих веществ.
В качестве гелеобразователя в состав разрабатываемого препарата был введен карбомер гомополимер типа С, который является аналогом полиакриловой кислоты [Carbomer Homopolymer. - USP 36 - NF 31, V. I. - P.
1933-1935.]. Этот карбомер представляет собой полимер акриловой кислоты, поперечно сшитый аллиловыми эфирами пентаэритрита, с высокой молекулярной массой. В качестве щелочного агента, при добавлении которого к дисперсии карбомера происходит гелеобразование, рационально использовать трометамол.
Трометамол, в отличие от традиционных аминных загустителей, не обладает местнораздражающим действием и не токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах. Трометамол предотвращает уменьшение реопараметров гелей на основе карбомеров под действием УФ-облучения. Кроме того, использование трометамола в качестве нейтрализатора карбомеров показано при содержании в гелях значительных количеств гидрофильных растворителей [Formulating Hydroalcoholic Gels with Carbopol® Polymers // Lubrizol: Technical Data Sheet (TDS-255), September 3, 2009. - 7p.].
Для разрабатываемого препарата предварительно были установлены пределы рН от 5,5 до 6,5. В установленных пределах рН действующие вещества и метилпарагидроксибензоат стабильны, а метилпарагидроксибензоат проявляет свою консервирующую активность, которая полностью утрачивается при рН свыше 8 [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Sixth Edition / Ed. by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn. - Washington/London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009. - 917 р.]. Поскольку реопараметры гелей на основе карбомера зависят от его концентрации и рН среды, были проведены реологические исследования образцов гелей в зависимости от концентрации карбомера при постоянном рН (6,2±0,2) и от концентрации трометамола, который является корригентом рН (при постоянной концентрации карбомера).
Оптимальную консистенцию гелей карбомер обеспечивает в концен-трации 0,50%. При этой концентрации гель легко выдавливается из туб, хорошо распределяется на коже, легко втирается. При концентрации карбомера 1% и выше гели хуже распределяются на коже, оставляя на ней липкую пленку после втирания.
Таким образом, для геля диосмина и троксерутина, имеющего рН (6,2±0,2), оптимально содержание карбомера гомополимер типа С 0,50%.
В состав дисперсионной среды разрабатываемого препарата автора-ми настоящего изобретения были введены диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, пропиленгликоль, а также вода очищенная. То есть, дисперсионная среда представлена смешанным растворителем.
Вода очищенная используется в качестве растворителя трометамола, сорастворителя (совместно с пропиленгликолем) троксерутина и метилпарагидроксибензоата и среды для набухания карбомера в ходе технологического процесса. Пропиленгликоль используется в качестве растворителя диосмина и сорастворителя (совместно с водой очищенной) троксерутина и метилпарагидроксибензоата, он является растворителем, который обеспечивает препарату осмотическую активность. Кроме того, водные растворы пропиленгликоля и диэтиленгликоля моноэтилового эфира, являясь пенетратором, обеспечивают надлежащую проницаемость тканей для лекарственных веществ, помогают снять воспаление на поврежденном участке кожи за счет гиперосмолярного действия.
Концентрация пропиленгликоля в составе препарата составила 10,0%, а диэтиленгликоля моноэтилового эфира - 5%.
На фиг. 3 представлена кинетика абсорбции воды гелем с выбранным составом растворителей, характеризующая его осмотическую активность.
Как видно по данным, представленным на фиг.3, препарат обладает умеренной осмотической активностью, вследствие чего не будет оказывать пересушивающее действие на кожу.
В качестве масляной фазы в состав разрабатываемого препарата были введены сквалан в концентрации 5,0%, изопропилмиристат в концентрации 5,0% и диметикон 100 в концентрации 1,0%. Сквалан по химической структуре близок к тритерпеновым спиртам. Он обладает смягчающим действием на кожу и отличается высокой стабильностью к окислению даже при высоких температурах.
Изопропилмиристат является смягчающим веществом (эмоллиентом), широко применяемым в мировой практике. Это вещество не окисляется в процессе хранения препарата и, следовательно, не требуют дополнительного введения антиоксидантов. Была выбрана концентрация изопропилмиристата 5,0.
