FI88582C - Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning Download PDFInfo
- Publication number
- FI88582C FI88582C FI885377A FI885377A FI88582C FI 88582 C FI88582 C FI 88582C FI 885377 A FI885377 A FI 885377A FI 885377 A FI885377 A FI 885377A FI 88582 C FI88582 C FI 88582C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- drug
- metronidazole
- compositions
- placebo
- aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
1 88582
Menetelmä uusien, ulkoisesti levitettävien metronidatsoli-koostumuksien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, ulkoisesti levitettävien, vettä sisältävien ja geelin muodossa olevien met-ronidatsolikoostumuksien valmistamiseksi. Näitä koostumuksia voidaan käyttää ihon sairauksien hoitamiseksi.
Metronidatsoli, 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimi-datsoli, on lääke, jonka tiedetään olevan tehokasta useiden sairauksien hoidossa. Lääkkeellä on esimerkiksi välitön tri-chomonaksia ja ameeboita hävittävä vaikutus mikrobeja Trichomonas vaginalis ja Entamoeba histolytica vastaan ja se on hyödyllinen taistelussa näitä mikrobiparasiitteja vastaan. Metronidatsolin on ilmoitettu olevan tehokas (sekä oraalisesti että ulkoisesti annettuna) myös sellaisten ihon sairauksien hoidossa kuten rosacea, anaerobisten bakteerien infektoimat haavat kuten decubitus-haavat (makuu- tai pai-nautumahaavat), laskimohaavat, ja diabeetikon jalkahaavat ja muut anaerobiset infektiot kuten postoperatiivinen sepsis.
On ollut myös ilmoituksia siitä, että metronidatsoli on tehokas perioraalista dermatiittia vastaan.
Vaikka lääkkeen antoa oraalisesti on käytetty määrättyjen ;· sairauksien hoitamiseen, saattaa lääkkeen pitkäaikaiseen oraaliseen antamiseen kroonisissa sairaustapauksissa kuten esimerkiksi rosaceassa liittyä tiettyjä ei-haluttuja sivuvaikutuksia ja kaikki organismisysteemit joutuvat tarpeetto-·' *-· masti liian korkeisiin lääkekonsentraatioihin. Hyvin tunnettuihin ongelmiin, jotka liittyvät systeemiseen antibiootti-terapiaan, kuuluvat gastro-intestinaalinen intoleranssi ja vaginiitti. Tämän vuoksi pidetään tavallisesti ulkoisesti annettavia koostumuksia parhaina dermatologisiin käyttötar-- koituksiin. (Ks. "Practical Advice offered on Rosacea", Der- : -.: matology News, huhtikuu 19Θ5.) 2 88582
On tunnettua, että jonkin lääkkeen tehokkuuteen jotakin määrättyä sairautta vastaan vaikuttaa erittäin voimakkaasti liuotin, johon lääke on lisätty. Eräs vaikeus metronidatso-lin ulkoisesti annettavien koostumusten valmistuksessa tulee vastaan lääkkeen heikossa liukenevuudessa veteen ja useihin muihin liuottimiin. Siten ulkoisesti annettavat valmisteet, jotka ovat olleet tarkoitettuja rosacean hoitoon, ovat tavallisesti olleet rasvoja (öljy vedessä -emulsioita) tai voiteita (vaseliiniin perustuvia koostumuksia). Näissä koostumuksissa on lääke liuotettuna öljyfaasiin.
Rosacea, jota aikaisemmin kutsuttiin nimellä Acne rosacea, on krooninen ihon sairaus, joka vaivaa pääasiassa aikuisia uusiutuvin oirein, joita ovat punoitus, näppylät, märkäpäät, rhinophyma ja pienet ihon laajentuneiden verisuonten muodostamat kasvaimet etupäässä nenän, poskien ja otsan seuduilla. Rosacean hoitoon käytettävät metronidatsolia sisältävät ulkoisesti annettavat koostumukset sisältävät tavallisesti öljyä, joitakin pinta-aktiiviseksi tekeviä aineita ja emul-gaattoreita ja/tai muita aineosia, joiden on huomattu aiheuttavan ihomatoja, acnea ja/tai ärsyttävän ihoa. (Ks. Fulton et ai., Amer. Acad, of Dermatology, osa 10, nro 1, sivut 96-105, tammikuu 1984). Potilaat, joita on hoidettu tällaisilla koostumuksilla, kärsivät sen vuoksi usein iho-ongelmista, kuten ärsytys, ihon epämukava kuivuminen ja "kirvely"- tai "poltto"-tuntemukset. Lääke on vielä tavallisesti liuotettu tai dispergoitu tällaisten valmisteiden öljyfaasiin, mikä alentaa lääkkeen ominaisvaikutusta, koska se estää lääkkeen siirtymistä solun membraanin läpi. Näitä vaikutuksia on selostanut esimerkiksi P. Nielsen, British J. of Dermatology, osa 108, sivut 327-332 (1983).
