CN111278414A - 皮肤病的治疗 - Google Patents

Abstract

本申请提供了使用斑蝥素和相关组合物治疗一种或多种皮肤病损的方法、治疗方案、试剂盒、装置和系统。治疗具有一种或多种皮肤病损的受试者的方法可以包括将包含斑蝥素的组合物施用至一个或多个皮肤病损。该方法可以有效地治疗皮肤病损，具有最小或没有不良副作用(例如，严重的不良副作用、真皮组织的永久性损伤、瘢痕形成、病损周围皮肤过度起疱、血浆斑蝥素浓度升高、全身性暴露于斑蝥素)。治疗的功效和/或安全性可能归因于组合物的某些特征和/或皮肤病损对斑蝥素的延长的暴露。本文描述的方法可以用于多种皮肤疾病，包括主要影响皮肤表皮的皮肤疾病。

Description

皮肤病的治疗

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年6月6日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/516,061的优先权，其名称为“Treatment of Cutaneous Disorders”，为了所有目的将其以其整体在此引入作为参考。

背景技术

许多皮肤疾病在皮肤上产生病损(lesion)。这些病损中的一些以皮肤上表皮生长的形式出现。例如，疣是由病毒感染引起的小块表皮生长，通常在手或脚上发现。最常见类型的疣是寻常疣，它可能是由人类乳头状瘤病毒(HPV)的多种不同病毒株引起的。在人体的大部分部位，这些疣可能被称为普通疣；但是在脚上，它们可能被称为足底疣；或在生殖器上时，它们可能被称为生殖器疣或尖锐湿疣(condoloma)。其他表皮病毒病症(诸如触染性软疣(Molluscum contagiosum))类似于疣，但由不同病毒引起。这些病毒介导的皮肤生长可能是难看的，并且可能构成癌变和扩散的重大风险，因此希望将其去除。其他浅表性过度增生性疾病类似于疣，但是由非病毒机制引起，并且包括脂溢性角化病、光化性角化病和汗孔角化病。

已经使用多种方式来去除疣、触染性软疣和其他皮肤疾病，包括冷冻疗法；手术刮除法；激光治疗；刺激剂，诸如水杨酸和氧化锌；酸，诸如硝酸和方酸；免疫治疗剂，诸如咪喹莫特，2,4-二硝基氯苯和念珠菌抗原；化学治疗剂，诸如博来霉素、鬼臼毒素和5-氟尿嘧啶。这些疗法中的许多可能会很痛苦，而其他疗法则可能留下毁容性疤痕和/或需要每天使用。然而，最困扰的也许是，即使在经过多次随访治疗后许多这类皮肤疾病仍然顽固。因此，需要改善的疗法来治疗这些病症。

发明内容

提供了使用斑蝥素(cantharidin)以及相关的组合物和装置来治疗皮肤病损(例如，触染性软疣、脂溢性角化病、光化性角化病、粟丘疹、老年斑、汗孔角化症或皮肤癌)的方法。在一些情况下，本发明的主题涉及相互关联的产品，针对特定问题的替代解决方案和/或一个或多个系统和/或制品的多种不同用途。

总的来说，本公开提供了用于治疗触染性软疣和其他皮肤疾病的斑蝥素组合物。斑蝥素组合物可包含斑蝥素，一种表皮内的起疱剂。与传统疗法相比，利用本公开内容的斑蝥素组合物的方法可具有许多优点，包括改善的药效学，改善的安全性，改善的耐受性，最小不良副作用或没有不良副作用以及高单次施用功效。本文所述的斑蝥素组合物相对于先前使用的斑蝥素组合物的优点包括能够在皮肤上保留相对长时间的能力，改善的安全性，去除了高挥发性和潜在爆炸性溶剂(例如，高度易燃的溶剂)，与普通塑料的相容性以易于运输和改善的生物相容性。

由于先前描述的斑蝥素组合物中使用的溶剂的性质，斑蝥素的施用已经限于具有许多限制条件的螺旋盖玻璃容器。本文提供的装置可用于精确地施用斑蝥素制剂以治疗疣和触染性软疣局部适应症。

本公开的一个方面提供了治疗患有一种或多种皮肤病损的受试者的方法。该方法可以包括施用相对于传统的斑蝥素制剂具有改善的性质的组合物。与一些皮肤疾病(例如，表面皮肤疾病，不是由HPV引起的皮肤疾病)的传统治疗方法相比，本发明的治疗方法可以使斑蝥素在皮肤上保留更长的时间。例如，该方法可包括使包含斑蝥素的组合物在皮肤病损上保留大于6小时(例如，大于或等于18小时且小于或等于约24小时)。与传统的治疗方法相比，本发明的治疗方法可以具有增强的斑蝥素安全性、功效、药效学和耐受性。在一些情况下，该治疗方法可具有最小的不良副作用或没有不良副作用。例如，该治疗方法在长时间暴露于包含斑蝥素的组合物之后，可能不会在皮肤病损周围的皮肤上和/或正常组织上引起水疱。该治疗方法可导致斑蝥素相对较高地渗透到皮肤病损中。该治疗方法可以导致在相对较少的治疗(例如，两次，三次，四次)之后去除相对较高百分比(例如，全部)的被治疗的皮肤病损。

本公开的另一个方面提供了斑蝥素组合物。斑蝥素可溶解或分散在溶剂(例如非水溶剂)中。在一些实施方案中，与斑蝥素组合物中传统使用的溶剂例如乙醚相比，组合物中的溶剂可以具有增加的长期稳定性和/或使用期间的稳定性。在一些这样的情况下，本文所述的组合物不易受斑蝥素浓度波动的影响，例如，由于在储存于用于容纳或保持组合物一段时间的装置中时溶剂从组合物中的蒸发。所述组合物可以包含斑蝥素和其他赋形剂，该赋形剂在施用后允许一部分组合物(例如，没有一定量的溶剂的组合物)保持粘附于皮肤病损处。该组合物可以牢固地粘附在受试者的皮肤上，并且可以在受试者进行长时间正常活动并且很少暴露于水后保持粘附。所述组合物可以被设计成允许斑蝥素相对较高地渗透到皮肤病损中并使斑蝥素在皮肤病损内保留。

本公开内容的另一个方面提供了一种用于向受试者施用斑蝥素制剂的试剂盒。该试剂盒可包括多个单独包装的、可单独移除的呈液体或凝胶形式的剂量单元。在一些实例中，剂量单元在递送装置或系统中。在一些情况下，剂量单元在包装单元(例如安瓿)中。

本公开的另一个方面提供了一种用于将斑蝥素制剂递送至受试者的涂药器装置。涂药器装置可将斑蝥素制剂递送至受试者。涂药器装置可以是一次性涂药器。

本公开的另一方面提供了最佳治疗方案的说明书。不同剂量的斑蝥素，皮肤的制剂，施用到皮肤的频率和量，施用后如何护理皮肤以及斑蝥素与皮肤接触的时间长短还没有被其他人彻底测试过，且对于本领域技术人员而言在直观上并不是显而易见的，正如同行综述的出版物中显示的变化所证明的那样。本文的方法允许用斑蝥素组合物最佳地有效治疗触染性软疣和/或其他皮肤疾病。

当结合附图考虑时，通过以下对本发明多个非限制性实施方式的详细描述，本发明的其他优点和新特征将变得显而易见。在本说明书和通过引用并入的文献包含矛盾和/或不一致的公开内容时，以本说明书为准。

发明详述

提供了使用斑蝥素以及相关的组合物治疗一种或多种皮肤病损的方法、治疗方案、试剂盒、装置和系统。在一些实施方案中，治疗患有一处或多处皮肤病损的受试者的方法可包括向皮肤施用含斑蝥素的组合物。例如，可将组合物施用给皮肤上的一处或多处皮肤病损(例如，由于触染性软疣感染(molluscum cantagiosum)所导致的皮肤病损)。该方法可允许有效治疗(例如去除)皮肤病损，具有最小或没有不利副作用(例如，严重的不利副作用、皮肤组织的永久性病损、瘢痕形成、病损周围皮肤的过度起疱、斑蝥素血浆浓度升高、全身暴露于斑蝥素)。治疗的功效和/或安全性可能归因于组合物的一些特征和/或皮肤病损长期暴露于斑蝥素。例如，施用至皮肤病损的相对高百分比的斑蝥素可在皮肤病损上保留相对长的时间(例如，大于6小时)。在一些实施方式中，施用至皮肤的含斑蝥素的组合物可允许组合物的局部递送，并因此实现斑蝥素向皮肤病损的局部递送(例如，以防止周围皮肤暴露于该组合物或斑蝥素和/或防止全身性暴露于组合物或斑蝥素)；对皮肤病损的粘附性相对较好；斑蝥素相对高地随时间渗透入皮肤病损中；和/或使用相对低浓度(例如，低于或等于约1.2％w/v)和/或药效学的斑蝥素。本文描述的方法可用于多种皮肤疾病，包括主要影响皮肤表皮的皮肤疾病。例如，该方法可用于治疗触染性软疣感染，脂溢性角化病，光化性角化病，粟丘疹，皮肤癌，老年斑和其他非人乳头状瘤病毒引起的疾病。

斑蝥素用作治疗一些皮肤疾病的起疱剂。但是，斑蝥素在美国也被列为极度危险的物质，食入时可能引起严重的化学灼伤和毒性。因此，在一些条件下，斑蝥素可能引起不利的副作用(例如，瘢痕形成)。例如，历史上，在使用斑蝥素治疗一些皮肤疾病期间，发生了某些不良反应，例如真皮组织受损、病损周围正常皮肤起疱、疼痛和斑蝥素血浆浓度升高。目前使用斑蝥素治疗一些皮肤疾病的最佳实践包括将病损短暂暴露于(例如少于约4小时)斑蝥素以预防这些不良副作用(例如严重的不良副作用)。

如本公开中所描述的，一些方法、组合物和装置不受通常与斑蝥素组合物及其用途相关的一个或多个限制的困扰。例如，一些治疗方法可使皮肤病损暴露于斑蝥素较长时间段(例如，大于6小时，大于或等于12小时，大于或等于约18小时，大于或等于约6小时且小于或等于约72小时，大于或等于约18小时且小于或等于约24小时)，且不良副作用极小或没有不良副作用(例如严重的不良副作用)。

在一些实施方案中，治疗患有皮肤病损的受试者的方法可包括向皮肤病损施用(例如，局部施用)包含斑蝥素的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可包含相对低浓度的斑蝥素(例如，小于或等于约1.2％w/v，小于或等于约1％w/v，大于或等于约0.5％w/v且小于或等于约1％w/v)。斑蝥素可溶解或分散在溶剂(例如非水溶剂)中。在一些实施方式中，与传统的斑蝥素组合物中使用的溶剂如乙醚相比，组合物中的溶剂可具有增加的长期稳定性和/或使用期间的稳定性。在一些这样的情况下，本文所述的组合物可能不易受斑蝥素浓度波动的影响，所述斑蝥素浓度波动例如可归因于当组合物被存储在用于在一段时间内容纳或以其它方式保留组合物的装置中时组合物中的溶剂蒸发。例如，装置中(例如，涂药器)中的斑蝥素浓度可随时间和/或在多次使用后保持相对恒定。在一些实施方式中，组合物中的溶剂的挥发性小于现有和/或传统斑蝥素组合物中使用的溶剂的挥发性。在一些实施方式中，溶剂在20℃的蒸气压小于或等于约350mm Hg(例如，小于或等于约210mm Hg)。在一些这样的情况下，溶剂是醇(例如乙醇)和丙酮。在一些情况下，溶剂是非醚溶剂和/或不包含乙醚。在一些实施方式中，组合物在20℃下具有小于或等于约210mm Hg(例如，小于或等于约126mm Hg)的蒸气压。在一些情况下，组合物包含相对小重量百分比(例如，小于或等于约20wt％，小于或等于约10wt％)的醚，例如乙醚。在一些实施方式中，组合物除了可以含有斑蝥素和药学上可接受的赋形剂(例如溶剂)之外，还可包含一种或多种组分。例如，组合物可包含成膜剂(例如聚合物、硝基纤维素和/或羟丙基纤维素)，增塑剂(例如渗透促进剂、油、樟脑和/或蓖麻油)，染料(例如龙胆紫)，和/或苦味剂(例如苯甲酸地那铵)。在一些实施方式中，组合物的粘度可为小于100cps，小于90cps，小于80cps，小于70cps，小于60cps，小于55cps，大于30cps，大于35cps，约30-100cps，约30-70cps，约35-60cps，或约40-50cps。

在一些实施方式中，可施用组合物和/或可将组合物配制成使得相对大百分比的组合物在施用(例如局部施用)后不扩散到所治疗的皮肤病损的边缘之外。在一些实施方式中，可通过将一定体积的物质递送到皮肤病损和/或通过使用某些涂药器(例如，精准涂药器尖端)来使组合物向病损周围的至少一部分皮肤(例如，正常组织)的扩散最小化。在一些实施方式中，可以配制组合物以允许适当覆盖受影响的区域，同时使组合物向病损周围的皮肤的扩散最小化。不管组合物是否铺展，该组合物都可以导致最小的不良副作用或没有不良副作用(例如，严重的不良副作用)。