Кроме того, в состав разрабатываемого препарата включен еще один гидрофобный компонент - диметикон в общепринятой концентрации 1%, который улучшает впитывание эмульгеля в кожу без белесых следов, оставляемых эмульгатором, и способствуют устранению ощущения жирности после применения препарата.
Общая концентрация масляной фазы в разрабатываемом препарате составила 11%.
Для эмульгирования масляной фазы и стабилизации суспензии диосмина в состав разрабатываемого препарата было включено неионогенное ПАВ - макрогол глицеролгидроксистеарат 40.
Образец геля, не содержащий эмульгатор, расслаивался непосредственно после приготовления. Увеличение концентрации макрогол глицеролгидроксистеарата 40 от 1,5% до 6,0% практически не влияет на реопараметры гелей (фиг. 4).
По результатам проведенных исследований была выбрана концентрация макрогол глицеролгидроксистеарата 40 ровно 4,50%.
В разрабатываемом препарате в качестве отдушки используются левоментол. Было установлено, что включение в состав препарата 0,50% левоментола обеспечивает гелю при втирании в кожу приятный запах, в ходе технологического процесса левоментол легко растворяется в масляной фазе.
Неконсервированные дисперсии карбомеров представляют собой хорошую питательную среду для микроорганизмов, в особенности - для плесневых грибов. В состав разрабатываемого препарата в качестве консерванта был введен метилпарагидроксибензоат в концентрации 0,20%.
Критерием оценки эффективности консерванта служит уменьшение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в инокулированных определенными тест-штаммами бактерий и грибов образцах лекарственного средства за определенные периоды времени после инокуляции.
В соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ XIII издания в лекарственных средствах, применяемых местно (категория 2) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 14 суток должен составлять не менее 2, с 14 до 28 суток число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться через 14 и 28 суток по сравнению с исходным уровнем. Данный критерий является значительно менее жестким, чем критерий, приведенный в Европейской Фармакопее 8 издания.
В соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 8 издания в лекарственных средствах для накожного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.
С целью обеспечения высокого качества лекарственного средства и предотвращения размножения в нем микроорганизмов в процессе хранения и использования, при оценке эффективности антимикробного консервирующего действия в исследуемом лекарственном средстве руководствовались критериями, приведенными в Европейской Фармакопее 8 издания.
Результаты экспериментальных исследований приведены в таблице 1. Из данных, представленных в таблице 1 видно, что в инокулированных образцах наблюдается быстрая гибель или снижение числа жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток S. aureus в исходном высеве составил 0,86, через 2 суток - 3,08,через 7 и 14 суток - 4,56, через 28 суток жизнеспособные клетки данного тест-микроорганизма не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток P. aeruginosa в исходном высеве составил 2,04, через 2 суток - 4,47, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки P. aeruginosa не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток Е. coli в исходном высеве составил 1,69, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этого тест-микроорганизма не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток С.albicans в исходном высеве составил 0,13, через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки С.albicans не были обнаружены. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток A. brasiliensis (niger) в исходном высеве составил 0,18, через 2 суток - 0,25, через 7 суток - 3,52, через 14 и 28 суток жизнеспособные клетки данного тест-микроорганизма не были обнаружены.
По результатам исследований в качестве консерванта в состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения был введен метилпарагидроксибензоат в концентрации 0,20%.
Таким образом, в таблице 2 приведено функциональное назначение вспомогательных веществ, введенных в состав разработанного препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения
На основании вышеуказанных результатов проведенных исследований был подобран следующий оптимальный состав компонентов препара-та Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, г/100 г:
| Диосмин | 2,00 |
| Троксерутин | 2,00 |
| Метилпарагидроксибензоат | 0,20 |
| Диэтиленгликоль моноэтиловый | 5,00 |
| эфир | |
| Карбомер гомополимер типа С | 0,50 |
| Трометамол | 0,425 |
| Пропиленгликоль | 10,00 |
| Изопропилмиристат | 5,00 |
| Сквалан | 5,00 |
| Макрогол глицеролгидроксистеарат 40 | 4,50 |
| Диметикон 100 | 1,00 |
| Левоментол | 0,50 |
| Вода очищенная до | 100,00 |
(~63,875)
Также были проведены исследования стабильности препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения. Результаты данных исследований представлены в таблицах 3 и 4.