On siis olemassa ulkoiseen käyttöön soveltuvien metronidatsolia sisältävien dermatologisten valmisteiden tarve, joissa aikaisemman tekniikan ongelmat on vältetty. Tällaiset der-matologiset valmisteet olisivat edullisia ihon sairauksien, 3 88582 kuten rosacea ja tietyn tyyppiset dermatiitit, esimerkiksi perioraalinen dermatiitti, hoidossa käytettäviksi.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa vettä sisältävä geelin muodossa oleva tuote ulkoisesti levitettäväksi, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: valmistetaan polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuos, jonka polymeerin molekyylipaino on välillä noin 1 250 000 -noin 3 000 000, valmistetaan metronidatsolin vesiliuos, yhdistetään valmistetut vesiliuokset, ja säädetään tuloksena olevan seoksen pH-arvo niin, että saadaan koostumus, jolla on geelimäinen konsistenssi.
Näillä yksifaasisilla vesipitoisilla geeleillä on korkeampi metronidatsolin ominaisvaikutus verrattuna aikaisemman tekniikan öljyperustaisiin koostumuksiin johtuen lääkkeen suuremmasta biosoveltuvuudesta, kun se on liuotettuna vesipitoiseen koostumukseen. Koostumukset sisältävät aineosia, : jotka eivät synnytä ihomatoja eivätkä ärsytä ihoa ja näin ollen vältetään ne ongelmat, jotka liittyvät aikaisemman tekniikan mukaisten koostumusten käyttämiseen ihon sairauksien hoidossa. Esillä olevan keksinnön mukaisilla vesipitoisilla geeleillä on ominaisuuksia, jotka tekevät ne erikoisen hyvin soveltuviksi ihon sairauksien, kuten rosacea ja aknen tapaiset tilat ja määrätyn tyyppiset dermatiitit, hoitoon.
Olennaisesti öljyvapaat metronidatsolin vettä sisältävät koostumukset, joissa lääke on liuotettuna yksifaasiseen vesipitoiseen geeliin, tullaan selostamaan ja tällaisten vesipitoisten koostumusten etuja ihon sairauksien hoitamisessa, 4 88582 joista on ollut puhe edellä, tullaan esittämään seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
Kun kehitetään ulkoisesti käytettäviä koostumuksia sairaalle iholle levittämistä varten, ovat erilaiset aspektit, kuten lääkkeen termodynaaminen vaikutus liuottimessa (emäksinen), lääkkeen vapautumisnopeus liuottimesta, ihon tyyppi ja kunto ja aineosien mahdollinen herkistämis- ja ärsytystaipumus tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa ulkoisesti käytettävien dermatologisten valmisteiden terapeuttiseen tehoon. Ei-sairastuneen ihon tapauksessa, jossa on vahingoittumaton stratum corneum, tapahtuu lääkkeen soluseinämävälitteinen si-sääntunkeutuminen. Tämän vuoksi on lääkkeen vahva termodynaaminen vaikutus liuottimessa toivottava (alhainen affiniteetti liuottimeen) edistämään lääkkeen siirtymistä so-lumembraanien epidermin lävitse. Sairaan ihon tapauksessa on lääkkeen vapautumisnopeus liuottimesta potilaan solujen sisään tunkeutumisnopeutta määräävä. Tämän vuoksi pidetään parhaina liuottimia, jotka liuottavat lääkkeen ja joilla on alhainen diffuusiovastus. Yleensä katsotaan, että lääkkeen konsentraatio liuottimessa ja siten kyllästysaste on avaintekijä koostumuksessa, kun optimoidaan paikallinen läpäisevyys maksimaalista biosoveltuvuutta varten.
Rosaceassa (ja muissa aknen tapaisissa tiloissa) ja tietyn tyyppisissä dermatiiteissa levitetään ulkoisesti annettavat koostumukset tavallisesti sekä normaaleille että sairaille alueille. Sen vuoksi on edullista, että hoidolla olisi lievittävä vaikutus sairastuneeseen kudokseen ja profylaktinen vaikutus, mikä estää sairauden leviämisen normaaleille alueille. Tämän vuoksi kaikkein halutuin liuotin ja siis koostumus näissä taudin olosuhteissa sisältäisi lääkkeen termo-dynaamisesti voimakkaasti vaikuttavana (solun membraanin suuri läpäisynopeus) ja sillä olisi suuri liuottimesta vapautumisnopeus. Metronidatsolin vesipitoiset koostumukset täyttävät nämä kriteerit. Metronidatsolin heikko liukenemi- 5 88582 nen veteen (ja useihin muihin liuottimiin) on kuitenkin aiheuttanut öljyperustaisten mieluummin kuin vesipitoisten metronidatsolikoostumusten kehittämisen rosacean hoitoa varten.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa on metronidatsoli liuotettuna korkean molekyylipainon omaavan polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuokseen. Polymeeri ei toimi pelkästään lääkkeen liukenemisen edistämiseksi veteen, vaan antaa halutun viskoosin geelimäisen konsistenssin koostumukselle, kun sitä sekoitetaan lääkkeen ja veden kanssa. Esillä olevan keksinnön mukaisissa geeleissä (>95% vettä sisältävät koostumukset) on tarvittava met-ronidatsolin konsentraatioaste ja siis termodynaaminen vaikutus lääkkeen paikallista läpäisyä ja biosoveltuvuutta varten. Esillä olevan keksinnön mukaisissa geeleissä on myös tarvittavat terapeuttiset vaikutukset, jotka tullaan selostamaan jäljessä. Näillä geeleillä voidaan hoitaa profylakti-sesti tai terapeuttisesti ihmisiä, joita vaivaavat sellaiset ihon sairaudet kuin rosacea, muut aknen kaltaiset tilat (esim. acne vulgaris, steroid acne, acne conglobata tai no-dulokystinen acne) tai tietyn tyyppiset dermatiitit (esim. perioraalinen dermatiitti tai seborrea dermatiitti).