在一些实施方式中，可以使组合物的至少一部分在皮肤病损上保留一定时间(例如，大于6小时，大于或等于约18小时且小于或等于约24小时)。例如，组合物中的至少一些或基本所有的溶剂可以蒸发，从而在皮肤(例如，皮肤病损)上留下材料(例如，膜)。该材料可包含斑蝥素和成膜剂(例如硝基纤维素)。在一些实施方式中，材料还可包含其他组分，例如渗透促进剂、染料、厌恶剂(aversive agent)。在一些实施方式中，剩余的组合物(例如，残留在皮肤病损上的一部分组合物)可具有有益的皮肤粘附性、柔软性和/或安全性(例如，在病损的边缘之外相对少地或没有水疱形成)的性质。例如，剩余的组合物可在皮肤病损上形成膜。在一些实施方式中，由于在施用步骤期间和/或之后因除去(例如，通过蒸发)溶剂(例如，基本全部)而形成膜。在一些情况下，在受试者的正常活动期间和/或在少量的水中暴露一定时间(例如，大于约6小时，大于约8小时，大于约12小时，大于约18小时，大于约24小时，无限期)期间，膜可以保持粘附于皮肤病损。在一些情况下，薄膜是相对柔软的。例如，在一定时间的正常活动期间，膜可以保持相对连续，而具有相对少或没有不连续区域。在这种情况下，膜在正常活动过程中可能会发生最少的剥落和/或形成很少或没有形成裂缝。

在一些实施方式中，剩余的组合物可以是安全的。在一些这样的情况下，组合物在施用含斑蝥素的组合物后约12小时或更长时间(例如约24小时或更长时间)内不会在皮肤病损周围的皮肤上引起水疱。例如，在施用步骤之后和/或与组合物连续接触之后至少6小时(例如，至少约12小时，至少约24小时)内，组合物在距皮肤病损边缘至少约2mm(例如，约5mm，约10mm，约15mm，约20mm，约30mm)的距离处不会导致水疱形成(例如，起疱)。作为另一个实例，在施用步骤和/或与组合物连续接触之后至少6小时(例如，至少约12小时，至少约24小时)内，组合物不会在皮肤病损的边缘外和/或施用位置之外引起水疱。在一些实施方式中，当对皮肤施用5mm组合物液滴时，在与皮肤连续接触至少6小时(例如，至少约12小时，至少约18小时，至少约24小时)之后，组合物在距离皮肤病损边缘的一定距离(例如，至少1mm，至少约2mm)处不产生直径大于约10mm(例如，约15mm，约20mm，约25mm，约30mm，约40mm，约50mm)的水疱。在一些实施方式中，当对皮肤(例如，在皮肤上的5mm直径区域)施用体积小于或等于约10μL的组合物液滴时，在与皮肤连续接触至少6小时(例如，至少约12小时，至少约18小时，至少约24小时)之后，组合物在距离皮肤病损边缘的一定距离(例如，至少1mm，至少约2mm)处不产生直径大于约10mm(例如，约15mm，约20mm，约25mm，约30mm，约40mm，约50mm)的水疱。

如上所述，在一些实施方案中，可允许组合物的至少一部分在皮肤病损上保持一段时间。在一些实施方案中，可允许该组合物在皮肤病损上保持大于约6小时，大于或等于约8小时，大于或等于约10小时，大于或等于约12小时，大于或等于约14小时，大于或等于约16小时，大于或等于约18小时，大于或等于约20小时，大于或等于约22小时，大于或等于约24小时，大于或等于约28小时，大于或等于约32小时，大于或等于约36小时，大于或等于约40小时，大于或等于约44小时，大于或等于约48小时，大于或等于约52小时，大于或等于约56小时，大于或等于约60小时，大于或等于约64小时，或大于或等于约68小时。在一些情况下，可允许该组合物在皮肤病损上保持小于或等于约72小时，小于或等于约68小时，小于或等于约64小时，小于或等于约60小时，小于或等于约56小时，小于或等于约52小时，小于或等于约48小时，小于或等于约44小时，小于或等于约40小时，小于或等于36小时，小于或等于约32小时，小于或等于约28小时，小于或等于约24小时，小于或等于约22小时，小于或等于约20小时，小于或等于约18小时，小于或等于约16小时，小于或等于约14小时，小于或等于约12小时，小于或等于约10小时，或小于或等于约8小时。上述提及的范围的所有组合是可能的。例如，可允许该组合物在皮肤病损上保持大于约6小时且小于或等于约72小时，大于约12小时且小于或等于约72小时，大于约18小时且小于或等于约72小时，大于约12小时且小于或等于约48小时，大于约18小时且小于或等于约36小时，或大于约18小时且小于或等于约24小时。

应当理解，就组合物或其任何成分(例如，斑蝥素)而言，短语“在皮肤上”、“在皮肤病损上”、“在病损上”等都可以指组合物或其任何成分位于皮肤的顶上(例如，在皮肤外部)，内部(例如，包含在皮肤的一层或多层中，包含在皮肤中，包含在病损内)，和/或一层或多层皮肤(例如，皮肤病损的表面层(superficial layer)，皮肤病损的表皮层)之下。在一些实施方式中，组合物或其任何组分的至少一部分(例如，基本所有)可以保留在皮肤病损的顶部。在一些实施方式中，组合物或其任何组分的至少一部分(例如，基本所有)可以保留在皮肤病损内。在一些实施方式中，组合物的至少一部分(例如，基本所有)或其任何组分可在皮肤的一层或多层(例如，皮肤病损的表层，皮肤病损的表皮层)之下。

在一些实施方式中，在施用步骤期间和/或之后，从组合物中除去至少一部分溶剂(例如，基本所有)。例如，在施用步骤之后，至少一部分溶剂(例如，基本所有)从组合物中除去(例如，通过蒸发)。在一些这样的实施方式中，剩余的组合物可皮肤病损的至少一部分上形成膜。在一些实施方式中，可以选择从组合物中除去(例如蒸发)溶剂(例如，基本所有)的速率和/或总时间，以产生有益的性能。例如，可以选择溶剂和/或组合物的蒸气压以控制从组合物中除去(例如蒸发)溶剂(例如，基本所有)的速率和/或总时间。在一些实施方式中，从组合物去除(例如，通过蒸发)至少一部分溶剂(例如，大于或等于约50％，大于或等于约75％，大于或等于约90％，大于或等于约95％，大于或等于约99％，100％)的总时间可以小于或等于约60秒，小于或等于约55秒，小于或等于等于约50秒，小于或等于约45秒，小于或等于约40秒，小于或等于约35秒，小于或等于约30秒，小于或等于约25秒，或小于或等于约20秒。在一些情况下，从组合物去除(例如蒸发)至少一部分溶剂(例如，大于或等于约50％，大于或等于约75％，大于或等于约90％，大于或等于约95％，大于或等于约99％，100％)的总时间可以大于或等于约10秒，大于或等于约15秒，大于或等于至约20秒，大于或等于约25秒，大于或等于约30秒，大于或等于约35秒，大于或等于约40秒，大于或等于约45秒，大于或等于约50秒。上述范围的所有组合都是可能的(例如，大于约30秒且小于或等于约60秒)。通常，从组合物中除去至少一部分溶剂的时间可能会慢于一些传统的斑蝥素制剂(例如包含乙醚或一定百分比的乙醚的组合物)。在一些实施方式中，可通过被动和/或主动方式除去至少一部分溶剂(例如，基本所有溶剂)。

在一些实施方案中，给药至皮肤病损的相对大百分比的斑蝥素可渗透皮肤病损(例如，皮肤病损的表皮)。例如，在一些实施方式中，在施用步骤和/或被允许在皮肤上停留一段时间(例如6小时或更短，12小时或更短，18小时或更短)之后，大于或等于至约10％，大于或等于约20％，大于或等于约30％，大于或等于约40％，大于或等于约50％，大于或等于约60％，大于或等于约70％，大于或等于约80％，大于或等于约90％，大于或等于约95％，或大于或等于约99％的所施用的斑蝥素可以被吸收到皮肤病损的组织(例如表皮组织)中。因此，在一定时间后残留在皮肤上的组合物(例如薄膜)可包含相对少量的已施用的斑蝥素。例如，残留在皮肤(例如薄膜)上的组合物可包含所施用的斑蝥素的小于或等于约75％，小于或等于约50％，小于或等于约40％，小于或等于约30％，小于或等于约20％，小于或等于约10％，小于或等于约5％，小于或等于约2％，小于或等于约1％或小于或等于约0.5％。

无论所施用的斑蝥素渗透到皮肤病损中的百分比如何，受试者的斑蝥素血浆浓度(例如，在单个时间点的浓度，在所有时间点的浓度，最高浓度)可相对较低。例如，在施用含斑蝥素的组合物之后至少2小时(例如，至少6小时，至少12小时，至少24小时)，受试者(例如，至少一些受试者，全部受试者)的斑蝥素血浆浓度可小于或等于约30ng/mL，小于或等于约25ng/mL，小于或等于约20ng/mL，小于或等于约15ng/mL，小于或等于约10ng/mL，小于或等于约8ng/mL，小于或等于约5ng/mL，小于或等于约4.8ng/mL，小于或等于约4.5ng/mL，小于或等于约4.3ng/mL，小于或等于约4ng/mL，小于或等于约3.8ng/mL，小于或等于约3.5ng/mL，小于或等于约3.3ng/mL，小于或等于约3ng/mL，小于或等于约2.8ng/mL，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约2.3ng/mL，小于或等于约2ng/mL，小于或等于约1.8ng/mL，小于或等于约1.5ng/mL，小于或等于约1.3ng/mL，小于或等于约1ng/mL，小于或等于约0.8ng/mL，小于或等于约0.5ng/mL，小于或等于约0.3ng/mL，或小于或等于约0.1ng/mL。例如，在其中组合物被施加到多于1处皮肤病损(例如，2处或更多处，5处或更多处，10处或更多处，15处或更多处，20处或更多处，25处或更多处，50处或更多处，100处或更多处)和/或至多约900μl或至多200mg(例如，170mg)的组合物被施加到受试者的皮肤病损上的实施方式中，在施用所述组合物之后至少2小时(例如，2小时，6小时，24小时)，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL或小于或等于约2.5ng/mL(例如，小于或等于约1ng/mL，小于或等于约0.5ng/mL，小于或等于约0.1ng/mL)。作为另一个实例，在其中组合物被施加到多于1处皮肤病损(例如，2处或更多处，5处或更多处，10处或更多处，15处或更多处，20处或更多处，25处或更多处，50处或更多处，100处或更多处)和/或至多200mg(例如，170mg)的组合物被施加到受试者的皮肤病损上的实施方式中，在施用所述组合物之后至少2小时(例如，2小时，6小时，24小时)，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL或小于或等于约2.5ng/mL(例如，小于或等于约1ng/mL，小于或等于约0.5ng/mL，小于或等于约0.1ng/mL)。

在一些实施方式中，对于多处病损、每磅体重的病损(即每磅病损)、年龄、体重、总施用剂量和/或生殖器患病(genital involvement)而言，受试者的斑蝥素血浆浓度(例如，单个时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)可为相对低的。例如，当组合物被施用到至少20处，至少30处，至少40处，至少50处，至少60处，至少70处，至少80处，至少90处，至少100处，或至少110处皮肤病损时，在组合物施用之后至少约2小时(例如2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度(例如，单个时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)可以小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约2.5ng/mL)。在一些实施方式中，当受试者的每磅病损大于或等于约0.001，大于或等于约0.01，大于或等于约0.1，大于或等于约0.25，大于或等于约0.5，大于或等于约0.75，大于或等于约1，大于或等于约1.25，大于或等于约1.75，大于或等于约2，大于或等于约2.25，大于或等于约2.5，大于或等于约2.75或大于或等于约3时，在组合物施用之后至少约2小时，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。例如，在其中受试者的每磅病损大于或等于约0.001且小于或等于约3(例如，大于或等于约0.1且小于或等于约2.5)的实施方式中，在组合物施用之后至少约2小时，血浆浓度可以小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。

在一些实施方式中，在对每磅受试者施用大于或等于约0.1mg组合物(例如，大于或等于约0.25mg，大于或等于约0.5mg，大于或等于约0.75mg，大于或等于约1mg，大于或等于约1.5mg，大于或等于约2mg，大于或等于约2.5mg，大于或等于约3mg，大于或等于约3.5mg，大于或等于约4mg，大于或等于约4.5mg)之后至少约2小时(例如，2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度(例如，单个时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。例如，在对每磅受试者施用大于或等于约0.1mg且小于或等于约6mg(例如，大于或等于约0.5mg且小于或等于约6mg，大于或等于约0.75mg且小于或等于约5mg)组合物之后至少约2小时，血浆浓度小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL)。

在一些实施方式中，在每处病损施用大于或等于约0.5mg组合物(例如，大于或等于约3mg/病损，大于或等于约3.5mg/病损，大于或等于约4mg/病损，大于或等于约4.5mg/病损，大于或等于约5mg/病损，大于或等于约5.5mg/病损，大于或等于约6mg/病损，大于或等于约6.5mg/病损，大于或等于至约7mg/病损，大于或等于约7.5mg/病损，大于或等于约8mg/病损，大于或等于约8.5mg/病损，大于或等于约9mg/病损，大于或等于约9.5mg/病损)之后至少约2小时(例如2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度(例如，单个时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)可以小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。例如，在对受试者施用大于或等于约3mg/病损且小于或等于约10mg/病损的组合物之后至少约2小时，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。