Технология препарата разработана авторами настоящего изобрете-ния с учетом свойств компонентов, входящих в его состав препарата Диосмин + Троксерутин гель для наружного применения, а так же свойств эмульгеля, как дисперсной системы. С учетом свойств компонентов можно выделить следующие основные процессы, которые осуществляют в ходе производства препарата:
- приготовление дисперсии карбомера;
-приготовление водно-гликолевого раствора метилпарагидроксибензоата и троксерутина;
- приготовление водного раствора трометамола;
- приготовление масляной фазы;
- приготовление суспензии диосмина;
- приготовление геля;
- выгрузка нерасфасованного геля из реактора-гомогенизатора и транспортирование его в бункер тубонаполнительного автомата;
- дозирование геля в тубы.
Согласно изобретению способ получения комбинированной мягкой лекарственной формы диосмина и троксерутина осуществляют следующим образом:
Стадия 1.
В реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенную часть воды очищенной, отвешивают на весах и загружают в реактор карбомер, создают вакуум и перемешивают массу до получения однородной дисперсии. Затем в вакуумный реактор загружают диэтиленгликоль моно-этиловый эфир, создают вакуум и перемешивают массу до получения однородной дисперсии.
Стадия 2.
В емкость загружают пропиленгликоль и метилпарагидроксибензоат, после чего перемешивают смесь до полного растворения метилпарагидроксибензоата и получения прозрачного раствора. Затем в емкость загружают троксерутин и перемешивают до полного смачивания троксерутина. В емкость загружают часть воды очищенной и перемешивают до полного растворения троксерутина.
Стадия 3.
В емкость загружают трометамол и часть воды очищенной, перемешивают смесь до полного растворения трометамола и получения прозрачного раствора.
Стадия 4.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают изопропилмиристат и левоментол, перемешивают массу до полного растворения левоментола.
В реактор загружают диметикон и сквалан и перемешивают массу до получения однородного раствора.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают макрогол глицеролгидроксистеарат и перемешивают до его полного растворения.
Стадия 5.
В емкость загружают часть пропиленгликоля и диосмин, перемешивают смесь до образования однородной суспензии.
Стадия 6.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают раствор метилпара-гидроксибензоата и троксерутина с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В реактор загружают масляную фазу с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В вакуумный реактор-гомогенизатор загружают раствор трометамола с предыдущей стадии и перемешивают массу.
В реактор загружают суспензию диосмина с предыдущей стадии и перемешивают.
После получения положительных результатов анализа нерасфасованный гель выгружают из вакуумного реактора-гомогенизатора.
Гель дозируют в тубы, которые зафальцовывают, при этом на тубу наносится оттиск с указанием серии и срока годности.
Таким образом, разработанная комбинированная мягкая лекарственная форма соответствует заявленному техническому результату, является удобной для применения и обеспечивает стабильность при длительном хранении, посредством включения системы консервантов, содержащей парабен в концентрации, достаточной для создания и поддержания консервантной эффективности и рН, находящегося в пределах от 5,0 до 7,0
НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены (менее 5КОЕ/г для S. aureus, P. aeruginosa, Е. coli, С.albicans и A. brasiliensis (niger));
НУ - число жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов не увеличивается 
Примечания. 1. Упаковка. По 30 г в тубу алюминиевую с двойным лаковым покрытием и дополнительным покрытием в области мембраны по ТУ У 28.7-32030717-001:2008.
2. Масса серии 3 кг. Каждая серия приготовлена на опытном оборудовании, моделирующем промышленное оборудование.
3. «Соотв.» означает: «Менее 10 жизнеспособных аэробных бактерий и грибов (суммарно). В 1 г не обнаружены S. aureus, P. aeruginosa».
Примечания. 1. Упаковка. По 30 г в тубу алюминиевую с двойным лаковым покрытием и дополнительным покрытием в области мембраны по ТУ У 28.7-32030717-001:2008.
2. Масса серии 3 кг. Каждая серия приготовлена на опытном оборудовании, моделирующем промышленное оборудование.
3. ПКО - предел количественного обнаружения (0,34%).
4. НО - не обнаружено.