Viskoosi geeliytynyt väliaine myös tekee mahdollisimman vähäiseksi lääkkeen "kasautumisen" ja "juoksemisen", esim. kasautumisen kasvon ryppyihin, mikä joskus tapahtuu dermato-logisten voidevalmisteiden kanssa. Paikalliset voiteen ylimäärät saattavat edesauttaa pulmallisen punoituksen tai kirvelyn synnyssä. Esillä olevan keksinnön mukaisten vesipitoisten geelien ansiosta on mahdollista paremmin kontrolloi - ----- da levittämistä ja ylläpitää tasainen lääkkeen jakautuminen hoidettavan alueen yli kuin tavallisesti olisi odotettavissa, jos lääke levitettäisiin voiteena tai vesiliuoksena.
6 88582
Ihanteellinen väliaine toimii edullisesti "hidastettuna va-pautussysteeminä" lääkkeelle, josta lääke vapautuu jatkuvasti soluihin minimaalisella terapeuttisesti vaikuttavalla tasolla tai hieman siitä yli, hidastettuna jonkin ajanjakson kuluessa. Tätä lääkkeen vapautumismallia väliaineesta pidetään parempana kuin väliaineita, joista lääke vapautuu paljon korkeammalla vaikutustasolla kuin tarvittava terapeuttinen taso olisi pian levittämisen jälkeen iholle, mitä seuraa jyrkkä aleneminen tasolle, joka ei ole terapeuttisesti vaikuttava. Esillä olevan keksinnön mukaiset vesipitoiset geelit toimivat hidastettuina vapautussysteemeinä, kun taas aikaisemman tekniikan mukaiset koostumukset eivät tavallisesti tarjoa hidastettua lääkkeen vapautumista terapeuttisesti suhteellisen vakiosuuruisella tasolla jonkin ajanjakson aikana.
Vinyylipolymeeri voi olla mikä tahansa sopiva vinyylipoly- meeri, joka on hydrofiilinen, jossa on vapaita karboksyyli- ryhmiä ja korkea emästä sitova kyky, muodostaa tasaisen kon- sistenssin omaavan geelin, kun se neutraloidaan emäksen kanssa ja edistää tehokkaasti metronidatsolin liukenemista tuloksena olevaan geeliin. Parhaita vinyylipolymeerejä ovat polyakryylihappopolymeerit. Polymeerin molekyylipaino on noin 1 250 000 - 3 000 000. Sopivia polyakryylihappopolymee- rejä ovat, mutta eivät kuitenkaan rajoitu niihin, B. F.
Goodrichin, Cincinnati, Ohio, kaupallisilla nimillä Carbopol
TM
934, 940 ja 941 toimittamat. Carbopol 940 on erikoisen parhaana pidetty polymeeri tässä keksinnössä käytettäväksi.
Vinyylipolymeeriä on läsnä määrä, joka riittää edistämään lääkkeen liukenemista veteen ja aikaansaamaan koostumuksen geeliytymisen, mikä antaa halutun viskoosin konsistenssin ulkonaisesti käytettävälle koostumukselle. Metronidatsoli-koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,2 paino-% - noin 7 paino-% polymeeriä, mieluimmin noin 0,5 paino-% - noin 1,5 7 88582 paino-% ja kaikkein edullisimmin noin 0,6 paino-% polymeeriä.
Näiden vinyylipolymeerien vesiliuokset muodostavat tunnetusti geelejä, kun ne neutraloidaan emäksen avulla. Vesiliukoisia emäksiä, joita on käytetty edistämään polymeerien, kuten Carbopolien geeliytyrnistä, ovat esimerkiksi orgaaniset amiinit (alkyyliamiinit, kuten metyyliamiini ja etyyliamiini, dialkyyliamiinit, trialkyyliamiinit, alkanoliamiinit ja di-alkanoliamiinit ym.), ja epäorgaaniset emäkset, kuten ammoniakin vesiliuos. Metronidatsoli on riittävän emäksinen neutraloimaan osittain happaman polymeerin vesiliuoksessa haluttuun asteeseen ja edistämään geeliytymistä.