在一些实施方式中，在每处病损施用大于或等于约0.01mg斑蝥素(例如，大于或等于约0.01mg/病损，大于或等于约0.02mg/病损，大于或等于约0.03mg/病损，大于或等于约0.04mg/病损，大于或等于约0.05mg/病损，大于或等于约0.06mg/病损，大于或等于约0.07mg/病损，大于或等于约0.08mg/病损，大于或等于约0.09mg/病损，大于或等于约0.1mg/病损，大于或等于约0.2mg/病损，大于或等于约0.3mg/病损，大于或等于约0.4mg/病损，大于或等于约0.5mg/病损)之后至少约2小时(例如2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度(例如，单个时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。例如，在对受试者施用大于或等于约0.01mg/病损且小于或等于约0.5mg/病损(例如，大于或等于约0.07mg/病损且小于或等于约0.1mg/病损)的斑蝥素后至少约2小时，血浆浓度可以小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。

在一些实施方式中，即使在体重和/或年龄相对低的受试者中，斑蝥素的血浆浓度(例如，单一时间点的浓度，所有时间点的浓度，最大浓度)也可能相对较低。例如，在对体重小于或等于约200磅(lb)，小于或等于约175磅，小于或等于约150磅，小于或等于约125磅，小于或等于约100磅，小于或等于约90磅，小于或等于约80磅，小于或等于约70磅，小于或等于约60磅，小于或等于约50磅，小于或等于约40磅，或小于或等于约30磅的受试者施用组合物后至少约2小时(例如，2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。在一些情况下，在对年龄小于或等于约20岁，小于或等于约18岁，小于或等于约15岁，小于或等于约12岁，小于或等于约10岁，小于或等于约8岁，小于或等于约5岁，或小于或等于约3岁的受试者施用组合物之后至少约2小时(例如，2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。在一些实施方式中，在将组合物施用给在生殖器区域具有一处或多处病损的受试者之后的至少约2小时(例如，2小时±30分钟，6小时±1小时，24小时±3小时)，血浆浓度可小于或等于约3.3ng/mL(例如，小于或等于约2.5ng/mL，小于或等于约1ng/mL)。

在一些实施方案中，所述方法可包括重复施用组合物。例如，该方法可包括将包含斑蝥素的第二组合物施用至该皮肤病损的至少一部分。在一些实施方案中，所述第二组合物可具有与组合物基本上相同百分比(w/v)的斑蝥素。在一些情况下，第二组合物可基本上与第一组合物相同。在一些实施方案中，在施用第一组合物后所述第二组合物可施用一段时间(例如，大于或等于约1天，大于或等于约3天，大于或等于约5天，大于或等于约1周，大于或等于约2周，大于或等于约3周)。例如，在施用第一组合物后第二组合物可施用大于或等于约14天且小于或等于约28天(例如，大于或等于约17天且小于或等于约25天，大于或等于约18天且小于或等于约24天，大于或等于约19天且小于或等于约23天，大于或等于约20天且小于或等于约22天，21天)。例如，在施用第一组合物后第二组合物可施用约3周。

通常，施用步骤可重复治疗皮肤病所需的任何合适的次数。例如，施用步骤可重复2次或更多、3次或更多、4次或更多、5次或更多、6次或更多、7次或更多、8次或更多、9次或更多、或10次或更多次。在一些实施方案中，在一段时间(例如，1个月，2个月，3个月，4个月，6个月，8个月，10个月，12个月)内和/或直到达到某一终点(例如，病损数量的减少达到一定百分比，病损总体积的减少达到一定百分比)所进行的施用步骤的总数可大于或等于约2且小于或等于约10，大于或等于约3且小于或等于约10，大于或等于约2且小于或等于约8，大于或等于约2且小于或等于约6，或大于或等于约3且小于或等于约5。例如，该方法可包括在6周时间段内进行两次施用步骤。作为另一实例，该方法可包括在12周时间段内进行4次施用步骤。

在一些实施方案中，可以根据需要选择每次施用步骤(例如，第一次施用和第二次施用)之间的时间间隔。在一些实施方案中，至少一些(例如，每个)施用步骤之间的时间间隔可以是基本相同的。例如，至少一些(例如，每个)施用步骤之间的时间间隔可以是几天(例如，大约1天，大约2天，大约3天，大约4天，大约5天，大约6天)，几周(例如1周，2周，3周，4周)，几个月(例如1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月)或几年(例如1年，2年或更多年)。例如，该方法可以包括约每3周(例如，每21±4天)施用包含斑蝥素的组合物，保持约12周。在一些实施方案中，至少一些(例如，每个)施用步骤之间的时间间隔可以是不同的。

在重复施用步骤的一些实施方案中，也可以重复所述允许步骤(allowing step)。在一些实施方案中，允许步骤可以在每次施用后重复。在一些实施方案中，可以在至少一些但不是全部施用步骤之后重复允许步骤。通常，重复的允许步骤可以如本文所述。

通常，本文所述的治疗方法可导致皮肤病损内的表皮组织的至少一部分与真皮组织分离，而不会去除和/或损坏真皮组织。在一些实施方案中，本文所述的治疗方法可以具有相对较高的功效。例如，一次或多次施用组合物和/或在一次或多次施用后允许组合物保留可导致皮肤病损的去除或病损体积的显著减少。在其中多于一个皮肤病损存在于受试者上并且将所述组合物施用于至少一些(例如，基本上每个)病损的一些实施方案中，相对高的百分比(例如，大于或等于约90％，大于或等于约95％，大于或等于约99％，100％)的被治疗的病损可以被去除和/或病损的总体积可以被降低相对较高的百分比(例如，大于或等于约50％，大于或等于约60％，大于或等于约75％，大于或等于约90％，大于或等于约99％，100％)。在一些实施方案中，单个皮肤病损的体积可以减小相对较高的百分比(例如，大于或等于约50％，大于或等于约60％，大于或等于约75％，大于或等于约90％，大于或等于约99％，100％)。

应该理解，尽管本文所述的方法、组合物和装置可以用于治疗由一种或多种皮肤疾病引起的受试者的一种或多种皮肤病损。为了易于解释，仅提及单个皮肤病损。通常，本文所述的方法、组合物和装置可用于治疗患有皮肤病例如触染性软疣感染的受试者上的多种皮肤病损(例如，2或更多，5或更多，10或更多，15或更多，20或更多，30或更多，40或更多，50或更多，75或更多，100或更多，200或更多)。

如上所述，在一些实施方式中，组合物可具有有益的性质，所述有益的性质至少部分地有助于本文所述方法的功效和/或安全性。在一些实施方案中，所述组合物可包含相对低浓度的斑蝥素且具有相对低的蒸汽压(例如，在20℃小于或等于约210mm Hg，在20℃小于或等于约126mm Hg)。例如，组合物可包含相对低浓度的斑蝥素(例如，小于或等于约1.2％(w/v))，非水性溶剂(例如，乙醇和丙酮)，成膜剂(例如，硝基纤维素和/或羟丙基纤维素)，和增塑剂(例如，樟脑和/或蓖麻油)。在一些实施方式中，组合物还可包含染料(例如龙胆紫)和/或苦味剂(例如苯甲酸地那铵)。

在一个实施方式中，组合物可包含斑蝥素(例如，其量为大于或等于约0.1％重量/体积且小于或等于约1.2％重量/体积，其量为大于或等于约0.7％重量/体积且小于0.9％重量/体积，0.7％％重量/体积)，丙酮(例如，其量为大于或等于约55％重量/重量且小于或等于约65％重量/重量，其量为大于或等于约58％重量/重量且小于或等于约62％重量/重量)，乙醇(例如，其量为大于或等于25％重量/重量且小于或等于约35％重量/重量，其量为大于或等于约28％重量/重量且小于或等于约32％重量/重量)，蓖麻油(例如，其量为大于或等于约0.5％重量/重量且小于或等于约2％重量/重量，其量为大于或等于约1.2％重量/重量且小于或等于约1.6％重量/重量)，硝基纤维素(例如，其量为大于或等于约2％重量/重量且小于或等于约10％重量/重量，其量为大于或等于约3％重量/重量且小于或等于约6％重量/重量的硝基纤维素)，羟丙基纤维素(其量为大于或等于约0.1％重量/重量且小于或等于2％重量/重量，其量为大于或等于约0.1％重量/重量且小于或等于约2％重量/重量)，樟脑(例如，其量为大于或等于约0.1％重量/重量且小于或等于约2％重量/重量，其量为大于或等于约0.5％重量/重量且小于或等于约1.5％重量/重量)，苯甲酸地那铵(例如，大于或等于约0.001％重量/重量且小于或等于约0.01％重量/重量，其量为大于或等于约0.004％重量/重量且小于或等于约0.008％重量/重量)，和/或龙胆紫(例如，其量为大于或等于约0.0001％重量/重量且小于或等于约0.001％重量/重量的龙胆紫，其量为大于或等于约0.0002％重量/重量且小于或等于约0.0008％重量/重量)。

在一些实施方式中，总溶剂和/或组合物可具有赋予组合物有益性质的一定的蒸汽压。例如，组合物中的总溶剂和/或组合物在20℃的蒸汽压可为小于或等于约210mmHg，小于或等于约200mmHg，小于或等于约175mmHg，小于或等于约150mmHg，或小于或等于126mmHg。在一些实施方式中，总溶剂和/或组合物在20℃的蒸汽压可大于或等于约100mmHg且小于或等于约210mmHg(例如，大于或等于约100mmHg和/或小于或等于约200mmHg，大于或等于约100mmHg且小于或等于约175mmHg，大于或等于约100mmHg和小于或等于约150mmHg)。在一些实施方式中，组合物中的总溶剂和/或组合物可具有大于或等于约4℃的闪点。在一些实施方式中，组合物中的总溶剂和/或组合物在降解时可不形成过氧化物基团，或者不具有形成过氧化物的倾向。

在一些实施方式中，总溶剂中的一种或多种溶剂组分(例如，所有溶剂组分)、总溶剂和/或组合物在20℃的蒸汽压可小于或等于约350mmHg，小于或等于约340mmHg，小于或等于约330mmHg，小于或等于约320mmHg，小于或等于约310mmHg，小于或等于约300mmHg，小于或等于约290mmHg，小于或等于约280mmHg，小于或等于约270mmHg，小于或等于约260mmHg，小于或等于约250mmHg，小于或等于约240mmHg，小于或等于约230mmHg，小于或等于约220mmHg，小于或等于约210mmHg，小于或等于约200mmHg，小于或等于约190mmHg，小于或等于约180mmHg，小于或等于约170mmHg，小于或等于约160mmHg，小于或等于约150mmHg，小于或等于约140mmHg，小于或等于约130mmHg，小于或等于约120mmHg，小于或等于约110mmHg，小于或等于约100mmHg，小于或等于约90mmHg，小于或等于约80mmHg，小于或等于约70mmHg，小于或等于约60mmHg，或小于或等于约50mmHg。在一些情况下，总溶剂中的一种或多种溶剂组分、总溶剂和/或组合物在20℃的蒸汽压可为大于或等于约20mmHg，大于或等于约25mmHg，大于或等于约30mmHg，大于或等于约35mmHg，大于或等于约40mmHg，大于或等于约50mmHg，大于或等于约60mmHg，大于或等于70mmHg，大于或等于80mmHg，大于或等于90mmHg，大于或等于100mmHg，大于或等于110mmHg，或大于或等于约120mmHg。上述范围的所有组合都是可能的。在一些实施方式中，总溶剂中的一种或多种溶剂组分(例如，所有溶剂组分)、总溶剂和/或组合物在20℃的蒸汽压可为小于或等于约210mmHg(例如，小于或等于约200mmHg，185mmHg)。在一些实施方式中，总溶剂中的一种或多种溶剂组分(例如，所有溶剂组分)可具有大于或等于约4℃的闪点。在一些实施方式中，组合物可不包含闪点小于或等于约4℃的溶剂组分。在其他实施方式中，组合物可包含小于或等于约20wt％的闪点小于或等于约4℃的溶剂组分。在一些实施方式中，总溶剂中的一种或多种溶剂组分(例如，所有溶剂组分)在降解时不形成过氧化物基团，或者不具有形成过氧化物基团的倾向。

在一些实施方式中，组合物可包含相对低百分比的乙醚(例如，小于或等于约20％w/w，小于或等于约15％w/w，小于或等于约10％w/w，小于或等于约5％w/w，小于或等于约1％w/w，小于或等于约0.1％w/w，小于或等于约0.01％w/w)或可不包含乙醚。在一些实施方式中，组合物可包含相对低百分比的水(例如，小于或等于约10％w/w，小于或等于约5％w/w，小于或等于约1％w/w，小于或等于约0.1％w/w，小于或等于约0.01％w/w)或可不包含水。

在一些实施方案中，本文所述的方法可包括使用一次性涂药器施用组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法可包括使用多次型涂药器施用组合物。合适的涂药器在2014年8月21日提交的标题为″Compositions,Methods,and Systems for the Treatmentof Cutaneous Disorders″的国际公开PCT/US2014/052184和2017年6月15日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/520,0504(名称“Devices and Methods for the Treatment ofCutaneous Disorders”)中有所描述，其全部内容通过引用并入本文。2015年12月17日提交的国际公告号PCT/US2015/066487，名称为“Commercially Viable Synthesis ofCantharidin and Bioactive Cantharidin Derivatives”，以及2016年1月20日提交的国际公开PCT/US2016/014139，名称为″Quantification and Preparation ofPharmaceutical Grade Cantharidin”，也通过引用全文并入本文。