Claims (3)
1. Комбинированная мягкая лекарственная форма, включающая в себя диосмин и троксерутин, носитель и систему консервантов, в которой система консервантов дополнительно включает в себя парабены, причем указанная лекарственная форма имеет рН от 5,0 до 7,0, отличающаяся тем, что комбинированная мягкая лекарственная форма выполнена в виде геля для наружного применения и имеет следующий состав (г/100 г):
2. Комбинированная мягкая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что может быть изготовлена способом, при котором приготавливают дисперсии карбомера, приготавливают водно-гликолевый раствор, приготавливают раствор метилпарагидроксибензоата и троксерутина, приготавливают водный раствор трометамола, приготавливают масляную фазу, приготавливают суспензию диосмина, приготавливают гель, выгружают гель из реактора-гомогенизатора и транспортируют его в бункер тубонаполнительного автомата, дозируют гель в тубы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141043A RU2689409C1 (ru) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141043A RU2689409C1 (ru) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689409C1 true RU2689409C1 (ru) | 2019-05-28 |
Family
ID=67037145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018141043A RU2689409C1 (ru) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689409C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685581A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-07-01 | 海南倍特药业有限公司 | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2299070C2 (ru) * | 2005-02-08 | 2007-05-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения заболевания вен и способ ее получения |
| UA40009U (ru) * | 2008-09-15 | 2009-03-25 | Ігор Максимович Шамін | Гель для тонуса сосудов |
| RU2359690C1 (ru) * | 2008-01-23 | 2009-06-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Средство для ухода за ногами при хронической венозной недостаточности нижних конечностей |
| WO2011095882A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche | Combination composition, comprising as active ingredient l-carnitine or propionyl l-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency |
-
2018
- 2018-11-21 RU RU2018141043A patent/RU2689409C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2299070C2 (ru) * | 2005-02-08 | 2007-05-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения заболевания вен и способ ее получения |
| RU2359690C1 (ru) * | 2008-01-23 | 2009-06-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Средство для ухода за ногами при хронической венозной недостаточности нижних конечностей |
| UA40009U (ru) * | 2008-09-15 | 2009-03-25 | Ігор Максимович Шамін | Гель для тонуса сосудов |
| WO2011095882A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche | Combination composition, comprising as active ingredient l-carnitine or propionyl l-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685581A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-07-01 | 海南倍特药业有限公司 | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 |
| CN114685581B (zh) * | 2021-10-20 | 2024-03-26 | 海南倍特药业有限公司 | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020258452B2 (en) | Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases | |
| US9012402B1 (en) | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation | |
| US20160184279A1 (en) | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY | |
| RU2563840C2 (ru) | Фармацевтическая композиция мупироцина для местного применения | |
| EP3191082A1 (en) | Topical diclofenac sodium compositions | |
| US5486537A (en) | Topical anti-fungal composition for skin and keratinous tissue | |
| RU2689409C1 (ru) | Комбинированная мягкая лекарственная форма диосмина и троксерутина | |
| CN111278414A (zh) | 皮肤病的治疗 | |
| US20130123221A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of skin diseases | |
| JP2019142856A (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤 | |
| WO2014138501A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of skin diseases | |
| RU2582278C2 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, способ его получения и комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей | |
| JP2000038352A (ja) | 外用組成物 | |
| EP3104839B1 (en) | Topical formulations of heparin | |
| RU2704976C2 (ru) | Флеботропная комбинированная фармацевтическая композиция | |
| Shaik et al. | Cordycepin-melittin nanoconjugate intensifies wound healing efficacy in diabetic rats | |
| RU2705794C1 (ru) | Комбинированная мягкая лекарственная форма для лечения геморроидальных заболеваний | |
| RU2595799C1 (ru) | Композиция для лечения анальных трещин в форме крема | |
| RU2440108C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических и воспалительных заболеваний кожи | |
| RU2352330C1 (ru) | Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона | |
| RU2281102C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием | |
| KR20180059748A (ko) | 고농도 생물 발효 히알루론산 나트륨으로 구성된 국소성 중합체 기지 합성물 및 그 사용 | |
| RU2592201C1 (ru) | Средство, обладающее иммуномодулирующей и противовирусной активностью | |
| Thejaswini et al. | Critical Parameters Characterization of Gel Dosage Form of" Novel Neutraceutical Drug Combination" | |
| Kumar | AN OVERVIEW OF EXCIPIENTS USED IN SEMISOLID PREPARATION |