Metronidatsolia käytetään koostumuksissa tehokas määrä. Lääkkeen konsentraatio kulloinkin voi vaihdella riippuen hoidettavien sairauksien luonteesta ja asteesta ja siitä, annetaanko lääkettä terapeuttiseen vai profylaktiseen tarkoitukseen. Koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,1 paino-% - noin 1,5 paino-%, mieluummin noin 0,25 paino-% -noin 1,0 paino-%, ja kaikkein edullisimmin noin 0,75 paino-% metronidatsolia.
Vaihtoehtoisesti voi koostumus myös sisältää "läpäisyä edistävää" ainetta, so. ainetta, joka edistää vaikuttavan lääkkeen tunkeutumista potilaan ihoon tai kudoksiin. Tällaisia läpäisyä edistäviä aineita ovat, mutta eivät rajoitu niihin, dimetyylisulfoksidi (DMSO) ja propyleeniglykoli, joista jälkimmäistä pidetään parhaana. Koostumus sisältää edullisesti noin 1,0 paino-% - 50 paino-%, mieluummin noin 2 paino-% -noin 5 paino-% ja kaikkein mieluimmin noin 3 paino-% mainittua läpäisyä edistävää ainetta.
Valinnanvaraisesti voidaan lisätä säilyttäviä aineita koostumuksiin määrä, joka on tehokas estämään mikrobien, kuten hiivan ja homeiden, kasvua koostumuksessa varastoinnin aika- 8 88582 na. Mitä tahansa konventionaalisia säilytysaineita voidaan käyttää, mutta parabeenejä pidetään parhaina. Metyylipara-beenin ja propyyliparabeenin seoksen on huomattu olevan erikoisen tehokasta säilytysaineena. Koostumukset sisältävät kaikkein mieluimmin noin 0,08 paino-% metyyliparabeeniä ja noin 0,02 paino-% propyyliparabeeniä.
Etyleenidiamiinitetraetikkahappoa (EDTA) tai jotakin sen suoloista lisätään yleisesti dermatologisiin valmisteisiin ja sitä voidaan vaihtoehtoisesti lisätä esillä olevan keksinnön mukaisiin koostumuksiin. EDTA muuttaa kelaateiksi joitakin metalleja, joita saattaa olla läsnä koostumuksessa, mikä on hyödyllistä, koska joillakin potilailla saattaa syntyä haitallisia reaktioita valmisteista, jotka sisältävät metalliepäpuhtauksia. EDTA ehkäisee myös koostumuksen haitallisen "ruskettumisen", mikä voi tapahtua ajan kuluessa koostumuksissa, joilla on alhainen pH (esim. pH 3,5 - noin 5,4) .
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät edullisesti noin 0,01 paino-% - noin 0,1 paino-%, mieluimmin noin 0,05 paino-% EDTAa.
Keksinnön mukaisten koostumusten lopullinen pH voi vaihdella fysiologisesti sopivien rajojen sisällä. Lopullinen pH on edullisesti fysiologisesti sopiva (so. ei vahingoita biologista kudosta) hapan pH. pH on edullisesti välillä noin 3 -noin 6,9 ja mieluimmin välillä noin 4-5. Voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa menetelmää pH-arvon säätelemiseen vesipitoisissa liuoksissa. Edullisesti lisätään natriumhydroksi-dia (NaOH) koostumukseen, jotta saadaan lopullinen pH halutulle tasolle. Keksinnön mukaiset geelikoostumukset ovat viskoosisempia pH-arvolla, joka lähenee neutraalisuutta, kuin happamammilla pH-arvoilla parhaana pidetyllä välillä (eli viskositeetti kasvaa kun geelissä oleva polymeeri neutraloidaan korkeampiin asteisiin esim. NaOH:n avulla).
9 88582
Eräs sopiva menetelmä keksinnön mukaisten koostumusten valmistamiseksi on valmistaa polymeerin vesipitoinen liuos, jota kutsutaan "osa A:ksi". Tämä liuos sisältää edullisesti polymeerin tislatussa vedessä. Sitten valmistetaan "osa B", jossa on metronidatsolin vesiliuosta. Kun osat A ja B yhdistetään, on tuloksena koostumuksen geeliytyminen. Valinnan varainen läpäisyä edistävä aine ja säilytysaine tai -aineet ovat mieluimmin osassa B. Jos on määrä lisätä EDTAa koostumukseen, se lisätään mieluimmin osaan A. pH voidaan sitten säätää halutulle tasolle esimerkiksi lisäämällä NaOH:a.