在一些实施方式中，本公开提供了一种通过使用包括储器和涂药器单元的涂药器装置来向受试者施用斑蝥素制剂以用于治疗受试者中的上皮疣、触染性软疣或其他皮肤疾病的方法。储器中可以包含斑蝥素制剂。涂药器单元可以与储器流体连通。斑蝥素制剂可包含至少约0.001％(w/v)的斑蝥素。在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约0.01％、0.1％、0.5％、1.0％、1.2％、或1.5％的斑蝥素。斑蝥素制剂可包含大于或等于约1％(w/v)的赋形剂。递送斑蝥素制剂后两周内可从受试者去除上皮病损。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种用于向受试者施用斑蝥素制剂的试剂盒。该试剂盒可包括多个分开包装的、可单独移除的呈液体或凝胶形式的剂量单元。在一些实例中，剂量单元在递送装置或系统中。在一些情况下，剂量单元在包装单位(例如安瓿)中。

在一些情况下，剂量单元可以包含约0.1mL至约10mL的量的斑蝥素制剂。斑蝥素制剂含有至少约0.001％的斑蝥素。在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约0.01％、0.1％或1％的斑蝥素。该试剂盒可用于施用每个活性剂量单元。包含斑蝥素制剂的剂量单元可以在治疗上有效地治疗受试者的上皮疣或其他病损。该试剂盒可以包括至少三个包装单元。含有斑蝥素制剂的剂量单元可以在约7天的时间内在治疗上有效地将上皮疣或其他病变的体积减少至少约50％。

在一些实施方案中，本公开提供用于最佳治疗方案的说明书。不同剂量的斑蝥素，皮肤的制剂，施用到皮肤的频率和量，施用后如何护理皮肤以及斑蝥素与皮肤接触的时间还没有被其他人彻底测试过，且对于本领域技术人员而言在直观上并不是显而易见的，正如同行综述的出版物中显示的变化所证明的那样。本文的方法允许用斑蝥素组合物最佳地有效治疗疣、软疣和/或其它皮肤病。

在一些实施方案中，受试者的每个病变的平均治疗时间可以相对短。例如，每个病变的平均治疗时间可以小于或等于约30秒，小于或等于约25秒，小于或等于约15秒，小于或等于约10秒，或小于或等于约5秒。平均治疗时间可以通过测量对于给定的施用步骤从开始治疗第一个病变到最后一个病变治疗结束的时间段，然后将该时间段除以所治疗的病变数量来确定。例如，在50秒的时间段内治疗具有10个病变的受试者的平均治疗时间为5秒。

在一些情况下，可以施用斑蝥素制剂，使得平均治疗时间和/或时间段小于或等于约30秒。可以施用斑蝥素制剂，使得平均治疗时间和/或时间段小于或等于约20秒。可以施用斑蝥素制剂，使得平均治疗时间和/或时间段小于或等于约10秒。可以施用斑蝥素制剂，使得平均治疗时间和/或时间段小于或等于约5秒。

在一些情况下，可以以小于或等于约10μL斑蝥素制剂的体积来给药斑蝥素制剂。在其他情况下，可以以小于或等于约5μL斑蝥素制剂的体积来施用斑蝥素制剂。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种用于向受试者施用斑蝥素制剂的试剂盒，该试剂盒包括多个分别包装的、可单独移除的呈液体或凝胶形式的剂量单元，其中所述剂量单元可以处于包装单元中，其中每个剂量单元包含约0.01mL至10mL量的斑蝥素制剂。斑蝥素制剂可包含至少约0.001％(w/v)的斑蝥素。在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约0.01％、0.1％或1％的斑蝥素。

在一些情况下，该试剂盒可进一步包括用于施用斑蝥素制剂的指导材料。该指导材料说明至少一部分组合物在皮肤病损上保留一段时间(例如，大于约6小时)。指导材料可以使受试者自我施用斑蝥素制剂。该指导材料可以用于治疗受试者的上皮疣。该试剂盒可以包括至少三个包装单元。在递送包含斑蝥素制剂的剂量单元后，该斑蝥素制剂可适合于在两周内从受试者去除上皮疣。

在一些实施方案中，本公开提供了一种制剂，其包含至少约0.001％(w/v)的斑蝥素、在受试者摄入该制剂后可在受试者中引起苦味的调味剂、以及可以使受试者可见到制剂检测的着色剂。该制剂的体积最多可为约10毫升(mL)。

在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约0.001％的斑蝥素。斑蝥素制剂可包含至少约0.01％、0.1％、0.5％或1％的斑蝥素。调味剂和/或着色剂的浓度可至多为约1％(w/v)。该体积可以小于或等于约5mL。该制剂在25℃下的雷诺数可小于约1500。该制剂可以进一步包含胶凝剂。该制剂可具有小于约1％的锰或镁离子浓度。调味剂可以选自：地那铵、苦龙苷、龙胆苦苷、蔗糖八乙酸酯、槲皮素、马钱子碱和苦木素。着色剂可以选自D&C紫、异舒泛蓝、亚甲基蓝、甲基红、甲基橙、刚果红、茜素黄、溴甲酚绿、FD&C绿3、FD&C黄5和龙胆紫。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者的皮肤(或皮肤位置)上的皮肤疾病(例如，疣)的方法，其包括：a)提供一种斑蝥素制剂，其包含(i)至少约0.001％(w/v)的斑蝥素，(ii)在受试者摄入制剂后可在受试者中引起苦味的调味剂，以及可使受试者可见到制剂检测的着色剂，和b)在含有或怀疑含有皮肤病的位置向皮肤提供斑蝥素制剂。制剂的体积最多可为约10毫升(mL)。

在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约0.001％斑蝥素。斑蝥素制剂可包含至少约0.01％、0.1％、0.5％或1％的斑蝥素。调味剂和/或着色剂的浓度可为至多约1％(w/v)。体积可为小于或等于约5mL。制剂在25℃的雷诺数可小于约1500。该方法可进一步包括胶凝剂。该制剂可具有小于约1％的锰或镁离子浓度。调味剂可选自地那铵、苦龙苷、龙胆苦苷、蔗糖八乙酸酯、槲皮素、马钱子碱和苦木素。着色剂可选自D&C紫、异舒泛蓝、亚甲基蓝、甲基红、甲基橙、刚果红、茜素黄、溴甲酚绿和龙胆紫。皮肤病可选自疣、触染性软疣、脂溢性角化病和光化性角化病。

如本文所用，术语“治疗”或“处理”通常是指用于获得有益的、预定的或期望的结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善正在治疗的潜在疾病，例如皮肤疾病或病症，例如疣。同样，通过消除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状，可以实现治疗益处，从而尽管患者仍可能患有潜在疾病，但在患者中观察到了改善。治疗可包括诊断健康状况，例如疣。

如本文所用，术语“斑蝥素”通常是指以下结构的化合物或者其对于蛋白质磷酸酶抑制具有相似活性的衍生物。其中硼取代了碳的化合物也可被认为是斑蝥素。具有不同碳同位素比例的化合物也可被认为是斑蝥素(例如C¹⁴)。具有不同氧同位素比例的化合物也可被认为是斑蝥素(例如，O¹⁷)。具有不同氢同位素比例的化合物也可以认为是斑蝥素(H³)。具有不同碳、氧、氢同位素比例的化合物或其组合也可被认为是斑蝥素。斑蝥素可包含一种或多种不稳定的放射性元素。斑蝥素可能不包含一种或多种不稳定的放射性元素。斑蝥素可包含药学上可接受的盐。斑蝥素可不包含药学上可接受的盐。

斑蝥素衍生物的非限制性实例包括斑蝥酸、去甲斑蝥素、单甲斑蝥素、草多索、福司曲星和冈田酸(参见上文)。其他具有或不具有外,外-二羧酸(carbolic acid)取代或者预期可分解或被代谢为含外,外-二羧酸的其他类型也可被认为是“斑蝥素”。用作蛋白磷酸酶1、2A、4或5的抑制剂的其他化合物也可以被认为是“斑蝥素”。斑蝥素制剂可以仅包含斑蝥素，或者还可包含一种或多种其他物质，诸如一种或多种赋形剂。

取代的外,外-二羧酸的非限制性实例包括：2,3-三亚甲基酸酐；未取代的酸酐；5,6-脱氢酸酐；内-5-甲基；4-氯苯胺；内-5-羧基；5,6-脱氢；2-溴；内-5-羟甲基。

斑蝥素可由一种或多种斑蝥生产，包括但不限于西班牙蝇斑蝥(Spanish flybeetles)、假斑蝥、赤翅甲(cardinal beetle)、花萤、中国斑蝥或其组合。每只斑蝥产生的斑蝥素的量可为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或约6mg。每只斑蝥产生的斑蝥素的量可以为大于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6mg或更多。每只斑蝥产生的斑蝥素的量可以为小于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6mg或更少。可通过生物合成来生产斑蝥素。在一些情况下，生物合成的斑蝥素衍生物包括去甲斑蝥素、羟基斑蝥胺或去甲羟基斑蝥胺在使用者或患者中产生相似的治疗效果。作为替代方案，斑蝥素可以例如使用天然存在的原料全合成或半合成地生产。

术语“赋形剂”，如本文所述，通常是指作为制剂一部分的惰性成分。赋形剂的实例包括，但不限于，染料、香料、粘合剂、柔润剂、填充剂、润滑剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂和防腐剂。在一些情况下，赋形剂可选自乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。在一些实施方案中，赋形剂可为水杨酸和/或鬼臼毒素。

如本文所用，术语“使用者”通常是指使用递送装置或系统向他或她本人或其他个体(例如受试者)施用斑蝥素制剂的个体。

如本文所用，术语“受试者”通常是指被怀疑患有疾病(例如，皮肤疾病)、已被诊断出患有疾病或正在接受治疗的个体。例如，受试者可以经受另一单独治疗或正被给予本发明的斑蝥素制剂，其通过他或她本人或由另一个人例如医疗保健提供者(例如，医师，主治医师，医师助手，护士)或护理提供者。受试者可以包括无症状的个体和有症状的个体，例如患者。在一些情况下，可以将受试者诊断为患有皮肤病。

本文使用的术语“约”是指在指定量的加或减(+/-)10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％之内。

在一些实施方式中，本公开提供了用于治疗皮肤障碍、病症和/或疾病(诸如但不限于皮肤疣)的斑蝥素制剂。斑蝥素制剂可包含治疗有效量的斑蝥素。

通常，局部施用含斑蝥素的组合物。例如，可将组合物施用至受试者的特定位置，例如皮肤，而无需全身施用。在一些这样的情况下，局部施用的组合物在该组合物施用的位置处或附近可为治疗有效的，但是在其他地方可能不是治疗有效的。在一些实施方式中，将组合物局部施用给皮肤，使得在局部施用之后，在全身存在相对少的斑蝥素或没有斑蝥素(例如，血浆浓度小于或等于约3.3ng/mL，血浆浓度小于或等于约2.5ng/mL，血浆浓度小于或等于约1ng/mL)。在一些情况下，用于局部递送的斑蝥素制剂包含斑蝥素和适合于将斑蝥素向受试者局部递送的赋形剂。斑蝥素制剂中斑蝥素的量没有特别限制。制剂的量可以限于治疗量。在一些情况下，可能有利的是，加入远远超过标称治疗量的斑蝥素量，例如以最大化斑蝥素的浓度。在其他实施方案中，基于对受试者的毒性来限制斑蝥素的量可能是有利的。

在一些情况下，斑蝥素制剂可包含至少约50％(w/v)的斑蝥素、至少约10％(w/v)的斑蝥素、至少约5％(w/v)的斑蝥素、至少约1％(w/v)的斑蝥素、至少约0.75％(w/v)的斑蝥素、至少约0.5％(w/v)的斑蝥素、至少约0.1％(w/v)的斑蝥素、至少约0.01％(w/v)的斑蝥素、或至少约0.001％(w/v)的斑蝥素。斑蝥素可存在的量为约0.001％至50％重量，或约1％至约10％重量，或约0.001％至1％重量。斑蝥素可存在的量为每ml约0.001、0.01、0.1、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、或约15克。斑蝥素可存在的量为每ml多于约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15克或更多。斑蝥素可存在的量为每ml少于约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15克或更少。

斑蝥素制剂可具有的斑蝥素浓度(毫克(mg)斑蝥素/毫升(mL)制剂)为约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL、8.3mg/mL、8.4mg/mL、8.5mg/mL、8.6mg/mL、8.7mg/mL、8.8mg/mL、8.9mg/mL、9.0mg/mL、9.1mg/mL、9.2mg/mL、9.3mg/mL、9.4mg/mL、9.5mg/mL、9.6mg/mL、9.7mg/mL、9.8mg/mL、9.9mg/mL、10.0mg/mL、10.1mg/mL、10.2mg/mL、10.3mg/mL、10.4mg/mL、10.5mg/mL、10.6mg/mL、10.7mg/mL、10.8mg/mL、10.9mg/mL、11.0mg/mL、11.1mg/mL、11.2mg/mL、11.3mg/mL、11.4mg/mL、11.5mg/mL、11.6mg/mL、11.7mg/mL、11.8mg/mL、11.9mg/mL、12.0mg/mL、12.1mg/mL、12.2mg/mL、12.3mg/mL、12.4mg/mL、12.5mg/mL、12.6mg/mL、12.7mg/mL、12.8mg/mL、12.9mg/mL、13.0mg/mL、13.1mg/mL、13.2mg/mL、13.3mg/mL、13.4mg/mL、13.5mg/mL、13.6mg/mL、13.7mg/mL、13.8mg/mL、13.9mg/mL、14.0mg/mL、14.1mg/mL、14.2mg/mL、14.3mg/mL、14.4mg/mL、14.5mg/mL、14.6mg/mL、14.7mg/mL、14.8mg/mL、14.9mg/mL、15.0mg/mL、15.5mg/mL、16.0mg/mL、16.5mg/mL、17.0mg/mL、17.5mg/mL、18.0mg/mL、18.5mg/mL、19.0mg/mL、19.5mg/mL、或20.0mg/mL。在一些实例中，斑蝥素浓度为每毫升(ml)0.5毫克(mg)至20mg的量，或每ml 1mg至10mg。

或者，斑蝥素制剂可具有的斑蝥素浓度(mg斑蝥素/mL制剂)为至少约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.1mg/mL、2.2mg/mL、2.3mg/mL、2.4mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、2.7mg/mL、2.8mg/mL、2.9mg/mL、3.0mg/mL、3.1mg/mL、3.2mg/mL、3.3mg/mL、3.4mg/mL、3.5mg/mL、3.6mg/mL、3.7mg/mL、3.8mg/mL、3.9mg/mL、4.0mg/mL、4.1mg/mL、4.2mg/mL、4.3mg/mL、4.4mg/mL、4.5mg/mL、4.6mg/mL、4.7mg/mL、4.8mg/mL、4.9mg/mL、5.0mg/mL、5.1mg/mL、5.2mg/mL、5.3mg/mL、5.4mg/mL、5.5mg/mL、5.6mg/mL、5.7mg/mL、5.8mg/mL、5.9mg/mL、6.0mg/mL、6.1mg/mL、6.2mg/mL、6.3mg/mL、6.4mg/mL、6.5mg/mL、6.6mg/mL、6.7mg/mL、6.8mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL、8.3mg/mL、8.4mg/mL、8.5mg/mL、8.6mg/mL、8.7mg/mL、8.8mg/mL、8.9mg/mL、9.0mg/mL、9.1mg/mL、9.2mg/mL、9.3mg/mL、9.4mg/mL、9.5mg/mL、9.6mg/mL、9.7mg/mL、9.8mg/mL、9.9mg/mL、10.0mg/mL、10.1mg/mL、10.2mg/mL、10.3mg/mL、10.4mg/mL、10.5mg/mL、10.6mg/mL、10.7mg/mL、10.8mg/mL、10.9mg/mL、11.0mg/mL、11.1mg/mL、11.2mg/mL、11.3mg/mL、11.4mg/mL、11.5mg/mL、11.6mg/mL、11.7mg/mL、11.8mg/mL、11.9mg/mL、12.0mg/mL、12.1mg/mL、12.2mg/mL、12.3mg/mL、12.4mg/mL、12.5mg/mL、12.6mg/mL、12.7mg/mL、12.8mg/mL、12.9mg/mL、13.0mg/mL、13.1mg/mL、13.2mg/mL、13.3mg/mL、13.4mg/mL、13.5mg/mL、13.6mg/mL、13.7mg/mL、13.8mg/mL、13.9mg/mL、14.0mg/mL、14.1mg/mL、14.2mg/mL、14.3mg/mL、14.4mg/mL、14.5mg/mL、14.6mg/mL、14.7mg/mL、14.8mg/mL、14.9mg/mL、15.0mg/mL、15.5mg/mL、16.0mg/mL、16.5mg/mL、17.0mg/mL、17.5mg/mL、18.0mg/mL、18.5mg/mL、19.0mg/mL、19.5mg/mL、或20.0mg/mL。在一些情况下，斑蝥素制剂可具有的斑蝥素浓度小于或等于约40mg/mL、30mg/mL、20mg/mL、10mg/mL、5mg/mL、或1mg/mL。

制剂中所用的斑蝥素可具有足够的纯度以诱导治疗效果而没有相关的毒性。制剂中使用的斑蝥素的纯度可在50％至100％之间。所用斑蝥素的纯度可以大于或等于约70％，80％，90％，95％，98％，99％，或99.9％。

在一些实施方式中，可将斑蝥素配制成适合于局部或外部施用的固体、半固体、凝胶或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、悬浮液、溶液、泡沫、散剂、浆液、软膏、溶液、油剂、胶囊、片剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液剂、盐溶液、二甲基亚砜(DMSO)基溶液。具有高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相反，溶剂/溶液制剂可以使斑蝥素更迅速地暴露于所选区域。

斑蝥素制剂还可包含合适的固体、半固体、凝胶或液相载体或赋形剂，它们是可使治疗分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增加或改变其递送的化合物。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于破坏剂(destructive agent)(例如，碱、酸、氧化剂)，交联剂(例如，福尔马林或甲醛)，保湿剂(例如，尿素)，二醇(例如，丙二醇)，醇(例如乙醇)，脂肪酸(例如油酸)，表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)，吡咯烷酮，甘油单月桂酸酯，亚砜，萜烯(例如薄荷醇)，胺，酰胺，烷烃，链烷醇，水，碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。

斑蝥素制剂可包含酸或酸的组合，包括但不限于水杨酸、三氯乙酸、盐酸、甲酸、方酸或硝酸。斑蝥素制剂可包含鬼臼毒素。斑蝥素制剂可包含氧化锌。斑蝥素制剂可包含免疫治疗剂，例如咪喹莫特、2,4-二硝基氯苯和/或念珠菌抗原。斑蝥素制剂可包含化学治疗剂，例如博来霉素、鬼臼毒素和/或氟尿嘧啶。斑蝥素制剂可包含氧化剂，例如过氧化氢。

斑蝥素制剂可包含增溶剂，以确保斑蝥素的良好增溶和/或溶解并使制剂中斑蝥素的沉淀最小化。可以添加增溶剂以增加斑蝥素的溶解度和/或保持组合物为稳定或均匀的溶液、乳液或分散体。

合适的增溶剂的实例包括但不限于以下一种或多种：醇和多元醇，例如丙酮、乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutal)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，例如四氢糠醇PEG醚(glycofurol)或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和其他增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二甘醇单乙醚和水。

也可使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、聚乙二醇200-100、三缩四乙二醇、二乙二醇单乙基醚、丙二醇、二甲基异山梨醇、山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、三缩四乙二醇和丙二醇。

给定增溶剂的量可以被限制为生物可接受的量。在一些情况下，所包括的增溶剂的量超过生物可接受量可能是有利的，例如为了最大化药物的浓度，在将组合物提供给受试者之前使用常规技术(例如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂。如果存在的话，增溶剂的重量比可以是斑蝥素和其他赋形剂的总重量的10wt％，25wt％，50wt％，100wt％或高达约200wt％。作为替代方案，也可使用显著少量的增溶剂，例如斑蝥素制剂重量的5％，2％，1％或甚至更少。在一些实施方式中，增溶剂的存在量可以是斑蝥素制剂重量的约1％至约100％，或约5％至约25％。在一些情况下，斑蝥素制剂包含的量少于生物可接受量。

斑蝥素制剂可包含一种或多种成膜剂。斑蝥素制剂可不包含一种或多种成膜剂。成膜剂的一些实例可包括但不限于硝基纤维素、硝基纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他成膜剂或其组合。成膜剂可以溶解在溶剂中。成膜剂可以溶解在一种或多种溶剂中。斑蝥素制剂可包含一种或多种溶剂。溶剂包括乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙醚、水、二甲基亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、乙腈、食品级油(例如橄榄油、芥花油、葵花籽油)、蜡质基料中的氯丁醇、蜂蜡、羊毛脂、凡士林、硅油或其组合或其他溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为药学上可接受的溶剂。在一些情况下，溶剂不为乙醚或不包括乙醚。所述溶剂可为丙酮。在一些实施方案中，所述溶剂包括丙酮和醇(例如，乙醇)。斑蝥素制剂可包含一种或多种增塑剂。斑蝥素制剂可不包含一种或多种增塑剂。这种增塑剂的实例可包括但不限于樟脑和蓖麻油。斑蝥素制剂可包含一种或多种水介导的聚合剂。斑蝥素制剂可不包含一种或多种水介导的聚合剂。水介导的聚合剂的实例可包括但不限于氰基丙烯酸2-辛酯和氰基丙烯酸丁酯。在一些情况下，包含成膜剂、增塑剂、水-介导的聚合剂或其组合，使得最终斑蝥素制剂具有粘度、柔性、耐久性、刚性、坚固性和或成膜性质。

在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约.1％至约10％。在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约1.25％。在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约2％。在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.001％、0.01％、0.1％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、21％、22％、23％、24％、或25％。在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为多于约0.001％、0.01％、0.1％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更多。在一些情况下，一种或多种成膜剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为少于约0.001％、0.01％、0.1％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更少。

在一些情况下，一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约10％至约95％。在一些情况下，一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约13％。在一些情况下，一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约87％。在一些情况下，一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、或95％。在一些情况下、一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为多于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％或更多。在一些情况下、一种或多种溶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为少于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％或更少。

当施加到皮肤上时，斑蝥素溶液可以快速干燥，例如在1秒、10秒、30秒、1分钟、5分钟或10分钟之内。在一个实例中，用于评估斑蝥素制剂的干燥时间的测定法是用移液管将4微升斑蝥素制剂均匀地施加在直径3mm的皮肤圆上。在一个实例中，斑蝥素制剂在少于2分钟或30秒内干燥。

在一些情况下，一种或多种增塑剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.001％至约5％。在一些情况下，增塑剂不存在于斑蝥素制剂中。在一些情况下，一种或多种增塑剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约5％或更少。在一些情况下，增塑剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、或5％。在一些情况下，增塑剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为多于约0.001％、0.01％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％或更多。在一些情况下，增塑剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为少于约0.001％、0.01％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％或更少。

斑蝥素制剂可包含染料。斑蝥素制剂可包含一种或多种染料。斑蝥素制剂可不包含染料。染料可以是吖啶染料、蒽醌染料、芳基甲烷染料、偶氮染料、重氮鎓染料、硝基染料、酞菁染料、醌亚胺染料、四唑鎓染料、噻唑染料、呫吨染料、酸染料、碱性染料、直接染料、媒染染料、天然或溶剂染料，其以足以调节斑蝥素制剂的颜色的浓度使用。

染料可以是吖啶橙、吖啶黄、蒽蓝SWR、茜素、茜素红S(媒染红3)、核固红、金胺O、铬花青R、副品红、罗莎尼林、品红II、新品红、甲基紫2B、甲基紫6B、结晶紫、霍夫曼紫、甲基绿、乙基绿、酸性品红(酸性紫19)、坚固红B、坚固蓝B、氯化重氮铵、重氮酸硫酸盐、重氮烷基硫酸盐、氯化重氮铵、重氮氟硼酸盐或重氮苯磺酸盐、苦味酸、阿尔辛蓝、洛克沙尔坚牢蓝、甲苯胺蓝O、硫堇、天青A、天青B、天青C、中性红、番红O、樟花青、棓胺蓝、碘硝基四唑鎓、硝基蓝四唑鎓、硫黄素T、吡罗红Y、派罗宁B、若丹明B、马蒂乌斯黄(酸性黄24)、曙红Y(酸性红87)、猩红(酸性红66)、磺化副品红(碱性红9)、副品红(碱性红9)、亚甲基蓝(碱性蓝9)、刚果红(直接红28)、伊丽石榴红(直接红10)、天狼星红F3B(直接红80)、苏木因(天然黑1)、铬花青R(媒染蓝3)、天青石蓝B(媒染蓝14)、洋红(天然红3)、胭脂红(天然红3)、lac(天然红25)、苏木因(天然黑1)、藏红花色(天然黄6)、苏丹III(溶剂红23)、苏丹IV(溶剂红24)、油红O(溶剂红27)、苏丹黑B(溶剂黑3)或其他。

染料可包括相变染料。染料可包括多于一种的相变染料。染料可不包括相变染料。相变染料的一些示例可包括但不限于D&C橙、Neozapon红492、奥丽素(orasol)红G、直接亮粉色B、直接红3BL、Supranol艳红3BW、柠檬黄6G、耐晒黄3G、Aizen Spilon黄C-GNH、Bemachrome黄GD sub、Cartasol亮黄4GF、Cibanone黄2G、奥丽素黑RLI、奥丽素黑CN、沙芬尼黑RLSN、Pyrazol黑BG、Morfast黑101、Diaazol黑RN、热塑性蓝670、奥丽素蓝GN、沙芬尼蓝GLS、洛克沙尔坚牢蓝MBSN、Sevron蓝5GMF、Basacid蓝750、Keyplast蓝、Neozapon黑X51、经典溶剂黑7、苏丹蓝670、苏丹黄146、苏丹红462、Neptune红碱NB543、Neopen蓝FF-4012、Fatsol黑BR、Morton Morplas品红36或其他。

染料可包括用作指示剂染料。染料可包括不止一种指示剂染料。染料可不包含指示剂染料。指示剂染料的一些实例可包括但不限于D&C紫、异舒泛蓝、亚甲基蓝、甲基红、甲基橙、刚果红、茜素黄、溴甲酚绿、龙胆紫或其他。染料可包括一种或多种相变染料和一种或多种指示剂染料或其组合。指示剂染料可以以足以区分用斑蝥素制剂处理的区域的浓度使用。