Tuloksena olevissa homogeenisissä geeleissä on edellä mainitut edulliset ominaisuudet, mm. aineosat, jotka eivät aiheuta ihomatojen tai aknen syntymistä eivätkä ärsytä; suurempi metronidatsolin spesifinen aktiivisuus johtuen paremmasta diffuusiosta membraanien läpi ja väliaineesta vapautumisesta (minkä tuloksena on suurempi terapeuttinen teho pienempiä lääkemääriä käyttäen); ja haluttu konsistenssi, joka estää lääkkeen haitallisen keräytymisen ja leviämisen. Ihoa kuivattavien aineosien (esim. alkoholien ja asetonin) korkeita konsentraatioita, joita on havaittu joissakin dermatologi-sissa valmisteissa lääkkeen liukoisuutta edistämässä, on myös vältetty. Tällaiset aineosat korkeina konsentraatioina voivat kuivata liiaksi potilaan ihoa aiheuttaen haitallista kesimistä ja epämukavuutta.
Esillä olevan keksinnön mukaisten metronidatsolikoostumusten terapeuttinen tehokkuus on osoitettu seuraavissa esimerkeissä. Näiden esimerkkien tarkoituksena on mieluummin valaista keksintöä kuin rajoittaa sen piiriä. Koostumusten muunnelmat, jotka eivät vaikuta haitallisesti lääkkeen tehokkuuteen, ovat ammattiin perehtyneille ilmeisiä ja ne ovat tämän keksinnön suojapiirissä. Esimerkiksi lisäaineosia, kuten väriaineita, aurinkosuojavoiteita yms., voidaan sisällyttää koostumuksiin, mikäli tuloksena olevassa koostumuksessa ovat jäljellä edellä •° 38582 kuvatut halutut ominaisuudet (eivät synnytä ihomatoja, omaavat korkean spesifinen aktiivisuuden jne.).
Lääkeaine 1-<2-hydroksietyy1i)-2-metyy1i-5-nitroimidatsoii ja useat sen johdannaiset on selostettu US-patentissa no 2 944 061, joka on liitetty lähteeksi. Termi "metronidatsoli" tässä käytettynä on tarkoitettu käsittämään 1-<2-hydroksietyy1i)-2-metyyli-5-nitroimidatsolin ohella myös ne lääkeaineen analogit ja johdannaiset, jotka liukenevat aikaisemmin selostettuihin geelikooetumuksiin ja joilla on terapeuttinen vaikutus ulkoisesti annettuina.
Esimerkki I
Valmistettiin 30 kg erä esillä olevan keksinnön mukaista koostumusta seuraavalla tavalla. 0,18 kg Carbopol 940:tä <0,6 paino-% koostumuksen lopullisesta painosta) liuotettiin 16,5 litraan tislattua vettä, joka sisälsi 15 g EDTA-dinatriumdi-hydraattia. Lisättiin riittävästi 10-prosenttista NaOH:a pH:n saamiseksi arvoon noin 5. Tätä vesipitoista polymeeriliuoeta kutsuttiin "osa A:ksi”. "Osa B" valmistettiin sekoittamalla 0,9 kg propyleeniglykolia <3* lopullisesta painosta) 24 g:n kanssa metyy1iparabeeniä (0,08% lopullisesta painosta) ja 6,0 g propyy1iparabeniä <0,02% lopullisesta painosta) ja lisättiin tämä 0,225 kg:aan metronidatsolia 11,4 litrassa tislattua o vettä, joka pidettiin lämpötilassa 50 C. Sitten sekoitettiin osat A ja B erittäin hyvin keskenään ja tuloksena oli koostumuksen geeliytyminen. Kylmää NaOHrn vesiliuosta käytettiin sitten säätämään lopullinen pH arvoon 5,25 ja lisättiin tislattua vettä, jotta saatiin haluttu lopullinen paino 30 kg. NaOH ja vesi sekoitettiin läpikotaisin viskoosiin geeliin.
Esimerkki I I
Suoritettiin satunnainen placebon avulla kontroloitu kliininen kaksoissokkokoe esimerkissä 1 valmistetun, vesipitoisen met-ronidatsolia sisältävän geelikoostumuksen positiivisen kliinisen tehokkuuden rosacean hoidossa osoittamista varten. Ko- i 11 88582 keeseen kuului potilaita, joita ei oltu aikaisemmin hoidettu rosacean suhteen samoin kuin potilaita, joita oli hoidettu konventionaalisin menetelmin. Potilaat lopettivat hoidon, mikäli he olivat saaneet sitä, vähintään 21 d ennen tämän tutkimuksen alkamista. Kukin potilas sai metronidatsolia geeli-koostumuksessa toiselle puolelle kasvojaan ja geelikoostumusta ilman metronidatsolia (placebokontrol1 ia> kasvojen toiselle puolelle. Tällä tavoin jokainen potilas toimi omana kontrollinaan .
Hoidon tehokkuutta arvosteltiin jäljempänä olevassa taulukossa ilmoitettuina ajankohtina kuudessa eri kategoriassa, nimittäin: tulehdusvioittumien väheneminen (näppylät, märkäpäät), punoitus, kirvely, poltto, kutina ja kuivuus. Datat ovat seu-raavassa taulukossa.