斑蝥素制剂可包含荧光团。斑蝥素制剂可包含一种以上的荧光团。斑蝥素制剂可不包含荧光团。荧光团可指示存在矿物质(例如、镁、钙、锌、铜、铁、铅、镉、汞、镍、钴、铝或镧系元素)。荧光团可能表明存在镁。荧光团可以指示细胞内镁的存在。斑蝥素制剂可包含在紫外光下发荧光的荧光团。在紫外光下发荧光的荧光指示剂的实例可包括但不限于mag-indo-1或mag-fura-2。斑蝥素制剂可包含在可见光下发荧光的荧光团。在可见光下发荧光的荧光指示剂的实例可包括但不限于镁绿或mag-fluo-4。

斑蝥素制剂可包含一种或多种荧光团，一种或多种染料，或其组合。在一些情况下，一种或多种荧光团或一种或多种染料在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.00001％、0.00005％、0.0001％、0.0002％、0.0003％、0.0004％、0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％或10％。在一些情况下，一种或多种荧光团或一种或多种染料在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为多于约0.00001％、0.00005％、0.0001％、0.0002％、0.0003％、0.0004％、0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、10％或更多。在一些情况下，一种或多种荧光团或一种或多种染料在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为少于约0.00001％、0.00005％、0.0001％、0.0002％、0.0003％、0.0004％、0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、10％或更少。在一些情况下、一种或多种荧光团或一种或多种染料在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.00001％至约1％。在一些情况下，一种或多种荧光团或一种或多种染料在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.005％。

斑蝥素制剂可包含一种或多种厌恶剂(aversive agent)，例如苦味剂或口服威慑剂(oral deterrent)。苦味剂是调味剂的实例。苦味剂或口服威慑剂可用于预防或阻止口服摄入所述制剂。使用苦味剂或口服威慑剂可防止或阻止在将制剂施用给皮肤之前、之中或之后舔和/或摄取该制剂。苦味剂或口服威慑剂可包括但不限于地那铵(例如苯甲酸地那铵、地那铵糖)、苦杏苷、龙胆苦苷、八乙酸蔗糖、槲皮素、马钱子碱和苦木素。可将苦味剂苯甲酸地那铵添加到斑蝥素制剂中。

厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的浓度为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或约20百万分率(ppm)。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的浓度为多于约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20ppm或更多。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的浓度为少于约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20ppm或更少。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的浓度为约0.01ppm至约20ppm。

在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为总液体体积的约0.00001％至约1％。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.000001％、0.00001％、0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％、或约2％。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为多于约0.000001％、0.00001％、0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、或更多。在一些情况下，厌恶剂在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为少于约0.000001％、0.00001％、0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、或更少。厌恶剂可在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.0006％。厌恶剂可在斑蝥素制剂中存在的重量/体积浓度为约0.0001％至约0.001％。

斑蝥素制剂可包含一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。此类添加剂或赋形剂可包括但不限于脱粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、强度剂、调味剂、着色剂、增香剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

在一些情况下，斑蝥素制剂可具有的pH为约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9.0、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4、约9.5、约9.6、约9.7、约9.8、约9.9、约10.0、约10.1、约10.2、约10.3、约10.4、约10.5、约10.6、约10.7、约10.8、约10.9、约11.0、约11.1、约11.2、约11.3、约11.4、约11.5、约11.6、约11.7、约11.8、约11.9、或约12.0。或者，斑蝥素制剂可具有的pH为至少约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9、约9.0、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4、约9.5、约9.6、约9.7、约9.8、约9.9、约10.0、约10.1、约10.2、约10.3、约10.4、约10.5、约10.6、约10.7、约10.8、约10.9、约11.0、约11.1、约11.2、约11.3、约11.4、约11.5、约11.6、约11.7、约11.8、约11.9、或约12.0。

斑蝥素制剂可以是液体形式。液体形式可具有流体阻力。液体形式的雷诺数可小于约4000、3000、2000、1500、1000、500、400、300、200或100。液体形式的雷诺数可为约0.1、1、5、10、25、50、75、100、250、500、1000、1250、1500、1750或约2000。液体形式的雷诺数可小于约2000、1750、1500、1250、1000、500，400、300、250、200、150、100、75、50、25、10、5、1、0.1或更小。

在一些情况下，在约25℃的温度，斑蝥素制剂的雷诺数可小于约4000、3000、2000、1500、1000、500、400、300、200或100。在约25℃的温度，液体形式的雷诺数可为约1、5、10、25、50、75、100、250、500、1000、1250、1500、1750或约2000。在约25℃的温度，液体形式的雷诺数小于约2000、1750、1500、1250、1000、500、400、300、250、200、150、100、75、50、25、10、5、1或更小。

液体形式可具有高粘度。液体形式可以是基本上粘性的，使得液体不会从涂药器单元中飞溅、滴落、流淌、排泄、泄漏、气雾喷出。液体形式可以是基本上粘性的，使得斑蝥素制剂保留在患者或使用者身上所施用的位置。液体形式可以是基本上粘性的，使得斑蝥素制剂不会从患者或使用者身上所施用的位置流出、溅出、滴出、跑出、排出或漏出。

可将一种或多种胶凝剂添加至液体形式中以增加粘度，例如葡聚糖、硝基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素或其他。液体形式在环境条件下(例如25℃)的粘度可能约为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、90,000、100,000、110,000、120,000、130,000、140,000、150,000、200,000、250,000、500,000、1,000,000、1,500,000、或约2,000,000厘泊。在环境条件下液体形式的粘度可以大于约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、90,000、100,000、110,000、120,000、130,000、140,000、150,000、200,000、250,000、500,000、1,000,000、1,500,000、2,000,000厘泊或更高。在环境条件下液体形式的粘度可小于约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、90,000、100,000、110,000、120,000、130,000、140,000、150,000、200,000、250,000、500,000、1,000,000、1,500,000、2,000,000厘泊或更低。在一些情况下、粘度在约10至10,000厘泊之间。

斑蝥素制剂可不含镁离子(Mg²⁺)或不含可产生镁离子的试剂或具有减少水平的镁离子(Mg²⁺)或减少水平的可产生镁离子的试剂。斑蝥素制剂可不含锰离子(Mn²⁺⁾或不含可产生锰离子的试剂或具有减少水平的锰离子(Mn²⁺⁾或减少水平的可产生锰离子的试剂。斑蝥素制剂可不含镁离子和锰离子或不含可产生镁离子和锰离子的试剂或具有减少水平的镁离子和锰离子或减少水平的可产生镁离子和锰离子的试剂。Mg²⁺和/或Mn²⁺离子可与斑蝥素相互作用，限制其活性(例如，治疗功效)。斑蝥素制剂可包含约30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、或约0.1％的镁离子。斑蝥素制剂可包含约30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或更少的镁离子。斑蝥素制剂可包含约0.1％至1％的镁离子。斑蝥素制剂可包含少于约0.1％的镁离子。斑蝥素制剂可包含约5％至0.1％的镁离子。斑蝥素制剂可包含镁离子。斑蝥素制剂可不包含镁离子。出于类似原因，斑蝥素制剂可不含锰、钙、钠和钾离子或具有减少水平的锰、钙、钠和钾离子。例如，斑蝥素制剂可包含约30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、或约0.1％的锰离子。斑蝥素制剂可包含约30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％或更少的锰离子。斑蝥素制剂可包含约0.1％至1％的锰离子。斑蝥素制剂可包含少于约0.1％的锰离子。斑蝥素制剂可包含约5％至0.1％的锰离子。斑蝥素制剂可包含锰离子。斑蝥素制剂可不包含锰离子。

本发明的斑蝥素制剂可含有其他局部用试剂。局部用试剂包括，但不限于局部麻醉剂、局部镇痛剂、抗微生物剂、杀微生物剂、消毒剂、防腐剂、抗生素、杀菌剂、抑菌剂、清洁剂、抗炎剂、抗感染剂(例如，龙胆紫)、润肤剂、收敛剂、抗痤疮剂、抗病毒剂、抗真菌剂、杀真菌剂、抗银屑病剂、抗寄生虫药、类固醇激素诸如皮质类固醇。局部用试剂的实例包括，但不限于Altabax(瑞他帕林)、Amevive(阿法西普)、Avita凝胶、Bactroban乳霜、必麦森、红霉素、保妥适(botox)、头孢唑啉、右旋糖、洗必泰(chloraprep)(氯己定葡糖酸盐)、磷酸克林霉素、慷定来(condylox)(pokofilox)、desonate(地索奈德)、达芙文(阿达帕林)、Dynabac、爱宁达(Elidel)、Erivedge(维莫德吉)、Estrostep、醋酸炔诺酮、乙炔雌二醇、Extina(酮康唑)、Fiacea(壬二酸)、Finevin、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Horizant(加巴喷丁恩那卡比)、盐酸、过氧化氢、Iamin、Invanz、利多卡因、IvyBlock、Klaron(磺胺醋酰钠)、兰美抒(Lamisil)(盐酸特比萘芬)、LaViv(azficel-T)、Lustra、Luxiq(戊酸倍他米松)、Mentax(盐酸布替萘芬)、甲硝洗剂(MetroLotion)、米诺地尔、Noritate、硝酸、Omnicef、OrthoTri-Cyclee、诺孕酯、Picato(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)、保法止(Propecia)、普特皮(Protopic)(他克莫司)、慷定来(鬼臼毒素)、Regranex(贝卡普勒明)、瑞诺瓦(Renova)、tratinoin、salagen、檀香油、水杨酸、Sklice(伊维菌素)、Stelara(优特克单抗)、磺胺米隆、Sylatron(PEG干扰素α

-2b(peginterferonalpha-2b))、他扎罗汀(Tazorac)、Teflaro(头孢洛林酯)、沙利度胺(Thalomid)、三氯乙酸、Tygacil(替格环素)、Veltin(磷酸克林霉素)、维甲酸、酚瑞净(Veregen)(绿茶儿茶素(sincatechins))、Verdeso(地索奈德)、Vibativ(特拉万星)、Vibativ(特拉万星)、Xyzal(二盐酸左西替利嗪)、Yervoy(易普利姆单抗)、Zelboraf(威罗菲尼)、以及Zyclara(咪喹莫特)。

斑蝥素制剂可具有以下组分:

表1：斑蝥素制剂的实例

表2：可用于治疗严重角质化皮肤的斑蝥素制剂的实例

表3：在紫外(UV)光下可见的基于DMSO的斑蝥素制剂的实例，其可用于治疗受试者面部的美容病损

表4：低粘度斑蝥素制剂的实例，其可用于治疗较大的病损

表5：易于可见的稠斑蝥素制剂的实例，其可用于优先进行粘附的地方

表6：速干斑蝥素制剂的实例，其可用作化学剥离剂

表7：用于治疗疣和软疣的斑蝥素制剂的实例

表8：斑蝥素制剂的实例

表9：斑蝥素制剂的实例

表7-9中描述的斑蝥素溶液可以按照以下方式制备。将丙酮、乙醇和硝基纤维素添加到玻璃小瓶中以形成混合物。可以加入涂有聚四氟乙烯(PTFE)的搅拌子，并将混合物混合直至形成均匀的粘性混合物。可将蓖麻油和樟脑加入到混合物中并搅拌直至均匀。可将1％苯甲酸地那铵在乙醇中的溶液添加到玻璃小瓶中。可将1％的龙胆紫在乙醇中的溶液添加到玻璃小瓶中。可将超过95％纯的斑蝥素粉末添加到玻璃小瓶中。可将混合物混合直至均匀。可以加入羟丙基纤维素，并将混合物混合直至完全胶凝和均匀。

本公开的另一方面提供了用于将斑蝥素制剂递送至受试者的方法，其可以用于治疗皮肤病症、疾患和/或疾病，例如疣或皮肤病损。治疗受试者的方法可以包括使用本公开的涂药器装置、系统或试剂盒，以将斑蝥素制剂递送至患有或怀疑患有皮肤病症、疾患或疾病例如疣的受试者。

本公开的方法包括使用者将斑蝥素制剂递送至受试者，或受试者将斑蝥素制剂递送至她或他自己。

所述受试者可以被诊断为皮肤病。皮肤病可引起上皮疣或其他皮肤病损。涂药器装置可用于将斑蝥素制剂递送至上皮疣或皮肤病损。斑蝥素制剂的递送可以从受试者去除上皮疣或皮肤病损。

在将斑蝥素制剂递送至受试者后，可以在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天、几周或几个月内从受试者去除上皮疣。可将斑蝥素制剂每天、每周或每个月至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10次递送至受试者。

在单次施用中递送至受试者的斑蝥素的量可为约0.001mg至100mg，约0.1mg至50mg，约0.1mg至10mg，约0.5mg至10mg，约0.5mg至5mg，约1mg至5mg或约1mg至2mg。

递送至受试者的斑蝥素制剂可包含至少约0.001％(重量/体积)、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、或50％的斑蝥素。在一些情况下，递送至受试者的斑蝥素制剂包含至多约50％(w/v)、40％、30％、20％、或10％、或1％的斑蝥素。