Taulukko I-A esittää tulehduksellisten kohtien vähenemispro-eentin (näppylät, märkäpäät) lähtötason arvoista aktiivisesti hoidetuilla (so. metronidatsoli1la hoidetuilla) ja placebolla hoidetuilla puolilla. Tulehdukselliset kohdat vähenivät progressiivisesti 46,7% - 59,9% aktiivisesti hoidetuilla puolilla, kun taas placebolla hoidetut puolet kuvastivat taudin kiihtymistä. Tulehduksellisissa kohdissa oli 62,6% ero lääkehoidon lopussa metronidatsolilla vs. placebolla hoidetuilla puolilla.
Taulukko I-B esittää punoitusarvoja aktiivisesti ja placebolla hoidetuilla puolilla. Statistisesta merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 2, 3, 4 ja 5 aktiivipuolissa ja tarkastuksissa 3 ja 4 placebopuolissa verrattuina lähtötasoarvoihin. Aktiivi- ja placebopuolien arvot olivat merkitsevästi toisistaan eroavia tarkastuksissa 3, 4 ja 5. Samanaikainen paraneminen punoituksen vähenemisessä nähtiin samana ajankohtana sekä hoidetulla puolella että placebopuolella, molemmat sta-tistisesti merkittäviä lähtötasoon verrattuina, ja metronidatsolilla hoidettu puoli oli huomattavasti enemmän parantunut kuin placebopuo1i.
12 8 8 582
Taulukko 11-A esittää kirvelyn keskimääräiset arviot aktiivina placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 3, 4 ja 5 sekä aktiivi-että placebo-hoidetuissa puolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebo-hoidettujen puolien arvot eivät eronneet merkittävästi toinen toisistaan.
Taulukko II-B esittää polttotuntemusten keskimääräiset arviot aktiivi- ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin kaikissa tarkastuksissa (2, 3, 4, 5) sekä aktiivi- että placebo-hoidetuissa puolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebo-puolten arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukko I I-C esittää kutinan keskimääräiset arviot aktiivi-ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin kaikissa tarkastuksissa (2, 3, 4, 5) sekä aktiivi- että placebopuolista verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebopuolen arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukko I I — D esittää kuivuuden keskimääräiset arviot aktiivi-ja placebo-hoidetuista puolista. Statistiseeti merkittäviä eroja havaittiin tarkastuksissa 3, 4 ja 5 aktiivi-hoidetuista puolista ja tarkastuksissa 4 ja 5 placebopuolissa verrattuina lähtötason arvoihin. Aktiivi- ja placebopuolen arvot eivät merkittävästi eronneet toinen toisistaan.
Taulukot II-A, II-B, II-C ja II-D esittävät odottamattoman, mutta dramaattisen paranemisen paikallisen sietokyvyn datoissa. Tämä data edustaa potilaiden subjektiivista arviointia kirvelystä, polttotuntemuksesta, kutinasta ja kuivuudesta heidän kasvojensa kummallakin puolella ennen lääke- tai placebo-hoitoa ja sen aikana. Data osoittaa, että tapahtui dramaatti- I ; 13 38582 nen <statistisesti erittäin huomattava) paraneminen potilaiden oman käsityksen mukaan näissä sairauteen liittyvissä komplikaatioissa. Koska molemmat puolet paranivat samanasteisesti (ei voida huomata statistisesti merkittävää eroa), paraneminen ilmeisesti tulee geelikoostumukeeeta per se.
Tämä data vahvistaa metronidatsolin tehokkuuden geelikoostu-muksessa acne rosacean hoitamisessa ja osoittaa myös geeli-koostumuksen ainutlaatuiset terapeuttiset vaikutukset.