递送至受试者的斑蝥素制剂可包含大于或等于约50％(w/v)、约20％

(w/v)、约10％(w/v)、约5％(w/v)、约1％(w/v)、约0.5％(w/v)、或约0.1％(w/v)的赋形剂。

递送装置或系统可用于以以下剂量向受试者递送斑蝥素制剂：至多约0.00l mg/天、0.01mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3.0mg/天、3.5mg/天、4.0mg/天、4.5mg/天、5.0mg/天、5.5mg/天、6.0mg/天、6.5mg/天、7.0mg/天、7.5mg/天、8.0

mg/天、8.5mg/天、9.0mg/天、9.5mg/天、10.0mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、或20mg/天。作为替代，递送装置或系统可用于以以下剂量向受试者递送斑蝥素制剂：至少约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、2.5mg/天、3.0mg/天、3.5mg/天、4.0mg/天、4.5mg/天、5.0mg/天、5.5mg/天、6.0mg/天、6.5mg/天、7.0mg/天、7.5mg/天、8.0

mg/天、8.5mg/天、9.0mg/天、9.5mg/天、10.0mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、或20mg/天。

本公开的递送装置或系统可用于每天一次至每月一次或更久一次向受试者(例如，患有或怀疑患有疣或皮肤病损的受试者的皮肤区域)递送斑蝥素制剂。作为替代或补充，本公开的递送装置或系统可用于每天一次至每周一次将斑蝥素制剂递送至受试者。作为替代或补充，本公开的递送装置或系统可用于以以下频率将斑蝥素制剂递送至受试者：至少每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每十天一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每年一次或更久一次。作为替代或补充，本公开的递送装置或系统可用于以以下频率将斑蝥素制剂递送至受试者：每天至少一次、或每天两次、或每天三次、或每天四次、或每天五次、或每天六次、或每天七次、或每天八次、或每天九次、或每天10次、或每天11次、或每天12次、或每天13次、或每天14次、或每天15次、或每天16次、或每天17次、或者每天18次、或者每天19次、或者每天20次、或者每天21次、或者每天22次、或者每天23次、或者每天24次。作为替代或补充，一旦先前的治疗后皮肤开始上皮化，本公开的递送装置或系统就可用于将斑蝥素制剂递送给受试者。作为替代或补充，一旦先前的治疗后皮肤已部分发生上皮化，本公开的递送装置或系统可用于将斑蝥素制剂递送给受试者。作为替代或补充，一旦先前的治疗后皮肤完全上皮化，本公开的递送装置或系统可以用于将斑蝥素制剂递送给受试者。

本公开的制剂、递送装置或系统可用于将斑蝥素制剂递送至未经治疗、先前治疗或要进一步治疗的皮肤。先前治疗的一些实例包括但不限于通过清创、擦洗、浸泡或手术切除来去除瘢痕组织、结痂或角质化组织。先前的治疗还包括冷冻疗法、烧灼、施加酸或碱、施加水杨酸、激光、手术清创、浸泡、过氧化氢或免疫疗法。先前的治疗方法还包括施加胶带、乳膏、软膏、溶液、蜡或疏水性屏障以限制暴露于斑蝥素制剂的皮肤区域。可在手术切除、冷冻疗法、烧灼、施加酸或碱、施加酸、激光、手术清创、浸泡、过氧化氢、免疫疗法或用封闭胶带或绷带覆盖治疗区域之前使用斑蝥素制剂或同时使用。

斑蝥素制剂和相关的递送装置或系统可用于治疗以下疾病：肢端纤维角化瘤、肠病性肢端皮炎、肢端角化类弹力纤维病、光化性角化病(阳光性角化病)、皮脂腺瘤、血管角质瘤、特应性皮炎、基底细胞癌、良性纤维组织细胞瘤、膀胱癌、鲍恩氏病、乳腺癌、布-奥二氏综合征、宫颈癌、宫颈发育异常、樱桃状血管瘤、慢性结节性耳轮软骨皮炎、皮肤性内膜异位症、皮肤性白血病、皮肤性淋巴瘤、皮肤性脑膜瘤、皮肤性粘液瘤、达里耶病(Darier’sdisease)、真皮树突细胞错构瘤、皮肤纤维瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、小汗腺血管瘤性错构瘤、外胚层发育不良、表皮包含性囊肿、表皮痣(包括但不限于皮脂腺痣、粉刺痣、Proteus综合征、贝克痣)、上皮样细胞组织细胞瘤、家族性黏液血管纤维瘤、真菌皮肤病(包括罗伯芽生菌病)、粒细胞瘤、Glucaonona综合征、生殖器疣、鱼鳞病(包括但不限于寻常型鱼鳞病、板层状鱼鳞病、X-连锁鱼鳞病、表皮松懈性角化过度症、获得性鱼鳞病和掌跖角化病)、特发性滴状色素减少症、婴儿肢端脓疱病、婴儿纤维瘤病、卡波西肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、角化囊肿、指节垫、雀斑痣、黑素瘤、微静脉性血管瘤、莫顿神经瘤、多灶性淋巴管内皮瘤病、多核细胞血管组织细胞瘤、多发性皮肤平滑肌瘤、蕈样真菌病、皮肤神经瘤、神经鞘黏液瘤、焰色痣、浅表性脂瘤痣、厚皮指症、栅栏状包膜神经瘤、寄生性皮肤病(包括但不限于疥疮、虱病、潜蚤病、钩虫类相关的皮肤幼虫移行症)、毛发红糠疹、毛平滑肌瘤、丛状纤维组织细胞肿瘤、汗孔角化外分泌腺口和皮肤导管痣、进行性结节性组织细胞瘤、银屑病(包括但不限于银屑病性红皮病、掌跖银屑病、掌跖脓疱病、Zumbusch泛发性脓疱性银屑病、地图样舌)、汗孔角化病、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、肥大性酒糟鼻、孤立性皮肤平滑肌瘤、蜘蛛痣、靶样含铁血黄素样血管瘤、鳞状细胞癌、丛状血管瘤、静脉湖、色素性荨麻疹、类黄瘤样肥大细胞增多症或带状疱疹样转移。

其他皮肤病症也可用斑蝥素制剂治疗，包括但不限于良性表皮囊肿、胎记、老茧、鸡眼、湿疹、雀斑、痣、色素沉着障碍(药物引起的色素沉着过度、遗传性对称性色素异常症、遗传性泛发性色素异常病、家族性进行性色素沉着过度、加利-加利氏病、含铁血黄素色素沉着过度、特发性滴状色素减少症、铁金属变色症、白斑病、黑斑病、Mukamel综合征、维纳斯项链病(Necklace of Venus)、贫血痣、脱色素痣、帕利斯特-基里安综合征(Pallister-Killian syndrome)、树叶状色素减少症、斑驳病、面颈部网状色素沉着、毛发囊肿、白糠疹、西瓦特皮肤异色症、血管萎缩性皮肤异色症、炎症后色素沉着过度、进行性斑样色素减少症、瘙痒、屈侧网状色素异常、Kitamura网状肢端色素沉着症、瑞尔黑变病、Shah-Waardenburg综合征、香菇样皮炎、焦油性黑变病、钛金属变色症、新生儿短暂性脓疱性黑变病、Vagabond白斑黑皮病、血管痉挛性斑疹、Wende–Bauckus综合征、X连锁网状色素沉着障碍、也门聋哑色素减少综合征)、瘢痕、皮肤赘、纹身去除或白癜风(包括但不限于非分段性白癜风和/或分段性白癜风、毛状体白癜风、四色白癜风、斑状白癜风)。

斑蝥素制剂也可在具有晒伤或皱纹的个体中用于表皮新生，例如皮肤脱落或剥落。

由于其趋化特性、诱导细胞阻滞和凋亡的能力、起疱活性和其他治疗作用，斑蝥素制剂可与以下组合使用：外科手术、造影剂、免疫治疗剂、小分子类药剂、抗体类药剂、重组蛋白类药剂、核酸类药剂或化疗剂。斑蝥素制剂还可用作第二线、第三线或第四线治疗剂，以治疗先前治疗失败的患者。使用本发明的斑蝥素制剂、装置和方法的实例包括：紧随在莫氏显微手术治疗基底细胞癌之后，或在全身化疗剂治疗蕈样真菌病失败后，或与破坏疗法(如冷冻疗法)或过氧化氢或酸或巨大戟醇甲基丁烯酸酯组合治疗光化性角化病，或作为一线疗法用于治疗汗孔角化病或脂溢性角化病。

本公开的制剂、递送装置或系统可用于治疗疣、软疣、光化性角化病、脂溢性角化病或先前治疗已失败或对先前治疗顽抗的其他皮肤过度增殖性疾病。可替代地，本公开的制剂、递送装置或系统可用作一线疗法。可替代地，本公开的制剂、递送装置或系统可以与另一种一线疗法组合使用。

斑蝥素制剂可用于治疗癌症患者。例如，斑蝥素制剂可用于抑制肿瘤生长和/或直接杀死癌细胞。在一些情况下，斑蝥素制剂可用于杀死癌干细胞。在一些情况下，斑蝥素制剂可用于治疗良性癌性病变。例如，可将斑蝥素制剂用于杀死具有多重耐药表型的癌细胞。在一些情况下，可使用去甲斑蝥素、羟基斑蝥胺或去甲羟基斑蝥胺或斑蝥素类似物来代替斑蝥素。

斑蝥素制剂、装置、系统和方法可用于其他目的，例如，用在自体或同种异体皮肤的生产中，所述皮肤可用于皮肤移植物或作为测试药物的起疱模型或作为在外科手术后消除残余癌细胞的方法。

实施例

该实施例描述了来自II期临床试验的药代动力学结果，该试验用于治疗由触染性软疣引起的皮肤病损。患者每21天接受施用表9中的斑蝥素组合物至触染性软疣病损处，最多持续4个疗程或直至完全清除。在第1天，在药物施加前和施加后2小时(±30分钟)、6小时(±1小时)和24小时(±3小时)，收集血样进行全身暴露评估。受试者的平均年龄为7±3.5岁。受试者的平均体重为58±34.6磅。每个受试者的平均皮肤病损数为43.7±24.2。

十七名受试者中只有一名的斑蝥素血浆浓度高于定量下限(即2.5ng/mL)。在所有采样时间中，所有受试者的斑蝥素血浆浓度均低于3.3ng/mL。此外，以下受试者：(i)年仅2岁，(ii)有多于100处的病损，(iii)有生殖器病损，和(iv)每磅多达2.26个病损，他们的斑蝥素血浆浓度低于定量下限。表10显示了临床实验中的受试者的性别、年龄、体重、病损数、生殖器患病、全身暴露、每磅受试者的病损、每个疗程使用的组合物毫克数、每处病损的组合物毫克数以及每磅受试者的组合物毫克数。

表10：受试者人口统计数据和药代动力学数据

mg*是指组合物的毫克数。mg#是指斑蝥素的毫克数。

尽管已经在本文中示出和描述了本发明的一些实施例，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施例仅以示例的方式提供。并非意图通过说明书中提供的特定实例来限制本发明。尽管已经参考前述说明书描述了本发明，但是本文中实施例的描述和图示并不意味着以限制的意义来解释。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化，改变和替代。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的具体描述、构造或相对比例，其取决于各种条件和变量。应当理解，本文所述的本发明的实施方式的各种替代方案可用于实施本发明。因此，可以预期的是，本发明也将涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同形式。意图是所附权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

尽管本文已经描述和说明了本发明的几个实施例，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行功能和/或获得结果和/或一个或多个优点的多种其他手段和/或结构。此处描述的优点以及这样的变化和/或修改中的每一个都被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构造均是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或构造将取决于一个或多个特定应用。为此，使用了本发明的教导。仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的本发明的特定实施方式的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施方式仅作为示例给出，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外，诸如这样的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法不是相互矛盾的，则2个或更多个这样的特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任意组合包括在本发明的范围内。

除非明确相反地指出，否则本文在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一个”和“一种”应理解为表示“至少一个”。

如在说明书和权利要求书中所使用的，短语“和/或”应理解为是指这样结合的元素中的“一个或两个”，即在某些情况下共同存在而在其他情况下不连续存在的元素。除非明确表示相反，否则与“和/或”子句明确标识的元素不同，其他元素可以可选地存在，无论与那些具体标识的元素相关还是无关。因此，作为非限制性示例，在与诸如“包括”的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施方式中可以指代A但无B(任选地包括除B之外的其他元素)；在另一个实施方式中，为B但无A(任选地包括除A之外的其他元素)；在又一个实施方式中，为A和B(可选地包括其他要素)；等等。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即包含多个或一系列要素中的至少一个，而且还包括多个或一系列要素中的多于一个以及任选地包含未列出的其他项目。仅有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或当在权利要求书中使用时，“由...组成”将指的是仅包含多个或一系列要素中的恰好一个要素。一般而言，当本文中使用的术语“或”由诸如“或者(either)”、“之一”、“仅其中之一”或“恰好其中之一”限定时，其应仅解释为表示专用替代物(即，”一个或另一个而非两个”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由……组成”应当具有专利法领域中所用的一般含义。

如本文的说明书和权利要求书中所用，短语“至少一种/至少一个”在涉及一种或多种要素的列表时，应当被理解为表示选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一种/至少一个要素，但不必包含要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除了短语“至少一个”所指代的要素列表中特别识别的要素之外的要素可以可选地存在，无论与那些特别识别的要素有关还是无关。因此，作为非限制性示例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可表示；在一个实施方式中，为至少一个并任选地包括多于一个的A，并且无B存在(并且任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方式中，为至少一个并且任选地包括多于一个的B，并且无A存在(并且任选地包括除A以外的元素)；在又一个实施方式中，为至少一个(并且任选地包括多于一个)的A和至少一个(并且任选地包括多于一个)的B(并且任选包括其他元素)；等等。