14 88582
Taulukko I-A
Tulehdukselliset vioittumat (Tehokkuusdatat 20 tutkimuskohteesta) Lääkkeen kanssa Ilman lää- _H et. .ta_ 2. tarkas- 3. tarkas- 4. tarkas- 5. tarkastus tus tus tus viikot 3-5 viikot. 6-8 viikot 9-11 viikot 12-17
Akt i ivihoito (Proeentuaa1i- 46,7 55,1 59,9 41,6 nen väheneminen lähtötasoon verrattuna)
Placebo <Prosentuaa1i- -22,5 “4,2 -22,7 -46,8 nen väheneminen lähtötasoon verrattuna)
Ero <Aktiivl/P1acebo 69,2 59,3 82,6 88,4 prosentuaalinen ero) 15 88582
Taulukko I-B Punoitue (Tehokkuusdatat 20 tutkimuekohteeata) Lääkkeen kanssa Ilman _lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastua kastua kastua kastus Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-Θ 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 2,10 1,55*** 1,05*** 1,05*** 1,15***
Placebo (Keskiarvot) 2,10 1,90 1,55*** 1,55*** 1,70 3=ankara 2=kohtalainen l=vähäinen 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa p<0)02 p<0,02 p<0,02 ,6 S8582
Taulukko I I-A Kirvely (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman -Lääkkeen kanssa_läjittä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastue kastua kastua kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Akt i ivihoito (Keskiarvot) 0,70 0,25 1,05** 0,00*** 0,00***
Placebo (Keskiarvot) 0,65 0,30 0,15* 0,20* 0,05*** 3=ankara 2 = kohtala inen l=lievä 0 =poissa * p<0,05 verrattuna lähtötasoon ** p<0,02 verrattuna lähtötasoon *** p<0,01 verrattuna lähtötasoon
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa i 17 B 8 582
Tav4lv4Kh9 Π'Β
Polttotuntemus (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteelta) I lman _Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastua kastua kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,25 0,30** 0,10*** 0,05*** 0,05***
Placebo (Keskiarvot) 1,05 0,30*** 0,05*** 0,10*** 0,05*** 3=ankara 2=kohtalainen l=lievä 0=poissa ** p<0,02 verrattuna lähtötason arvoihin *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs. Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ιβ 8 8 582
Taulukko I I —C Kutina (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman ----Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastus kastus kastua Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-8 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,45 0,55*** 0,15*** 0,20*** 0,10***
Placebo (Keskiarvot) 1,40 0,70*** 0,25*** 0,20*** 0,15*** 3 = ankara 2=kohtalainen 1=lievä 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs . Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa 19 8 8582
Taulukko II-D Kuivuus (Paikallisen sietokyvyn datat 20 tutkimuskohteesta) I lman _Lääkkeen kanssa_lääkettä 1. tar- 2. tar- 3. tar- 4. tar- 5. tarkastus kastus kastua kastua kastus Lähtö- viikot viikot viikot viikot taso 3-5 6-Θ 9-11 12-17
Aktiivihoito (Keskiarvot) 1,45 0,85** 0,50*** 0,25*** 0,25*** (Keskiarvot) 1,40 0,85 0,75 0,20*** 0,45*** 3=ankara 2=kohtalainen l=lievä 0=poissa *** p<0,01 verrattuna lähtötason arvoihin
Aktiivi vs, Placebo Merkittävät erot (p-arvot) ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa ei eroa
Claims (6)
- 20 8 8 582 Patenttivaatimukeet
- 1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa vettä sisältävä geelin muodossa oleva tuote ulkoisesti levitettäväksi, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: valmistetaan polykarboksyloidun vinyy1ipolymeerin vesiliuos, jonka polymeerin molekyylipaino on välillä noin 1 250 000 -noin 3 000 000, valmistetaan metronidatsolin vesiliuos, yhdistetään valmistetut vesiliuokset, ja säädetään tuloksena olevan seoksen pH-arvo niin, että saadaan koostumus, jolla on geelimäinen konsistenssi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH-arvo säädetään natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon, joka on välillä noin 3 - noin 6,9.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon, joka on välillä noin 4 - noin 5 . 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyleeniglykolia, metyyliparabeeniä ja propyyli-parabeeniä sekoitetaan mainittuun metronidatsolin vesiliuokseen ennen kuin mainittu polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuos yhdistetään mainittuun metronidatsolin vesiliuokseen . 21 88582
- 6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etyleenidiamiinitetraetikkahappoa lisätään mainittuun polykarboksyloidun vinyylipolymeerin vesiliuokseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/000584 WO1988006888A1 (en) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | Novel topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
| US8700584 | 1987-03-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885377A0 FI885377A0 (fi) | 1988-11-18 |
| FI885377A FI885377A (fi) | 1988-11-18 |
| FI88582B FI88582B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88582C true FI88582C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=22202320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885377A FI88582C (fi) | 1987-03-20 | 1988-11-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0305380B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0825878B2 (fi) |
| KR (1) | KR950003919B1 (fi) |
| AT (1) | ATE67667T1 (fi) |
| AU (1) | AU610495B2 (fi) |
| DE (1) | DE3773383D1 (fi) |
| DK (1) | DK173844B1 (fi) |
| FI (1) | FI88582C (fi) |
| NO (1) | NO175883C (fi) |
| WO (1) | WO1988006888A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837378A (en) * | 1986-01-15 | 1989-06-06 | Curatek Pharmaceuticals, Inc. | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof |
| US4859694A (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-22 | Pavlich Frederick M | Method for treating hoof thrush and hoof rot |
| GB8910076D0 (en) † | 1989-05-03 | 1989-06-21 | Thackray C F Ltd | Sterilisable lubricant |
| SE506509C2 (sv) * | 1992-04-14 | 1997-12-22 | Bioglan Ab | Användning av imidazoler för framställning av en farmaceutisk formulering för behandling av inflammatoriska och/eller infektiösa hudsjukdomar |
| FR2722098B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine |
| GB9415290D0 (en) | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Gel formation |
| US5972993A (en) * | 1998-03-20 | 1999-10-26 | Avon Products, Inc. | Composition and method for treating rosacea and sensitive skin with free radical scavengers |
| US6468989B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
| US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
| US20060093675A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Mathew Ebmeier | Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions |
| FR2882552B1 (fr) * | 2005-02-25 | 2008-12-26 | Galderma Sa | Gel aqueux de haute stabilite a base de metronidazole et procedes pour leur preparation |
| LT2544532T (lt) | 2010-03-12 | 2017-06-12 | Monsanto Technology Llc | Agrocheminių gelių kompozicijos |
| US8946276B2 (en) | 2011-06-28 | 2015-02-03 | Watson Laboratories, Inc. | High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations and their use to treat bacterial vaginosis |
| CA2916002A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-31 | Mission Pharmacal Company | Novel formulations for the treatment of vaginal disorders |
| CN110785161B (zh) | 2017-06-23 | 2023-06-20 | 宝洁公司 | 用于改善皮肤外观的组合物和方法 |
| CA3102288A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | The Procter & Gamble Company | Method of treating a skin condition |
| WO2021247496A1 (en) | 2020-06-01 | 2021-12-09 | The Procter & Gamble Company | Method of improving penetration of a vitamin b3 compound into skin |
| US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
| WO2022269665A1 (ja) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | マルホ株式会社 | 外用剤 |
| CN115350144A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-11-18 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种甲硝唑水凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883661A (en) * | 1971-11-09 | 1975-05-13 | Syntex Inc | Acne treatment |
| US4247547A (en) * | 1979-03-19 | 1981-01-27 | Johnson & Johnson | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment |
-
1987
- 1987-03-20 KR KR1019880701486A patent/KR950003919B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 AU AU72337/87A patent/AU610495B2/en not_active Expired
- 1987-03-20 EP EP87902908A patent/EP0305380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 AT AT87902908T patent/ATE67667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 WO PCT/US1987/000584 patent/WO1988006888A1/en not_active Application Discontinuation
- 1987-03-20 DE DE8787902908T patent/DE3773383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 JP JP62502276A patent/JPH0825878B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-18 FI FI885377A patent/FI88582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 DK DK198806454A patent/DK173844B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 NO NO885172A patent/NO175883C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7233787A (en) | 1988-10-10 |
| KR950003919B1 (ko) | 1995-04-20 |
| EP0305380A4 (en) | 1989-06-26 |
| DE3773383D1 (de) | 1991-10-31 |
| NO175883C (no) | 1994-12-28 |
| DK645488A (da) | 1989-01-19 |
| DK645488D0 (da) | 1988-11-18 |
| ATE67667T1 (de) | 1991-10-15 |
| DK173844B1 (da) | 2001-12-10 |
| EP0305380A1 (en) | 1989-03-08 |
| FI88582B (fi) | 1993-02-26 |
| NO175883B (no) | 1994-09-19 |
| NO885172D0 (no) | 1988-11-18 |
| AU610495B2 (en) | 1991-05-23 |
| NO885172L (no) | 1988-11-18 |
| FI885377A0 (fi) | 1988-11-18 |
| WO1988006888A1 (en) | 1988-09-22 |
| FI885377A (fi) | 1988-11-18 |
| JPH01503061A (ja) | 1989-10-19 |
| EP0305380B1 (en) | 1991-09-25 |
| JPH0825878B2 (ja) | 1996-03-13 |
| KR890701113A (ko) | 1989-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya metronidazolsammansaettningar foer topisk anbringning | |
| US4837378A (en) | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof | |
| CA2301009C (en) | Skin care compositions and use | |
| DE68929377T2 (de) | Topische Zubereitungen enthaltend Benzimidazol-Derivate und Benzotriazol-Derivate | |
| KR20070008690A (ko) | 항콜린제를 위한 침투 강화 조성물 | |
| US20210401989A1 (en) | Semi-solid, oil-based pharmaceutical compositions containing pirfenidone for application in tissue repair | |
| US9308268B2 (en) | Solubilized benzoyl peroxyde acne | |
| EP0634170A1 (en) | Compositions containing 8-hydroxy-quinoline for use in the treatment of hyperproliferative skin diseases | |
| KR101690765B1 (ko) | 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 | |
| EP1003499B1 (de) | Zur topischen applikation bestimmte diclofenac-lösung | |
| CA1297028C (en) | Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof | |
| JP3193028B2 (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
| JP3527103B2 (ja) | メトトレキサート経皮適用剤 | |
| JP2002520283A (ja) | 真菌症の治療のための場合によっては１つの抗真菌剤と併用したチトクロームｐ４５０の１つの抑制剤の使用 | |
| GB2279567A (en) | Topical 8-hydroxyquinoline compositions | |
| RU2292198C1 (ru) | Средство лечения грибковых заболеваний кожи широкого спектра действия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: GALDERMA, S.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: GALDERMA, S.A. |
|
| MA | Patent expired |