在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡性短语例如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应被理解为开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，仅连接词“由……组成”和“基本上由……构成”应分别是封闭的或半封闭的连接词。

Claims (135)

1.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含斑蝥素的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分；和

允许所述组合物的至少一部分保持在皮肤病损上超过约6小时。

2.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物的至少一部分保持粘附至皮肤病损超过约6小时。

3.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约20％(w/w)的乙醚。

4.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含乙醚。

5.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损不由人乳头状瘤病毒引起。

6.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约12小时。

7.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约18小时。

8.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约24小时。

9.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持直到去除该组合物。

10.权利要求1-5和9任一项所述的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约6小时且小于或等于约72小时。

11.权利要求1-5和9任一项所述的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约12小时且小于或等于约48小时。

12.权利要求1-5和9任一项所述的方法，其中所述组合物在皮肤病损上保持大于或等于约18小时且小于或等于约24小时。

13.前述权利要求任一项的方法，进一步包括允许皮肤病损的至少一部分表皮组织与皮肤病损的至少一部分真皮组织分离。

14.前述权利要求任一项的方法，其中在允许步骤期间基本不移除和/或损坏真皮组织。

15.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含斑蝥素的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分；和

允许组合物的至少一部分保持在皮肤病损上，其中在施用步骤过程中所施用的斑蝥素的大于或等于约10％渗透至皮肤病损中。

16.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤过程中所施用的斑蝥素的大于或等于约90％渗透至皮肤病损中。

17.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素和非水性溶剂的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于或等于约210mg Hg；和

允许组合物的至少一部分保持在皮肤病损上，其中在施用步骤后至少12小时内所述组合物不在皮肤病损周围皮肤的至少一部分上诱导水疱。

18.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素和非水性溶剂的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于或等于约210mg Hg；和

允许组合物的至少一部分保持在皮肤病损上，其中在施用步骤后至少12小时内所述组合物仅在皮肤病损上诱导起疱，且任选在距皮肤病损边缘的约2mm内的皮肤上诱导起疱。

19.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素和非水性溶剂的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于或等于约210mg Hg。

20.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括：

将包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素和非水性溶剂的组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分，其中所述组合物包含小于或等于约20％(w/w)的乙醚。

21.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于或等于约200mg Hg。

22.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的24小时内所述组合物不在皮肤病损周围的至少一部分皮肤上诱导水疱。

23.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不在距皮肤病损边缘的约2mm内的皮肤上诱导水疱。

24.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不在距皮肤病损边缘的约5mm内的皮肤上诱导水疱。

25.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不在距皮肤病损边缘的约10mm内的皮肤上诱导水疱。

26.治疗患有皮肤病损的受试者的方法，包括:

将包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素和非水性溶剂的组合物施用至所述皮肤病损，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于约210mm Hg；

将组合物的至少一部分保持在皮肤病损上；和

将皮肤病损的数量减少大于或等于约50％。

27.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物的蒸汽压在20℃为小于或等于约200mg Hg。

28.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤和允许步骤至少一次。

29.前述权利要求任一项的方法，其中皮肤病损的数量减少大于或等于约75％。

30.前述权利要求任一项的方法，其中皮肤病损的数量减少大于或等于约90％。

31.前述权利要求任一项的方法，其中在至少一个施用步骤后皮肤病损的数量减少大于或等于约90％。

32.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约1.2％(w/v)斑蝥素。

33.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约0.9％(w/v)斑蝥素。

34.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约0.8％(w/v)斑蝥素。

35.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含大于或等于约0.5％且小于约1％重量/体积的斑蝥素。

36.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含大于或等于约0.6％且小于约1％重量/体积的斑蝥素。

37.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含大于或等于约0.7％且小于或等于约0.9％重量/体积的斑蝥素。

38.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含成膜剂。

39.前述权利要求任一项的方法，其中所述成膜剂包括一种或多种聚合物。

40.前述权利要求任一项的方法，其中所述成膜剂包括硝基纤维素、羟丙基纤维素、或其组合。

41.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含非水性溶剂。

42.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含醇。

43.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含丙酮、乙醇或其组合。

44.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约20％(w/w)的乙醚。

45.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含乙醚。

46.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约10％(w/w)的水。

47.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含水。

48.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含增塑剂。

49.前述权利要求任一项的方法，其中所述增塑剂包括油。

50.前述权利要求任一项的方法，其中所述增塑剂包括樟脑、蓖麻油，或其组合。

51.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含苦味剂。

52.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含口服威慑剂。

53.前述权利要求任一项的方法，其中所述苦味剂包括苯甲酸地那铵。

54.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含染料。

55.前述权利要求任一项的方法，其中所述染料为龙胆紫。

56.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含闪点小于4℃的溶剂。

57.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含倾向于形成过氧化物的溶剂。

58.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物不包含在20℃的蒸汽压大于或等于约185mm Hg的溶剂。

59.前述权利要求任一项的方法，进一步包括将包含斑蝥素的第二组合物施用至所述皮肤病损的至少一部分，其中所述第二组合物与所述组合物具有基本上相同百分比(w/v)的斑蝥素。

60.前述权利要求任一项的方法，其中在施用所述组合物后，所述第二组合物被施用大于或等于约17天且小于或等于约25天。

61.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤。

62.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤和所述允许步骤。

63.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤两次或更多次。

64.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤和所述允许步骤两次或更多次。

65.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤三次或更多次。

66.前述权利要求任一项的方法，进一步包括重复所述施用步骤和所述允许步骤三次或更多次。

67.前述权利要求任一项的方法，进一步包括在所述施用步骤后，重复所述施用步骤约3周。

68.前述权利要求任一项的方法，进一步包括在12周的时间段中重复所述施用步骤和/或允许步骤两次或更多次。

69.前述权利要求任一项的方法，进一步包括在12周的时间段中重复所述施用步骤和/或允许步骤三次。

70.前述权利要求任一项的方法，其中在所述施用步骤后的1周内所述皮肤病损从受试者去除。

71.前述权利要求任一项的方法，其中在皮肤病损周围的至少一部分皮肤上不发生起疱。

72.前述权利要求任一项的方法，其中在所述施用步骤至少12小时后在皮肤病损周围的至少一部分皮肤上不发生起疱。

73.前述权利要求任一项的方法，其中在所述施用步骤至少24小时后在皮肤病损周围的至少一部分皮肤上不发生起疱。

74.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损由人乳头状瘤病毒引起。

75.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损不由人乳头状瘤病毒引起。

76.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损源自触染性软疣、脂溢性角化病、光化性角化病、粟丘疹、老年斑、汗孔角化症或皮肤癌。

77.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损由触染性软疣的感染引起。

78.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损源自主要影响皮肤表皮的皮肤疾病。

79.前述权利要求任一项的方法，其中在与缺少皮肤病损的皮肤连续接触24小时后所述组合物不导致瘢痕形成。

80.前述权利要求任一项的方法，其中当将小于或等于约10μL的组合物施用于皮肤上5mm直径区域时，在连续与皮肤接触24小时后，所述组合物不产生直径大于约20mm的水疱。

81.前述权利要求任一项的方法，其中当5mm的组合物液滴施用于皮肤上时，在与皮肤连续接触24小时后，所述组合物不产生直径大于约20mm的水疱。

82.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少2小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约3.3ng/ml。

83.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少2小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约2.5ng/ml。

84.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少2小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约1ng/ml。

85.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少6小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约3.3ng/ml。

86.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少6小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约2.5ng/ml。

87.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少6小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约1ng/ml。

88.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少24小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约3.3ng/ml。

89.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少24小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约2.5ng/ml。

90.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤后的至少24小时后，受试者中斑蝥素的血浆浓度小于或等于约1ng/ml。

91.前述权利要求任一项的方法，其中在受试者正常活动6小时后，所述组合物的至少一部分仍牢固粘附至所述皮肤病损的至少一部分。

92.前述权利要求任一项的方法，其中在受试者正常活动12小时后，所述组合物的至少一部分仍牢固粘附至所述皮肤病损的至少一部分。

93.前述权利要求任一项的方法，其中在受试者正常活动24小时后所述组合物的至少一部分仍牢固粘附至所述皮肤病损的至少一部分。

94.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含非水性溶剂。

95.前述权利要求任一项的方法，包括在施用步骤之中和/或之后从所述组合物去除至少一部分非水性溶剂。

96.前述权利要求任一项的方法，其中所述去除步骤包括在施用步骤之中和/或之后从所述组合物蒸发至少一部分非水性溶剂。

97.前述权利要求任一项的方法，其中在施用步骤约1分钟内去除至少一部分溶剂。

98.前述权利要求任一项的方法，其中所施用的斑蝥素的大于或等于约10％渗透至所述皮肤病损的至少一部分中。

99.前述权利要求任一项的方法，其中所施用的斑蝥素的大于或等于约50％渗透至所述皮肤病损的至少一部分中。

100.前述权利要求任一项的方法，其中所施用的斑蝥素的大于或等于约90％渗透至所述皮肤病损的至少一部分中。

101.一种组合物，其包含:

斑蝥素，其中所述组合物包含大于或等于约0.1％且小于或等于约1.2％重量/体积的斑蝥素；

丙酮，其中所述组合物包含大于或等于约55％且小于或等于约65％重量/重量的丙酮；

乙醇，其中所述组合物包含大于或等于约25％且小于或等于约35％重量/重量的乙醇；

蓖麻油，其中所述组合物包含大于或等于约0.5％且小于或等于约2％重量/重量的蓖麻油；

硝基纤维素，其中所述组合物包含大于或等于约2％且小于或等于约10％重量/重量的硝基纤维素；

羟丙基纤维素，其中所述组合物包含大于或等于约0.1％且小于或等于约2％重量/重量的羟丙基纤维素；

樟脑，其中所述组合物包含大于或等于约0.1％且小于或等于约2％重量/重量的樟脑；

苯甲酸地那铵，其中所述组合物包含大于或等于约0.001％且小于或等于约0.01％重量/重量的苯甲酸地那铵；和

龙胆紫，其中所述组合物包含大于或等于约0.0001％且小于或等于约0.001％重量/重量的龙胆紫。

102.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约0.7％且小于或等于约0.9％重量/体积的斑蝥素。

103.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约58％且小于或等于约62％重量/重量的丙酮。

104.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约28％且小于或等于约32％重量/重量的乙醇。

105.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约1.2％且小于或等于约1.6％重量/重量的蓖麻油。

106.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约3％且小于或等于约6％重量/重量的硝基纤维素。

107.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约0.1％且小于或等于约2％重量/重量的羟丙基纤维素。

108.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约0.5％且小于或等于约1.5％重量/重量的樟脑。

109.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约0.004％且小于或等于约0.008％重量/重量的苯甲酸地那铵。

110.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含大于或等于约0.0002％且小于或等于约0.0008％重量/重量的龙胆紫。

111.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于或等于约20％(w/v)的乙醚。

112.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物不包含乙醚。

113.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物不包含闪点小于4℃的溶剂。

114.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物不包含倾向于形成过氧化物的溶剂。

115.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物不包含在20℃的蒸汽压大于或等于约185mm Hg的溶剂。

116.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于或等于约10％(w/w)的水。

117.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物不包含水。

118.治疗触染性软疣感染引起的皮肤病损的方法，包括向所述皮肤病损的至少一部分给予前述权利要求任一项的组合物。

119.一次性涂药器装置，其包含前述权利要求任一项的组合物。

120.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物包含小于或等于约10％(w/w)的乙醚。

121.前述权利要求任一项的方法，其中所述组合物的蒸汽压在20℃小于约210mm Hg。

122.前述权利要求任一项的方法，其中所述受试者小于或等于约15岁。

123.前述权利要求任一项的方法，其中受试者的重量小于或等于约100磅。

124.前述权利要求任一项的方法，其中所述受试者每磅具有大于或等于约0.1处皮肤病损。

125.前述权利要求任一项的方法，其中所述施用步骤包括每磅受试者施用大于或等于约0.75mg组合物。

126.前述权利要求任一项的方法，其中所述施用步骤包括向受试者施用大于或等于约3mg组合物/皮肤病损。

127.前述权利要求任一项的方法，其中所述施用步骤包括向受试者施用大于或等于约0.01mg且小于或等于约0.5mg斑蝥素/皮肤病损。

128.前述权利要求任一项的方法，其中所述皮肤病损在受试者的生殖器区域。

129.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于或等于约10％(w/w)的乙醚。

130.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于或等于约5％(w/w)的乙醚。

131.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物的蒸汽压在20℃小于约210mmHg。

132.包含斑蝥素和溶剂的组合物，其中所述组合物的蒸汽压在20℃小于约210mm Hg。

133.前述权利要求任一项的组合物，其中当与皮肤和/或皮肤病损接触时，所述组合物不引起真皮组织的大量去除和/或损害。

134.前述权利要求任一项的组合物，其中当与缺少皮肤病损的皮肤连续接触至少24小时时，所述组合物不引起瘢痕形成。

135.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物在皮肤病损周围的至少一部分皮肤不引起起疱。